CN110283164A - 一种卡格列净杂质及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的卡格列净三乙酰基杂质和如式II所示的卡格列净二乙酰基杂质及其制备方法，所述制备方法包括：将卡格列净加入到有机溶剂中，在有机碱作用下和乙酰化试剂反应得到如式I和式II所示的卡格列净乙酰基杂质；

Description

一种卡格列净杂质及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及卡格列净杂质及其制备方法，以及该杂质作为对照品或标准品在卡格列净产品质量控制中的应用。
背景技术
卡格列净(Canagliflozin)，商品名为Invokana，是由田边三菱制药公司和强生公司联合开发的选择性2型钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT-2)抑制剂，用于II型糖尿病患者的治疗。
卡格列净通过选择性抑制SGLT-2，进而抑制II型糖尿病患者体内葡萄糖的重吸收，促使大量葡萄糖从尿液中排出，进而达到控制血糖水平的目的。卡格列净作用机制不依赖胰岛细胞，药效不受胰岛细胞功能的影响。因此，卡格列净用于II型糖尿病治疗具有良好的前景，同时临床试验也证实了卡格列净的有效性和安全性。
卡格列净化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物，结构式如下所示：
卡格列净制备方法的文献报道较多，专利WO2010043682报道了一种合成方法，该方法以2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(化合物1)为起始原料，在格氏试剂i-PrMgCl作用下与化合物2反应生成化合物3；化合物3通过还原得到乙酰基保护的卡格列净(化合物4)，化合物4最后通过水解得到卡格列净，具体如下：
在实验研究中发现，制备化合物4的过程中，产物会存在两个较大杂质，经结构鉴定为乙酰基保护杂质(式I和式II)，分析原因为上乙酰基不完全产生。检索后发现目前没有并文献报道该杂质的结构及其制备方法。
发明人重复CN109553609A实施例1中的中间体3的制备，在卡格列净粗品的二氯甲烷溶液中，降温至-5～5℃，搅拌条件下加入6N的N-甲基吗啉，再加入0.1NDMAP，然后再缓慢滴加6N醋酸酐，滴加完毕，继续反应4小时，反应完毕，滴加纯水，搅拌30分钟，后减压蒸馏，得到白色固体，经HPLC测定意外发现，卡格列净三乙酰基杂质和卡格列净二乙酰基杂质并没有出峰。
并且当四乙酰基中间体(即化合物4)水解不完全产生二乙酰基杂质和三乙酰基杂质时，会带入后续工序中，由于这两个杂质与卡格列净的极性相似，在卡格列净精制过程中较难去除，需要反复多次纯化才能达到满意的效果，这样不仅不利于生产流程的优化，还增加了生产成本。
因此为了有效控制卡格列净产品的质量，在制备卡格列净中间体的过程中需要控制该中间体的杂质含量，因此，采用本发明提供的一种定向合成卡格列净二乙酰基杂质和三乙酰基杂质制备的方法，能够快速、便捷、高效地得到该杂质的对照品，用于卡格列净成品的质量控制和研究具有重要意义。
附图说明
附图1为本发明实施例1制备的三乙酰基杂质HPLC检测图谱。
附图2为本发明实施例1制备的二乙酰基杂质HPLC检测图谱。
发明内容
本发明的目的在于提供两种卡格列净杂质及其制备方法和检测方法，并将该杂质作为对照品或标准品在卡格列净成品质量控制中的应用。
本发明的第一方面，提供了一种卡格列净乙酰基杂质，其结构式如式I和式II所示：
本发明的另一方面提供了一种卡格列净乙酰基杂质的制备方法，所述制备方法包括：
将卡格列净加入到有机溶剂中，在有机碱作用下和乙酰化试剂反应得到如式I所示的卡格列净三乙酰基杂质和如式II所示的卡格列净二乙酰基杂质；其反应式如下所示：
优选的，步骤中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或其混合溶剂；
优选的，步骤中所述的有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶；
优选的，步骤中所述的乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯和乙酸；
优选的，步骤中所述的卡格列净与有机溶剂的质量比为1:10～20；
优选的，步骤中所述的卡格列净与有机碱的摩尔比为1:8～15；
优选的，步骤中所述的卡格列净与乙酰化试剂的摩尔比为1:2～1:3.9,更优选为1:2～1:3；
优选的，步骤中所述的制备方法还包括：将反应液加水搅拌，静置分层，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，然后使用柱层析分离分别得到如式I和式II所示的卡格列净乙酰基杂质。
本发明的另一方面，提供了该杂质作为对照品或标准品在卡格列净产品质量控制中的应用。在制备卡格列净中间体的过程中需要控制该中间体的乙酰基杂质含量，以至于该杂质不被带至成品中。
因此，本发明所述的二乙酰基和三乙酰基杂质的制备方法，该方法起始原料易得，操作步骤少，合成工艺简单。根据本发明提供的方法使该杂质的合成实现定向制备，为工业化生产的卡格列净产品的质量控制及杂质研究提供了可靠的杂质对照品。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本发明，但不用于限制本发明的范围。
实施例1：卡格列净二乙酰基杂质和卡格列净三乙酰基杂质的合成
向反应瓶中加入卡格列净(20g)和二氯甲烷(300g)，缓慢降温至-10～0℃，加入为N-甲基吗啉(44.5g)和乙酸酐(8.98g)，保温搅拌15分钟。升至室温并保温搅拌1小时。反应结束后加入饮用水(200g)搅拌，静置分层后水相再加二氯甲烷(100mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，然后进行硅胶柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝20:1)，得到式I所示的卡格列净三乙酰基杂质，白色固体4.9g，收率19.1％，HPLC纯度：91.7％。ESI-MS(M+Na+)：m/z＝593.1596。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.65～7.50(2H,m),7.30～7.15(6H,m),6.81(1H,d),5.37(1H,d),5.10～5.07(1H,m),4.94～4.90(1H,m),4.30(1H,d),4.13(2H,s),4.09(2H,d),4.03～3.95(1H,m),3.60～3.50(1H,m),2.28(3H,s),1.99(3H,s),1.98(3H,s),1.97(3H,s)。
12C NMR(100MHz，d6-DMSO)：170.1,169.8,169.5,161.2,143.3,140.3,137.8,136.7,135.7,130.5,130.0,129.1,127.0,126.5,126.1,123.5,115.9,80.9,76.4,74.6,72.0,68.9,62.6,33.3,20.8,20.6,20.5,18.9。
得到式II所示的卡格列净二乙酰基杂质，白色固体5.1g，收率21.4％，HPLC纯度：99.8％。ESI-MS(M+Na+)：m/z＝551.1508。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.60～7.50(2H,m),7.30～7.10(6H,m),6.80(1H,d),5.46(1H,d),5.10(1H,d),4.89(1H,t),4.33(1H,d),4.20～4.10(3H,m),4.03～3.95(1H,m),3.45～3.38(1H,m),3.40～3.30(2H,m),2.27(3H,s),2.03(3H,s),1.98(3H,s)。
12C NMR(100MHz，d6-DMSO)：170.4,169.9,161.4,143.4,140.3,137.6,137.2,135.4,130.5,129.9,129.0,127.0,126.5,126.1,123.5,115.9,81.0,79.3,77.5,72.3,68.2,63.9,33.4,21.2,20.7,18.9。
实施例2：卡格列净二乙酰基杂质和卡格列净三乙酰基杂质的合成
向反应瓶中加入卡格列净(10g)和二氯甲烷(150g)，缓慢降温至-10～0℃，加入为N-甲基吗啉(22.3g)和乙酸酐(6.73g)，保温搅拌15分钟。升至室温并保温搅拌1小时。反应结束后加入饮用水(100g)搅拌，静置分层后水相再加二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，然后进行硅胶柱层析(硅胶200～300目，洗脱剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝20:1)，得到式I所示的卡格列净三乙酰基杂质，白色固体2.7g，收率21.0％，得到式II所示的卡格列净二乙酰基杂质，白色固体2.0g，收率16.8％。
实施例3：卡格列净杂质的检测采用以下方法：
HPLC检测方法如下：
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Agilent Zorbax SB C18 150*4.6mm，5μm
流动相A：水
流动相B：乙腈
检测波长：290nm
流速：1.0mL/min
柱温：45℃
运行时间：35min
梯度：
取实施例1制备的卡格列净杂质作为供试品，精密称定，用稀释液(乙腈)溶解并稀释至浓度为0.5mg/mL。按照色谱条件进样，记录色谱过程，采用面积归一法测得卡格列净三乙酰基杂质纯度为91.7％，见附图1：三乙酰基杂质HPLC检测图谱；卡格列净二乙酰基杂质纯度为99.8％。见附图2：三乙酰基杂质HPLC检测图谱。
实施例4：二乙酰基杂质和三乙酰基杂质去除效果
当四乙酰基中间体(即化合物4)水解产生二乙酰基杂质和三乙酰基杂质时，由于这两个杂质与卡格列净的极性相似，在卡格列净精制过程中较难去除，需要反复多次纯化才能达到满意的效果。
四乙酰基中间体制备卡格列净的方法及纯化方法如下：
向反应瓶内加入15g四乙酰基中间体、0.15g三乙酰基杂质和0.15g二乙酰基杂质，加入150g四氢呋喃和150g甲醇搅拌，缓慢滴加2N氢氧化钾水溶液350mL。滴加结束，继续搅拌2小时。
反应结束，减压蒸馏，再向反应液中加入200g甲基叔丁基醚，搅拌，分层。有机相加入100g饮用水，30g甲醇，滴加柠檬酸水溶液，调节pH值至中性，搅拌分层。有机相加入饱和氯化钠溶液洗涤，搅拌分层。有机相加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到卡格列净固体，HPLC检测纯度。
向上述卡格列净固体中加入甲醇，升温至40℃搅拌溶清，缓慢滴加饮用水。滴毕，降至室温，继续搅拌1小时，过滤，烘干，得卡格列净固体，HPLC检测纯度。
下表为四乙酰基中间体(即化合物4)在水解反应和精制过程中二乙酰基杂质和三乙酰基杂质的残留情况：
表1：每个步骤的二乙酰基杂质和三乙酰基杂质的纯度：
从上述数据来看，当四乙酰基中间体中的三乙酰基杂质和二乙酰基杂质的含量达到一定程度后，会被带入卡格列净的工序中，一次纯化后，杂质的去除不能达到满意的效果。
对比实施例1：
根据CN109553609A实施例3所做的重复试验：将卡格列净粗品的二氯甲烷溶液约130mL加入四口瓶，降温至-5～5℃，搅拌条件下加入20.0gN-甲基吗啉，加入0.4gDMAP；维持温度，缓慢滴加20.2g乙酸酐；滴加完毕，继续反应4小试。
反应完毕，取反应液HPLC检测。再向反应液中滴入70mL纯水，搅拌30分钟，静置分层取有机相，减压蒸馏，得白色固体。将白色固体加入到220mL乙醇中，加热回流，搅拌30分钟，降至室温，过滤干燥得到白色固体。再加入到125mL甲基叔丁基醚中，加热回流，再加入70mL正庚烷，继续加热回流，降至室温，搅拌过滤，滤饼用正庚烷洗涤，烘干得到14.6g白色固体，收率71.9％，取固体HPLC检测。
反应液和固体的检测结果如下：
样品 还原物纯度 三乙酰基杂质 二乙酰基杂质
反应液 99.46％ 未检出 未检出
固体样品 99.74％ 未检出 未检出
本发明中所述的具体实施例仅对本发明精神做举例说明。本发明所述技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (9)

1.一种卡格列净乙酰基杂质，其特征在于，所述的卡格列净乙酰基杂质结构如式I或式II所示：
2.一种如权利要求1所述的卡格列净乙酰基杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将卡格列净加入到有机溶剂中，在有机碱作用下和乙酰化试剂反应得到如式I和式II所示的卡格列净乙酰基杂质，其反应式如下所示：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或其混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤中乙酰化试剂选自乙酸酐、乙酰氯和乙酸。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤中卡格列净与有机溶剂的质量比为1:10～20。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述卡格列净与有机碱的摩尔比为1:8～15；卡格列净与乙酰化试剂的摩尔比为1:2～1:3.9,更优选为1:2～1:3。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括：将反应液加水搅拌，静置分层，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，然后使用柱层析分离分别得到如式I和式II所示的卡格列净乙酰基杂质。
9.根据权利要求1所述的卡格列净乙酰基杂质作为对照品或标准品在卡格列净产品质量控制中的应用。
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