CN109125250B - 一种小分子凝胶剂及制备方法和妇科用固-液互变型凝胶制剂 - Google Patents

一种小分子凝胶剂及制备方法和妇科用固-液互变型凝胶制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种小分子凝胶剂及制备方法和妇科用固‑液互变型凝胶制剂，该小分子凝胶剂结构中含有甾醇、黄酮或香豆素等结构单元，经酯化反应、醚化反应等经典反应合成。本发明小分子凝胶剂稳定性好，在酸碱性环境中均可稳定存在，并且胶凝能力强，采用其与妇科药物复配可制备成妇科用固‑液互变型凝胶制剂，该制剂能够均匀分布整个腔道，具有制备简单、给药方便、防止药液流失、安全性好，成本低廉的优点。

Description

一种小分子凝胶剂及制备方法和妇科用固-液互变型凝胶 制剂
技术领域
本发明属于妇科用药剂技术领域，具体涉及一种小分子凝胶剂，该小分子凝胶剂的制备方法，以及采用该小分子凝胶剂制备的妇科用固-液互变型凝胶制剂。
背景技术
阴道给药是非常重要的治疗妇科疾病的给药途径，临床常用的剂型有凝胶制剂、固体剂型、液体制剂，目前应用的阴道凝胶制剂由大分子胶凝剂组成，该类凝胶在给药一定时间后，需要将大分子胶凝剂基质从体内抠出，造成不便；固体剂型，比如阴道栓剂、阴道片剂、阴道泡腾片剂、阴道胶囊剂等，该类剂型的基质需从体内抠出，还容易出现药物分布不均匀的问题；溶液剂，如洗剂、喷雾剂等，该类药易分布均匀，但是容易流失。
公开号为CN 107417758A、发明名称为《一种用于滴耳剂的小分子凝胶剂及其制备方法和应用》的发明专利申请中以氯甲酸胆固醇酯为原料，制备了一系列小分子凝胶剂，但所用原料稳定性较差，且所得小分子凝胶剂在碱性环境下稳定性不够理想，使得其在碱性环境中的应用受到一定的限制。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的缺点，提供一种在酸性和碱性环境中均具有高稳定性的小分子凝胶剂，以及该小分子凝胶剂的制备方法，并为该小分子凝胶剂提供一种应用。
针对上述目的，本发明所采用的小分子凝胶剂的结构式如下所示：
Figure BDA0001783356520000011
式中R1代表
Figure BDA0001783356520000021
Figure BDA0001783356520000022
Figure BDA0001783356520000023
R2代表H或-CH2CH3；n为2～10的整数。
上述小分子凝胶剂的合成路线和具体制备方法如下：
Figure BDA0001783356520000024
1、醚化反应
以乙醚为溶剂，将化合物1、化合物2、三氟化硼按摩尔比为2:(2～2.1):1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物3。
2、水解反应
以乙醇为溶剂，将化合物3、碱按摩尔比为1:(1～1.1)回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物4。
3、溴代反应
以乙醚为溶剂，将化合物4、PBr3按摩尔比为(2～3):1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物5。
4、醚化反应
以丙酮为溶剂，将化合物5、化合物6、K2CO3、四丁基溴化铵、三苯基膦按摩尔比为(1～1.10):1:(0.55～0.70):(1～2):(0.05～0.1)回流反应，反应完后分离纯化产物，得到小分子胶凝剂。
上述步骤2中，所述的碱为NaOH或KOH。
采用本发明小分子凝胶剂制备的妇科用固-液互变型凝胶制剂，其质量百分比组成如下：
Figure BDA0001783356520000031
上述的药物为黄体酮、沙棘籽油、克林霉素、甲硝唑、替硝哇、奥硝唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素、金霉素、阿昔洛韦、克霉唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、苦参碱、壬苯醇醚、雌激素、雌二醇、莪术油、5-氟尿嘧啶、山楂核干馏液、表阿霉素、表柔比星、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素、长春新碱、依托泊苷、阿奇霉素、醋酸氯己定、雷公藤内酯醇、紫杉醇、甲氨蝶呤中任意一种，优选黄体酮、沙棘籽油、奥硝唑、苦参碱、莪术油、山楂核干馏液、5-氟尿嘧啶、表柔比星、紫杉醇、长春新碱、甲氨蝶呤中任意一种。
上述的辅料为聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、药用植物油、药用液体石蜡中任意一种或两种以上的混合物。
上述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸中任意一种。
上述妇科用固-液互变型凝胶制剂的制备方法为：将小分子胶凝剂、辅料、防腐剂混合，加热溶解形成混合基质；然后将药物加热到混合基质中，加热搅拌均匀，冷却至室温，即得到妇科用固-液互变型凝胶制剂。
本发明小分子凝胶剂稳定性好，在酸碱性环境中均可稳定存在，并且胶凝能力强。
本发明凝胶制剂的原料来源广泛，成本低廉，制备方法简单，具有固-液互变性，在室温下为固体或半固体凝胶，应用前振摇成液体，在体内静止1～10分钟变为固体或半固体凝胶，在腔道内能够形成凝胶，缓慢释药，防止药物流失及弄脏衣服，药物分布均匀，不流失，基质不必从体内抠出，用于治疗相应的妇科疾病安全性好，给药方便，且固-液互变能力强，在妇科凝胶制剂领域具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于以下实施例。
实施例1
Figure BDA0001783356520000041
1、醚化反应
向圆底烧瓶中加入100mL乙醚、19.32g(0.05mol)胆固醇(化合物1-1)、6.49g(0.055mol)丙二醇单乙酸酯(化合物2-1)、7.63mL质量分数为46.5％的三氟化硼(0.025mol)的乙醚溶液，34℃回流反应8小时，反应完后加入100mL水，回收乙醚，以石油醚为洗脱液，硅胶柱层析色谱分离纯化产物，得到19.46g化合物3-1，收率80％。
2、水解反应
向圆底烧瓶中加入100mL乙醇、14.59g(0.03mol)化合物3-1、1.32g(0.033mol)NaOH，78℃回流反应4小时，反应完后加入100mL水，回收乙醚，得到12.67g化合物4-1，收率95％。
3、溴代反应
向圆底烧瓶中加入50mL乙醚、8.88g(0.02mol)化合物4-1、2.71g(0.01mol)PBr3，34℃回流反应5小时，反应完后加入100mL水，回收乙醚，以石油醚为洗脱液，硅胶柱层析色谱分离纯化产物，得到9.62g化合物5-1，收率95％。
4、醚化反应
向圆底烧瓶中加入50mL丙酮、5.06g(0.01mol)化合物5-1、1.62g(0.01mol)7-羟基香豆素(化合物6-1)、0.59g(0.0055mol)K2CO3、3.23g(0.01mol)四丁基溴化铵、0.13g(0.005mol)三苯基膦，57℃回流反应8小时，反应完后加入100mL水，乙酸乙酯萃取，以石油醚与乙酸乙酯体积比1:1的混合液为洗脱液，硅胶柱层析色谱分离纯化产物，得到5.29g小分子凝胶剂(化合物7-1)，收率90％，总收率65％，结构表征数据为：1H NMR(CDCl3,TMS):7.66-7.63(1H,d,J＝9.6Hz),7.38(1H,d,J＝7.2Hz),6.81-6.78(1H,dd,J＝7.2Hz,2.6Hz),6.79-6.78(1H,d,J＝2.6Hz),6.26-6.25(1H,d,J＝9.6Hz)，5.37(1H,s),3.88-3.87(2H,t),3.50(3H,m),2.27-2.28(2H,m),2.06-2.07(2H,m),0.67-1.85(41H)；13C NMR(CDCl3):162.2,154.7,149.2,140.7,131.4,131.2,129.2,128.9,126.3,124.2,123.0,120.3,107.4,105.5,72.0,65.2,56.4,42.8,40.0,38.4,37.0,36.2,31.0,28.0,24.5,22.8,21.1,19.1,18.6,11.2。
实施例2
本实施例的步骤4中，用等摩尔6-羟基黄酮替换实施例1步骤4中的7-羟基香豆素，其他步骤与实施例1相同，得到得到6.23g式7-2所示的小分子凝胶剂，收率90％，总收率65％。
Figure BDA0001783356520000061
所得小分子凝胶剂的结构表征数据为：1H NMR(CDCl3,TMS):8.11-8.09(2H,d,J＝6.11Hz),7.69(1H,d,J＝8.05Hz),7.65(1H,s),7.61(3H,m),7.37-7.39(1H,d,J＝3.05Hz),7.30-7.27(1H,dd,J＝8.05Hz，J＝3.05Hz),5.37(1H,s),3.88-3.87(2H,t),3.50(3H,m),2.27-2.28(2H,m),2.07-2.08(2H,m),0.67-1.85(41H)；13C NMR(CDCl3):176.9,162.1,154.8,149.3,140.8,131.5,131.3,129.1,128.8,126.1,124.2,123.0,120.0,107.4,105.8,72.0,65.1,56.4,42.7,40.1,38.5,37.0,36.3,31.1,28.0,24.4,22.8,21.0,19.1,18.5,11.2。
实施例3
本实施例的步骤1中，用等摩尔β-谷甾醇替换实施例2步骤1中的胆固醇，其他步骤与实施例2相同，得到式7-3所示的小分子胶凝剂，总收率64％。
Figure BDA0001783356520000062
所得小分子凝胶剂的结构表征数据为：1H NMR(CDCl3,TMS):8.11-8.09(2H,d,J＝6.11Hz),7.69(1H,d,J＝8.05Hz),7.65(1H,s),7.61(3H,m),7.37-7.39(1H,d,J＝3.05Hz),7.30-7.27(1H,dd,J＝8.05Hz，J＝3.05Hz),5.37(1H,s),3.88-3.87(2H,t),3.50(3H,m),2.27-2.28(2H,m),2.07-2.08(2H,m),0.67-1.85(45H)；13C NMR(CDCl3):176.9,162.1,154.8,149.3,140.8,131.5,131.3,129.1,128.8,126.1,124.2,123.0,120.0,107.4,105.8,72.0,65.1,56.4,46.0,42.7,40.1,37.0,36.3,31.1,28.0,24.4,23.4,22.8,21.0,19.1,18.5,12.1,11.2。
实施例4
本实施例的步骤1中，用等摩尔1,4-丁二醇单乙酸酯替换实施例3中的丙二醇单乙酸酯，其他步骤与实施例3相同，得到式7-4所示的小分子胶凝剂，总收率66％。
Figure BDA0001783356520000071
所得小分子凝胶剂的结构表征数据为：1H NMR(CDCl3,TMS):8.11-8.09(2H,d,J＝6.11Hz),7.69(1H,d,J＝8.05Hz),7.65(1H,s),7.61(3H,m),7.37-7.39(1H,d,J＝3.05Hz),7.30-7.27(1H,dd,J＝8.05Hz，J＝3.05Hz),5.37(1H,s),3.88-3.87(2H,t),3.50(3H,m),2.27-2.28(2H,m),1.67-1.64(4H,m),0.67-1.85(45H)；13C NMR(CDCl3):176.9,162.1,154.8,149.3,140.8,131.5,131.3,129.1,128.8,126.1,124.2,123.0,120.0,107.4,105.8,72.0,65.1,56.4,46.0,42.7,40.1,37.0,31.1,30.2,30.1,28.0,24.4,23.4,22.8,21.0,19.1,18.5,12.1,11.2。
实施例5
本实施例的步骤1中，用等摩尔1,4-丁二醇单乙酸酯替换实施例2中的丙二醇单乙酸酯，其他步骤与实施例3相同，得到式7-5所示的小分子胶凝剂，总收率63％。
Figure BDA0001783356520000072
所得小分子凝胶剂的结构表征数据为：1H NMR(CDCl3,TMS):7.66-7.63(1H,d,J＝9.6Hz),7.38(1H,d,J＝7.2Hz),6.81-6.78(1H,dd,J＝7.2Hz,2.6Hz),6.79-6.78(1H,d,J＝2.6Hz),6.26-6.25(1H,d,J＝9.6Hz)，5.37(1H,s),3.88-3.87(2H,t),3.50(3H,m),2.27-2.28(2H,m),1.66-1.67(4H,m),0.67-1.85(41H)；13C NMR(CDCl3):162.2,154.7,149.2,140.7,131.4,131.2,129.2,128.9,126.3,124.2,123.0,120.3,107.4,105.5,72.0,65.2,56.4,42.8,40.0,38.4,31.0,30.1,30.0,28.0,24.5,22.8,21.1,19.1,18.6,11.2。
实施例6
本实施例的步骤4中，用等摩尔7-羟基黄酮替换实施例2中的6-羟基黄酮，其他步骤与实施例2相同，得到式7-6所示的小分子胶凝剂，总收率64％。
Figure BDA0001783356520000081
实施例7
将60.0mg实施例1的小分子胶凝剂、0.86g药用液体石蜡、0.5mg苯甲酸混合，加热溶解后，加入80.0mg黄体酮，加热均匀搅拌至溶解，冷却至室温，得妇科用固-液互变型凝胶制剂，熔点48℃；振摇即变成液体，静止30秒后又形成凝胶，该过程重复5次仍呈现该现象，说明其固-液互变性能好。
实施例8
将50.0mg实施例2的小分子胶凝剂、0.86g药用液体石蜡、0.5mg苯甲酸混合，加热溶解后，加入80.0mg黄体酮，加热均匀搅拌至溶解，冷却至室温，得妇科用固-液互变型凝胶制剂，熔点46℃；振摇即变成液体，静止30秒后又形成凝胶，该过程重复5次仍呈现该现象，说明其固-液互变性能好。
实施例9
将60.0mg实施例3的小分子胶凝剂、0.86g药用液体石蜡、0.5mg苯甲酸混合，加热溶解后，加入80.0mg黄体酮，加热均匀搅拌至溶解，冷却至室温，得妇科用固-液互变型凝胶制剂，熔点46℃；振摇即变成液体，静止30秒后又形成凝胶，该过程重复5次仍呈现该现象，说明其固-液互变性能好。
实施例10
将60.0mg实施例4的小分子胶凝剂、0.86g药用液体石蜡、0.5mg苯甲酸混合，加热溶解后，加入80.0mg黄体酮，加热均匀搅拌至溶解，冷却至室温，得妇科用固-液互变型凝胶制剂，熔点48℃；振摇即变成液体，静止30秒后又形成凝胶，该过程重复5次仍呈现该现象，说明其固-液互变性能好。
实施例11
将60.0mg实施例5的小分子胶凝剂、0.86g药用液体石蜡、0.5mg苯甲酸混合，加热溶解后，加入80.0mg黄体酮，加热均匀搅拌至溶解，冷却至室温，得妇科用固-液互变型凝胶制剂，熔点48℃；振摇即变成液体，静止30秒后又形成凝胶，该过程重复5次仍呈现该现象，说明其固-液互变性能好。
实施例12
将60.0mg实施例6的小分子胶凝剂、0.86g药用液体石蜡、0.5mg苯甲酸混合，加热溶解后，加入80.0mg黄体酮，加热均匀搅拌至溶解，冷却至室温，得妇科用固-液互变型凝胶制剂，熔点48℃；振摇即变成液体，静止30秒后又形成凝胶，该过程重复5次仍呈现该现象，说明其固-液互变性能好。
为了证明本发明的有益效果，发明人对实施例1的小分子凝胶剂进行了毒性试验，具体试验如下：
取雌雄小白鼠共40只，按照体重和性别分为对照组和给药组，对照组为10只，给药组有30只，分别用300mg/kg、1500mg/kg、3000mg/kg剂量给小白鼠灌胃，观察小白鼠状况，结果见表1。
表1凝胶制剂对小白鼠急性毒性试验结果
Figure BDA0001783356520000091
由表1可见，分别给小鼠灌胃300mg/kg、1500mg/kg及3000mg/kg，8小时后小鼠未出现死亡，瞳孔大小、毛发、活动、进食均未出现异常，正常饲养1星期小鼠未出现死亡，瞳孔大小、毛发、活动、进食均未出现异常。说明采用本发明小分子凝胶剂未表现出毒副作用，因此采用该小分子凝胶剂制备的妇科用固-液互变型凝胶制剂无毒副作用，且制备的凝胶制剂固-液互变能力强，在妇科凝胶制剂领域具有良好的应用前景。

Claims (7)

1.一种小分子凝胶剂，其特征在于该化合物的结构式如下所示：
Figure 505244DEST_PATH_IMAGE001
式中R1代表
Figure 376248DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 779547DEST_PATH_IMAGE003
中任意一种；R2代表H或-CH2CH3；n为2～10的整数。
2.一种权利要求1所述的小分子凝胶剂的制备方法，其特征在于：
Figure 304070DEST_PATH_IMAGE004
式中R1代表
Figure 730503DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 201936DEST_PATH_IMAGE003
中任意一种；R2代表H或-CH2CH3；n为2～10的整数；
（1）醚化反应
以乙醚为溶剂，将化合物1、化合物2、三氟化硼按摩尔比为2:（2～2.1）:1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物3；
（2）水解反应
以乙醇为溶剂，将化合物3、碱按摩尔比为1:（1～1.1）回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物4；
（3）溴代反应
以乙醚为溶剂，将化合物4、PBr3按摩尔比为（2～3）:1回流反应，反应完后分离纯化产物，得到化合物5；
（4）醚化反应
以丙酮为溶剂，将化合物5、化合物6、K2CO3、四丁基溴化铵、三苯基膦按摩尔比为（1～1.10）:1:（0.55～0.70）:（1～2）:（0.05～0.1）回流反应，反应完后分离纯化产物，得到小分子胶凝剂。
3.根据权利要求2所述的小分子凝胶剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的碱为NaOH或KOH。
4.一种妇科用固-液互变型凝胶制剂，其特征在于包含权利要求1所述的小分子凝胶剂，该制剂的质量百分比组成为：
小分子胶凝剂 0.5%～8%
药物 0.1%～10%
防腐剂 0.05%～0.5%
辅料 加至100%
上述的药物为黄体酮、沙棘籽油、克林霉素、甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、聚甲酚磺醛、制霉菌素、曲古霉素、氯霉素、金霉素、阿昔洛韦、克霉唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、苦参碱、壬苯醇醚、雌激素、莪术油、5-氟尿嘧啶、山楂核干馏液、表阿霉素、阿霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺、丝裂霉素、长春新碱、依托泊苷、阿奇霉素、醋酸氯己定、雷公藤内酯醇、紫杉醇、甲氨蝶呤中任意一种。
5.根据权利要求4所述的妇科用固-液互变型凝胶制剂，其特征在于：所述的药物为黄体酮、沙棘籽油、奥硝唑、苦参碱、莪术油、山楂核干馏液、5-氟尿嘧啶、表柔比星、紫杉醇、长春新碱、甲氨蝶呤中任意一种。
6.根据权利要求4所述的妇科用固-液互变型凝胶制剂，其特征在于：所述的辅料为聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、药用植物油、药用液体石蜡中任意一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求4所述的妇科用固-液互变型凝胶制剂，其特征在于：所述的防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸中任意一种。
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