CN105461610A - 一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及阿普斯特的新晶型，与阿普斯特已知的固态形式相比，本发明的新晶型稳定性好，具有有利的加工与处理特性，适于固体制剂应用。本发明还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗银屑病关节炎的药物中的用途。

Description

一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及阿普斯特的新晶型，以及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

阿普斯特，英文名称为Apremilast，化学名称为S-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮，分子式为C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量为460.5，化学结构式如下所示：

阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶(PED4)抑制剂，由塞尔基因(Celgene)公司开发，用于治疗银屑病性关节炎。阿普斯特通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用。临床试验结果显示：16周内，有59％接受阿普斯特治疗的患者得到了50％以上的症状改善，而安慰剂组的数据只有17％，阿普斯特治疗组中有33％的患者得到了75％的症状改善，而安慰剂组的数据只有5％。

专利文献WO03080049A1公开了阿普斯特及其制备方法，具体地，实施例2制备得到了阿普斯特，并提供了其¹H-NMR数据。该专利文献还公开了阿普斯特的水合物，但没有提供有关其结构式、制备方法或表征数据的任何信息。

专利文献WO2009120167A1公开了阿普斯特的制备方法以及阿普斯特的A、B、C、D、E、F、G七种晶型及其制备方法、药物组合物和用途，并公开了上述晶型的XRPD图、TGA图、DSC图和DVS图；具体地，实施例2制备得到了阿普斯特，实施例5.12.3进行了上述晶型的筛选研究。本发明人研究发现：晶型A、B、F为无水物，其中晶型B最稳定；虽然这些无水物晶型比较稳定，不易受压力或溶剂的影响，但其制剂的可加工性较差，不适合粉末直压，易出现粘冲、裂片、松片等异常情况，影响其在片剂中的应用；晶型C、D、E、G分别为阿普斯特的甲苯溶剂化物、二氯甲烷溶剂化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物，含有一定量的有机溶剂，特别是甲苯、二氯甲烷和乙腈属于具有一定毒性、应限制使用的第二类溶剂，不适合临床应用。

专利文献WO2011063102A1公开了阿普斯特用于治疗结节病的方法及用量。

专利文献WO2013101810A1公开了含阿普斯特的药物组合物及剂型。

因此，已知的阿普斯特的固态形式都存在一定的缺陷，开发具有更多优越性能的阿普斯特的新晶型仍很必要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是开发稳定性好、适合固体制剂应用的阿普斯特的新晶型，以及其制备方法、其药物组合物和用途。

根据本发明目的，本发明提供结构式如下所示的阿普斯特晶型I(为了方便，在本发明中称其为“晶型I”)

使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°和26.2±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、26.2±0.2°和27.4±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型I的傅里叶红外光谱在波数为3369、3008、2981、2948、2840、1761、1696、1615、1526、1269、1136、1026、752、654cm-1处具有特征峰。

所述晶型I的差式扫描量热图(DSC)显示：在129℃～174℃之间包含一个脱水吸热峰与一个熔融吸热峰，其中脱水温度为161±2℃(峰值)，熔点为166±2℃(峰值)。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图5所示的DSC图谱。相比专利文献WO2009120167A1公开的阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七种晶型的DSC图谱，本发明晶型I的DSC图谱有明显的区别。

所述晶型I的热重分析(TGA)图谱显示：在140℃～166℃之间有约2.0％～3.0％的失重，约合每摩尔晶型I含有0.5摩尔水，说明晶型I为半水合物。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图6所示的TGA图谱，显示140℃～166℃之间有约2.4％的失重。相比专利文献WO2009120167A1公开的阿普斯特A、B、C、D、E、F、G七种晶型的TGA图谱，本发明晶型I的TGA图谱有明显的区别。TGA图谱显示晶型I的分解温度为259℃。

相比已知的阿普斯特及其晶型，本发明的阿普斯特晶型I具有以下有益性质及应用效果：

(1)本发明的阿普斯特晶型I具有较好的可压性，可用于粉末直压制备片剂，不易出现粘冲、裂片、松片等异常情况，适合片剂应用；

(2)本发明的阿普斯特晶型I为半水合物，不含具有毒性的有机溶剂，可减少药物不期望的毒性效应，更适合临床应用；

(3)本发明的阿普斯特晶型I在室温、相对湿度40％-80％条件下放置三个月，晶型不变。说明本发明阿普斯特晶型I的稳定性好，能够更好地对抗在药物制造、储存、运输等过程中由环境温度、湿度等因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。

上述有益性质及应用效果表明，本发明的阿普斯特晶型I更适合作为药物制剂的活性成分，在制剂、特别是片剂中的应用效果更好。

根据本发明目的，本发明提供所述阿普斯特晶型I的制备方法，包括以下步骤：形成阿普斯特在有机溶剂和水的混合溶剂中的溶液，将所得溶液挥发至干，之后将固体干燥，得到所述阿普斯特晶型I，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮或其混合物，所述混合溶剂中水的体积含量为0.1％～5％，优选为0.5％～2％。

优选地，所述阿普斯特溶液的浓度为5～50mg/mL；更优选为40～50mg/mL。

优选地，所述挥发的温度为10℃～50℃，更优选为室温。所述挥发可以采用本领域的常规方法，例如将装有样品溶液的容器敞口挥发或加盖打孔挥发。

优选地，所述干燥的温度为30℃～60℃，干燥的时间为5～24小时。所述干燥的操作采用本领域的常规操作，如鼓风干燥、减压干燥等。减压干燥时优选压力小于0.09Mpa。干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明阿普斯特晶型I的制备方法中，起始原料阿普斯特可以是已知的阿普斯特的化合物、其晶型或其无定型物，例如根据专利文献WO03080049A1实施例2公开方法制备得到的阿普斯特，或者根据专利文献WO2009120167A1实施例5.12.3公开方法制备得到的阿普斯特或其晶型A、B、C、D、E、F、G或其无定型物。上述文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。

本发明的阿普斯特晶型I是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型，特别是没有混合阿普斯特已知的晶型，例如阿普斯特的晶型A、B、C、D、E、F或G。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X-射线粉末衍射图表征所证实的。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品的准备和样品的纯度，特别是X-射线粉末衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。需要特别指出的是，X-射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明晶型的X-射线粉末衍射图谱中的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴。所述“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测是是单一晶型。

本发明中，“室温”是指10-30℃。

本发明中，“无水物”是指产物经热重分析(TGA)测量含有不多于1.5％(重量比)，或不多于1％(重量比)的水。

根据本发明目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明的阿普斯特晶型I或者由本发明制备方法得到的阿普斯特晶型I，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物还可以包含可药用的阿普斯特的其它晶型、非晶态或盐。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分，例如皮质类固醇、强的松、甲氨蝶呤。

所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式施用，可以为适于口服施用(例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、粉剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂,配方可适于活性成分的速释、缓释或控释。如果需要，可通过标准的水或非水技术对片剂包衣。)，适于肠胃外注射(例如，用于静脉内、皮下、肌肉、血管内或者输注给药的无菌溶液剂、混悬剂或者乳剂，或可以被重配以提供对患者肠胃外施用的液体剂型的无菌固体)，适于局部施用(例如，霜剂、膏剂、凝胶剂、糊剂、敷料或者水性或油性溶液剂或混悬剂)，适于通过吸入施用(例如，可细分的粉剂或液体气溶胶)，或者适于通过直肠、阴道施用(例如，栓剂)的形式。优选所述药物组合物为固体口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、粉剂、散剂。

所述药物组合物中，含本发明阿普斯特晶型I的重量范围为0.5～30％，优选为5～25％。优选以单位剂型的形式提供本发明的药物组合物，其中可含有0.5～200mg本发明的阿普斯特晶型I，单位剂型的规格例如为5mg、10mg、20mg、30mg、50mg、100mg或200mg。

本发明所述药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员熟知的，可以具有各种形式。例如包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、一水乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、辛酰己酰聚氧甘油酯等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂等。

所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的阿普斯特晶型I与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合。任选地，与可药用的阿普斯特的其它晶型、非晶态或盐相混合。任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。

根据本发明目的，本发明提供本发明所述的阿普斯特晶型I在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒症综合症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、结节病、银屑病关节炎、贝赫切特病、结节性痒疹、狼疮、葡萄膜炎、充血性心脏衰竭、纤维化病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病的结节性红斑、辐射损伤、高氧肺泡损伤、不良的血管生成、炎症疾病、炎性肠病、口腔溃疡、哮喘、成人呼吸窘迫综合症或获得性免疫缺陷综合症。优选地，所述疾病为银屑性关节炎。

根据本发明目的，本发明提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的阿普斯特晶型I或其药物组合物，其中所述疾病选自脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒症综合症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、结节病、银屑病关节炎、贝赫切特病、结节性痒疹、狼疮、葡萄膜炎、充血性心脏衰竭、纤维化病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、获得性免疫缺陷综合症机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病的结节性红斑、辐射损伤、高氧肺泡损伤、不良的血管生成、炎症疾病、炎性肠病、口腔溃疡、哮喘、成人呼吸窘迫综合症或获得性免疫缺陷综合症。优选地，所述疾病为银屑性关节炎。所述患者是指包括人类在内的哺乳动物。治疗患者时，一般使用的剂量约为1～1000毫克/天，优选为5～500毫克/天，更优选为10～200毫克/天，优选以每日单次或每日分剂量的形式给药。具体地，剂量和用药次数会视患者的年龄、体重、疾病的严重程度、施用途径和整体响应而调整，治疗应从低剂量开始。

附图说明

图1为根据WO2009120167A1制备的阿普斯特晶型B的XRPD图谱。

图2为根据WO2009120167A1制备的阿普斯特晶型B的DSC图谱。

图3为根据WO2009120167A1制备的阿普斯特晶型B的TGA图。

图4为本发明阿普斯特晶型I的XRPD图谱。

图5为本发明阿普斯特晶型I的DSC图谱。

图6为本发明阿普斯特晶型I的TGA图谱。

图7为本发明阿普斯特晶型I的IR图谱。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的晶型、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

检测仪器及方法：

X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为BrukerD8AdvanceDiffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是DiffracPlusXRDCommander。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KαX-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻璃上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

差热分析(DSC)数据采自于TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1～10毫克样品置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥氮气的保护下将样品从0℃升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。

热重分析(TGA)数据采自于TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取5～15mg样品置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测方式，以10℃/分钟的升温速度在40毫升/分钟干燥氮气保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。本发明中，脱溶剂温度和熔点均是按峰值温度来报告的。

傅里叶红外光谱(IR)采用ATR设备，设备型号是BrukerTensor27，在4000-600cm^-1范围内对红外吸收光谱采集，其中样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm^-1。

如无特别说明，实施例均在室温条件下操作。

如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为市售购买。

制备例1

根据专利文献WO2009120167A1实施例2的合成方法合成阿普斯特，具体为：(S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲基磺酰基)-乙-2-基-胺的N-乙酰基-L-亮氨酸盐(25g，56mmol)，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(12.1g，58.8mmol)和冰醋酸(250mL)混合回流过夜，然后将混合物降至小于50℃，真空干燥除去溶剂，所得固体溶于乙酸乙酯，所得溶液分别用水(250mL×2)，饱和碳酸氢钠水溶液(250mL×2)和饱和氯化钠水溶液(250mL×2)冲洗。溶液用无水硫酸钠干燥后，真空挥干溶剂，所得固体在乙醇(150mL)和丙酮(75mL)的混合溶剂中搅拌3小时重结晶，抽滤，滤饼用乙醇(100mL×2)冲洗。所得固体60℃真空干燥过夜，得到19.0gS-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮，收率为73.4％。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(t,3H)，2.26(s,3H)，2.87(s,3H)，3.68-3.75(dd,1H)，3.85(s,3H)，4.07-4.15(q,2H)，4.51-4.61(dd,1H)，5.84-5.90(dd,1H)，6.82-8.77(m,6H)，9.46(s,1H)。

制备例2

根据专利文献WO2009120167A1实施例5.12.3的制备方法制备阿普斯特晶型B，具体为：将2g阿普斯特于50℃溶于200mL甲醇，于水浴中自然冷却并搅拌至室温，将固体过滤，45℃真空干燥16小时，得到阿普斯特晶型B。

XRPD图如图1所示，与专利文献WO2009120167公开的阿普斯特晶型B的XRPD图一致；

DSC图如图2所示，显示样品熔点为155-157℃；

TGA图如图3所示，显示样品为无水物，分解温度为252℃。

实施例1

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL甲乙酮中，再加入20μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于30℃真空干燥24小时，得到阿普斯特晶型I，产量为46mg，摩尔收率为90.2％。

XRPD图如图4所示；

DSC图如图5所示，显示：样品在129～174℃包含一个脱水吸热峰与一个熔融吸热峰，其中脱水温度为161±2℃(峰值)，熔点为166±2℃(峰值)。

TGA图如图6所示，显示：样品在140℃～166℃之间有约2.4％的失重，约合每摩尔阿普斯特晶型I含有0.5摩尔水，为半水合物；分解温度为259℃。

IR图如图7所示。

实施例2

称取40mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL甲乙酮中，再加入20μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于30℃真空干燥24小时，得到阿普斯特晶型I，产量为34mg，摩尔收率为83.4％。

实施例3

称取5mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL甲乙酮中，再加入5μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶加盖打孔挥发至溶液干，所得固体于60℃真空干燥5小时，得到阿普斯特晶型I，产量为4mg，摩尔收率为78.5％。

实施例4

称取50mg实施例1制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL丙酮中，再加入50μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于30℃真空干燥5小时，得到阿普斯特晶型I，产量为41mg，摩尔收率为80.4％。

实施例5

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于10℃下溶于1mL丙酮中，再加入50μL水，形成溶液，于10℃下将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于40℃真空干燥20小时，得到阿普斯特晶型I，产量为40mg，摩尔收率为78.4％。

实施例6

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于50℃下溶于1mL丙酮中，再加入20μL水，形成溶液，于50℃下将盛有所得溶液的玻璃小瓶加盖打孔挥发至溶液干，所得固体于60℃真空干燥5小时，得到阿普斯特晶型I，产量为43mg，摩尔收率为84.3％。

实施例7

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL的甲乙酮和丙酮的混合溶剂(甲乙酮和丙酮的体积比为1:1)中，再加入20μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于30℃真空干燥24小时，得到阿普斯特晶型I，产量为40mg，摩尔收率为78.4％。

实施例8

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL丙酮中，再加入20μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶加盖打孔挥发至溶液干，所得固体于60℃真空干燥24小时，得到阿普斯特晶型I，产量为40mg，摩尔收率为78.4％。

实施例9

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL甲乙酮中，再加入20μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于50℃真空干燥10小时，得到阿普斯特晶型I，产量为39mg，摩尔收率为76.4％。

实施例10

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL甲乙酮中，再加入1μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于60℃真空干燥24小时，得到阿普斯特晶型I，产量为39mg，摩尔收率为76.4％。

实施例11

称取50mg制备例2制备的阿普斯特晶型B，于室温下溶于1mL甲乙酮中，再加入50μL水，形成溶液，将盛有所得溶液的玻璃小瓶敞口挥发至溶液干，所得固体于60℃真空干燥24小时，得到阿普斯特晶型I，产量为39mg，摩尔收率为76.4％。

实施例2～11样品与实施例1样品具有相同或相似的XRPD图、DSC图、TGA图和IR图(未示出)，说明实施例2～11样品与实施例1样品是相同的晶型。

实施例12

取实施例1制备的阿普斯特晶型I放置于室温、相对湿度为40％-80％的通风橱内三个月，经XRPD检测显示晶型未发生变化。

实施例13

制备以本发明的阿普斯特晶型I作为药物活性成分的胶囊剂，配方见表1。

表1胶囊剂配方

胶囊剂的制备方法：按照表1配方，将本发明的阿普斯特晶型I与玉米淀粉、蔗糖混匀成混合物，阿拉伯胶溶于水形成1％的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将颗粒干燥后装入胶囊1000粒。

实施例15

制备以本发明的阿普斯特晶型I作为药物活性成分的片剂，配方见表2。

表2片剂配方

片剂的制备方法：按照表2配方，将本发明的阿普斯特晶型I与CaHPO₄、玉米淀粉、蔗糖混匀成混合物，将阿拉伯胶溶于水形成1％的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将湿颗粒干燥，加入硬脂酸镁混匀后进行压片，制备片剂1000片。

Claims (10)

1.结构式如下所示的阿普斯特晶型I，

其特征在于，所述阿普斯特晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°和26.2±0.2°。

2.根据权利要求1所述的阿普斯特晶型I，其特征在于，所述阿普斯特晶型I的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：7.5±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、14.0±0.2°、15.2±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.4±0.2°、26.2±0.2°和27.4±0.2°。

3.根据权利要求2所述的阿普斯特晶型I，其特征在于，所述阿普斯特晶型I的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

4.根据权利要求1～3中任一项所述的阿普斯特晶型I，其特征在于，所述晶型I的差式扫描量热图谱显示脱水温度为161±2℃，熔点为166±2℃。

5.根据权利要求4所述的阿普斯特晶型I，其特征在于，所述晶型I的热重分析图谱显示在140℃～166℃之间有约2.0％～3.0％的失重。

6.权利要求1～5中任一项所述的阿普斯特晶型I的制备方法，包括如下步骤：形成阿普斯特在有机溶剂和水的混合溶剂中的溶液，将所得溶液挥发至干，之后将固体干燥，得到所述阿普斯特晶型I，其中所述有机溶剂选自丙酮、甲乙酮或其混合物，所述混合溶剂中水的体积含量为0.1％～5％，优选为0.5％～2％；

优选地，所述阿普斯特溶液的浓度为5～50mg/mL；更优选为40～50mg/mL；

优选地，所述挥发的温度为10℃～50℃；更优选为室温；

优选地，所述干燥的温度为30℃～60℃，干燥的时间为5～24小时。

7.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～5中任一项所述的阿普斯特晶型I，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、粉剂和散剂。

9.权利要求1～5中任一项所述的阿普斯特晶型I在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒症综合症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、结节病、银屑病关节炎、贝赫切特病、结节性痒疹、狼疮、葡萄膜炎、充血性心脏衰竭、纤维化病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、获得性免疫缺陷综合症机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病的结节性红斑、辐射损伤、高氧肺泡损伤、不良的血管生成、炎症疾病、炎性肠病、口腔溃疡、哮喘、成人呼吸窘迫综合症或获得性免疫缺陷综合症。

10.一种治疗和/或预防疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的权利要求1～5中任一项所述的阿普斯特晶型I或权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述疾病选自脓毒性休克、脓毒症、内毒素性休克、血流动力学休克和脓毒症综合症、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、结节病、银屑病关节炎、贝赫切特病、结节性痒疹、狼疮、葡萄膜炎、充血性心脏衰竭、纤维化病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫性疾病、获得性免疫缺陷综合症机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风病的结节性红斑、辐射损伤、高氧肺泡损伤、不良的血管生成、炎症疾病、炎性肠病、口腔溃疡、哮喘、成人呼吸窘迫综合症或获得性免疫缺陷综合症。