CN100358907C - 一种非晶状阿德福韦酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非晶状阿德福韦酯的制备方法，其方法为将阿德福韦，按其重量比，加入1-2倍的有机溶剂，溶解后，在-8℃～-2℃冷冻4～6小时，在该温度条件下，加入6～10倍量的冷冻转向溶剂，在-4℃～-20℃温度下的抽滤，真空干燥。本发明方法工艺条件要求低、生产成本低的，用该方法制备的产品其纯度高、流动性好、生物利用度高。
Description
所属领域
本发明涉及非晶状体有机化合物的制备方法，具体地说是非晶状9-[2-[[双(新戊酰氧基)甲氧基]氧膦基甲氧基]乙基]腺嘌呤(阿德福韦酯，简称AD)的制备方法。
技术背景
化合物的状态可分为晶型和非晶型两类。晶型特点为晶体内部的质点是一定空间点阵有规则地排列。而非晶型的特点为晶体内部的质点是呈不规则排列，它有较高的表面能，溶解性能好，生物利用度较高。目前关于AD晶体的报道很多。如CN1251592A公开了四种结晶形态的AD(即无水晶形、水合形、甲醇溶剂化形、富马酸盐或复合物)。CN13996170A还公开了一种基本不含水及其他溶剂的结晶形态。AD晶体与一般的晶状化合物一样，存在表面能低、溶解性差、性状粘着、流动性以及堆积密度性差、生物利用度低的缺点。据报道：以Cynmolglus猴为实验动物，生物利用度为15～25％(详见Cundy K C，Fishback JA，Shonv P C，etal.Oral bioavailability of the antitetrovial agent9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine(PMEN)from three formulations of theprodrug bis(pivaloyloxymethyl)-PMEA in fasted male cynomolgus monkeys[J].pharm..Res.11：839-843)，以大鼠作为实验动物，生物利用度为38.2％，(详见Cundy K C.1994，oral bioavailability of PMEA(GS-0393)from the prodrugbis-POM PMEA(GS-0840)in HIV-infected patients.A reportDDM-GS-94-401.Gilead science，Inc.，Foster city，Calif.)，以土拨鼠作为实验动物，生物利用度22.9％(详见Barditch-crovo P，Cundy K C，Wachsman M，etal.Programand Abstract.The Secod National Conference on Human Retroviruses，1995，Abstract 488.)。AD晶体所具有的性状粘着、流动性差的特性，还导致其在制备片剂制剂时必须采用湿法制备。
非晶状AD也可以用于制药业。现有的非晶状AD(也称为无定形固化物)通常以油状物形式获得，故也存在流动性差、堆积密度不良的缺点，所以也不利于药物的生产应用。CN1374314A公开了一种阿德福韦酯无定形固化物的制备方法。该文献中所述的阿德福韦酯无定形固化物是指将阿德福韦酯无定形油状物经过一定的方法，使其固化，形成粉状固体。其具体制备方法包括下列步骤：在阿德福韦酯无定形油状物中加入1～3倍溶剂溶解，在-120℃～-30℃条件下固化，-120℃～-0℃真空冷冻干燥24～48小时，然后升温至-10℃～10℃干燥。该方法存在的问题是制备工艺需在超低温条件下进行，耗能大，成本高，且该方法采用冻干法将AD中的溶剂去除，故所制备AD杂质多，产品纯度低。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种工艺条件要求低、生产成本低的非晶状阿德福韦酯的制备方法，用该方法制备的产品其纯度高、流动性好、生物利用度高。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的制备方法，包括有下步骤
将阿德福韦酯粗品，按其重量比，加入1-2倍的有机溶剂，溶解后，在-8℃～-2℃冷冻4～6小时，在该温度条件下，加入6～10倍量的冷冻转向溶剂，在-4℃～-20℃温度下的抽滤，真空干燥。
本发明所选用的有机溶剂可选用丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯，或以上所述有机溶剂的两种或多种混合液。优选二氯甲烷或丙酮。
本发明所选用的转向化溶剂为异丙醚、正丙醚、丁醚、正丁醚。优选异丙醚。
在常温状态下，阿德福韦加入有机溶剂溶解后，再加入不同的有机溶剂即可形成重结晶(即晶体AD)。
本发明方法将阿德福韦酯粗品在低温状态加入有机溶剂、转向化溶剂后，产生了意想不到的事情，即该反应瞬时形成了非晶状AD。将其在低温状态下抽滤，真空干燥，获得了流动性非常好、生物利用度高的非晶状AD。
经本发明方法制备的AD，以X-衍射、差示扫描呈热法证明，其在50℃、80℃各有一次吸热过程，说明其没有固定的熔点，明显属于非晶状化合物。
由于本发明方法采用低温状态下抽滤的方式将非晶状AD与溶剂进行分离，故制备的非晶状AD纯度高，从而克服了冻干溶剂法难以克服的杂质含量高的缺点。
本发明方法无需在-70℃条件下冻干溶剂，因而可有效降低生产工艺对温度条件的要求，同时也大大降低生产能耗及生产制造成本。
用本发明方法制得的AD，分子内部呈无序排列，故表面能较好，大大提高了溶解度，改善了吸收状态，提高了生物利用度。
用本发明中的非晶状AD以大鼠作为动物实验，其生物利用度为45～50％。明显高于AD晶体的生物利用度。
实验表明，用本发明方法制得的非晶状AD具有良好的流动性。
为了比较非晶状AD和晶体AD的流动性，各测定了三批样品粉末的休止角。用20g粉末，装入三角形漏斗中，使粉末自然下落，形成一圆锥形堆，用游标卡尺测量其底部直径，用高度游标卡尺测量堆高，计算其休止角。结果如下：
非晶状AD三批测试结果：
| 批号 | 20040228 | 20040229 | 20040301 |
| 直径(cm)高 (cm)休止角(°)平均θ | 8.2043.04736.85 | 8.1932.79834.3335.51° | 8.2172.91535.36 |
晶体AD三批测试结果：
| 批号 | 20040228 | 20040229 | 20040301 |
| 直径(cm)高 (cm)休止角(°)平均θ | 8.3395.14650.98 | 8.3645.18151.0950.01° | 8.3795.16450.95 |
以上表中结果可见非晶状AD粉末休止角为35.51°，晶体AD粉末的休止角为50.01°，说明本发明制备的非晶状AD粉末的流动性比晶状AD粉末的流动性好。
附图说明
图1：本发明制备的非晶状AD的X-射线衍射图。
图2：晶状AD X-射线衍射图。
本发明制备的非晶状AD经检测表明其具有以下特征：
X-射线衍射
仪器：法国布鲁克AXS公司D8ADVANCE型
靶：Cu-Ka辐射(λ＝1.54178) 2θ＝5-35℃
管压：30KV
滤片：空
本发明提供的非晶状AD使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图(见附图1)，以度表示的2θ角在一个较广的范围内(5-35℃)有一些杂乱的、非常细小的吸收峰，其与晶状AD(即专利CN1251592A公开的“无水晶形AD”)X-射线衍射图(见附图2)相比较，显然不同。
用附图1中该峰面积计算结晶度，本发明制备的非晶状AD，结晶度小于30％，即非晶体所占比例大于70％，通常为80％或更高。
差示扫描量热法(DSC)
仪器：美国P-E公司DSC-7量热分析仪
测试条件：静态空气
升温速度：10℃/分钟
本发明所涉及的非晶的AD在高温下可明显向晶型AD转化。其DSC图在约54℃、95℃及99℃处有吸收峰，表明本发明所涉及的非晶AD在较高温度下可向晶型AD转化。
熔点
仪器：YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)
本品的熔点测定表明当初始温度至80℃时放入样品，则样品首先显示出一个熔化过程，随后转化为晶体AD，最后至97-99℃完全熔化。
理化性质比较
用本发明方法制备的非晶状AD与晶态AD进行研究比较：
外观性状比较：
本发明制备的非晶状AD的外观为疏松、细滑的干粉。晶态AD为粘着、含水的结晶块。
以上实验均可证实本发明制造的AD为非结晶形AD。
稳定性比较：
光照实验：温度20-28℃ 相对湿度40-60％，结果见表1、表2。
表1晶状AD光照实验结果
| 取样时间(d) | 性状 | 熔点(℃) | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 最大杂质含量 | 所有杂质含量 | ||||
| 0510 | 符合规定符合规定符合规定 | 98.5-99.798.4-99.898.3-99.7 | 0.320.220.24 | 0.971.081.03 | 99.199.399.0 |
表2非晶状AD光照实验结果
| 取样时间(d) | 性状 | 熔点(℃) | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 最大杂质含量 | 所有杂质含量 | ||||
| 0510 | 符合规定符合规定符合规定 | 98.4-99.7 80℃有熔99.4-99.7 80℃有熔98.5-99.8 80℃有熔 | 0.330.200.23 | 0.971.071.04 | 99.199.399.0 |
结果表明非晶状AD温度的稳定性相似，但在高温下由于非晶的AD向晶型AD转化，所以样品在80℃下的熔融现象不明显。
高温实验
取阿德福韦酯原料置于称量瓶中，厚度约5mm，敞口置于60℃恒温容器中，放置十天，分别于第5天和第10天取样，置五氧化二磷干燥器中干燥，按测定项目进行检查，结果见表3：
表3非晶状AD高温实验结果
| 取样时间(d) | 性 状 | 熔点(℃) | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 最大杂质含量* | 总杂质含量** | ||||
| 0510 | 符合规定符合规定符合规定 | 符合规定在80℃无熔融现象，熔点为97.5-98.6℃在80℃无熔融现象，熔点为97.4-98.7℃ | 0.200.250.77 | 0.530.851.36 | 99.199.498.5 |
高湿实验：(结果见表4)
表4非晶状AD高湿实验结果
| 取样时间(d) | 性状 | 熔点(℃) | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 最大杂质含量* | 总杂质含量** | ||||
| 0510 | 符合规定符合规定符合规定 | 符合规定在80℃无熔融现象，熔点为97.5-98.6℃在80℃无熔融现象，熔点为97.4-98.7℃ | 0.200.250.77 | 0.530.851.36 | 99.199.498.5 |
实验结果表明，本品在高湿条件下易吸湿降解，且在高湿条件下，由于水分子的存在使本品向结晶状转化，高湿第1天的X衍射图表明非晶状态的本品已转变为另一结晶状阿德福韦酯，其熔点已降至80℃以下。
加速实验
本发明方法制备的非晶状AD模拟市售包装，置于装有NaCl饱和溶液的干燥器中，在40℃条件下放置6个月，于第1、2、3、6个月末取样一次，按阿德福韦酯原料质量标准草案中的测定项目进行检查，其结果见表5：
表5：加速试验结果(40℃、75％湿度)
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 熔 点 | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 最大杂质含量* | 总杂质含量** | |||||
| 20021215 | 01236 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.200.210.260.340.41 | 0.530.580.650.840.96 | 99.198.998.998.798.6 |
| 20021222 | 01236 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.200.210.270.330.39 | 0.520.570.640.830.95 | 99.399.198.798.898.5 |
| 20021229 | 01236 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.190.210.230.300.39 | 0.530.570.630.790.95 | 99.499.299.399.098.6 |
加速实验表明，在绝湿密封条件下，本品基本稳定，晶型无转化，但有关物质有较大的增加，提示本品在密闭、40℃条件下有少量降解。
鉴于上述实验结果，为了避免非晶状AD向晶型AD转化而降低非晶状AD的优良品质，用本发明制备的非晶状AD在生产、储运、存放过程中要在常温以下进行。存放时还应保持密闭、防潮。
具体实施例：
实施例1：
AD粗品可以从市场上购买，也可以按以下方法制得：
将4g(0.05mol)PMEA(阿德福韦)加入到通有N2的圆底三口瓶中，依次加入60ml干燥的DMF，N-N′二环己基-4-吗啉8.32g(0.029mol)和11g特戊酸氯甲酯，搅拌15min，混合物变成均相，在60℃反应4h，加热至60℃搅拌反应4h，降温至25℃，加入乙酸异丙酯55ml，搅拌30min，抽滤，滤饼用5ml乙酸异丙酯洗涤2遍，将有机层用10ml水洗2遍，水层再用5ml乙酸异丙酯反萃2遍，合并有机相，减压蒸馏至油状物，加入等体积的乙醇，使其溶解0℃下加入5倍量的水，析出结晶，抽滤，得白色固体，减压干燥，得AD粗品。
称取粗品AD原料50g，用60ml二氯甲烷充分溶解后，置于冰箱中，-8℃下冷冻4小时，在此低温下迅速加入400ml，-10℃的异丙醚，振摇出现白色沉淀，用经过低温处理的漏斗及抽滤瓶在-4℃的低温下抽滤，得白色固体，室温下真空干燥24小时，得46g非晶状AD，其纯度为99％。
实施例2：
称取粗品AD原料50g用100ml无水乙醇充分溶解置冰箱中-5℃下冷冻6小时，在此低温下迅速加入800ml，-8℃丁醚，振摇出现白色沉淀，用经过低温处理的漏斗及抽滤瓶在-10℃的低温下抽滤，得白色固体，室温下真空干燥，得44g以非晶状形态为主的AD(非晶状形态为90％)。
实施例3：
称取粗品AD原料50g，用100ml丙酮充分溶解置冰箱中，-2℃下冷冻5小时，在此低温下迅速加入1000ml-10℃的异丙醚，振摇出现白色沉淀，用经过低温处理的漏斗及抽滤瓶在-20℃低温下抽滤，得白色固体，室温下真空干燥，得45g以非晶状形态为主的AD(非晶状形态为85％)，纯度为98.6％。
实施例4：
称取粗品AD原料50g，用80ml无水乙醇∶二氯甲烷(10∶1)的混合溶剂中充分溶解置冰箱中，-5℃下冷冻4小时，在此低温下迅速加入500ml-4℃的异丙醚，振摇出现白色沉淀，用经过低温处理的漏斗及抽滤瓶在-10℃低温下抽滤，得白色固体，室温下真空干燥得43g以非晶状形态为主的AD(非晶状形态为93％)，纯度为98.5％。
Claims (3)
1、一种制备非晶状阿德福韦酯的方法，其特征在于它包括以下步骤：
将阿德福韦酯粗品，按其重量比，加入1-2倍的有机溶剂，溶解后，在-10℃～-2℃冷冻4～6小时，在该温度条件下，加入6～10倍量的冷冻转向化溶剂，在-4℃～-20℃温度下抽滤，真空干燥；其中所说的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯，或以上所述有机溶剂的两种或多种混合液；冷冻转向化溶剂为异丙醚、正丙醚、丁醚、正丁醚溶剂中的任意一种。
2、根据权利要求1所述的制备非晶状阿德福韦酯的方法，其特征在于所说的有机溶剂为二氯甲烷或丙酮。
3、根据权利要求1所述的制备非晶状阿德福韦酯的方法，其特征在于所说的转向化溶剂是异丙醚。
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