CN104140438B - 5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法 - Google Patents

5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104140438B
CN104140438B CN201410255983.3A CN201410255983A CN104140438B CN 104140438 B CN104140438 B CN 104140438B CN 201410255983 A CN201410255983 A CN 201410255983A CN 104140438 B CN104140438 B CN 104140438B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
synthetic method
amino
formamidoimidazole
analogue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410255983.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104140438A (zh
Inventor
林友刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Hongbo Zhiyuan pharmaceutical Limited by Share Ltd
Original Assignee
SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201410255983.3A priority Critical patent/CN104140438B/zh
Publication of CN104140438A publication Critical patent/CN104140438A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104140438B publication Critical patent/CN104140438B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法，以(3aR,4S,6R,6aS)‑甲基‑6‑氨基‑2,2‑二甲基四氢‑3a氢‑环戊[d][1,3]二氧‑4‑甲酸酯，原甲酸三乙酯和2‑氨基‑2‑氰基乙酰胺为原料，回流反应合环得到中间体，再用硼氢化锂还原，与三氯氧磷反应后水解即可得到。通过上述方式，本发明的5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法，反应步骤较少，反应条件温和，精制方便，操作简单，反应质量高，收率高，环保效果好。

Description

5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法。
背景技术
目前 5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷（5-amino-4-imidazolecarbox- amide-riboside，AICAR）及其碳环类似物（C-AICAR）已作为AMPK的激活剂广泛运用于研究中。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）属于丝氨酸/苏氨酶蛋白激酶，广泛存在于真核生物细胞中，是细胞能量调节的感受器，负责能量调节递。生理状态下AMPK并不活跃，当细胞处于应激状态和能量耗竭时，会使AMP/ATP 比例升高，AMPK 可被上游基因激活，使AMP/ATP 比例恢复正常。近年来的研究资料表明AMPK 激活瘤细胞可产生细胞毒性作用，因此能使AMPK 激活的药物将有可能成为抗肿瘤药物选择。LKB1/AMPK 途径在正常组织具有抑制肿瘤细胞形成的作用，而在体外，也已被其对多数人类肿瘤细胞株具有毒性作用，其中包括肺癌，前列腺癌，胃癌，乳腺癌等。
5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物（C-AICAR）的结构为：，分子式为C10H17N4O7P，分子量为336.24。
目前对合成C-AICAR的主要工艺报道为：
，此合成方法条件苛刻，合成反应成本高，收率低，环境污染严重。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法，该方法有效、合理且成本低。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法，包括步骤为：
（1）以(3aR,4S,6R,6aS)-甲基-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3a氢-环戊[d][1,3]二氧-4-甲酸酯，原甲酸三乙酯和2-氨基-2-氰基乙酰胺为原料，回流反应得到(3aR,4S,6R,6aS)-甲基-6-(5-氨基-4-甲酰-1-氢-咪唑-1-yl)-2,2-二甲基四氢-3a氢-环戊[d][1,3]二氧-4-甲酸酯；
（2）步骤（1）中得到的化合物用硼氢化锂还原得到5-氨基-1-((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基)-1氢-咪唑-4-甲酸酯；
（3）步骤（2）中得到的化合物与三氯氧磷反应后水解得到5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述反应时间为10-13小时。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述还原反应是在室温下反应的，搅拌反应2-4小时。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述三氯氧磷是滴加加入的，反应温度小于等于30℃，搅拌反应11-13小时。
在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中反应所用溶剂为乙腈，步骤（2）中反应所用溶剂为甲醇，步骤（3）中反应所用溶剂为磷酸三乙酯。
本发明的有益效果是：本发明的5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法，反应步骤较少，反应条件温和，精制方便，操作简单，反应质量高，收率高，环保效果好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：
图1是本发明的5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法的工艺路线图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1，提供一种5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法，包括步骤为：
（1）将 0.24 g、1.1 mmol的(3aR,4S,6R,6aS)-甲基-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3a氢-环戊[d][1,3]二氧-4-甲酸酯溶解在5 mL乙腈中，依次加入0.19 g、1.3 mmol的原甲酸三乙酯和0.13 g、1.3 mmol的2-氨基-2-氰基乙酰胺。该反应液在乙腈中加热回流12小时，冷却，加入冰水后用乙酸乙酯（10ml×2）萃取，有机层用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到0.15 g、收率为42%的化合物(3aR,4S,6R,6aS)-甲基-6-(5-氨基-4-甲酰-1氢-咪唑-1-yl)-2,2-二甲基四氢-3a氢-环戊[d][1,3]二氧-4-甲酸酯。
反应方程式为：。
（2）将0.15 g、0.46 mmol步骤（1）中得到的化合物溶解在5 mL甲醇中，慢慢加入0.03 g、1.4 mmol硼氢化锂，在室温下搅拌3小时，加水淬灭反应，用乙酸乙酯（10ml×2）萃取，有机层用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到0.12 g、收率为99%的化合物5-氨基-1-((1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-(羟甲基)环戊基)-1氢-咪唑-4-甲酸酯。
反应方程式为：。
（3）将0.12 g、0.46 mmol步骤（2）得到的化合物溶解在2 mL磷酸三乙酯中，在室温下，慢慢滴加0.1 g、0.65 mmol三氯氧磷，控制温度不高于30℃搅拌12小时，用冰水淬灭后有固体析出，过滤得到0.1 g、收率为64%的白色固体产品5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物（C-AICAR）。
反应方程式为：。
得到化合物的检测结果为：MS: (ESI) m/z =337 [M+H] +；1H-NMR (D2O, 400MHz) δ: 8.50 (s, 1H), 4.49 -4.54 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.20-4.24 (m, 1H),4.00-4.02 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H),2.30 (m, 1H), 1.71-1.74 (m, 1H)。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (5)

1.一种5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法，其特征在于，包括步骤为：
（1）以(3aR,4S,6R,6aS)-甲基-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3a氢-环戊[d][1,3]二氧-4-甲酸酯，原甲酸三乙酯和2-氨基-2-氰基乙酰胺为原料，回流反应得到；
（2）步骤（1）中得到的化合物用硼氢化锂还原得到；
（3）步骤（2）中得到的化合物与三氯氧磷反应后水解得到5-氨基-4-氨甲酰咪唑核苷碳环类似物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述反应时间为10-13小时。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述还原反应是在室温下反应的，搅拌反应2-4小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中所述三氯氧磷是滴加加入的，反应温度小于等于30℃，搅拌反应11-13小时。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中反应所用溶剂为乙腈，步骤（2）中反应所用溶剂为甲醇，步骤（3）中反应所用溶剂为磷酸三乙酯。
CN201410255983.3A 2014-06-11 2014-06-11 5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法 Active CN104140438B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410255983.3A CN104140438B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410255983.3A CN104140438B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104140438A CN104140438A (zh) 2014-11-12
CN104140438B true CN104140438B (zh) 2017-01-18

Family

ID=51849788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410255983.3A Active CN104140438B (zh) 2014-06-11 2014-06-11 5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104140438B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1710065A (zh) * 2005-04-28 2005-12-21 广东省微生物研究所 一种5－氨基－4－氨甲酰咪唑核苷的产生菌及制备方法
CN101184495A (zh) * 2005-03-28 2008-05-21 皮雷卡治疗公司 用于预防或降低患者中的不良作用的方法、组合物和制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461192B2 (en) * 2007-09-13 2013-06-11 The University Of South Florida Method of selectively inhibiting PKCiota

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101184495A (zh) * 2005-03-28 2008-05-21 皮雷卡治疗公司 用于预防或降低患者中的不良作用的方法、组合物和制剂
CN1710065A (zh) * 2005-04-28 2005-12-21 广东省微生物研究所 一种5－氨基－4－氨甲酰咪唑核苷的产生菌及制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Enantiospecific Synthesis of Carbocyclic Aminoimidazole Carboxamide Ribonucleotide (C-AICAR), Succinoaminoimidazole Carboxamide Ribonucleotide (C-SAICAR), and a New Intermediate for SAICAR Analogs";Laurent Schmitt et al.;《Nucleosides and Nucleotides》;20060924;第14卷(第9&10期);第1929-1945页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104140438A (zh) 2014-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106661077B (zh) 4’-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN101948430A (zh) 青藤碱衍生物及其制备方法和应用
CN103013495A (zh) 一种铜离子荧光探针及其合成方法
CN1384834A (zh) 吡咯并[2,3－d]嘧啶核苷类似物
CN103739636A (zh) 一种地西他滨中间体的制备方法
CN108101942A (zh) 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺生产中潜在杂质的合成方法
CN101921835A (zh) 一种标记活细胞内核酸的方法和试剂盒
CN104140438B (zh) 5‑氨基‑4‑氨甲酰咪唑核苷碳环类似物的合成方法
CN105315318A (zh) 一种α‐L‐鼠李糖苷酶在制备5-氟-2’-脱氧脲苷衍生物中的应用
Houston et al. Potential inhibitors of S-adenosylmethionine-dependent methyltransferases. 9. 2', 3'-Dialdehyde derivatives of carbocyclic purine nucleosides as inhibitors of S-adenosylhomocysteine hydrolase
CN102617676B (zh) 齐多夫定喹啉共轭化合物及其制备方法和抗肝癌之应用
CN103739645B (zh) 一种地西他滨的制备方法
CN109232690A (zh) 一种正电子显像剂标准品前体及其制备方法
Kanai et al. Pyrimidine nucleosides. 6. Synthesis and anticancer activities of N4-substituted 2, 2'-anhydronucleosides
CN106866763A (zh) 一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺
CN110041239B (zh) N-(苯甲酰基)-l-半胱氨酸甲酯类衍生物及其制备方法和用途
Schroeder et al. Synthesis and biological evaluation of 6-ethynyluracil, a thiol-specific alkylating pyrimidine
CN100478349C (zh) 氟化核苷类化合物、其制备方法及其应用
CN102558261A (zh) 一种核苷酸类似物及其合成和应用
CN101812071A (zh) 硫酸氢氯吡格雷中间体拆分后的母液处理方法
Khwaja et al. Fluorinated pyrimidines. XXXIII. Synthesis of methylated 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives
CN102796072B (zh) 茜素二氧杂环己烷衍生物及其制备方法和应用
CN114478550B (zh) 一种三环吡咯并[2,3-d]嘧啶酮类衍生物及用途
CN103319485B (zh) 6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物及其合成方法和应用
CN113171467B (zh) 一种基于nqo1调控的嵌合体分子及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170313

Address after: 201201 Shanghai City, Pudong New Area Ruiqinglu No. 528 Building 9, No. 2

Patentee after: Shanghai Hongbo Zhiyuan pharmaceutical Limited by Share Ltd

Address before: 215200 Jiangsu, Suzhou, Changan Road, No. 2358, science and Technology Park, building A, building, building 8

Patentee before: Suzhou Jinghong Biotechnology Co., Ltd.