CN103864670A - 阿普司特的制备方法 - Google Patents
阿普司特的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103864670A CN103864670A CN201410098483.3A CN201410098483A CN103864670A CN 103864670 A CN103864670 A CN 103864670A CN 201410098483 A CN201410098483 A CN 201410098483A CN 103864670 A CN103864670 A CN 103864670A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- pusite
- methoxyphenyl
- ethoxy
- alpha
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WDLSLYKRFCJNOY-WIWIBVCMSA-N CCOc1cc(C(CS(C)(=O)=O)N/C(/C(/C(/C=O)=C\C=C/CNC(C)=[U])=C)=C/C)ccc1[U]C Chemical compound CCOc1cc(C(CS(C)(=O)=O)N/C(/C(/C(/C=O)=C\C=C/CNC(C)=[U])=C)=C/C)ccc1[U]C WDLSLYKRFCJNOY-WIWIBVCMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明揭示了一种阿普司特(Apremilast,I)的制备方法,其制备步骤包括:(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)缩合生成(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1,3]噁嗪(IV),中间体(IV)与二甲基砜单锂盐发生开环加成反应生成N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V),中间体(V)经过氢化还原反应制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B),中间体B与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(中间体A)缩合制得阿普司特(I)。该制备方法原料易得,工艺简洁,经济环保,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域,特别涉及一种阿普司特的制备方法。
背景技术
Apremilast是美国生物制药公司(Celgene Corporation)开发的磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药,因该化合物还不具有标准的中文译名,故本申请人在此将其音译为“阿普司特”。临床试验表明,该化合物通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用,对银屑病关节炎具有明显的治疗作用,有望成为治疗中至重度斑块型银屑病有效而安全的选择,也为银屑病关节炎的长期处治提供了额外选择。
阿普司特(Apremilast)的化学名为:(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮,其结构式为:
有关阿普司特的制备方法已有研究报道,美国专利第US2005267196号、第US2006183787号和第US2006183788号报道了阿普司特及其类似物的合成方法。该方法通过先合成酸酐中间体A和手性胺中间体B,再经过A和B的胺化制得阿普司特(I)。
由此看出,阿普司特合成的关键是手性中间体B的制备,原研的工艺是采用消旋的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺为底物,通过L-亮氨酸的手性拆分制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B)。显然,拆分的理论收率只有50%,因而是非常不经济的。
美国专利第US20130217918号揭示了手性中间体B的制备方法,其一是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为起始原料,经手性诱导生成烯胺化合物,再经还原和脱N-苄基保护制得中间体R。
其二是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料,经烯烃和手性环氧化,制得环氧化物中间体,该环氧化物手性开环并进行Mitsunobu胺化,再经过氧化脱保护制得中间体B。
上述手性合成方法与拆分比较,具有反应设计新颖、成本降低和经济环保等特点,但上述方法由于需要使用一些不常见的手性催化剂,反应条件比较苛刻,且反应步骤较长,因而不利于工业化。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷,提供一种具有原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化的阿普司特的制备方法。
为实现上述发明目的,本发明采用了如下主要技术方案:一种阿普司特(I)的制备方法,
其制备步骤包括:(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)发生缩合反应生成中间体(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1,3]噁嗪(IV),中间体(IV)与二甲基砜单锂盐发生开环加成反应生成中间体N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V),中间体(V)经过氢化还原反应制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B),中间体B与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(中间体A)发生胺化反应制得阿普司特(I)。
此外,本发明还提出如下附属技术方案:
本发明阿普司特(I)的制备所采用的合成路线如下:
缩合反应原料(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5,优选1:1。
缩合反应的碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺,优选三乙胺。
缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷,优选甲醇或乙醇。
开环加成反应的原料(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1,3]噁嗪(IV)和二甲基砜单锂盐的投料摩尔比为1:1-2,优选1:1.2-1.5。
开环加成反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六环,优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
开环加成反应的温度0-60℃,优选15-25℃。
氢化还原反应的催化剂为钯炭或氢氧化钯炭,其用量为相比于原料N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V)重量的1-10%(w/w),优选钯炭,其用量优选5%(w/w)。
相比于现有技术,本发明所涉及的阿普司特(I)的制备方法,具有原料易得、工艺简洁和环保经济等特点,故而利于该原料药的工业化生产,促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一:
于三颈反应瓶中加入(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)(2.5g,10mm01)、三乙胺(1.2g,12mm01)和甲醇50mL,搅拌下加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)(1.8g,10mm01),室温反应24小时后,有固体生成,TLC检测反应完成。过滤,滤饼用冷甲醇洗涤,真空干燥得白色固体(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1,3]噁嗪(Ⅳ)3.7g,收率90.0%。
实施例二:
氮气氛及干燥的三颈反应瓶中加入(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1,3]噁嗪(IV)(2.lg,5mm01)和经无水处理过的新鲜四氢呋喃25mL,0-5℃和搅拌下滴加二甲基砜单锂盐(0.64g,6.25mm01)的四氢呋喃溶液,滴毕,升至室温,搅拌反应1小时,TLC检测反应。用饱和氯化铵淬灭反应。用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,无水硫酸镁干燥。减压浓缩,残留物用乙醇和水(1:1)重结晶,得到类白色固体N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V)2.2g,收率87.1%。
实施例三:
于氢化反应器中中加入N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V)(1.3g,2.5mm01)、10%钯炭(65mg,5%w/w)和甲醇50mL,按照氢化还原操作程序,控制氢气压力为2KG,温度为30-40℃,反应至不再吸氢为止。过滤,回收催化剂。滤液减压浓缩除,残余物用甲醇重结晶得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B)0.6g,收率为87.9%。
实施例四:
于三颈反应瓶中加入(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B)(0.5g,1.8mm01)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(中间体A)(0.4g,2.0mm01)和冰醋酸10mL,升温至回流,搅拌反应24小时,TLC检测。减压浓缩,残余物用乙酸乙酯溶解,依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。减压浓缩,残留物用乙醇和丙酮(2:1)重结晶,真空干燥得到类白色固体阿普司特(I)0.6g,收率72.5%。
需要指出的是,上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种阿普司特(I)的制备方法,
其特征在于其制备步骤如下:(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)进行缩合反应生成中间体(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1,3]噁嗪(IV),中间体(IV)与二甲基砜单锂盐发生开环加成反应生成中间体N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V),中间体(V)经过氢化还原反应制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B),中间体B与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(中间体A)发生胺化反应制得阿普司特(I)。
2.如权利要求1所述阿普司特的制备方法,其特征在于:(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5。
3.如权利要求1所述阿普司特的制备方法,其特征在于:缩合反应的碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺。
4.如权利要求1所述阿普司特的制备方法,其特征在于:缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
5.如权利要求1所述阿普司特的制备方法,其特征在于:开环加成反应的原料(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1,3]噁嗪(Ⅳ)和二甲基砜单锂盐的投料摩尔比为1:1-2。
6.如权利要求1所述阿普司特的制备方法,其特征在于:开环加成反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六环。
7.如权利要求1所述阿普司特(I)的制备方法,其特征在于:开环加成反应的温度0-60℃。
8.如权利要求1所述阿普司特(I)的制备方法,其特征在于:氢化还原反应的催化剂为钯炭或氢氧化钯炭,其用量为原料N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V)重量的1-10%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410098483.3A CN103864670B (zh) | 2014-03-17 | 2014-03-17 | 阿普司特的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410098483.3A CN103864670B (zh) | 2014-03-17 | 2014-03-17 | 阿普司特的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103864670A true CN103864670A (zh) | 2014-06-18 |
CN103864670B CN103864670B (zh) | 2015-08-26 |
Family
ID=50903744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410098483.3A Active CN103864670B (zh) | 2014-03-17 | 2014-03-17 | 阿普司特的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103864670B (zh) |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104447443A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 新发药业有限公司 | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 |
CN104496886A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-08 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法 |
CN104744323A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-07-01 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺 |
CN104761484A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-07-08 | 上海优拓医药科技有限公司 | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 |
CN104761474A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-07-08 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法 |
CN105085373A (zh) * | 2015-09-01 | 2015-11-25 | 苏州大学 | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 |
CN105388237A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-03-09 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 阿普斯特中3-乙酰氨基邻苯二甲酸的检测方法 |
CN105461610A (zh) * | 2014-09-10 | 2016-04-06 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 |
WO2016066116A1 (zh) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | 南京安源生物医药科技有限公司 | 阿普斯特的制备方法及其中间体 |
WO2016146990A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Cipla Limited | Improved process for the preparation of apremilast |
CN106008315A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-10-12 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种阿普斯特晶型s及其制备方法 |
WO2016199031A1 (en) * | 2015-06-09 | 2016-12-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of apremilast and its intermediates |
CN106866493A (zh) * | 2015-12-11 | 2017-06-20 | 北大方正集团有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法 |
CN107014910A (zh) * | 2016-01-27 | 2017-08-04 | 重庆华邦制药有限公司 | 阿普斯特及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 |
WO2017179065A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Davuluri Ramamohan Rao | Improved process for the preparation of apremilast |
WO2018203192A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Unichem Laboratories Ltd | Novel process to prepare n-[2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulphonyl) ethyl]-1, 3-dioxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl]acetamide |
CN115850129A (zh) * | 2023-02-28 | 2023-03-28 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | (s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017059040A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52108968A (en) * | 1976-03-11 | 1977-09-12 | Toyo Ink Mfg Co Ltd | Preparation of isoindolinone derivatives |
CN100427085C (zh) * | 2002-03-20 | 2008-10-22 | 细胞基因公司 | (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制药用途 |
CN102264703A (zh) * | 2008-12-22 | 2011-11-30 | 奥米罗有限公司 | 作为β2肾上腺素受体促效剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的甲磺酸盐 |
-
2014
- 2014-03-17 CN CN201410098483.3A patent/CN103864670B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52108968A (en) * | 1976-03-11 | 1977-09-12 | Toyo Ink Mfg Co Ltd | Preparation of isoindolinone derivatives |
CN100427085C (zh) * | 2002-03-20 | 2008-10-22 | 细胞基因公司 | (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制药用途 |
CN102264703A (zh) * | 2008-12-22 | 2011-11-30 | 奥米罗有限公司 | 作为β2肾上腺素受体促效剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的甲磺酸盐 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BO LIU,等: "An Efficient Method for the Preparation of Versatile Building Blocks: 1-Substituted 2,2-Dimethoxyethylamine Hydrochlorides", 《SYNTHESIS》, no. 19, 21 August 2009 (2009-08-21), pages 3227 - 3232 * |
Cited By (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105461610B (zh) * | 2014-09-10 | 2018-04-13 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN105461610A (zh) * | 2014-09-10 | 2016-04-06 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 一种阿普斯特的晶型及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN105622380B (zh) * | 2014-10-29 | 2020-06-30 | 南京安源生物医药科技有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 |
WO2016066116A1 (zh) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | 南京安源生物医药科技有限公司 | 阿普斯特的制备方法及其中间体 |
CN105622380A (zh) * | 2014-10-29 | 2016-06-01 | 南京安源生物医药科技有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 |
CN104761484A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-07-08 | 上海优拓医药科技有限公司 | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 |
CN104761484B (zh) * | 2014-11-24 | 2018-03-27 | 上海优拓医药科技有限公司 | 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法 |
CN104447443B (zh) * | 2014-12-05 | 2016-07-27 | 新发药业有限公司 | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 |
CN104447443A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-03-25 | 新发药业有限公司 | 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 |
CN104496886A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-04-08 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种高纯度阿普斯特b晶型的制备方法 |
CN104761474A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-07-08 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法 |
CN104744323B (zh) * | 2015-03-11 | 2016-08-31 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺 |
CN104761474B (zh) * | 2015-03-11 | 2016-11-30 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法 |
CN104744323A (zh) * | 2015-03-11 | 2015-07-01 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺 |
WO2016146990A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Cipla Limited | Improved process for the preparation of apremilast |
WO2016199031A1 (en) * | 2015-06-09 | 2016-12-15 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of apremilast and its intermediates |
CN105085373A (zh) * | 2015-09-01 | 2015-11-25 | 苏州大学 | 一种对阿普斯特产品的纯化方法 |
CN106866493A (zh) * | 2015-12-11 | 2017-06-20 | 北大方正集团有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法 |
CN106866493B (zh) * | 2015-12-11 | 2019-04-02 | 北大方正集团有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法 |
CN105388237A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-03-09 | 成都百裕金阁莱药业有限公司 | 阿普斯特中3-乙酰氨基邻苯二甲酸的检测方法 |
CN107014910A (zh) * | 2016-01-27 | 2017-08-04 | 重庆华邦制药有限公司 | 阿普斯特及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 |
CN107014910B (zh) * | 2016-01-27 | 2021-03-12 | 重庆华邦制药有限公司 | 阿普斯特及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 |
WO2017179065A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Davuluri Ramamohan Rao | Improved process for the preparation of apremilast |
CN106008315A (zh) * | 2016-06-16 | 2016-10-12 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种阿普斯特晶型s及其制备方法 |
WO2018203192A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Unichem Laboratories Ltd | Novel process to prepare n-[2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulphonyl) ethyl]-1, 3-dioxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl]acetamide |
CN115850129A (zh) * | 2023-02-28 | 2023-03-28 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | (s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103864670B (zh) | 2015-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103864670B (zh) | 阿普司特的制备方法 | |
CN106810426B (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
EP2602250B1 (en) | Method for preparing rosuvastatin calcium intermediate | |
CN105153016A (zh) | 一种匹莫范色林的制备方法 | |
CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
CN105348172A (zh) | (s)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备及阿普斯特的制备方法 | |
CN104387299B (zh) | 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法 | |
CN106008316B (zh) | 一种合成雷迪帕韦手性中间体的方法 | |
CN107973733A (zh) | 硒代蛋氨酸的制备方法 | |
CN104447447B (zh) | 一个新的化合物及其制备方法和消除方法 | |
CN104418839B (zh) | 达比加群酯的合成方法 | |
CN108467353B (zh) | 一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法 | |
CN111018757A (zh) | 一种酸性废气合成3-巯基丙酸的方法 | |
CN103130700B (zh) | 一种阿折地平中间体的制备方法 | |
CN112920053B (zh) | 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法 | |
CN106008392B (zh) | 一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法 | |
CN101880249B (zh) | 一种合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法 | |
Ghirardelli et al. | Stereochemistry of the Opening of the Imine Ring with Ethylamine1, 2 | |
CN109336798B (zh) | 一种比卡鲁胺硫醚中间体的制备方法 | |
CN108409615B (zh) | 一种合成对映纯叔丁基亚磺酰胺的方法 | |
CN110698381A (zh) | 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 | |
CN111004184A (zh) | 一种4,6-二氯嘧啶的合成工艺 | |
CN112125889A (zh) | 一种7-溴-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉的制备方法 | |
CN104016945A (zh) | 一种半富马酸喹硫平的制备方法 | |
CN104151299B (zh) | 化合物、晶型化合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200605 Address after: 221600 Feng Ji, Lulou Town, Pei County, Xuzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Xuzhou Xinhui bioenergy Technology Co.,Ltd. Address before: 215000 Jiangsu Province, Suzhou City Industrial Park Commercial Plaza Building 1 room 1305 Lianfeng Co-patentee before: Xu Xuenong Patentee before: SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd. |