CN115850129A - （s）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种（S）‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑（甲磺酰基）乙胺的制备方法。该制备方法包括：在手性催化剂作用下，以1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为原料，在溶剂中与氢气进行氢化反应，经分离提纯得到（S）‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑（甲磺酰基）乙胺；其中，手性催化剂包括二价钌离子和手性双膦配体。应用本发明的技术方案，上述制备方法以1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为反应原料，经一步不对称催化氢化反应得到目标产物，合成步骤短，简洁高效。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法。
背景技术
阿普斯特是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂，用于治疗中度至重度斑块型银屑病。实验表明，S-构型的阿普斯特比R-构型的阿普斯特对PDE-4的抑制活性高5倍，而（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺是合成S-构型的阿普斯特的关键中间体，其生产工艺优劣直接影响到该药物的生产成本、手性纯度和药效活性。通过外消旋化学物的手性拆分可以获得（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，但是会导致大量（R）-对映异构体的浪费，中间体利用率低，增加阿普斯特的生产成本。借助手性辅基的诱导也可以制备（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，但需提前引入手性辅基，并在最后切除手性辅基，合成步骤繁琐，工艺周期长，试剂价格高昂。相较而言，通过不对称催化的方法制备（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺更为简洁、高效，可大幅降低生产成本，但目前的相关报道屈指可数，且存在催化剂价格高昂、收率偏低、合成步骤繁琐等不同问题。
Terrence J. Connolly, Alexander L. Ruchelman, William W. Leong(US2013217919A1，2013) 等报道以 1 mol% (S, R)-tBu-Josiphos/Rh(COD)2OTf作为催化剂可以实现1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的不对称催化氢化，以70%的收率和95%的ee值得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，该方案使用的催化剂价格昂贵，且催化剂用量大、收率低，生产成本高昂。
公开号为CN104761474B的中国专利公开了在碱性条件下通过不对称还原1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺酰基）乙酮为醇，再经过磺酰化，叠氮化，最后氢化还原得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，不对称转化率可达到98％以上，该技术方案由酮的不对称氢化出发，共经4步得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，合成步骤繁琐，工艺周期长。
公开号为CN112250533B的中国专利公开了以当量的手性Hantzsch Esters衍生物作为氢源，可以实现1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的不对称还原，得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，该方案中使用当量及以上的手性Hantzsch Esters衍生物作为氢源，且手性Hantzsch Esters衍生物需要自制，难以实现工业化。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法，以解决现有技术中阿普斯特的关键中间体（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺制备过程复杂、催化剂成本高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法，该制备方法包括：在手性催化剂作用下，以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为原料，在溶剂中与氢气进行氢化反应，经分离提纯得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺；其中，手性催化剂包括二价钌离子和手性双膦配体。
进一步地，手性催化剂以金属络合物的形式加入或者以钌金属前体和手性膦配体的形式分别加入；优选的，手性催化剂的用量为原料的0.05~1.5 mol%。
进一步地，金属络合物包括Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-tol-binap]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-binap]、Ru(OAc)2[(S)-cy-binap]、Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]、RuCl2[(S)-binap]、RuCl2[(S)-tol-binap]、RuCl2[(S)-xyl-binap]、RuCl2[(S)-dtbm-binap]、RuCl2[(S)-cy-binap]、[RuCl(p-cymene)((S)-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-tol-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-xyl-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-dtbm-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-cy-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-H8-binap)]Cl Ru(OAc)2[(S)-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-tol-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-cy-segphos]、RuCl2[(S)-segphos]、RuCl2[(S)-tol-segphos]、RuCl2[(S)-xyl-segphos]、RuCl2[(S)-dtbm-segphos]、RuCl2[(S)-cy-segphos]、[RuCl(p-cymene)((S)-segphos)]Cl，[RuCl(p-cymene)((S)-tol- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-xyl- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-dtbm- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-cy-segphos)]Cl、RuCl2[(S)-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-tol-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-xyl-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-dtbm-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(R)-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-tol-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-xyl-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-dtbm-binap][(S,S)-dpen]、RuCl[(S)-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)-tol- binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)-xyl-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)- dtbm-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(p-cymene)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(mesitylene)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]、 Ru(OAc)2[(S)-MeO-BIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-tol-MeOBIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-MeOBIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-MeOBIPHEP]和Ru(OAc)2[(S)-iPr-MeOBIPHEP]中的任意一种或者多种。
进一步地，钌金属前体选自Ru(Benzene)2Cl2、Ru(COD)Cl2、Ru(PPh3)3Cl2和[Ru(p-cymene)Cl2]2中的任意一种或者多种；
优选的，手性双膦配体选自(S)-binap、(S)-tol-binap、(S)-xyl-binap、(S)-dtbm-binap、(S)-cy-binap、(S)-iPr-binap、(S)-tBu-binap、(S)-segphos、(S)-tol-segphos、(S)-xyl-segphos、(S)-dtbm-segphos、(S)-cy-segphos、(S)-iPr-segphos、(S)-tBu-segphos、(S,S)-Ts-DPEN、(S,S)-Fs-DPEN、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-tol-MeOBIPHEP、(S)-xyl-MeOBIPHEP、 (S)-dtbm-MeOBIPHEP和 (S)-iPr-MeOBIPHEP中的任意一种或者多种。
进一步地，以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺为原料，进行氢化反应时，还加入质子酸添加剂或路易斯酸添加剂，
优选的，质子酸添加剂选自醋酸、盐酸、甲酸、硫酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和苯甲酸中的任意一种或者多种，优选的，质子酸添加剂的添加量为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺摩尔量的90%-110%；
优选的，路易斯酸添加剂选自氯化铁、氯化镁和三氟化硼乙醚中的任意一种或者多种；优选的，路易斯酸添加剂的添加量为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺摩尔量的90 %-110 %。
进一步地，1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的烯胺酸盐化合物包括1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的醋酸盐、1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的盐酸盐、1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的硫酸盐和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的三氟甲磺酸盐中的任意一种或者多种。
进一步地，1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的烯胺硼加合物为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的三氟化硼加合物。
进一步地，溶剂选自1、4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、N、N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇中的任意一种或者多种。
进一步地，氢化反应的反应温度为50~100℃；优选的，氢化反应的时间为2-16 h；优选的，氢化反应的氢气压力为1-2 MPa。
进一步地，上述分离提纯包括：氢化反应结束后，将反应液冷却，向反应液中加入水，后加入碱液，通过萃取、干燥、去除溶剂，得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺；
优选的，向反应液中加入的水的量为反应液的5-10倍；
优选的，加入碱液的量为将反应液的pH值调节为9~10；优选的，碱液的浓度为20-30 wt%；
优选的，萃取采用的萃取剂为二氯甲烷，更优选的，萃取包括采用萃取剂萃取反应液2~5次，合并有机相。
应用本发明的技术方案，上述制备方法以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为反应原料，经一步不对称催化氢化反应得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，合成步骤短，简洁高效。该方法采用廉价易得的钌金属催化剂和配体，能够以高立体选择性、高收率得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，有利于大规模的工业生产，且催化剂用量低，降低了生产成本。并且本申请以绿色、清洁的氢气作为氢源，反应操作简单，后处理方便，易于得到高纯度的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中存在合成药品S-构型阿普斯特的关键中间体（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺制备过程复杂、催化剂成本高的的问题，为了解决该问题，本申请提供了一种（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法，该方法包括：在手性催化剂作用下，以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为原料，在溶剂中与氢气进行氢化反应，经分离提纯得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺；其中，手性催化剂包括二价钌离子和手性双膦配体。
上述制备方法以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为反应原料，经一步不对称催化氢化反应得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，合成步骤短，简洁高效。该方法采用廉价易得的钌金属催化剂和配体，能够以高立体选择性、高收率得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，有利于大规模的工业生产，且催化剂用量低，降低了生产成本。并且本申请以绿色、清洁的氢气作为氢源，反应操作简单，后处理方便，易于得到高纯度的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺。
上述含有二价钌离子和手性双膦配体的手性催化剂可以金属络合物的形式加入，也可以钌金属前体和手性膦配体的形式分别加入。
在本申请的一些实施例中，上述金属络合物包括Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-tol-binap]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-binap]、Ru(OAc)2[(S)-cy-binap]、Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]、RuCl2[(S)-binap]、RuCl2[(S)-tol-binap]、RuCl2[(S)-xyl-binap]、RuCl2[(S)-dtbm-binap]、RuCl2[(S)-cy-binap]、[RuCl(p-cymene)((S)-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-tol-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-xyl-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-dtbm-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-cy-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-H8-binap)]Cl Ru(OAc)2[(S)-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-tol-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-cy-segphos]、RuCl2[(S)-segphos]、RuCl2[(S)-tol-segphos]、RuCl2[(S)-xyl-segphos]、RuCl2[(S)-dtbm-segphos]、RuCl2[(S)-cy-segphos]、[RuCl(p-cymene)((S)-segphos)]Cl，[RuCl(p-cymene)((S)-tol- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-xyl- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-dtbm- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-cy-segphos)]Cl、RuCl2[(S)-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-tol-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-xyl-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-dtbm-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(R)-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-tol-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-xyl-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-dtbm-binap][(S,S)-dpen]、RuCl[(S)-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)-tol- binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)-xyl-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)- dtbm-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(p-cymene)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(mesitylene)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]、 Ru(OAc)2[(S)-MeO-BIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-tol-MeOBIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-MeOBIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-MeOBIPHEP]和Ru(OAc)2[(S)-iPr-MeOBIPHEP]中的任意一种或者多种，上述金属络合物为商业化产品，来源广泛，价廉易得，尤其是当手性选自催化剂Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]、Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-tol-binap]、RuCl2[(S)-binap]、RuCl2[(S)-tol-binap]、RuCl2[(S)-xyl-binap]、Ru(OAc)2[(S)-segphos] 、Ru(OAc)2[(S)-tol-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-segphos]、RuCl2[(S)-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-tol-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-xyl-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-dtbm-binap][(R,R)-dpen]、RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]、Ru(OAc)2[(S)-MeO-BIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-tol-MeOBIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-MeOBIPHEP]时，目标产物的收率更高，且具有较高的ee值。
在本申请的一些实施例中，手性催化剂以钌金属前体和手性膦配体的形式分别加入，再反应液中二者混合形成金属络合物，发挥不对称催化作用。示例性地，钌金属前体选自Ru(Benzene)2Cl2、Ru(COD)Cl2、Ru(PPh3)3Cl2和[Ru(p-cymene)Cl2]2中的任意一种或者多种；相应地，手性膦配体可以列举采用(S)-binap、(S)-tol-binap、(S)-xyl-binap、(S)-dtbm-binap、(S)-cy-binap、(S)-iPr-binap、(S)-tBu-binap、(S)-segphos、(S)-tol-segphos、(S)-xyl-segphos、(S)-dtbm-segphos、(S)-cy-segphos、(S)-iPr-segphos、(S)-tBu-segphos、(S,S)-Ts-DPEN、(S,S)-Fs-DPEN、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-tol-MeOBIPHEP、(S)-xyl-MeOBIPHEP、(S)-dtbm-MeOBIPHEP和(S)-iPr-MeOBIPHEP中的任意一种或者多种。钌金属前体与手性膦配体的配比可以根据相应的金属络合物的化学计量比确定。
在本申请的一些优选的实施例中，上述手性催化剂的用量为原料的0.05~1.5mol%，即1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物摩尔量的0.05 ~1.5%，催化效率较高，且选择性更好。优选的，上述手性催化剂的用量为原料的0.1~1.5 mol%，目标产物收率较高。
在本申请的一些典型的实施例中，以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺为原料，进行氢化反应时，还加入质子酸添加剂或路易斯酸添加剂，进一步提高反应的速度和选择性，目标化合物（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的收率更高。优选的，质子酸添加剂选自醋酸、盐酸、甲酸、硫酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和苯甲酸中的任意一种或者多种，有助于进一步提高反应的速度和目标产物的选择性。优选的，质子酸添加剂的添加量为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺摩尔量的90%-110 %，对反应速度和选择性的改善较为明显；优选的，路易斯酸添加剂选自氯化铁、氯化镁和三氟化硼乙醚中的任意一种或者多种，有助于进一步提高反应的速度和目标产物的选择性；优选的，路易斯酸添加剂的添加量为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺摩尔量的90%-110%，对反应速度和选择性的改善较为明显。
上述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的烯胺酸盐化合物可以在现有的其烯胺酸盐化合物中进行选择，例如1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的醋酸盐、1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的盐酸盐、1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的硫酸盐和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的三氟甲磺酸盐等不同形式的烯胺酸盐化合物。上述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的烯胺硼加合物可以列举为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的三氟化硼加合物等不同形式的烯胺硼加合物。
在本申请的一些典型的实施例中，上述不对称催化氢化反应的化学反应方程式如下式（1）和（2）。
上述溶剂可以从现有技术中的有机溶剂中进行选择，在本申请的一些优选的实施例中，溶剂选自1、4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、N、N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇中的任意一种或者多种，有利于进一步提高目标产物的收率，便于后续的分离提纯。
在本申请的一些实施例中，氢化反应的反应温度为50~100℃，比如为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或者任意二者之间的范围；优选的，氢化反应的时间为2~16 h。在一些优选的实施例中，氢化反应的氢气压力为1~2 MPa，氢化反应的速度较为适宜，且原料的转化率较高，且有利于目标产物的产率提高。
在本申请的一些典型的实施例中，上述分离提纯包括：氢化反应结束后，将反应液冷却，向反应液中加入水，后加入碱液，通过萃取、干燥、去除溶剂，得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺。优选的，向反应液中加入的水的量为反应液的5-10倍；优选的，加入碱液的量为将反应液的pH值调节为9~10；优选的，碱液的浓度为20~30 wt%；优选的，萃取采用的萃取剂为二氯甲烷，更优选的，萃取包括采用萃取剂萃取反应液2~5次，合并有机相。
在本申请的一些优选的实施例中，反应液分离提纯的步骤如下：氢化反应结束后，将反应液冷却至室温（20~30℃），释放出反应装置内的氢气，向反应液中加入水，然后用25%~40%的氢氧化钠水溶液中和反应体系至pH为9~11，用二氯甲烷萃取反应体系2~5次，合并有机相，经无水硫酸钠等干燥剂干燥后浓缩，得到纯度为90-96 %产物（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺。
下面将结合实施例和对比例进一步说明本申请可以实现的有益效果。
实施例1
70℃下，将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺（1 eq.，1.5 g），Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.003 eq., 15.5 mg）加入到干燥洁净的50 ml 反应釜中，加入1，4-二氧六环（10 vol., 20 ml），醋酸（1 eq.，325 mg）开动搅拌，用氢气快速置换反应体系为氢气氛围，最后充入1 MPa 氢气，于70 ℃反应2 h。反应结束后，降至室温，释放出反应釜中剩余的氢气，加入10 ml水，然后用30% NaOH水溶液中和反应体系至 pH~10，用二氯甲烷萃取反应体系3次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，收率89%，ee值（即对映体过剩率，下同）为95%。
实施例2
70℃下，将1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的醋酸盐（1 eq.，1.8 g），Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.003 eq., 15.5 mg）加入到干燥洁净的50 ml 反应釜中，加入1，4-二氧六环（10 vol., 20 ml），开动搅拌，用氢气快速置换反应体系为氢气氛围，最后充入1 MPa 氢气，于70 ℃反应2 h。反应结束后，降至室温，释放出反应釜中剩余的氢气，加入10 ml水，然后用30% NaOH水溶液中和反应体系至 pH~10，用二氯甲烷萃取反应体系3次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，收率90%，ee值为95%。
实施例3
与实施例2的不同之处在于，用1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的三氟化硼加合物（1 eq.，1.9 g）代替1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的醋酸盐（1 eq.，1.8 g）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为85 %，ee值为87 %。
实施例4
与实施例1的不同之处在于，向反应釜中加入二价钌金属前体Ru(OAc)2COD（0.003eq.，5.3 mg）和配体(S)-xyl-binap（0.003 eq.，11.9 mg）替换Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.003 eq., 15.5 mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为88 %，ee值为90 %。
实施例5
与实施例1的不同之处在于，加入Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.001 eq., 5.16mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为75 %，ee值为95 %。
实施例6
与实施例1的不同之处在于，加入Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.0005 eq., 2.58mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为30 %，ee值为95 %。
实施例7
与实施例1的不同之处在于，加入Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.015 eq., 77.5mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为99 %，ee值为96 %。
实施例8
与实施例1的不同之处在于，反应温度为25℃。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为35 %，ee值为97 %。
实施例9
与实施例1的不同之处在于，反应温度为50℃。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为71%，ee值为96%。
实施例10
与实施例1的不同之处在于，反应温度为100℃。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为99%，ee值为93%。
实施例11
与实施例1的不同之处在于，氢气压力为0.5 MPa。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为40 %，ee值为93%。
实施例12
与实施例1的不同之处在于，氢气压力为2MPa。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为99%，ee值为94%。
实施例13
与实施例1的不同之处在于，用氯化铁（1 eq.，877 mg）替换醋酸（1 eq.，325 mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为80 %，ee值为90 %。
实施例14
与实施例1的不同之处在于，催化剂用Ru(OAc)2[(S)-segphos]（0.003 eq.，13.4mg）替换Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.003 eq., 15.5 mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为86 %，ee值为93 %。
实施例15
与实施例1的不同之处在于，催化剂用Ru(OAc)2[(S)-MeO-BIPHEP]（0.003 eq.，13.0 mg）替换Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.003 eq., 15.5 mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为80 %，ee值为91 %。
实施例16
与实施例1的不同之处在于，催化剂用RuCl[(S)-binap][(R,R)-dpen]BF4（0.003eq.，21.3 mg）替换Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]（0.003 eq., 15.5 mg）。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为75 %，ee值为90 %。
实施例17
与实施例1的不同之处在于，反应体系中未加入醋酸。
得到的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺收率为5%，ee值为90%。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为反应原料，经一步不对称催化氢化反应得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，合成步骤短，简洁高效。该方法采用廉价易得的钌金属催化剂和配体，能够以高立体选择性、高收率得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺，有利于大规模的工业生产，且催化剂用量低，降低了生产成本。并且本申请以绿色、清洁的氢气作为氢源，反应操作简单，后处理方便，易于得到高纯度的（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺的制备方法，其特征在于，包括：在手性催化剂作用下，以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺、其烯胺酸盐或其烯胺硼加合物为原料，在溶剂中与氢气进行氢化反应，经分离提纯得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺；
其中，所述手性催化剂包括二价钌离子和手性双膦配体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂以金属络合物的形式加入或者以钌金属前体和所述手性膦配体的形式分别加入，所述手性催化剂的用量为所述原料的0.05~1.5 mol%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述金属络合物包括Ru(OAc)2[(S)-binap]、Ru(OAc)2[(S)-tol-binap]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-binap]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-binap]、Ru(OAc)2[(S)-cy-binap]、Ru(OAc)2[(S)-H8-binap]、RuCl2[(S)-binap]、RuCl2[(S)-tol-binap]、RuCl2[(S)-xyl-binap]、RuCl2[(S)-dtbm-binap]、RuCl2[(S)-cy-binap]、[RuCl(p-cymene)((S)-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-tol-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-xyl-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-dtbm-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-cy-binap)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-H8-binap)]Cl Ru(OAc)2[(S)-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-tol-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-segphos]、Ru(OAc)2[(S)-cy-segphos]、RuCl2[(S)-segphos]、RuCl2[(S)-tol-segphos]、RuCl2[(S)-xyl-segphos]、RuCl2[(S)-dtbm-segphos]、RuCl2[(S)-cy-segphos]、[RuCl(p-cymene)((S)-segphos)]Cl，[RuCl(p-cymene)((S)-tol- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-xyl- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-dtbm- segphos)]Cl、[RuCl(p-cymene)((S)-cy-segphos)]Cl、RuCl2[(S)-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-tol-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-xyl-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(S)-dtbm-binap][(R,R)-dpen]、RuCl2[(R)-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-tol-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-xyl-binap][(S,S)-dpen]、RuCl2[(R)-dtbm-binap][(S,S)-dpen]、RuCl[(S)-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)-tol- binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)-xyl-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl[(S)- dtbm-binap][(R,R)-dpen]BF4、RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuCl(p-cymene)[(S,S)-Fs-DPEN]、RuCl(mesitylene)[(S,S)-Ts-DPEN]、RuBF4(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]、 Ru(OAc)2[(S)-MeO-BIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-tol-MeOBIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-xyl-MeOBIPHEP]、Ru(OAc)2[(S)-dtbm-MeOBIPHEP]和Ru(OAc)2[(S)-iPr-MeOBIPHEP]中的任意一种或者多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述钌金属前体选自Ru(Benzene)2Cl2、Ru(COD)Cl2、Ru(PPh3)3Cl2和[Ru(p-cymene)Cl2]2中的任意一种或者多种；
和/或，所述手性双膦配体选自(S)-binap、(S)-tol-binap、(S)-xyl-binap、(S)-dtbm-binap、(S)-cy-binap、(S)-iPr-binap、(S)-tBu-binap、(S)-segphos、(S)-tol-segphos、(S)-xyl-segphos、(S)-dtbm-segphos、(S)-cy-segphos、(S)-iPr-segphos、(S)- tBu-segphos、(S,S)-Ts-DPEN、(S,S)-Fs-DPEN、(S)-MeO-BIPHEP、(S)-tol-MeOBIPHEP、(S)-xyl-MeOBIPHEP、 (S)-dtbm-MeOBIPHEP和 (S)-iPr-MeOBIPHEP中的任意一种或者多种。
5.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺为原料，进行所述氢化反应时，还加入质子酸添加剂或路易斯酸添加剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述质子酸添加剂选自醋酸、盐酸、甲酸、硫酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸和苯甲酸中的任意一种或者多种，所述质子酸添加剂的添加量为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺摩尔量的90%-110%。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸添加剂选自氯化铁、氯化镁和三氟化硼乙醚中的任意一种或者多种，所述路易斯酸添加剂的添加量为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺摩尔量的90%-110%。
8.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的烯胺酸盐化合物包括1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的醋酸盐、1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的盐酸盐、1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的硫酸盐和1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的三氟甲磺酸盐中的任意一种或者多种。
9.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的烯胺硼加合物为1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺的三氟化硼加合物。
10.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自1、4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、N、N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇中的任意一种或者多种。
11.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应的反应温度为50~100℃，所述氢化反应的时间为2-16 h，所述氢化反应的氢气压力为1-2 MPa。
12.根据权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述分离提纯包括：所述氢化反应结束后，将反应液冷却，向所述反应液中加入水，后加入碱液，通过萃取、干燥、去除溶剂，得到（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲磺酰基）乙胺。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，向反应液中加入的水的量为所述反应液的5-10倍；
和/或，加入所述碱液的量为将所述反应液的pH值调节为9~10，所述碱液的浓度为20-30 wt%；
和/或，所述萃取采用的萃取剂为二氯甲烷，所述萃取包括采用所述萃取剂萃取所述反应液2~5次，合并有机相。
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