KR101487922B1 - 새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도 - Google Patents

새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101487922B1
KR101487922B1 KR20127031442A KR20127031442A KR101487922B1 KR 101487922 B1 KR101487922 B1 KR 101487922B1 KR 20127031442 A KR20127031442 A KR 20127031442A KR 20127031442 A KR20127031442 A KR 20127031442A KR 101487922 B1 KR101487922 B1 KR 101487922B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
salt
group
reacting
Prior art date
Application number
KR20127031442A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130020899A (ko
Inventor
용펭 시아
샤오린 왕
용 친
종린 치우
리롱 수
민 장
단 장
바오 딩
치우 첸
Original Assignee
충칭 젠 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 충칭 젠 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 충칭 젠 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20130020899A publication Critical patent/KR20130020899A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101487922B1 publication Critical patent/KR101487922B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명에서는 일종의 화합물을 제공하는 바, 이는 식I의 구조 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 구비한다. 그리고, 본 발명에서는 또 상기 화합물의 제조 방법, 약학 조성물 및 혈당 강하 약물 제조에서의 용도를 제공한다.

Description

새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도{NOVEL ECDYSTERONE SYNTHESIS DERIVATIVE, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 천연 약물 화학에 관한 것으로서, 특히 새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
엑디스테론은 한 그룹의 천연 생성물의 총칭으로서, 최초로 곤충의 체내에서 발견되었고, 탈피 활성을 구비한 물질로서 세포의 생장을 촉진시키는 역할을 가진다. 60년대 이후, 사람들은 식물계에도 엑디스테론이 존재하는 것을 발견하였으며, 엑디스테론의 식물계에서의 분포는 동물계에 비하여 높을 뿐 아니라, 범위가 넓고 자원이 풍부한 바, 예를 들면, 우슬초, 뽕잎, 뻐꾹채 등에 모두 상기 물질을 포함하고 있다. 곤충 체내의 엑디스테론의 함량은 아주 미량이기 때문에, 식물 엑디스테론은 현재 상용 엑디스테론의 주요한 공급원이다. 연구에 의하면, 엑디스테론은 여러 가지 약리학 작용을 갖고 있는 바, 예를 들면, 리보핵산과 단백질의 합성을 촉진하고 당 대사에 영향을 미치며, 지질의 대사를 촉진시키고 면역을 조절하며, 중추신경계통에 영향을 미치고 산화를 방지하며 피를 활성화시키고 어혈을 풀어준다.
양충런 등은 중국 특허 출원CN1280010A(공개일은 2001년 1월 17일)에서 당뇨병을 치료하는 경구투여 약물을 공개하고 있는 바, 이는 약물 활성 성분인 β-엑디손과 2-β-엑디손 아세테이트가 포함되고, 양자의 중량비는 β-엑디손이 50-95％이고, 2-β-엑디손 아세테이트가 5-50％이다.
천츄 등은 중국 특허 출원 CN1557324A(공개일은 2004년 12월 29일)에서 엑디스테론의 항 인슐린 약물을 제조하는 과정에서의 응용을 공개하고 있다.
천츄 등은 "엑디스테론의 HepG2 세포 포도당 소모에 대한 영향"(《중국 약리학 통보》, 2005년 11기)에서 엑디스테론이 1×10-6~10-4mol.L-1 농도 범위 내에서 HepG2 세포의 포도당 소모량을 44%~77% 증가시킬 수 있으며 엑디스테론의 혈당 강하 효과는 배양액 중의 포도당 농도가 높아짐에 따라 낮아지며 인슐린은 엑디스테론의 혈당 강하 작용에 대하여 현저한 영향이 없음을 공개하였다. 엑디스테론은 βTC3 세포 인슐린 분비를 자극하는 작용이 없으며, 이는 엑디스테론이 간세포를 통하여 비인슐린 의존의 혈당 강하 역할을 일으킬 수 있으며, 인슐린의 분비는 자극할 수 없음을 나타낸다.
천츄 등은 "엑디스테론의 항 인슐린 HepG2 세포 인슐린 수용체 발현에 대한 영향"(《산동의약》, 2008년 04기)에서 1×10-5mol/L의 엑디스테론이 IR HepG2 세포 InsR 단백질의 발현을 현저하게 증가시킬 수 있으며, 이는 엑디스테론의 인슐린 증가 작용은 인슐린 신호 전달 분자 InsR 단백질의 발현 강화와 관련될 수 있음을 보여준다.
천츄 등은 "엑디스테론의 항 인슐린 HepG2 세포 인슐린 신호 전달 단백질 발현에 대한 영향"(《강소의약》, 2009년 3기)에서 1×10-5M의 엑디스테론이 HepG2 세포 PI3K, GLUT-4 단백질의 발현을 증가시킬 수 있으며(P<0.05), 이는 엑디스테론의 인슐린 증가 작용은 인슐린 신호 전달 분자 PI3K, GLUT-4 단백질의 발현 강화와 관련될 수 있음을 보여준다.
쑹민 등은 "엑디스테론의 항 인슐린 HepG2 세포에 대한 단백질 구성학 연구(《중국 약리학 통보》, 2009년 12기)에서 엑디스테론의 항 인슐린 모델 세포 포도당 소모량에 대한 영향을 공개하고 있으며, 이는 엑디스테론 인슐린 증가 작용 타켓 포인트는 여러 가지 항 인슐린과 관련된 단백질 및 키나이제와 관련됨을 보여준다.
그리고, ecdybase.org 사이트에서는 이미 분리된 하기와 같은 엑디스테론 인산 유도체를 공개하였다.
1. 26-히드록실 엑디스테론 -2-인산 에스테르(THOMPSON, J.A. 등, (1987) Arch. Insect Biochem. Physiol. 4, 183-190);
2. 26-히드록실 엑디스테론 -26-인산 에스테르(THOMPSON, M.J. 등, (1985) Arch. Insect Biochem. Physiol. 2, 227-236);
3. 20-히드록실 엑디스테론 -22-인산 에스테르(TSOUPRAS, G. 등, (1982) Steroids 40, 551-560);
4. 20-히드록실 엑디스테론 -3-아세트산 에스테르2-인산 에스테르(ISAAC, R.E. 등, (1984) Biochem. J. 231, 459-464);
5. 20-히드록실 엑디스테론 -3(2)-인산 에스테르(TSOUPRAS, G. 등, (1983) C. R. Acad. Sci. Paris, Sr. III, 296, 77-80);
6. 20-히드록실 엑디스테론 -3(2)-아세트산 에스테르-22-인산 에스테르(TSOUPRAS, G. 등, (1983) C. R. Acad. Sci. Paris, SIII, 296, 77-80);
7. 엑디스테론 -3-인산 에스테르(TSOUPRAS, G. 등, (1982) (Thesis, Strasbourg, France));
8. 엑디스테론 -2-인산 에스테르(ISAAC, R.E. 등, (1984) Biochem. J. 217, 239-243);
9. 엑디스테론 -2.3- 디아세트산-22-인산 에스테르 (TSOUPRAS, G. 등, (1982) (Thesis, Strasbourg, France));
10. 엑디스테론 -2-아세트산 에스테르-3-인산 에스테르(ISAAC, R.E. 등, (1984) Biochem. J. 217, 239-243);
11. 엑디스테론 -3(2)-아세트산 에스테르-22-인산 에스테르(ISAAC, R.E. 등, (1984) Biochem. J. 231, 459-464).
본 발명인은 대량의 엑디스테론 유도체에 대한 연구 과정에서, 엑디스테론 류의 화합물 중의 20-히드록실-β-엑디스테론을 기초 원료로 하여 의외로 구조가 안정적이고 수용성이 좋으며 혈당 강하 활성이 우수한 새로운 화합물을 제조하였다.
본 발명은 일종의 엑디스테론 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 엑디스테론 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 엑디스테론 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 엑디스테론 유도체가 혈당 강하 약물 제조에 이용되는 용도를 제공하는 것이다.
구체적으로 말하면, 본 발명에서 제공하는 기술방안에 있어서, 본 발명에서는 일종 화합물을 제공하는 바, 이는 하기 식1의 구조,
Figure 112012099421080-pct00001
또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 구비한다.
본 발명에서 제공하는 기술방안에 있어서, 상기 약학 상에서 허용가능한 염은 금속염 또는 유기 아민 또는 암모늄염으로부터 선택된 것이고, 그 중에서, 상기 금속염은 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염으로부터 선택된 것이며 상기 알칼리 금속염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 또는 세슘염으로부터 선택된 것이고 상기 알칼리토 금속염은 칼슘염, 마그네슘염 또는 알루미늄염으로부터 선택된 것이며 상기 유기 아민 또는 암모늄염은 C1~C4 알킬기의 제1급 아민, 제2급 아민, 제3급 아민 또는 제4급 아민염으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 바람직한 기술방안에 있어서, 본 발명에서는 식I 화합물의 나트륨염을 제공하는 바, 그 구조식은 하기 식I'과 같다.
Figure 112012099421080-pct00002
본 발명에서 제공하는 기술방안에 있어서, 상기 용매화물은 유기 용매화물 또는 수화물 중에서 선택된 것이고, 그 중에서, 상기 유기 용매화물은 C1~C4의 알칸올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올 또는 부탄올로부터 선택된 것이거나 또는 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 술폭시화물 등이다.
다른 한 면으로, 본 발명에서는 상기 식I 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법을 제공하는 바, 하기 단계를 포함하여 구성된다.
(1) 20-히드록실-β-엑디스테론을 원료로 하여, 유기 용매가 존재하는 조건 하에서 페닐 붕산과 반응시켜 식II 화합물을 취득하며;
Figure 112012099477609-pct00025
(2) 식II의 화합물을 산성 조건 하에서 식III와 반응시켜 식IV의 화합물을 취득하며 여기에서, 식III과 IV의 화합물의 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기 또는 페닐기이고, 식III의 화합물의 RX와 RY는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬기, 페닐기 또는 RXO-와 RYO-와 이들이 연결된 탄소와 형성된 카보닐기이며, 식III의 화합물 의 R1, R2, RX와 RY는 동시에 메틸기인 것이 바람직하며;
Figure 112012099477609-pct00026

(3) 식IV의 화합물과 식V의 화합물을 반응시켜 식VI의 화합물을 취득하는 바, 그 중에서, 식V의 R3, R4와 R5는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬기로부터 선택된 것이고, R3, R4와 R5는 동시에 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하며 X는 할로겐이고, X는 염소인 것이 바람직하며 식VI의 R1, R2, R3, R4와 R5의 정의는 식IV 및 식V에서와 동일하며;
Figure 112012099421080-pct00005

(4) 식VI의 화합물에 대하여 알칼리와 과산화물이 존재하는 조건 하에서 탈보호를 진행하여 식VII의 화합물을 취득하며 식VII에 있어서, R1, R2, R3, R4와 R5의 정의는 식IV 및 식V에서와 동일하며;
Figure 112012099421080-pct00006

(5) 식VII의 화합물과 POCl3을 반응시켜 식VIII의 화합물을 취득하며 식VIII에 있어서, R1, R2, R3, R4와 R5의 정의는 식IV 및 식V에서와 동일하며
Figure 112012099421080-pct00007

(6) 식VIII의 화합물에 대하여 산성 조건 하에서 탈보호를 진행하여 식I의 화합물을 취득한다.
Figure 112012099421080-pct00008

본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 임의로 (6) 단계에서 식I의 화합물을 취득한 후, 당업계의 통상적인 염 형성 방법을 이용하여 식I의 화합물의 나트륨 염을 취득한다.
본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 임의로 (6) 단계는 VIII의 화합물에 대하여 산성 조건 하에서 탈보호를 진행한 후, 당업계의 통상적인 염 형성 방법을 이용하여 식I의 화합물의 염을 취득한다. 예를 들면, 식VIII의 화합물에 대하여 산성 조건 하에서 탈보호를 진행하고 NaHCO3을 첨가시켜 반응을 진행하여 식I의 화합물의 염을 취득한다.
Figure 112012099421080-pct00009
본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 상기 (1) 단계에서의 상기 유기 용매는 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸 설폭사이드 등으로부터 선택된 것이고 상기 반응 온도는 0~50℃이며, 실온 하에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다.
본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 상기 (2) 단계의 상기 산성 조건은 산성 촉매제가 존재하는 조건을 뜻하며, 상기 산성 촉매제는 p-톨루엔 설폰산, 피리디늄 p-톨루엔 설폰산염 또는 이염화 주석 등으로부터 선택된 것이다.
본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 상기 (3) 단계의 반응은 유기 알칼리와 활성화제가 존재하는 조건 하에서 진행되는 것으로서, 상기 유기 알칼리는 이미다졸, N-메틸 모르폴린, 피리딘 또는 트리에틸 아민 등으로부터 선택된 것이고, 상기 활성화제는 DMAP(4-디메틸 아미노 피리딘) 또는 디메틸 포름아미드 등으로부터 선택된 것이다.
본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 상기 (4) 단계의 상기 알칼리는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등이며, 상기 과산화물은 과산화수소이다.
본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 상기 (5) 단계의 반응은 유기 알칼리가 존재하는 조건 하에서 진행되는 것으로서, 상기 유기 알칼리는 피리딘, 트리에틸 아민, 이미다졸 등이다.
본 발명에서 제공하는 상기 제조 방법에 있어서, 상기 (6) 단계의 산성 조건은 염산, 초산, 불화수소산, 황산, p-톨루엔 설폰산 등을 뜻한다.
세 번째 방면으로, 본 발명에서는 식I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약물 조성물을 제공하는 바, 그 중에서, 상기 약물 조성물에는 유효량의 식I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하고, 상기 유효량은 예를 들면 약 0.01mg~1000mg일 수 있다. 본 발명에서 제공하는 약학 조성물에는 추가로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 그리고, 본 발명에서 제공하는 약학 조성물은 경구투여, 외용 또는 주사의 제형으로 제조할 수 있는 바, 예를 들면, 정제, 고체 과립제, 캡슐, 주사액 또는 동결 건조 분말 침 등이다.
네 번째 방면으로, 본 발명에서는 상기 식I 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 혈당 강하 약물 제조에 이용되는 용도를 제공하는 것이다. 종족, 연령, 성별, 투여 방식과 병 상황에 따라, 일당 투여량은 약 0.01mg~1000mg이다.
본 발명에서 제공하는 식I의 화합물에 대하여 진행한 체외 HepG2 세포 포도당 소모량 실험 결과에 의하면, 2×10-7~2×10-9M 농도 범위 내에서 HepG2 세포의 포도당 소모량을 500% 이상 증가시킬 수 있다. 2×10-7~2×10-8M 농도의 20-히드록실-β-엑디스테론의 HepG2 세포에 대한 포도당 소모량 증가량은 15% 이하이고, 또 농도가 2×10-9M으로 희석될 때, 20-히드록실-β-엑디스테론은 HepG2 세포에 대하여 혈당 강하 효과를 갖지 않는다. 그러므로, 모체 화합물 20-히드록실-β-엑디스테론의 혈당 강하 활성과의 비교에 의하면, 식I의 화합물의 혈당 강하 활성은 20-히드록실-β-엑디스테론보다 훨씬 좋다. 용해 실험에 의하면, 식I의 화합물 또는 이의 나트륨염의 용해도는 각각 20-히드록실-β-엑디스테론 수중 용해도의 10배와 50배였다. 그리고, 체내 약리학 시험에 의하면, 본 발명의 식I의 화합물 및 이의 나트륨염은 혈당 강하 효과를 갖는다.
그리고, 실시예에서는 최종적으로 식I의 화합물을 취득하고, 20 또는 22 위(位)의 단일 인산 엑디스테론 에스테르를 취득하는 것이 아닌 바, 이는 추가로 식I의 화합물이 형성하는 것이 안정적인 구조를 갖는 5원자고리 인산 락톤임을 증명한다.
본 발명에서는 구조가 안정적이고 수용성이 좋으며 또 혈당 강하 작용이 우수한 새로운 화합물을 제조할 수 있다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명의 실시 방안에 대하여 상세히 설명하도록 한다. 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 본 발명의 전제 하에서 종래의 기술에 의하여 수정을 진행하는 것은 여전히 본 발명의 보호범위에 속한다.
식1 화합물 또는 그 나트륨염의 합성 경로
Figure 112012099421080-pct00010
Figure 112012099421080-pct00011
실시예1
식I의 화합물의 제조:
우선, 화합물1(즉, 식IV의 화합물에서 R1과 R2는 각각 메틸기)을 제조한다.
20-히드록실-β-엑디스테론(1.54 g, 3.21 mmol)과 페닐 붕산(412 mg, 3.38 mmol)을 20 mL DMF 중에 용해시킨다. 실온에서 8 h 교반시킨 후, 40 mL의 포화 식염수를 첨가하고 또 150 mL의 초산 에스테르로 반응액을 희석시킨다. 유기층은 포화 식염수로 세척하고(50 mL × 3), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축시켜 백색 고체를 취득한다. 초기 조성물을 더 이상 정제할 필요없이 직접 다음 단계의 반응을 진행한다.
상기 초기 조성물과 p-톨루엔 설폰산(55 mg, 0.32 mmol)을 40 mL의 아세톤과 2, 2-디메톡시 프로판(즉 식III에서, R1, R2, RX와 RY는 각각 메틸기)과 같은 동일 체적으로 혼합되는 용매 중에 용해시킨다. 실온에서 12 h 교반시킨 후, 10 mL NaHCO3을 첨가하여반응을 끝내고, 유기 용매를 농축시켜 없앤다. 잔여물을 150 mL EtOAc(초산 에스테르)로 희석시키고, 또 포화 식염수로 세척하며(50 mL × 3), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/석유 에테르)를 통하여 분리시켜 백색 포말 화합물1(1.774 g, 2단계 수율 91%)을 취득한다.
이어, 화합물2(즉 식VI의 화합물에서, R1및 R2는 각각 메틸기, R3, R4와 R5는 각각 독립적인 에틸기)를 제조한다.
상기 제조된 화합물1(즉, IV의 화합물에서 R1과 R2는 각각 메틸기)(1.95 g, 3.21 mmol), 이미다졸(656 mg, 9.63 mmol)과 DMAP (4-디메틸 아미노 피리딘, 40 mg, 0.33 mmol)를 40 mL CH2Cl2 중에 용해시키고, 실온 조건 하에서 해당 용액 중으로 TESCl(즉, 식V의 화합물에서 R3, R4와 R5는 각각 독립적인 에틸기 X는 염소)를 적하시킨다(1.13 mL, 6.43 mmol). 실온에서 4 h 교반시킨 후, 반응액을 EtOAc(150 mL)로 희석시키고, 포화 식염수로 세척하며(50 mL × 3), 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과, 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(17% EtOAc/석유 에테르)를 통하여 분리시켜 백색 포말 화합물2(2.11 g, 수율 91%)을 취득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 1H), 2.84 (t, J = 2.84, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 3H), 2.04-1.81 (m, 7H), 1.78-1.57 (m, 4H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.27-1.22 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.96 (t , J = 8.0 Hz, 9H), 0.95 (s, 3H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ202.6, 162.9, 134.8, 131.3, 127.9, 127.7, 121.5, 108.3, 86.2, 85.4, 85.0, 73.0, 72.1, 71.6, 51.9, 50.8, 47.3, 42.1, 37.8, 37.6, 34.5, 31.6, 30.9, 30.4, 29.7, 28.5, 26.7, 26.4, 23.6, 22.5, 21.2, 20.5, 17.0, 14.2, 7.1, 6.8; HRMS (M+Na+) calcd for C42H65BNaO7Si 743.4490, found 743.4452；IR (KBr)3461, 2959, 1660, 1356, 1242, 1056 cm-1.
이어, 화합물3(즉, 식VII의 화합물에서 R1및 R2는 각각 메틸기, R3, R4와 R5는 각각 독립적인 에틸기)를 제조한다.
상기 제조된 화합물2(2.17 g, 3.01 mmol)를 30 mL CH2Cl2에 용해시킨 후, 실온 하에서 1 M NaOH (20 mL)와 30% H2O2(10 mL)를 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응액을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 유기층을 분출시킨다. 유기층은 포화 식염수로 세척하고(50 mL × 3), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축시킨다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25% EtOAc/석유 에테르)를 통하여 분리시켜 백색 포말 화합물3(1.88 g, 수율 98%)을 취득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ5.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz), 2.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.11-2.03 ( m, 4H), 1.98-1.93 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.78- 1.66 (m, 6), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.86 (s, 3H), 0.59 (q, J = 8.0 Hz, 6H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ202.7, 163.3, 121.4, 108.3, 84.9, 76.6, 73.9, 72.2, 71.6, 50.8, 49.1, 47.6, 42.1, 37.8, 37.6, 34.5, 31.8, 31.2, 30.2, 29.7, 28.5, 26.7, 26.4, 26.1, 23.6, 20.8, 20.5, 20.4, 17.4, 7.1, 6.6; HRMS (M+Na+) calcd for C36H62NaO7Si 657.4163 found 657.4131; IR (KBr) 3450, 2960, 1659, 1378, 1239, 1056 cm-1.
마지막으로, 식I의 화합물을 제조한다.
상기 제조된 화합물3(1.28 g，2.02 mmol)과 피리딘(3.4 mL)을 30 mL THF(테트라하이드로퓨란)에 용해시킨다. 냉수욕에서 냉각시키면서 POCl3(0.96 mL, 10.5 mmol)을 해당 반응액에 적하한다. 반응액을 실온에서 8 h 교반시킨 후, 냉수욕에서 냉각시키면서 조심스럽게 H2O (2 mL)를 추가하고 반응을 끝낸다. 반응액을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과, 농축시킨다. 초기 조성물을 더 이상 정제할 필요없이 직접 다음 단계의 반응을 진행한다.
초기 조성물을 30 mL THF에 용해시키고, 1 M HCl (10 mL)을 첨가한다. 실온에서 12 h 교반시킨 후, 반응액을 농축시킨다. 잔여물을 C18 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(20% MeOH/H2O)로 분리시켜 백색 분말의 식I의 화합물(880 mg, 80%)을 취득한다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ5.81 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.84-1.62 (m, 10 H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); 13C NMR (50 MHz, CD3OD) δ206.3, 166.9, 122.4, 91.8, 86.7, 85.0, 70.8, 68.7, 68.5, 51.8, 51.0, 50.9, 41.5, 39.2, 37.4, 35.1, 32.8, 32.1, 31.6, 29.6, 28.9, 25.9, 25.6, 24.4, 22.3, 21.4, 17.4; 31P NMR δ15.8 ppm referenced to external H3PO4 HRMS (M+Na+) calcd for C27H43NaO9P 565.2542 found 565.2520; IR (KBr)3412, 2966, 1653, 1384, 1227 cm-1.
실시예2
식I의 화합물 나트륨염(즉 식I’의 화합물)의 제조:
실시예1에서 제조된 화합물3(5.00 g，7.88 mmol)과 피리딘(12.7 mL)을 50 mL THF에 용해시킨다. 냉수욕에서 냉각시키면서 천천히 염화포스포릴 5.7 mL을 적하하고, 다 적하한 후 실온에서 4 h 반응시키며, 반응액을 -30℃까지 냉각시키고, 천천히 포화 탄산수소나트륨을 적하하여 pH를 7로 조절한다. 반응액을 EtOAc (150 mL)로 희석시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과, 농축시킨다. 초기 조성물을 더 이상 정제할 필요없이 직접 다음 단계의 반응을 진행한다.
상기 초기 조성물을 50 mL(메탄올: 5% 염산 =1:9) 용액에 용해시키고, 실온에서 24 h 반응시키며, 포화 탄산수소나트륨을 적하하여 pH를 7로 조절하고, 30분 교반하고 여과시키며, 45℃에서 감압 농축시키고 액체를 여과시키며, 증발 건조된 후, 에탄올 50mL을 첨가하여 고체로 하여금 충분히 용해되도록 한 후, 여과시키며, 45℃에서 감압 농축시키고 액체를 여과시키며, 농축 건조된 후, 칼럼 크로마토그래피(용리제: 디콜로로메테인:메탄올=3:1)시키며, 최종으로 백색 분말의 식I의 화합물의 나트륨염(2.5 g, 56 %)을 취득한다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ5.80 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.99-1.58 (m, 12 H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.86 (s, 3H);13C NMR (50 MHz, CD3OD)δ206.3, 167.3, 122.2, 88.8, 85.1, 84.6, 70.9, 68.6, 68.4, 51.7, 50.9, 50.8, 42.0, 39.2, 37.3, 35.0, 32.8, 32.1, 31.7, 29.7, 28.8, 25.9, 25.8, 24.5, 22.4, 21.5, 17.5;31P NMR δ14.3 ppm referenced to external H3PO4 HRMS (M+H+) calcd for C27H43NaO9P 565.2542 found 565.2540;IR (KBr) 3406, 2966, 1651, 1382, 1206 cm-1.
실시예3
5mg의 식I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 정제의 제조:
상기 약학 조성물 정제는 하기 조성을 가진다.
Figure 112012099421080-pct00012
상기 약학 조성물 정제는 상기 함량의 각 조성을 이용하여 하기 단계에 따라 제조된다.
hypromellose를 적당량의 물로 용해시켜 두며;
활성 성분(식I의 화합물)과 젖당, 미세결정 섬유소, 저치환 히드록시 프로필 섬유소를 균일하게 혼합하며 적당량의 hypromellose 용액을 첨가하여 부드러워질 때까지 교반하며;
부드러워진 재료를 20메쉬의 체에 통과시켜 젖은 과립을 취득하며;
젖은 과립을 40~50℃에서 건조시켜 건조한 과립을 취득하며;
건조한 과립을 20메쉬의 체에 통과시켜 완전한 과립을 형성하며;
스테아린산 마그네슘을 첨가하여 균일하게 혼합하며;
과립의 함량을 측정하고 중량을 계산하며 정제로 제조한다.
실시예4
100mg의 식I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 정제의 제조:
상기 약물 조성물 정제는 하기 조성을 가진다.
Figure 112012099421080-pct00013
상기 약물 조성물 정제는 상기 함량의 각 조성을 이용하여 하기 단계에 따라 제조된다.
hypromellose를 적당량의 물로 용해시켜 두며;
활성 성분(식I의 화합물)과 젖당, 미세결정 섬유소, 저치환 히드록시 프로필 섬유소를 균일하게 혼합하며 적당량의 hypromellose 용액을 첨가하여 부드러워질 때까지 교반하며;
부드러워진 재료를 20메쉬의 체에 통과시켜 젖은 과립을 취득하며;
젖은 과립을 40~50℃에서 건조시켜 건조한 과립을 취득하며;
건조한 과립을 20메쉬의 체에 통과시켜 완전한 과립을 형성하며;
스테아린산 마그네슘을 첨가하여 균일하게 혼합하며;
과립의 함량을 측정하고 중량을 계산하며 정제로 제조한다.
실시예5
50mg의 식I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 캡슐의 제조:
상기 약학 조성물 캡슐은 하기 조성을 가진다.
Figure 112012099421080-pct00014
상기 약학 조성물 캡슐은 상기 함량의 각 조성을 이용하여 하기 단계에 따라 제조된다.
활성 성분(식I의 화합물), 젖당, 미세분말 실리카겔, 스테아린산 마그네슘을 균일하게 혼합하며 분말 중량을 측정하고 충진량을 계산한 후 적당한 크기의 경질 캡슐에 충진시킨다.
시험예1 : 식I의 화합물의 체외 HepG2 세포 포도당 소모량에 대한 실험
실시예1에서 제조된 식I의 화합물에 대하여 체외 HepG2 세포 포도당 소모량 측정에 대한 실험을 진행하는 바, 과정은 하기와 같다.
생장 상태가 양호한 HepG2 세포를 취하고, trypsase와 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 소화액을 이용하여 소화시키고, 소화를 마친 후, 10% 소태아혈청(Fetal bovine serum, FBS)이 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배양액을 이용하여 단일 세포 현탁액으로 제조하며, 각 홀에 1*104개 세포로 96홀 배양판에 접종시키며, 세포 융합도가 약 50%에 달한 후 혈청이 없는 고당 DMEM 배양으로 바꾸어 12h 기아 배양시킨다. 세포 상의 맑은 액체를 흡수 제거하고, 신선한 약을 포함하거나 포함하지 않은 고당 DMEM 배양액을 첨가하며, 세포를 공백 대조 그룹, 20-히드록실-β-엑디스테론 그룹, 식I의 화합물 그룹으로 구분하고, 각각 24시간 배양한 후 포도당 산화 효소법으로 배양액 중의 포도당의 변화를 측정한다. 측정 결과는 하기 표1에 표시된 바와 같다.
Figure 112012099421080-pct00015
표1의 실험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 식I의 화합물은 현저한 혈당 강하 활성을 갖고 있고, 2×10-7~2×10-9M 농도 범위 내에서 HepG2 세포의 포도당 소모량을 500% 이상 증가시킬 수 있다. 2×10-7~2×10-8M 농도의 20-히드록실-β-엑디스테론의 HepG2 세포에 대한 포도당 소모량 증가량은 15% 이하이고, 또 농도가 2×10-9M으로 회석될 때, 20-히드록실-β-엑디스테론은 HepG2 세포에 대하여 혈당 강하 효과를 갖지 않는다. 그러므로, 모체 화합물 20-히드록실-β-엑디스테론의 혈당 강하 활성과의 비교에 의하면, 식I의 화합물의 혈당 강하 활성은 20-히드록실-β-엑디스테론보다 훨씬 좋다.
시험예2 : 식1의 화합물 및 이의 나트륨염 용해도 실험
식I의 화합물(실시예1의 방법에 의하여 제조)는 흰색 또는 흰색과 유사한 결정성 분말로서, 녹는 점이 164~177℃이고, 분자식이 C27H43 O9P이며, 분자량이 542.6이고, 1g의 본 제품을 완전하게 용해시키려면 물 12mL이 필요하고, 용해성은 20-히드록실-β-엑디스테론의 약 10배이다.
식I 화합물의 나트륨염(실시예2의 방법에 의하여 제조)는 흰색 또는 흰색과 유사한 결정성 분말로서, 녹는 점이 173~185℃이고, 분자식이 C27H42O9NaP이며, 분자량이 564.6이고, 1g의 본 제품을 완전하게 용해시키려면 물 2.5mL이 필요하고, 용해성은 20-히드록실-β-엑디스테론의 약 20배이다.
시험예3 : 식1의 화합물 및 이의 나트륨염의 약리학 실험
실시예1과 실시예2에서 제조된 식I의 화합물 및 이의 나트륨염에 대하여 약리학 실험을 진행하는 바, 과정은 하기와 같다.
체중이 21±1.8g의 수 마우스(곤명의 마우스: SPF급, 수컷, 사천성 중의약 과학원 실험동물센터에서 제공) 40 마리를 무작위로 4그룹으로 나누었는 바, 각각 대조 그릅, 식I의 화합물 5mg/kg 그룹, 식I화합물의 나트륨염 5mg/kg 그룹 및 글리벤클라마이드(천진 태평양 제약 유한공사) 25mg/kg 그룹이다. 대조 그룹에 증류수를 공급한 외, 기타 각 그룹은 상응한 약물을 투여한다. 매일 0.2ml/10g의 부피로 위에 두 번 약을 투여하며 연속 19회 투여한다. 제5회 및 제19회 약물 투여 및 철저하게 2시간 금식시킨 후, 혈당계로 각 마우스의 혈당치를 측정하고 기록한다. 결과는 하기와 같다.
Figure 112012099421080-pct00016
대조 그룹과 비교하면, *P<0.05.
표2로부터 알 수 있는 바와 같이, 식I의 화합물 및 이의 나트륨염은 정상 마우스에 대하여 혈당 강하 작용을 가진다.

Claims (10)

  1. 식I의 구조를 가지는 화합물,

    Figure 112012099421080-pct00017


    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 금속염 또는 유기 아민 또는 암모늄염으로부터 선택된 것인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 금속염은 나트륨염, 즉 식I’인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112012099421080-pct00018
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 상기 화합물의 제조 방법에 있어서,
    (1) 20-히드록실-β-엑디스테론을 원료로 하여, 유기 용매가 존재하는 조건 하에서 페닐 붕산과 반응시켜 식II 화합물을 제조하고;
    Figure 112014082354236-pct00027


    (2) 식II의 화합물을 산성 조건 하에서 식III의 화합물과 반응시켜 식IV의 화합물을 제조하며, 여기에서, 식III 및 IV의 화합물의 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬기 또는 페닐기이고, RX와 RY는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬기, 페닐기, 또는 RXO- 및 RYO-와 이들이 연결된 탄소와 함께 형성된 카보닐기이며;
    Figure 112014082354236-pct00028

    (3) 식IV의 화합물과 식V의 화합물을 반응시켜 식VI의 화합물을 제조하고, 여기서, 식V 의 R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬기로부터 선택된 것이고, X는 할로겐 원소, 식 VI에서 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 식IV 및 식V에서와 동일하며;
    Figure 112014082354236-pct00021


    (4) 식VI의 화합물에 대하여 염기와 과산화물이 존재하는 조건 하에서 탈보호를 진행하여 식VII의 화합물을 제조하며, 식VII에 있어서, R1, R2, R3, R4및 R5의 정의는 식IV 및 식V에서와 동일하며;
    Figure 112014082354236-pct00022


    (5) 식VII의 화합물과 POCl3을 반응시켜 식VIII의 화합물을 제조하며, 식VIII 에 있어서, R1, R2, R3, R4및 R5의 정의는 식IV 및 식V에서와 동일하며;
    Figure 112014082354236-pct00023

    (6) 식VIII의 화합물에 대하여 산성 조건 하에서 탈보호를 진행하여 식I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
    Figure 112014082354236-pct00024
  5. 제4항에 있어서,
    (6) 단계에서 식I의 화합물을 제조 후, 통상적인 염화 방법을 이용하여 식I의 화합물의 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    (2) 단계에서, 식III의 화합물의 R1, R2, RX 및 RY는 동시에 메틸기인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    (3) 단계에서, 식V의 화합물의 R3, R4, 및 R5는 동시에 메틸기 또는 에틸기이고 X는 염소인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제4항에 있어서,
    (1) 단계에서의 상기 유기 용제는 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 디메틸 설폭사이드로부터 선택된 것이고, 상기 반응 온도는 0~50℃이며;
    (2) 단계의 상기 산성 조건은 산성 촉매제가 존재하는 조건을 뜻하며, 상기 산성 촉매제는 p-톨루엔 설폰산, 피리디늄 p-톨루엔 설폰산염 또는 이염화 주석으로부터 선택된 것이며;
    (3) 단계의 반응은 유기 염기와 활성화제가 존재하는 조건 하에서 진행되는 것으로, 상기 유기 염기는 이미다졸, N-메틸 모르폴린, 피리딘 또는 트리에틸 아민 으로부터 선택된 것이고, 상기 활성화제는 4-디메틸 아미노 피리딘 또는 디메틸 포름아미드로부터 선택된 것이고;
    (4) 단계의 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 또는 탄산나트륨 이며, 상기 과산화물은 과산화수소이며;
    (5) 단계의 반응은 유기 염기가 존재하는 조건 하에서 진행되는 것으로, 상기 유기 염기는 피리딘, 트리에틸 아민, 또는 이미다졸인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 혈당강하용 조성물.
  10. 삭제
KR20127031442A 2010-05-07 2011-05-06 새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도 KR101487922B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010168580.7 2010-05-07
CN2010101685807A CN102234303B (zh) 2010-05-07 2010-05-07 蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途
PCT/CN2011/073791 WO2011137759A1 (zh) 2010-05-07 2011-05-06 新的蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130020899A KR20130020899A (ko) 2013-03-04
KR101487922B1 true KR101487922B1 (ko) 2015-01-28

Family

ID=44885474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20127031442A KR101487922B1 (ko) 2010-05-07 2011-05-06 새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8822441B2 (ko)
EP (1) EP2567966B1 (ko)
JP (1) JP5568176B2 (ko)
KR (1) KR101487922B1 (ko)
CN (1) CN102234303B (ko)
BR (1) BR112012028376B8 (ko)
DK (1) DK2567966T3 (ko)
ES (1) ES2528045T3 (ko)
WO (1) WO2011137759A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107727777B (zh) * 2017-12-04 2020-06-30 山东师范大学 一种从南极磷虾中提取β-蜕皮激素的方法及高效薄层层析扫描检测方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1280010A (zh) 2000-06-12 2001-01-17 昆明制药股份有限公司 一种治疗糖尿病的口服药物及其生产方法
CN1557324A (zh) * 2004-01-13 2004-12-29 秋 陈 蜕皮甾酮在制备治疗胰岛素抵抗药物中的应用
JP2007181432A (ja) * 2006-01-10 2007-07-19 Konan Gakuen エクジステロイド−２２−リン酸化酵素とその遺伝子
BRPI0908747A2 (pt) * 2008-03-14 2023-04-18 Intrexon Corp Ligantes esteróides e seu uso em modulação de comutador genético

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Am J Physiol Endocrinol Metab. Vol. 296, No. 3, pp. E433-439 (2009) *
Life Sci. Vol. 78, No. 10, pp. 1108-1113 (2006) *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012028376B1 (pt) 2020-06-09
EP2567966A1 (en) 2013-03-13
CN102234303B (zh) 2013-04-03
US8822441B2 (en) 2014-09-02
JP2013525504A (ja) 2013-06-20
JP5568176B2 (ja) 2014-08-06
DK2567966T3 (da) 2015-01-26
US20130053586A1 (en) 2013-02-28
ES2528045T3 (es) 2015-02-03
KR20130020899A (ko) 2013-03-04
CN102234303A (zh) 2011-11-09
EP2567966B1 (en) 2014-11-05
EP2567966A4 (en) 2014-05-14
BR112012028376B8 (pt) 2022-07-19
BR112012028376A2 (pt) 2017-03-21
WO2011137759A1 (zh) 2011-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016297821B2 (en) Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof
CN108350023B (zh) 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用
KR101487922B1 (ko) 새로운 엑디스테론 합성 유도체 및 그 제조 방법과 용도
CN102391352B (zh) 救必应酸氨基酸衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用
CN114315855B (zh) 莪术醇类衍生物、制备方法及其在制备抗炎药物中的应用
CN102070699B (zh) 三羟基取代五环三萜类化合物及其制备方法和应用
CN108976195B (zh) 2-硫脲基(脲基)噻吩-3-甲酸酯类衍生物及其用途
CN106046105A (zh) 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用
CN110183459A (zh) α-倒捻子素衍生物及其制备方法和应用
CN109503697B (zh) 3-(l-苯丙氨酸)-五环三萜衍生物及其合成方法和应用
US11059854B2 (en) Method for preparing steroid derivative FXR agonist
CN101787029A (zh) 长链烷基黄连碱卤酸盐衍生物、合成方法及用途
LU102612B1 (en) Chalcone derivative prodrug containing mpeg and synthetic method as well as application thereof in the preparation of anti-nonalcoholic steatohepatitis drugs
CN102838652B (zh) 一种具有抗恶性肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
CN102690309A (zh) 氟尿苷类化合物及其制备方法和用途
CN107325149B (zh) 一种甘草烯酸衍生物及其制备方法与用途
AU2014414533B2 (en) 20(R)-ginsenoside Rg3 multiacylated derivative, preparation, and application thereof
CN108774215A (zh) 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN103204897B (zh) 3,12位修饰的蜀羊泉碱衍生物、其制备方法、制剂及其医药用途
CN110283164A (zh) 一种卡格列净杂质及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171227

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181227

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191223

Year of fee payment: 6