CN1686146A - 阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制剂，提供了它们的制备方法，阿德福韦酯在本发明的玻璃态固溶体中，以无晶型状态存在，用其制备成的制剂具有性质稳定、溶出度好，适合工业规模生产的优点。

Description

阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，本发明主要涉及阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的一种组合物，其制备方法，以及以该组合物为主要成份制备的药物制剂和制备方法。

背景技术

阿德福韦酯是近年新合成的腺苷类似物。

化学名为：9-{2-[二-(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤

英文化学名：9-[2-(Bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy)ethyl]adenine

结构式如下：

HolyA等人在Collect Czech Chem Commun，1987，52：2801和Collect Czech Chem Commun，1989，54：2190中报道了阿德福韦酯的制备方法。在专利CN1347695和WO2000035460中，公开了阿德福韦酯的部分晶型专利和制剂方法专利；CN02111037.9公开了一种把阿德福韦酯制备成无定形固化物的方法；CN1557327A公开了一种把阿德福韦酯与聚乙二醇制成共融物的方法。成军等人在《国外医学分册》，2001，8(3)85-91报道：阿德福韦酯对于乙型肝炎病毒具有显著的抑制作用。

在目前已公开的阿德福韦酯的合成工艺中，绝大部分合成路线得到的为阿德福韦酯的多晶形、无定形与晶型的混合物，或与聚乙二醇制成的共融物。晶型对药物的溶解度、溶出度、疗效有很大的影响，各晶型之间在一定条件下可以发生转化，性质不稳，故多晶型的阿德福韦酯用于制备制剂时，质量不易控制，稳定性差。CN1374314A公开的合成方法所得的阿德福韦酯仅仅有80％为无定型的形式，其余为晶型形式。用CN1557327A公开的方法所制得的阿德福韦酯和聚乙二醇的共融物，易熔融(60℃左右)、流动性差、堆密度小，用其制备药物制剂的工艺难度较大。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术不足，提供阿德福韦酯以单一形态即无晶型状态存在的阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮所形成的玻璃态固溶体。

本发明解决了直接用阿德福韦酯制备药物制剂时，稳定性差的不足。

本发明解决了直接用阿德福韦酯原粉制备的药物制剂溶出度差的不足。

本发明解决了阿德福韦酯和聚乙二醇的共融物在制备药物制剂过程中，制颗粒烘干时易熔融的不足。解决了阿德福韦酯和聚乙二醇共融物流动性不佳的问题。

本发明提供了阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的制备方法。

本发明还提供了将这种玻璃态固溶体制备成药剂学上所述的药物制剂及制备方法。

本发明所述的阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体由以下方法制得。

称取适量阿德福韦酯，溶于适量有机溶媒(如丙酮、醇类等)中，搅拌使溶解，再加入阿德福韦酯重量1倍以上的聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使溶解，将该溶液在50℃以下减压浓缩，干燥至恒重，研细，即得。

上述聚乙烯吡咯烷酮优选PVPK30，也可在聚乙烯吡咯烷酮中掺入适量的聚乙二醇。

本发明的玻璃态固溶体X-射线衍射仪绘得的X-射线衍射图1，阿德福韦酯结晶的X-射线衍射图2，聚乙烯吡咯烷酮30000的X-射线衍射图3。

从图1、图2、图3中可看到，阿德福韦酯原粉具有明显的结晶衍射峰，聚乙烯吡咯烷酮没有明显的结晶衍射峰，本发明的玻璃态固溶体也没有明显的结晶衍射峰。说明本发明的玻璃态固溶体中阿德福韦酯以单一的无晶型状态存在。

取阿德福韦酯原粉10mg，溶于1ml甲醇中，制成对照品溶液；取相当于阿德福韦酯10mg的本发明的玻璃态固溶体，溶于1ml甲醇中，制备成样品溶液。分别取对照品溶液和样品溶液，点样于硅胶薄层板上，以二氯甲烷∶甲醇＝95∶5的溶液为展开剂，进行展开。结果，展开后所显的斑点Rf值一致。说明阿德福韦酯没有与聚乙烯吡咯烷酮发生化学反应。

经测定，本发明玻璃态固溶体的熔融温度大于150℃。

可以把阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体同一种或多种药用赋型剂和辅料制备成药剂学上所说的各种固体制剂。其赋型剂和辅料可以是粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、助流剂和润滑剂等。这种药物制剂包括散剂、颗粒剂、片剂和胶囊剂等。

取无水乳糖、阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体，各适量，过80目筛，混匀，装胶囊，制得本发明制剂。

取无水乳糖、阿德福韦酯原粉，过80目筛，混匀，装胶囊制得阿德福韦酯原粉制剂。

阿德福韦酯分子由于封存于聚乙烯吡咯烷酮载体中，固溶出度增加，稳定性也增强。

为证明本发明制剂具有较好的稳定性，将本发明制剂置于温度40℃，湿度65％条件下，观察稳定性，用高效液相色谱在261nm处测定主成份含量，结果见表1

表1稳定性试验

时间(月)	本发明制剂内容物	主成份含量(％)
			0	类白色粉未	98.52
1	类白色粉未	98.30
			2	类白色粉未	98.31
3	类白色粉未	98.27

表1数据表明，本发明制剂的稳定性很好。

将本发明玻璃态固溶体制成的阿德福韦酯片同直接由阿德福韦酯原粉制备的阿德福韦酯片进行了溶出度试验比较，溶出度测定方法采用中国药典2000年版二部XC第一法，以0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质，用分光光度法在259nm波长处测定阿德福韦酯的浓度，转篮转速在100转/分钟，测定溶出度，结果见表2

表2溶出度试验

溶出度(％)	1	2	3	4	5	6	平均值(％)
								本发明制剂	90.81	91.52	93.91	92.82	89.98	93.11	92.03
阿德福韦酯原粉制剂	67.66	64.56	68.82	66.33	63.46	67.88	66.45

表2数据表明，本发明制剂显著地搞高了阿德福韦酯胶囊的溶出度。

附图说明

图1是阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的X-射线衍射图。

图2是阿德福韦酯的X-射线衍射图。

图3是聚乙烯吡咯烷酮30000的X-射线衍射图。

具体实施例

为了更好地阐明本发明，将实施例表述如下，但不限制本发明的范围。

实施例1

阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的制备。

取阿德福韦酯1.25g，加丙酮15ml溶解；另取聚乙烯吡咯烷酮5g加到上述丙酮溶液中，使溶解，在50℃以下，减压除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃态固溶体，收率100％。

实施例2

胶囊剂的制备

取实施例1所制备的玻璃态固溶体50g粉碎过80目筛；取无水乳糖100g过80目筛，使两种细粉混匀，加入少量硬脂酸镁，混匀分装胶囊1000粒，即得规格为10mg/粒的阿德福韦酯胶囊。

Claims (10)

1、一种阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮的玻璃态固溶体，其特征在于玻璃态固溶体中，阿德福韦酯以无晶型状态存在其中。

2、根据权利要求1所述的玻璃态固溶体，其特征在于所述的玻璃态固溶体在室温时为固体，热差分析图谱中只能发现玻璃化转变温度，而无熔点，外观透明。粉碎后流动性较好，熔融融温度较高

3、根据权利要求1所述的玻璃态固溶体，其特征在于使用Cu-Kα辐射、以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱图中不显现阿德福韦酯的结晶衍射峰。

4、一种阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体的制备方法，其特征在于按下述方法制备：取适量阿德福韦酯，溶于适量有机溶媒中，搅拌使溶解；称取阿德福韦酯重量1倍以上的聚乙烯吡咯烷酮加入上述溶液中，搅拌使溶解，溶液在50℃以下减压浓缩，干燥至恒重，研细，得阿德福韦酯聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体。

5、根据权利要求注4所述的玻璃态固溶体的制备方法，其特征在于所用阿德福韦酯可以是晶体状态、非晶体状态或在有机溶媒中溶解状态。

6、根据权利要求4所述的玻璃态固溶体的制备方法，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮优选分子量为30000的了聚乙烯吡咯烷酮，也可以在聚乙烯吡咯烷酮中掺入适量的聚乙二醇，以调节其熔融温度。

7、根据权利要求4所述的玻璃态固溶体，其特征在于有机溶媒优选无水丙酮。

8、根据权利要求4所述的玻璃态固溶体的制备方法，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮的用量优选聚乙烯吡咯烷酮的重量是阿德福韦酯重量的4倍。

9、一种用阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体制备的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂是片剂、胶囊剂、其它固体或液体制剂。

10、权利要求9所述的药物制剂，其特征在于阿德福韦酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体与常用的药用辅料经制粒或不制粒进行压片、装胶囊或分装。

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