CN103319485B - 6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物，其结构式如下：本发明所合成的6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物能抑制癌细胞生长。本发明还公开了一种6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物的合成方法和应用，本发明合成步骤简单，产率较高，适于工业化生产。将本发明所合成的6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物用于抑制癌细胞，效果显著。
Description
发明领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及到一种6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物及其合成方法和应用。
背景技术
癌症，亦称恶性肿瘤，为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。因此，抗肿瘤药物的探索一直是新药研究开发的热点之一。6-巯基嘌呤是通过抑制嘌呤代谢而干扰核酸合成的一种具有免疫抑制作用的抗代谢药物。常用于抗肿瘤和移植排斥反应。其结构与次黄嘌呤相似，可在体内经磷酸核糖化而生成6-巯基嘌呤核苷酸，并以这种形式抑制次黄嘌呤核苷酸转变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸的反应，以竞争性抑制或“掺假”等方式干扰或阻断嘌呤核背酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，因此这些抗代谢药物具有抗肿瘤作用。具有此种作用的除6-巯基嘌呤外还有6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等，6-巯基嘌呤应用较多。而6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物及其合成方法和应用还未见报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物。
进一步地，提供一种6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物的合成方法，该方法包括如下步骤：
（1）在惰性气体氛围、除水除氧的反应器中，加入溶有6-巯基嘌呤的N,N-二甲基乙酰胺溶液；
（2）依次向上述反应器中加入碳酸钾、原料A，反应在室温下进行，反应时间为2-7小时；
（3）待反应结束后向上述反应体系加入去离子水，然后加入醋酸进行中和，生成沉淀；
（4）除去上述混合物的上层清液，再分别用去离子水和乙醚对沉淀进行清洗，得到白色固体的粗产物，用溶剂将上述粗产物进行重结晶，得终产物6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物。
进一步地，所述步骤（1）中溶剂N,N-二甲基乙酰胺的质量份数为5-20，步骤（1）中6-巯基嘌呤的质量份数为0.2-1。
进一步地，所述步骤（2）中碳酸钾的质量份数为0.2-1，原料A为2-溴甲基萘或2-溴乙基萘，步骤（2）中原料A的质量份数为0.4-1.2。
进一步地，所述步骤（3）中去离子水的质量份数为6-25。
进一步地，所述步骤（4）中溶剂为甲苯或二甲苯。
本发明要解决的第三个技术问题是提供一种6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物的应用，所述6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物在制备抑制癌细胞的药物中的应用。
进一步地，所述药物是制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
进一步地，所述癌细胞包括肝癌细胞、宫颈癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞、肺癌细胞。
本发明具有如下有益效果：
采用本发明合成6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物，合成步骤简单，产率较高，适于工业化生产。将本发明所合成的6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物用于抑制癌细胞，效果显著。
附图说明
图1为实施例1所合成的实施例1制备的6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物的质谱图。
图2为实施例1所合成的实施例1制备的6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物的核磁氢谱图。
图3为实施例1所合成的实施例1制备的6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
1.合成6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物
（1）在惰性气体氛围、无水无氧的反应器中，加入溶有6-巯基嘌呤的的溶剂N,N-二甲基乙酰胺，6-巯基嘌呤的质量份数为0.34份，N,N-二甲基乙酰胺的质量份数为10份；
（2）依次向上述反应器中加入0.7份碳酸钾、0.53份2-溴甲基萘，在室温下反应4.5小时；
（3）待反应结束后向上述体系加入10份去离子水，然后加入醋酸进行中和，生成沉淀；
（4）除去上述混合物的上清液，再分别用去离子水和乙醚对沉淀进行清洗，得到白色固体的粗产物，用溶剂甲苯将上述粗产物进行重结晶，得终产物6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物，产率为66.53%。
2.检测6-(β-甲基萘)-巯基嘌呤的抗肿瘤活性。
（1）接种细胞：分别取对数生长期的肝癌细胞HepG2、宫颈癌细胞HeLa、卵巢癌细胞A2780、结肠癌细胞HCT-8或肺癌细胞A549，用0.25%胰酶消化制成单细胞悬液,用含10%血清的RPMI-1640培养基，调节细胞浓度为0.8-1×105个/ml,每孔100μl细胞悬液接种到96孔板，在饱和湿度、37℃、5%CO2培养箱中培养。
（2）加药：按上述步骤（1）培养24ｈ后，吸弃旧培养基，空白组：加入100μl3%的RPMI-1640培养基，给药组：加入不同浓度梯度，即：10、1、0.1、0.01μg/ml；20、2、0.2、0.02μg/ml的药品。各组均为3个复孔，继续培养48h。
（3）呈色：在试验结束前4h,每孔加入20μlMTT（2.5mg/ml，用PBS配制），继续在37℃、5%CO2培养箱中培养4ｈ，吸弃上清,每孔加入100μlDMSO,振荡10min。
（4）比色：酶标仪570nm处测定各孔光吸收值（OD值）。抑制率(%)=(对照组OD值-给药组OD值)÷对照组OD值×100%,数据采用SPSS软件分析，计算药品的IC50值。
实施例1制备的6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物的质谱图见图1，核磁氢谱图见图2，核磁碳谱图见图3。其中1HNMR（400M，DMSO-d6，δppm）：4.85（s，2H，-CH2-S-），7.49（t，2H，Ph），7.62（d，2H，Ph），8.00（t，3H，Ph），8.45（s，1H，-N=CH-N=），8.78（s，1H，-N=CH-NH-），13.54（s，1H，-NH-）；13CNMR（DMSO-d6，δppm）：157.89，151.87，151.39，143.46，135.93，133.54，132.76，129.64，128.49,127.95,127.91，127.80，127.58,126.61，126.26，32.93；FTIR（neat，cm-1）3099，3049，2911，2846，2817，1598，1554，1508，1477，1457，1419，1377，1329，1279，1241，1216，1165，1135，982，924，908，860，811，797，749，739，643，602，516，474。
实施例2
1.合成6-(β-乙基萘)巯基嘌呤化合物
（1）在惰性气体氛围、无水无氧条件的反应器中，加入溶有6-巯基嘌呤的溶剂N,N-二甲基乙酰胺，6-巯基嘌呤的质量份数为1，溶剂N,N-二甲基乙酰胺的质量份数为20份；
（2）依次向上述反应器中加入1份碳酸钾、1.2份2-溴乙基萘，在室温下反应7小时；
（3）待反应结束后向上述体系加入25份去离子水，然后加入醋酸进行中和，生成沉淀；
（4）除去上述混合物的上清液，再分别用去离子水和乙醚对沉淀进行清洗，得到白色固体的粗产物，用溶剂二甲苯将上述粗产物进行重结晶，得终产物6-(β-乙基萘)巯基嘌呤化合物，产率为72.18%。
2.检测6-(β-乙基萘)-巯基嘌呤的抗肿瘤活性。
与实施例1相同。
实施例3
1.合成6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物
（1）在惰性气体氛围、无水无氧的反应器中，加入溶有6-巯基嘌呤的溶剂N,N-二甲基乙酰胺，6-巯基嘌呤的质量份数为0.6份，N,N-二甲基乙酰胺的质量份数为10份；
（2）依次向上述反应器中加入0.7份碳酸钾、0.8份2-溴甲基萘，反应在室温下反应4.5小时；
（3）待反应结束后向上述体系加入17份去离子水，然后加入醋酸进行中和，生成沉淀；
（4）除去上述混合物的上清液，再分别用去离子水和乙醚对沉淀进行清洗，得到白色固体的粗产物，用溶剂甲苯将上述粗产物进行重结晶，得终产物6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物，产率为69.64%。
2.检测6-(β-甲基萘)-巯基嘌呤的抗肿瘤活性。
与实施例1相同。
实施例4
1.合成6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物
（1）在惰性气体氛围、无水无氧的反应器中，加入溶有6-巯基嘌呤的溶剂N,N-二甲基乙酰胺，6-巯基嘌呤的质量份数为0.2份，N,N-二甲基乙酰胺的质量份数为5份；
（2）依次向上述反应器中加入0.2份碳酸钾、0.4份2-溴甲基萘，反应在室温下反应2小时；
（3）待反应结束后向上述体系加入去6份离子水，然后加入醋酸进行中和，生成沉淀；
（4）除去上述混合物的上清液，再分别用去离子水和乙醚对沉淀进行清洗，得到白色固体的粗产物，用甲苯将上述粗产物进行重结晶，得终产物6-(β-甲基萘)巯基嘌呤化合物。
2.检测6-(β-甲基萘)-巯基嘌呤的抗肿瘤活性，产率为70.59%。
与实施例1相同。
实施例2-4所合成化合物的抗肿瘤活性检测结果与实施例1相近。
Claims (1)
1.一种6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物的合成方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
(1)在惰性气体氛围、除水除氧的反应器中，加入溶有6-巯基嘌呤的N,N-二甲基乙酰胺溶液；所述N,N-二甲基乙酰胺的质量份数为5-20，所述6-巯基嘌呤的质量份数为0.2-1；
(2)依次向上述反应器中加入碳酸钾、原料A，反应在室温下进行，反应时间为2-7小时；所述碳酸钾的质量份数为0.2-1；所述原料A为2-溴甲基萘或2-溴乙基萘，原料A的质量份数为0.4-1.2；
(3)待反应结束后向上述反应体系加入去离子水，然后加入醋酸进行中和，生成沉淀；所述去离子水的质量份数为6-25；
(4)除去上述混合物的上清液，再分别用去离子水和乙醚对沉淀进行清洗，得到白色固体的粗产物，用溶剂将上述粗产物进行重结晶，得终产物6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物；所述溶剂为甲苯或二甲苯；所述6-(β-烷基萘)巯基嘌呤化合物的结构式为：其中R为n为1或2。
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| Structure-Activity Relationships and Cross-Resistance Observed on Evaluation of a Series of Purine Analogs against Experimental Neoplasms;H. E. SKIPPER,等;《Cancer Research》;19590531;第19卷;425-437 * |
| Synthetis of potential anticancer agents. XVI. S-Substituted derivatives of 6-mercaptopurine;THOMAS P. JOHNSTON, LEE B. HOLUM AND JOHN A. MONTGOMERY;《Journal of the American Chemical Society》;19581205;第80卷;6265-6271 * |
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