CN104761474B - 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿普斯特手性胺中间体(S)‑2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)]‑1‑甲磺酰基‑2‑乙胺(V)的合成方法。其特征在于以1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮(I)为原料，经不对称氢化还原为甲磺酰基乙醇(II)、甲基磺酰酯(III)、叠氮化(IV)、氢化还原后得到高手性纯度的手性胺中间体(V)。该合成路线简洁、反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点，而且催化氢化反应催化剂用量少，转化率达98％以上，经手性醇可以以非常好的收率和纯度制备得到手性胺，具有很好的商业价值，也为阿普斯特手性胺中间体的合成开辟了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，主要是提供一种阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成方法。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)，PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑块型银屑病。[张建忠.2014年3月FDA批准新药概况[J].上海医药,2014,35(9):61-62]，[宋顺德,汤慧芳.环腺苷酸磷酸二酯酶4抑制剂靶向治疗炎症性疾病研究新进展[J].浙江大学学报(医学版),2014,3:353-358]。
Celgene公司首先在一系列专利和文献中公开了制备阿普斯特方法(Muller et al.Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNF α levels.US 6020358,2000；Muller etal.(+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetyl-aminoisondoline-1,3-dione:and methods of synthesis and compositions thereof.US 7427638,2008；Hon-Wah Man et al.Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(6):1522-1524.)，合成路线主要如下：
该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普斯特。由此可见手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成成本和手性纯度。由手性胺中间体可以直接制备阿普斯特，工艺简便快速，适合工业化生成，因此该中间体具有广泛的应用前景。但是在此类工艺中，手性胺中间体需要使用N-乙酰-L-亮氨酸来进行手性拆分，将导致手性胺中间体收率偏低，阿普斯特的合成成本价格偏高。
Celgene公司随后对手性胺中间体的合成方法进行改进。US20130217918公开了以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛等原料经手性诱导直接制备手性胺中间体的多种合成路线。其中经(S)-α-苯乙胺手性诱导的主要有以下三种合成路线。
第一种是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料，经手性诱导生成烯胺化合物，再经还原和脱N-苄基保护制得手性中间体。第二和第三种则以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，同样通过使用手性试剂加成诱导出手性，并且经加成、脱保护等步骤制得手性胺中间体。以上的手性合成方法与拆分相比，具有成本降低、产率提高和经济环保等优点，但是也有一定的局限性，如工艺周期长，难以实现工业化或使用的试剂价格比较高昂等。
发明内容
本发明的目的是提供一种成本低廉、产品质量良好的新的合成(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺的方法。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的：
一种合成阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)的新工艺，包括以下步骤：
(1)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入BIMAH系列催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8-16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)。
(2)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)以溶剂E溶解后，加入缚酸剂D，0～5℃下滴加磺酰氯F，滴完之后在20～30℃下搅拌1～8h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)；
(3)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)溶于溶剂G中，加入2～5当量的叠氮化物H，在30～100℃下搅拌8～16h，加水稀释后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)；
(4)将(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)以溶剂I溶解后，加入钯碳氢化，在5～25℃下搅拌16～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)。
步骤(1)所述的催化剂A是由DIOP、BINAP、Josiphos等磷配体中的任意一种与BIMAH配体及钌氯苯制备而来的BIMAH系列催化剂，优选DIOP-RuCl2-Me-BIMAH体系催化剂。
步骤(1)所述的碱B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、氨基钠中的任意一种，优选叔丁醇钾。
步骤(1)所述的溶剂C是甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、乙腈中的任意一种或多种的任意比例的混合溶剂，优选甲苯和叔丁醇的混合溶剂。
步骤(2)所述的缚酸剂D为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种，优选三乙胺。
步骤(2)所述的溶剂E为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合，优选二氯甲烷。
步骤(2)所述的磺酰氯F为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯中的任意一种，优选甲基磺酰氯。
步骤(3)所述的溶剂G为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、氮甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或多种的混合，优选二甲基亚砜。
步骤(3)所述的叠氮化物H为叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种，优选叠氮化钠。
步骤(4)所述的溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合，优选甲醇。
步骤(1)所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)与溶剂C投料比为1：10～1：100，优选1：30。
步骤(1)所述的催化剂A与1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)的投料摩尔比为1：100～1：100000，优选1：20000。
步骤(1)所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)与碱B的投料摩尔比为20：1～30：1，优选25：1。
步骤(1)所述的氢气压为0.8～3MPa，优选3MPa。
步骤(2)所述的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)与缚酸剂D的投料摩尔比为1/1～1/5，优选1/3。
步骤(2)所述的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)与磺酰氯F的投料摩尔比为1：1～1：10，优选1：1.5。
步骤(4)所述的钯碳与(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)的投料质量比为1:100～1:5，优选1:20。
本发明提供的方法具有的显著优点：
本发明利用BIMAH系列催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的，与目前报道的、或产业化的合成工艺相比，该合成路线通过一步催化氢化反应引入手性中心得到手性醇，并经手性醇制备得到手性胺，避免了手性拆分，也避免了利用各种复杂的手性试剂构建胺基的手性，具有合成路线简洁、反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点，而且催化氢化反应催化剂用量少，转化率达98％以上，经手性醇可以以非常好的收率和纯度制备得到手性胺，具有很好的商业价值，也为阿普斯特手性胺中间体的合成开辟了一条新的途径。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。但本发明的保护范围不能认为仅局限于下述具体实施方式。在不脱离本发明基本构思的前提下，所属领域的技术人员据此作出的简单推演或同等替换方案，均属于本发明的保护范围。
实施例1
在250ml的干燥的史莱克瓶中，将2.72g(10mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮以30ml无水甲苯溶解，通氩气鼓泡15min后，转移至100mL氢化管中，加入10mg的DIOP-RuCl2-Me-BIMAH催化剂和70mg(0.6mmol)的叔丁醇钾，通入3MPa的氢气，在25℃下搅拌16h。过滤，旋蒸除去溶剂，得到类白色固体(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇2.70g，反应收率为99.4％，对映体过量值为98.2％，无需纯化，直接进行下一步反应。
将2.74g(10mmol)(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇以30ml二氯甲烷溶解后，转移至100mL的三口烧瓶中，加入4.0mL(30mmol)的三乙胺，0℃下滴加1.16mL甲基磺酰氯溶解于10mL二氯甲烷的溶液，滴加完毕后转升温至25℃搅拌5h。加入100mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体3.39g，即是(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯，反应收率为96.2％。
将得到的1.76g(5.0mmol)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯以15mL的无水二甲基亚砜溶解后，加入0.65g(10mmol)的叠氮化钠，于60℃下搅拌12h。加入150mL的纯净水后，水层以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得1.37g类白色固体，即是(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯，反应收率为91.5％。
在50mL的氢化管中，将得到的1.37g类白色固体以20mL的甲醇溶解后，加入137mg的10％Pd/C，充入0.1MPa的氢气，25℃搅拌24h。过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过碱性三氧化二铝柱得到1.10g白色固体，即是(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺，反应收率88％，对映体过量值为94.6％。
实施例2
在250ml的干燥的史莱克瓶中，将5.45g(20mmol)1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮以60ml无水甲苯溶解，通氩气鼓泡15min后，转移至250mL氢化管中，加入17mg的DIOP-RuCl2-Me-BIMAH催化剂和135mg(1.2mmol)的叔丁醇钾，通入1MPa的氢气，在45℃下搅拌10h。过滤，旋蒸除去溶剂，得类白色固体(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇5.42g，反应收率为98.8％，对映体过量值为98.0％，无需纯化，直接进行下一步反应。
将2.74g(10mmol)(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇以30ml二氯甲烷溶解后，转移至100mL的三口烧瓶中，加入6.0mL(40mmol)的吡啶，0℃下滴加2.2mL苯磺酰氯溶解于10mL二氯甲烷的溶液，滴加完毕后转升温至25℃搅拌8h。加入100mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得到类白色固体3.41g，即是(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯，反应收率为97.0％。
将得到的1.76g(5.0mmol)的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯以15mL的无水四氢呋喃溶解后，加入1.3g(20mmol)的叠氮化钠，于30℃下搅拌16h。加入150mL的纯净水后，水层以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得1.35g类白色固体，即是(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯，反应收率为90.2％。
在50mL的氢化管中，将得到的1.35g类白色固体以20mL的甲醇溶解后，加入270mg的10％Pd/C，充入0.1MPa的氢气，25℃搅拌24h。过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过碱性三氧化二铝柱得1.10g白色固体，即是(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺，反应收率89.2％，对映体过量值为94.9％。
Claims (4)
1.一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)以溶剂C溶解并通氩气鼓泡除气后，加入催化剂A，加入碱B，充入氢气，在0～60℃下搅拌8-16h，过滤，旋蒸除去溶剂，得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)；
(2)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)以溶剂E溶解后，加入缚酸剂D，0～5℃下滴加磺酰氯F，滴完之后在20～30℃下搅拌1～8h，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)；
(3)将得到的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基磺酸酯(III)溶于溶剂G中，加入2～5当量的叠氮化物H，在30～100℃下搅拌8～16h，加水稀释后，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)；
(4)将(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)以溶剂I溶解后，加入钯碳氢化，在20～30℃下搅拌16～40h，过滤，旋蒸除去溶剂，粗品过柱得阿普斯特手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(V)；
其中，催化剂A是DIOP-RuCl2-Me-BIMAH催化剂；
碱B为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、氨基钠中的任意一种；
溶剂C是甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、苯、甲苯、对二甲苯、乙腈中的任意一种或多种的混合；
缚酸剂D为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种；
溶剂E为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿中的任意一种或多种的混合；
磺酰氯F为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酰氯中的任意一种；
溶剂G为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的任意一种或多种的混合；
叠氮化物H为叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮磷酸二苯酯中的任意一种；
溶剂I为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、苯中的任意一种或多种的混合；
步骤(1)中所述的催化剂A与1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)的投料摩尔比为1：100～1：100000。
2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮(I)与碱B的投料摩尔比为20：1～30：1。
3.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙醇(II)与缚酸剂D、磺酰氯F的投料摩尔比为1:1:1～1:5:10。
4.根据权利要求1所述的一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中所述的钯碳与(S)-4-(1-叠氮基-2-(甲基磺酰基)乙基)-2-乙氧基-1-甲氧基苯(IV)的投料质量比为1:100～1:20。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A synthetic method of aprost chiral amine intermediate Effective date of registration: 20200914 Granted publication date: 20161130 Pledgee: China Co. truction Bank Corp Zhongshan branch Pledgor: ENANTIOTECH Corp.,Ltd. Registration number: Y2020440000271 |