CN106083970A - 一种胆烷酸的合成方法 - Google Patents

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    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Abstract

本发明涉及以3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸为起始原料，以N，N‑二甲基甲酰胺作溶剂，用碳酸钾做碱，与苄氯发生反应，得到3α‑苄氧基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸苄酯；以四氢呋喃作溶剂，以碱二异丙基氨基锂作用下与溴乙烷发生反应，得到3α‑苄氧基‑6α‑乙基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸苄酯，先与氢溴酸反应，再加入氢氧化钠水溶液，使体系pH≥9，保温反应，得到3α‑羟基‑6α‑乙基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸，以氢氧化钠水溶液作溶剂，以NaBH4做还原剂，发生反应，得到最终化合物3α，7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆烷酸。此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。

Description

一种胆烷酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种胆烷酸的合成方法。
背景技术：
非酒精性脂肪性肝病是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤.包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化。在世界范围内，有15～32％的人口患有非酒精性脂肪肝病，已成为一种流行疾病。
奥贝胆酸，又称6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物。体外研究发现，奥贝胆酸使人类胰岛细胞胰岛素分泌增加，同时增加脂肪细胞中脂肪的储存，并促进脂联素和瘦素的分泌。在动物模型中，还发现奥贝胆酸可使明确的纤维化/硬化病变发生逆转。
化合物专利WO 2013/192097报道了一种3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法，其合成路线如下：
该路线步骤较长，收率较低。
化合物专利WO 02/072598专利报道了一种3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的合成方法，其合成路线如下：
R＝乙基，丙基，烯丙基
该路线收率极低。
技术方案
针对上述文献不足之处，本发明对其合成路线进行了重新设计，
本发明以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)为起始原料，以N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，在碳酸钾碱性体系中，与苄氯发生反应，得到3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)；(3)以四氢呋喃作溶剂，以碱LDA作用下与溴乙烷发生反应，得到3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)，(4)先于氢溴酸反应，再加入氢氧化钠水溶液，使体系pH≥9，保温反应，得到3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(5)，(5)以氢氧化钠水溶液作溶剂，以NaBH4做还原剂，发生反应，得到最终化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)。
此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，合成路线如下：
实验例1、碱种类的加入方式对3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)的影响
将体系降温至-78℃，搅拌下加入四氢呋喃(500.0mL)，向体系中加入一定量的碱性试剂(正丁基锂、二异丙基氨基锂、钠氢、或乙醇钠)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)的四氢呋喃溶液(100.0g3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)溶于300.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液(190.0g溴乙烷溶于200.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌5h。反应结束后，向体系中加入氯化铵溶液(200mL)，搅拌0.5h，向体系中加入1000.0mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制，得到化合物3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)
第二步反应的碱种类的选择分别为正丁基锂、二异丙基氨基锂、钠氢、乙醇钠，进行比较，结果如表1所示。
表1第二步反应的碱种类的选择
碱种类 碱用量 反应条件 转化率 收率
正丁基锂 2.0eq -78℃ 98％ 46％
二异丙基氨基锂 2.0eq -78℃ 92％ 78％
钠氢 2.0eq -78℃ 76％ 59％
乙醇钠 2.0eq -78℃ 53％ 38％
由表1可以看出，正丁基锂作碱时，反应转化率最高，但产物纯度较差，产物需要柱层析纯化，收率也是较低；二异丙基氨基锂作碱时，反应转化率较高，产物收率较高；钠氢作碱时，反应转化率较低，产物需要柱层析纯化，收率也是较低；乙醇钠作碱时，反应转化率最低，收率也是最低。
实验例2、催化剂的加入方式对3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)的影响
将体系降温至-78℃，搅拌下加入四氢呋喃(500.0mL)，向体系中加入一定量的二异丙基氨基锂，保温搅拌0.5h，向体系中滴加3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)的四氢呋喃溶液(100.0g3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)溶于300.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液(190.0g溴乙烷溶于200.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌5h。反应结束后，向体系中加入氯化铵溶液(200mL)，搅拌0.5h，向体系中加入1000.0mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制，得到化合物3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)
第二步催化剂使用量的考察
表2二异丙基氨基锂作碱的反应条件比较
由表2可以看出，分别采用1.0eq二异丙基氨基锂、1.5eq二异丙基氨基锂、2.0eq二异丙基氨基锂、2.5eq二异丙基氨基锂作碱时，转化率依次递增，但是以2.0eq二异丙基氨基锂作碱时收率最高。
本发明制备得到3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸纯度高、杂质少，稳定性强，是制剂的优良原料，将本发明的结晶的剂型制成药品，将结晶与适当的辅料添加剂混合，制成制剂。
本发明的优选制剂是：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服制剂；栓剂、软膏剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂等外用制剂或注射剂。
优选的辅料是：赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等。
优选的赋形剂是：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝酸镁、磷酸氢钙等。
优选的粘合剂是：聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
优选的润滑剂是：硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸十八酯钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。
优选的崩解剂是：结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
优选的着色剂是：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠等。
优选的矫味剂是：可可粉、薄荷醇、薄荷油、冰片、桂皮粉等。
优选的乳化剂或表面活性剂是：十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
优选的助溶剂是：聚乙二醇、丙二醇、安息香酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。
优选的混悬剂是：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
优选的等渗剂是：葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨糖醇等。
优选的缓冲剂是：磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
优选的防腐剂是：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
优选的抗氧化剂是：亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
具体实施方式
实施例1：3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)的合成
在室温下，搅拌下依次向N，N-二甲基甲酰胺(800.0mL)中加入3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)(100.0g)和无水碳酸钾(150.0g)，然后滴加苄氯的NN-二甲基甲酰胺溶液(100.0g苄氯溶于200.0mLN，N-二甲基甲酰胺中)，室温搅拌7h。反应结束后，把反应体系转移至2000.0mL水和1000.0mL乙酸乙酯中，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制，得到化合物3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)132.4g(收率为91％)。
LC-MS 571.5(M+1)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.23～7.24(10H，m)，5.43(2H，s)，4.72(2H，s)，2.82(1H，m)，2.01～2.31(5H，m)，0.97～1.82(30H，m)。
实施例2：3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)的合成
将体系降温至-78℃，搅拌下加入四氢呋喃(500.0mL)，向体系中加入二异丙基氨基锂(2M，175mL)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)的四氢呋喃溶液(100.0g3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)溶于300.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌0.5h，向体系中滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液(190.0g溴乙烷溶于200.0mL四氢呋喃中)，保温搅拌5h。反应结束后，向体系中加入氯化铵溶液(200mL)，搅拌0.5h，向体系中加入1000.0mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制，得到化合物3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)81.9g(收率为78％)。
LC-MS 599.7(M+1)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：7.22～7.25(10H，m)，5.40(2H，s)，4.74(2H，s)，2.84(1H，m)，2.00～2.26(4H，m)，0.82～1.80(35H，m)。
实施例3：3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(5)的合成
在室温下，搅拌下依次向氢溴酸(800.0mL)中加入3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)(80.0g)，体系升温至50℃，保温搅拌6h。反应结束后，向体系中加入氢氧化钠水溶液，使体系pH≥9，体系升温至回流，保温反应10h，反应结束，用稀盐酸调pH，使体系pH≤3，向体系中加入1000.0mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷精制，得到化合物3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(5)46.8g(收率为84％)。
LC-MS 419.4(M+1)。
1H-NMR(500MHz，DMSO)：3.07(1H，m)，2.00～2.27(4H，m)，0.81～1.75(35H，m)。
实施例4：3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)的合成
在室温下，搅拌下依次向50％氢氧化钠水溶液(300.0mL)中加入3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(5)(40.0g)和NaBH4(11.0g)，体系升温至回流，保温搅拌9h。反应结束后，用稀盐酸调pH，使体系pH≤4，向体系中加入500.0mL乙酸乙酯，搅拌0.5h，分液，有机相水洗(500mL×2)，饱和NaCl溶液(500mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯精制，得到化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)36.4g(收率为91％)。
LC-MS 421.5(M+1)。
1H-NMR(500MHz，DMSO)：3.54(1H，m)，3.38～3.34(1H，m)，2.21～2.51(2H，m)，1.67～1.47(12H，m)，1.45～1.00(12H，m)，0.97～0.72(13H，m)。
实施例5：样品纯度的HPLC的条件是：
高效液相色谱仪配备蒸发光检测器
色谱柱：普通C18柱
DC：80℃
SC：70℃
N2压力：35Bar
柱温：35℃
进样量：20μl
流动相：以0.05mol/L三氟乙酸水溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行洗脱。流速为每分钟1.0ml
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
15 20 80
20 10 90
25 80 20
30 60 40
本发明实施例4产品、标准品用流动相溶解，取供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，依匹哌唑峰保留时间为16.8分钟，理论板数按依匹哌唑峰计算不低于3000，含化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)应为标示量的99.7％～101.0％。
杂质的总峰面积/化合物(1)峰面积
实施例4产品 0.28％
市售标准品 0.59％
实施例6
3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸片由以下组份配制而成，按1000片用量：
其制备方法包括如下步骤：
1)将3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)和药用辅料分别粉碎过筛，备用，
2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，
3)湿法制粒，
4)干燥，整粒，
5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂
6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。
试验结果
药物含量：合格
崩解时限：符合规定
实施例7
3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸片由以下组份配制而成，按1000片用量：
其制备方法包括如下步骤：
1)将3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)和药用辅料分别粉碎过筛，备用，
2)取处方量重量份数的原料及药用辅料物理混合均匀，
3)湿法制粒，
4)干燥，整粒，
5)折算外加辅料，混合均匀，压制成片剂
6)将欧巴代采用一定的溶剂进行溶解，作为包衣液进行包衣。
试验结果
药物含量：合格
崩解时限：符合规定
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (1)

1.一种胆烷酸的合成方法，其特征在于：
以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸(2)为起始原料，以N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，在碳酸钾碱性体系中，与苄氯发生反应，得到3α-苄氧基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(3)；(3)以四氢呋喃作溶剂，以碱二异丙基氨基锂作用下与溴乙烷发生反应，得到3α-苄氧基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸苄酯(4)，(4)先于氢溴酸反应，再加入氢氧化钠水溶液，使体系pH≥9，保温反应，得到3α-羟基-6α-乙基-7-氧代-5β-胆烷酸(5)，(5)以氢氧化钠水溶液作溶剂，以NaBH4做还原剂，发生反应，得到最终化合物3α，7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸(1)；
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