CN102234303A - 新的蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物。此外，本发明还提供了式I化合物的制备方法、药物组合物以及降糖用途。

Description

新的蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及天然药物化学，更具体地说，涉及新的蜕皮甾酮合成衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
蜕皮甾酮是一类天然产物的统称，最初在昆虫体内发现，是一种具有蜕皮活性的物质，有促进细胞生长的作用。60年代以后人们发现植物界也有蜕皮甾酮的存在，其在植物界的分布不仅较动物界高，而且广，资源丰富，如牛膝、桑叶、祁州漏芦等均含有该种物质。蜕皮甾酮在昆虫体内含量极微，因此植物蜕皮甾酮是目前商业用蜕皮甾酮的主要来源。研究表明，蜕皮甾酮有多种药理学作用，如促进核糖核酸和蛋白质合成，影响糖代谢，促进脂类代谢，免疫调节，影响中枢神经系统、抗氧化、活血化瘀等。
杨崇仁等在中国专利申请CN 1280010A(公开日为2001年1月17日)公开了一种治疗糖尿病的口服药物，其含有药物活性成分β-蜕皮激素和2-β-蜕皮激素乙酸酯，二者的重量比为：β-蜕皮激素50-95％、2-β-蜕皮激素乙酸酯5-50％。
陈秋等在中国专利申请CN 1557324A(公开日2004年12月29日)公开了蜕皮甾酮在制备治疗胰岛素抵抗药物中的应用。
陈秋等，“蜕皮甾酮对HepG2细胞葡萄糖消耗的影响”，《中国药理学通报》，2005年11期，公开了蜕皮甾酮在1×10-6～10-4mol.L-1浓度范围内可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加(44％～77％)；蜕皮甾酮的降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低；胰岛素对蜕皮甾酮的降糖作用没有明显的影响。蜕皮甾酮没有刺激βTC3细胞胰岛素分泌的作用，表明蜕皮甾酮可通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用，但不能刺激胰岛素的分泌。
陈秋等，“蜕皮甾酮对胰岛素抵抗HepG2细胞胰岛素受体表达的影响”，《山东医药》，2008年04期，公开了1×10-5mol/L蜕皮甾酮可使IRHepG2细胞InsR蛋白的表达显著增加，表明蜕皮甾酮的胰岛素增敏作用可能与胰岛素信号转导分子InsR蛋白的表达增强有关。
陈秋等，“蜕皮甾酮对胰岛素抵抗HepG2细胞胰岛素信号转导蛋白表达的影响”，《江苏医药》，2009年3期，公开了1×10-5M蜕皮甾酮可使胰岛素抵抗HepG2细胞PI3K、GLUT-4蛋白的表达增加(P＜0.05)，表明蜕皮甾酮的胰岛素增敏作用可能与胰岛素信号转导分子PI3K、GLUT-4蛋白的表达增强有关。
宋敏等，“蜕皮甾酮对胰岛素抵抗HepG2细胞的蛋白质组学研究”，《中国药理学通报》，2009年12期，公开了蜕皮甾酮对胰岛素抵抗模型细胞葡萄糖消耗量的影响，表明蜕皮甾酮胰岛素增敏作用靶点涉及多种与胰岛素抵抗相关的蛋白质和激酶。
此外，ecdybase.org网站公开了已分离到的下蜕皮甾酮磷酸衍生物：
1.26-羟基蜕皮甾酮-2-磷酸酯(THOMPSON，J.A.等，(1987)Arch.InsectBiochem.Physiol.4，183-190)；
2.26-羟基蜕皮甾酮-26-磷酸酯(THOMPSON，M.J.等，(1985)Arch.Insect Biochem.Physiol.2，227-236)；
3.20-羟基蜕皮甾酮-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1982)Steroids 40，551-560)；
4.20-羟基蜕皮甾酮-3-乙酸酯2-磷酸酯(ISAAC，R.E.等，(1984)Biochem.J.231，459-464)；
5.20-羟基蜕皮甾酮-3(2)-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983)C.R.Acad.Sci.Paris，Sér.III，296，77-80)；
6.20-羟基蜕皮甾酮-3(2)-乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1983)C.R.Acad.Sci.Paris，Sér.III，296，77-80)；
7.蜕皮甾酮-3-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1982)(Thesis，Strasbourg，France))；
8.蜕皮甾酮-2-磷酸酯(ISAAC，R.E.等，(1984)Biochem.J.217，239-243)；
9.蜕皮甾酮-2，3-二乙酸酯-22-磷酸酯(TSOUPRAS，G.等，(1982)(Thesis，Strasbourg，France))；
10.蜕皮甾酮-2-乙酸酯-3-磷酸酯(ISAAC，R.E.等，(1984)Biochem.J.217，239-243)；
11.蜕皮甾酮-3(2)-乙酸酯-22-磷酸酯(ISAAC，R.E.等，(1984)Biochem.J.231，459-464)。
发明内容
本发明人在大量的蜕皮甾酮衍生物研究中以蜕皮甾酮类化合物中20-羟基-β-蜕皮甾酮为基础原料意想不到的制备得到了一种结构稳定，水溶性好，并且其降糖活性优异的新化合物。
本发明的目的是提供一种蜕皮甾酮衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述蜕皮甾酮衍生物的制备方法。
本发明的另一目的是提供包含上述蜕皮甾酮衍生物的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述蜕皮甾酮衍生物的用途。
具体地说，在本发明提供的技术方案中，本发明提供了下面的式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物，其化学结构为：
Figure GSA00000096045300031
在本发明提供的技术方案中，所述的药学上可接受盐，选自金属盐或有机胺或铵盐，其中，所述的金属盐选自碱金属盐、碱土金属盐；所述的碱金属盐选自锂盐、钠盐、钾盐或铯盐等；所述的碱土金属选自钙盐、镁盐、或铝盐等；所述的有机胺或铵盐可选自C1-C4烷基的伯胺、仲胺、叔胺或季铵盐。
在本发明优选的技术方案中，本发明提供了式I化合物的钠盐，其结构如下式：
Figure GSA00000096045300041
在本发明所提供的技术方案中，所述的溶剂化物可选自有机溶剂化物或水合物，其中，所述的有机溶剂化物选自C1-C4的烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇等；或者二甲基甲酰胺；或者二甲基亚砜等。
另一方面，本发明提供了上述式I化合物、或其药学上可接受的盐，或溶剂化物的制备方法，包括下列步骤：
(1)以20-羟基-β-蜕皮甾酮(即TA)为原料，与苯硼酸反应得到式II化合物：
(2)将式II化合物在酸性条件下与式III反应，得到式IV化合物；这里，式III和IV化合物中R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基或苯基，RX和RY各自独立地为C1-C4烷基、苯基、或RXO-和RYO-与它们所连接的碳一起形成羰基，优选地，式III和IV化合物中R1、R2、RX和RY同时为甲基：
Figure GSA00000096045300052
(3)式IV化合物与式V化合物反应，得到式VI化合物，其中，式V中R3、R4和R5各自独立地选自C1-C4烷基，优选地，R3、R4和R5同时为甲基或乙基；X为卤素，优选地，X为氯；式VI中R1、R2、R3、R4和R5的定义同式IV和式V：
Figure GSA00000096045300061
(4)式VI化合物在碱和过氧化物存在下脱保护，得到式VII化合物；式VII中R1、R2、R3、R4和R5的定义同式IV和式V：
Figure GSA00000096045300062
(5)式VII化合物与POCl3反应，得到式VIII化合物，式VIII中R1、R2、R3、R4和R5的定义同式IV和式V，
Figure GSA00000096045300063
(6)式VIII化合物在酸性条件下脱保护，得到式I化合物：
Figure GSA00000096045300071
在本发明所提供的上述制备方法中，任选地，在步骤(6)得到式I化合物后，应用本领域常规的成盐方法，从而得到式I化合物的盐。
在本发明所提供的上述制备方法中，任选地，步骤(6)为VIII化合物在酸性条件下脱保护，然后应用常规成盐方法得到式I化合物的盐。例如，式VIII化合物在酸性条件下脱保护，并加入NaHCO3反应，得到式I化合物的钠盐：
Figure GSA00000096045300072
在本发明所提供的上述制备方法中，所述步骤(1)优选地，该反应是在有机溶剂中进行的；所述的有机溶剂可选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或二甲亚砜等；所述反应的温度0～50℃，更优选地，在室温下反应。
在本发明所提供的上述制备方法中，所述步骤(2)中所述酸性条件是指在酸性催化剂存在的条件下，所述的酸性催化剂选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、或二氯化锡等。
在本发明所提供的上述制备方法中，所述步骤(3)中的反应是在有机碱和活化剂存在条件下进行的，所述的有机碱选自咪唑、N-甲基吗啉、吡啶、或三乙胺等，所述活化剂选自DMAP(4-二甲氨基吡啶)、或二甲基甲酰胺等。
在本发明所提供的上述制备方法中，所述步骤(4)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等，所述的过氧化物为过氧化氢。
在本发明所提供的上述制备方法中，所述步骤(5)反应是在有机碱存在的条件下进行的，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、咪唑等。
在本发明所提供的上述制备方法中，所述步骤(6)的酸性条件是指盐酸、醋酸、氢氟酸、硫酸、对甲苯磺酸等。
第三方面，本发明提供了一种包含式I化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物的药物组合物，其中，所述的药物组合物含有有效量的式I化合物、或其药学上可接受的盐、或溶剂化物，所述的有效量例如为约0.01mg至1000mg。本发明所提供的药物组合物还进一步地包含一种药学上可接受的赋形剂。此外，本发明所提供的药物组合物可制成适于口服、外用或注射的制剂，例如，片剂、固体颗粒剂、胶囊、注射液或冻干粉针。
第四方面，本发明提供了上述式I化合物在制备降糖药物中的应用。根据种群、年龄、性别、给药方式和病况，日剂量为约0.01mg至1000mg。
本发明所提供的式I化合物进行的体外HepG2细胞葡萄糖耗量实验表明，其具有显著的降糖活性，在2×10-7～2×10-9M浓度范围内可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加500％以上。2×10-7～2×10-8M浓度的20-羟基-β-蜕皮甾酮对HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加低于15％，并且当浓度稀释到2×10-9M时，20-羟基-β-蜕皮甾酮对HepG2细胞无降糖效果。因此比较母体化合物20-羟基-β-蜕皮甾酮的降糖活性表明式I化合物降糖活性明显优于20-羟基-β-蜕皮甾酮。溶解实验表明：式I化合物或其钠盐分别是20-羟基-β-蜕皮甾酮在水中溶解度的10倍和50倍。
此外，实施例中最终获得了式I化合物(即TAPA)，而非20或22位单磷酸酯TA，进一步地证明了TAPA形成的是具有稳定性结构的五元环磷酸内酯。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的实施方案。对于本领域的技术人员而言，在本发明的指导下，根据现有技术而进行的修改仍在本发明的请求保护的范围内。
式I化合物或其钠盐的合成路线
实施例1
化合物1(即式IV化合物，其中R1和R2分别为甲基)的制备
将20-羟基-β-蜕皮甾酮(即TA，1.54g，3.21mmol)和苯基硼酸(412mg，3.38mmol)溶于20mL DMF中。室温搅拌8h后，加入40mL饱和食盐水并用150mL乙酸乙酯稀释反应液。有机层用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到白色固体。粗品不需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述粗品和对甲苯磺酸(55mg，0.32mmol)溶于40mL丙酮和2，2-二甲氧基丙烷(即式III，其中R1、R2、RX和RY分别为甲基)等体积混合的溶剂中。在室温搅拌12h后，加入10mL NaHCO3淬灭反应，并浓缩掉有机溶剂。残余物用150mL EtOAc稀释，并用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶柱层析(50％EtOAc/石油醚)分离得到白色泡沫状物质化合物1(1.774g，两步收率91％)。
实施例2
化合物2(即式VI化合物，其中R1和R2分别为甲基，R3、R4和R5各自独立地乙基)的制备
将化合物1(即式IV化合物，其中R1和R2分别为甲基)(1.95g，3.21mmol)、咪唑(656mg，9.63mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)溶于40mLCH2Cl2中，在室温下向该溶液中滴加入TESCl(即式V化合物，其中R3、R4和R5各自独立地乙基；X为氯)(1.13mL，6.43mmol)。在室温搅拌4h后，反应液用EtOAc(150mL)稀释，饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶柱层析(17％EtOAc/石油醚)分离得到白色泡沫状物质化合物2(2.11g，收率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，2H)，5.82(s，1H)，4.26-4.21(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，2.84(t，J＝2.84，1H)，2.38-2.34(m，2H)，2.11-2.04(m，3H)，2.04-1.81(m，7H)，1.78-1.57(m，4H)，1.54-1.45(m，1H)，1.50(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.27-1.22(m，1H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)，1.00(s，3H)，0.96(t，J＝8.0Hz，9H)，0.95(s，3H)，0.59(q，J＝8.0Hz，6H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ202.6，162.9，134.8，131.3，127.9，127.7，121.5，108.3，86.2，85.4，85.0，73.0，72.1，71.6，51.9，50.8，47.3，42.1，37.8，37.6，34.5，31.6，30.9，30.4，29.7，28.5，26.7，26.4，23.6，22.5，21.2，20.5，17.0，14.2，7.1，6.8；HRMS(M+Na+)calcd for C42H65BNaO7Si743.4490，found 743.4452；IR(KBr)2959，1660，1356，1242，1056cm-1.
实施例3
化合物3(即式VII化合物，其中，R1和R2分别为甲基，R3、R4和R5各自独立地乙基)的制备
将化合物2(2.17g，3.01mmol)溶于30mL CH2Cl2后，在室温下加入1M NaOH(20mL)和30％H2O2(10mL)。在室温搅拌30分钟后，反应液用EtOAc(100mL)稀释，并将有机层分出。有机层用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经过硅胶柱层析(25％EtOAc/石油醚)分离得到白色泡沫状物质化合物3(1.88g，收率98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.82(d，J＝0.8Hz，1H)，4.27-4.20(m，2H)，3.42(d，J＝10.4Hz)，2.81(t，J＝8.4Hz，1H)，2.36-2.30(m，2H)，2.11-2.03(m，4H)，1.98-1.93(dd，J＝14.4，5.6Hz，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.78-1.66(m，6)，1.62-1.46(m，2H)，1.48(s，3H)，1.37-1.32(m，1H)，1.32(s，3H)，0.98(s，3H)，0.95(t，J＝8.0Hz，9H)，0.86(s，3H)，0.59(q，J＝8.0Hz，6H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ202.7，163.3，121.4，108.3，84.9，76.6，73.9，72.2，71.6，50.8，49.1，47.6，42.1，37.8，37.6，34.5，31.8，31.2，30.2，29.7，28.5，26.7，26.4，26.1，23.6，20.8，20.5，20.4，17.4，7.1，6.6；HRMS(M+Na+)calcd for C36H62NaO7Si657.4163 found 657.4131；IR(KBr)2960，1659，1378，1239，1056cm-1.
实施例4
式I化合物的制备
将化合物3(1.28g，2.02mmol)和吡啶(3.4mL)溶于30mL THF中。在冰水浴冷却下，将POCl3(0.96mL，10.5mmol)滴加入该反应液中。待反应液在室温搅拌8h后，在冰浴冷却下，小心加入H2O(2mL)淬灭反应。反应液用EtOAc(150mL)稀释，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品不需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述粗品溶于30mL THF中，加入1M HCl(10mL)。室温搅拌12h后，将反应液浓缩。残余物经过C18硅胶柱层析(20％MeOH/H2O)分离得到白色粉末状物质式I化合物(880mg，80％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.81(s，1H)，4.24(s，1H)，3.94(s，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.40-2.36(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.84-1.62(m，10H)，1.54-1.40(m，2H)，1.46(s，3H)，1.20(s，3H)，1.19(s，3H)，0.96(s，3H)，0.86(s，3H)；13C NMR(50MHz，CD3OD)δ206.3，166.9，122.4，91.8，86.7，85.0，70.8，68.7，68.5，51.8，51.0，50.9，41.5，39.2，37.4，35.1，32.8，32.1，31.6，29.6，28.9，25.9，25.6，24.4，22.3，21.4，17.4；31P NMR δ15.8ppm referenced to externalH3PO4；HRMS(M+Na+)calcd for C27H43NaO9P 565.2542found 565.2520；IR(KBr)2966，1653，1384，1227cm-1.
实施例5：
式I化合物钠盐(即式I’化合物)的制备
将化合物3(5.00g，7.88mmol)和吡啶(12.7mL)溶于50mL THF中。在冰水浴冷却下，缓慢滴加三氯氧磷5.7mL，滴加完毕后，于室温反应4h，冷却反应液至-30℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠调节pH至7。反应液用EtOAc(150mL)稀释，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品不需进一步纯化，直接进行下一步反应。
将上述粗品溶于50mL(甲醇∶5％盐酸＝1∶9)溶液中，于室温反应24h，加入饱和碳酸氢钠调节pH至7，搅拌30分钟，过滤，于45℃减压浓缩滤液，蒸干后，加入乙醇50mL，使固体充分溶解后，过滤，于45℃减压浓缩滤液，浓缩干后，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝3∶1)，最后得到白色粉末状物质式I化合物的钠盐(2.5g，56％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.80(s，1H)，4.13(dd，J＝9.2，2.8，1H)，3.95(s，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.17-3.13(m，1H)，2.40-2.33(m，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.99-1.58(m，12H)，1.51-1.40(m，2H)，1.42(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H)，0.96(s，3H)，0.86(s，3H)；13C NMR(50MHz，CD3OD)δ206.3，167.3，122.2，88.8，85.1，84.6，70.9，68.6，68.4，51.7，50.9，50.8，42.0，39.2，37.3，35.0，32.8，32.1，31.7，29.7，28.8，25.9，25.8，24.5，22.4，21.5，17.5；31P NMRδ14.3 ppm referenced toexternal H3PO4；HRMS(M+H+)calcd for C27H43NaO9P 565.2542 found565.2540；IR(KBr)2966，165 1，1382，1206 cm-1.
实施例6：包含5mg式I化合物，具有以下组成的片剂按传统方式制备：
组成：
式I化合物         5mg
乳糖              70mg
微晶纤维素        40mg
羟丙甲纤维素      2mg
低取代羟丙纤维    10mg
硬脂酸镁          1mg
                             
                  128mg
制备：
将羟丙甲纤维素，用适量的水溶解后，备用。
将活性成分与乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制软材。
将软材过20目筛制粒，得湿粒。
将湿粒在40～50℃干燥，得干粒。
将干粒过20目筛整粒。
加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
测定颗粒含量，计算片重，压片。
实施例7：包含100mg式I化合物，具有以下组成的片剂按传统方式制备：
组成：
式I化合物         100mg
乳糖              150mg
微晶纤维素        100mg
羟丙甲纤维素      4mg
低取代羟丙纤维    20mg
硬脂酸镁          4mg
                            
                           378mg
制备：
将羟丙甲纤维素，用适量的水溶解后，备用。
将活性成分与乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维混合均匀；加入羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制软材。
将软材过20目筛制粒，得湿粒。
将湿粒在40～50℃干燥，得干粒。
将干粒过20目筛整粒。
加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。
测定颗粒含量，计算片重，压片。
实施例8：包含50mg式I化合物的胶囊按传统方式制备：
组成：
式I化合物                 50mg
乳糖                      50mg
微粉硅胶                  3mg
硬脂酸镁                  1mg
                                
                           104mg
制备：
将活性成分、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀；测定粉末含量，计算装量，填充于合适尺寸的硬胶囊中。
试验例1
挑选生长状态良好的HepG2细胞，采用胰蛋白酶和EDTA消化液消化，终止消化后，用含10％胎牛血清的DMEM培养液配制成单个细胞悬液，以每孔1*104个细胞接种于96孔培养板内，细胞融合度达到约50％后更换无血清的高糖DMEM培养液，饥饿培养12h。吸弃细胞上清液，加入新鲜的含药或不含药的高糖DMEM培养液，将细胞分为空白对照组、20-羟基-β-蜕皮甾酮(TA)组，式I化合物(TAPA)组，分别于培养24小时后采用葡萄糖氧化酶法测定培养液中葡萄糖的变化。
表1 TAPA与TA对HepG2细胞葡萄糖消耗量的影响(n＝8)
试验例2：
式I化合物为白色或类白色结晶性粉末，熔点164～177℃，分子式C27H43O9，分子量542.6，1g本品溶解完全需用水12mL，溶解性约为20-羟基-β-蜕皮甾酮的10倍。
式I化合物钠盐为白色或类白色结晶性粉末，熔点173～185℃，分子式C27H42O9Na，分子量564.6，1g本品溶解完全需用水2.5mL，溶解性约为20-羟基-β-蜕皮甾酮的50倍。

Claims (10)

1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，或溶剂化物：
Figure FSA00000096045200011
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的药学上可接受盐，选自金属盐或有机胺或铵盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，所述的药学上可接受的盐为钠盐，即式I’化合物：
Figure FSA00000096045200012
4.权利要求1至3中任一权利要求所述化合物的制备方法，包括下列步骤：
(1)以20-羟基-β-蜕皮甾酮为原料，与苯硼酸反应得到式II化合物：
Figure FSA00000096045200021
(2)将式II化合物在酸性条件下与式III反应，得到式IV化合物；这里，式III和IV化合物中R1和R2各自独立地为氢、C1-C4烷基或苯基，RX和RY各自独立地为C1-C4烷基、苯基、或RXO-和RYO-与它们所连接的碳一起形成羰基：
Figure FSA00000096045200022
(3)式IV化合物与式V反应，得到式VI化合物，其中，式V中R3、R4和R5各自独立地选自C1-C4烷基；X为卤素；式VI中R1、R2、R3、R4和R5的定义同式IV和式V：
Figure FSA00000096045200023
(4)式VI化合物在碱和过氧化物存在下脱保护，得到式VII化合物；式VII中R1、R2、R3、R4和R5的定义同式IV和式V：
Figure FSA00000096045200031
(5)式VII化合物与POCl3反应，得到式VIII化合物，式VIII中R1、R2、R3、R4和R5的定义同式IV和式V，
Figure FSA00000096045200032
(6)式VIII化合物在酸性条件下脱保护，得到式I化合物：
Figure FSA00000096045200033
5.根据权利要求4所述的方法，在步骤(6)得到式I化合物后，应用常规的成盐方法，从而得到式I化合物的盐。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(2)中式III和IV化合物中R1、R2、RX和RY同时为甲基。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(3)中式V中R3、R4和R5同时为甲基或乙基；X为氯。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述步骤(1)的反应是在有机溶剂中进行的；所述的有机溶剂可选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、或二甲亚砜；所述反应的温度0～50℃；
所述步骤(2)中所述酸性条件是指在酸性催化剂存在的条件下，所述的酸性催化剂选自对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、或二氯化锡；
所述步骤(3)中的反应是在有机碱和活化剂存在条件下进行的，所述的有机碱选自咪唑、N-甲基吗啉、吡啶、或三乙胺，所述活化剂选自DMAP、或二甲基甲酰胺；
所述步骤(4)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸钠，所述的过氧化物为过氧化氢；
所述步骤(5)反应是在有机碱存在的条件下进行的，所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、或咪唑。
9.一种包含权利要求1至3中任一权利要求所述化合物的药物组合物。
10.权利要求1至3中任一权利要求所述化合物在制备降糖药物中的应用。
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