CN102688779A - 一种膦配体钌催化剂的制备及其在不对称还原中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种膦配体钌催化剂的制备及其在不对称还原中的应用。选用已经在市场上商业化或者容易制备的二茂铁为初始原料，经过多步反应制备膦配体，该膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中进一步反应制备得到膦配体钌催化剂，通过该催化剂不对称还原卤酮制备手性卤醇。该方法原料易得，工艺稳定，操作简单，对环境友好，适合放大生产，为制备膦配体和该膦配体钌催化剂以及应用该膦配体钌催化剂进行不对称还原提供了一种很好的思路和方法。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种手性催化剂的制备方法及应用，特别是一种膦配体钌催化剂的制备方法及其在不对称还原中的应用。
（二）技术背景
近几十年来，不对称合成研究因其合成产物在医药、农药、材料等领域的重大价值而获得了迅速的发展。在众多不对称合成反应的研究中，对羰基化合物的不对称还原研究备受关注，它可以被用来从一些非常简单的起始原料制备一些重要的手性中间体，也能够在一些复杂天然产物的不对称合成中用来创造最初的手性中心。
在对羰基化合物的不对称还原研究中，手性催化剂的研究是其中的热点之一。早期Noyori报道BINAP-Ru复合物用于不对称催化氢化还原酮（JACS, 1988, 110, 629），随后Noyori又开发出膦配体和手性胺与钌（Ru）的复合物应用于酮的不对称还原 （JACS, 1995, 117,2675），例如苯併咪唑的二胺体系（Org. Lett., 2009, 11,907）, BINAP/IPHAN-钌复合物 (Org Lett, 2010, 12, 2280)。通过不对称还原氯酮制备的手性氯醇是重要的药物中间体（Chem.Rev.， 2006, 106, 2811）。Takayoshi等运用氢转移Rh催化剂不对称还原芳香氯酮得到氯醇（EP1346972A1），Pennington等报道了右旋甲基Bozphoz配体用于氯酮的还原（WO200601616A1）。目前手性膦配体的过渡金属催化剂用于不对称酮还原已成为合成手性醇最有效的方法之一。本发明合成了一种膦配体钌催化剂并将它们应用于制备抗艾滋病的蛋白水解酶抑制剂的中间体手性卤醇。
（三）发明内容：
本发明的目的在于提供一种制备膦配体（结构如式（I）所示）和该膦配体的钌催化剂（结构如式（II）所示）的方法，以及该膦配体的钌催化剂在不对称还原中的应用。选用已经在市场上商业化或者容易制备的二茂铁为初始原料，经过多步反应制备膦配体，该膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中进一步反应制备得到膦配体钌催化剂，通过该催化剂不对称还原卤酮制备手性卤醇。该方法原料易得，工艺稳定，操作简单，对环境友好，适合放大生产，为制备膦配体和该膦配体钌催化剂以及应用该膦配体钌催化剂进行不对称还原提供了一种很好的思路和方法。
本发明的技术方案：
一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于它包括以下两个步骤：
A．选用二茂铁为初始原料，经过傅克酰化、还原、酯化、氨解、取代、置换、氨解、取代八个步骤，最终制备得到膦配体，结构式为
或
；
其中，R1和R2分别为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R3为C1~C5的烷基或C3~C5的环烷基，R4为C1~C5的直链烷基；
B．将步骤A制得的膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中反应制备得到膦配体钌催化剂，结构式为
或
；
其中，R1和R2分别为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R3为C1~C5的烷基或C3~C5的环烷基，R4为C1~C5的直链烷基。
上述所说的步骤A的具体制备步骤如下：
（1）傅克酰化：向反应器中加入烃类溶剂和路易斯酸，降温至-10~10oC，滴加酰化试剂
的烃类溶剂的溶液，滴毕，将所得体系滴加到二茂铁的烃类溶剂的溶液中，滴毕，自然回温至室温，并于室温保温至反应完全，反应毕，控温-10~10oC，加入冰水至体系无明显气体放出，体系分液，所得水相用烃类溶剂萃取，分液所得有机相合并，依次经碱洗、水洗后浓缩得产品
，HPLC纯度为98.0%~98.5%，收率为83%~85%；
其中，R3为C1~C5的烷基或者C3~C5的环烷基；二茂铁与烃类溶剂的用量比为1g/2~8mL，二茂铁与路易斯酸的摩尔比为1.0:1.0~2.0，二茂铁与酰化试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0，二茂铁与稀释酰化试剂的烃类溶剂的用量比为1g/4~10mL，二茂铁与溶解二茂铁的烃类溶剂的用量比为1g/2~8mL，二茂铁与冰水的用量比为1g/5~15mL，二茂铁与萃取用烃类溶剂的用量比为1g/2~10mL；
（2）还原：向反应容器中依次加入醚类或烃类溶剂、恶唑硼烷类催化剂和硼烷类还原剂，体系降温至-10~10oC，滴加步骤（1）所得产品
的醚类或烃类溶剂的溶液，滴毕于0~15oC保温至；反应毕，向体系滴入甲醇至无明显气体放出，再加入饱和氯化铵溶液搅拌20~60分钟后分液，所得水相用醚类或烃类溶剂萃取，分液所得有机相合并后水洗、浓缩得产品或
,HPLC纯度为97.0%~98.0%，收率为80%~85%；
其中，步骤（1）所得产品与醚类或烃类溶剂的用量比为1g/4~10mL，步骤（1）所得产品与恶唑硼烷类催化剂的摩尔比为1.0:0.05~0.1，步骤（1）所得产品与硼烷类还原剂的摩尔比为1.0:0.8~1.5，步骤（1）所得产品与溶解步骤（1）所得产品的醚类或烃类溶剂的用量比为1g/10~20mL，步骤（1）所得产品与甲醇的用量比为1g/0.2~1mL，步骤（1）所得产品与饱和氯化铵溶液用量比为1g/15~30mL，步骤（1）所得产品与萃取用醚类或烃类溶剂的用量比为1g/15~30mL；
（3）酯化：向反应器中依次加入反应溶剂、碱、酯化试剂和步骤（2）所得产品或
，于10~30oC保温至反应完全，反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液，搅拌20~60分钟后，分液，所得水相用酯类溶剂萃取，分液，所得有机相合并后浓缩得产品
或
，HPLC纯度为95.5%~96.5%，收率为87%~92%；
其中，步骤（2）所得产品与反应溶剂的用量比为1g/4~10mL，步骤（2）所得产品与碱的摩尔比为1.0:3.0~5.0，步骤（2）所得产品与酯化试剂的摩尔比为1.0:2.0~4.0，步骤（2）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/4~10mL，步骤（2）所得产品与萃取用酯类溶剂的用量比为1g/5~15mL；
（4）氨解：向反应器中依次加入醇类溶剂、二甲胺和步骤（3）所得产品或
，升温至20~40oC，待体系澄清后降温至室温，并保温至反应完全，反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液，再加入醚类或酯类溶剂萃取，分液，所得有机相水洗后浓缩得产品
或
，HPLC纯度为96.0%~97.5%，收率为95%~97%；
其中，步骤（3）所得产品与醇类溶剂的用量比为1g/5~15mL，步骤（3）所得产品与二甲胺的摩尔比为1.0:5.0~15.0，步骤（3）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/5~15mL，步骤（3）所得产品与萃取用醚类或酯类溶剂的用量比为1g/10~20mL；
（5）取代：向反应器中依次加入醚类溶剂和步骤（4）所得产品或
，于10～30oC向体系滴加2.5M的正丁基锂溶液，滴毕保温2~3小时，再滴加二芳香烃基氯化膦
，滴毕于10～30oC保温至反应完全，反应毕，向体系加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应，再用醚类或酯类溶剂萃取，分液，所得有机相水洗后浓缩得产品
或
，HPLC纯度为95.0%~96.0%，收率为50%~58%；
其中，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；步骤（4）所得产品与醚类溶剂的用量比为1g/5~15mL，步骤（4）所得产品与正丁基锂的摩尔比为1.0:1.0~2.5，步骤（4）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.0~2.5，步骤（4）所得产品与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为1g/5~15mL，步骤（4）所得产品与萃取用醚类或酯类溶剂的用量比为1g/20~30mL；
（6）置换：向反应器中加入步骤（5）所得产品
或
和乙酸酐，升温至70~90oC，于该温度保温至反应完全，得产品
或
的反应体系直接用于下一步，HPLC纯度为95.0%~97.0%，收率为100%；
其中，步骤（5）所得产品与乙酸酐的摩尔比为1.0:2.0~4.0；
（7）氨解：向反应器中加入胺NH2R4和醇类溶剂，于10~30oC滴加步骤（6）所得反应体系，滴毕，将体系升温至40～60oC，于该温度保温至反应完全，反应毕，将体系降温至室温，加入水搅拌40~90分钟后，过滤，滤饼通过柱层析纯化得产品
或
，HPLC纯度为97.0%~98.0%，收率为86%~94%；
其中，R4为C1~C5的直链烷基，柱层析的洗脱剂为体积比是3:7的石油醚和乙酸乙酯混合溶液，步骤（6）所得反应体系与胺NH2R4的摩尔比为1.0:10.0~20.0，步骤（6）所得反应体系与醇类溶剂的用量比为1g/4~10mL；
（8）取代：向反应器中依次加入酯类或醚类溶剂、步骤（7）所得产品
或
和三乙胺，搅拌均匀后降温至-10~10oC，滴加二芳香烃基氯化膦，滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全，反应毕，体系浓缩，向浓缩液中加入烃类溶剂析晶，抽滤得膦配体
或，HPLC纯度为99.0%~99.5%，收率为91%~95%；
其中，R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；步骤（7）所得产品与酯类或醚类溶剂的用量比为1g/5~15mL，步骤（7）所得产品与三乙胺的摩尔比为1.0:1.0~3.0，步骤（7）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.0~2.0，步骤（7）所得产品与烃类溶剂的用量比为1g/4~12mL。
上述所说的步骤（1）中，二茂铁与烃类溶剂的用量比为1g/4~6mL，二茂铁与路易斯酸的摩尔比为1.0:1.2~1.5，二茂铁与酰化试剂的摩尔比为1.0:1.2~1.5，二茂铁与稀释酰化试剂的烃类溶剂的用量比为1g/6~8mL，二茂铁与溶解二茂铁的烃类溶剂的用量比为1g/4~6mL，二茂铁与冰水的用量比为1g/6~10mL，二茂铁与萃取的烃类溶剂的用量比为1g/4~6mL；烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、石油醚、甲苯或二甲苯，优选为二氯甲烷；路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、四氯化锡、硫酸、多聚磷酸、硼酸或甲基磺酸，优选为三氯化铝。
上述所说的步骤（2）中，步骤（1）所得产品与醚类或烃类溶剂的用量比为1g/6~8mL，步骤（1）所得产品与恶唑硼烷类催化剂的摩尔比为1.0:0.06~0.08，步骤（1）所得产品与硼烷类还原剂的摩尔比为1.0:1.0~1.2，步骤（1）所得产品与溶解步骤（1）所得产品的醚类或烃类溶剂的用量比为1g/14~16mL，步骤（1）所得产品与甲醇的用量比为1g/0.5~0.8mL，步骤（1）所得产品与饱和氯化铵溶液用量比为1g/20~25mL，步骤（1）所得产品与萃取用的醚类或烃类溶剂的用量比为1g/20~25mL；醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃；烃类溶剂为二氯甲烷或甲苯，优选为二氯甲烷；恶唑硼烷类催化剂为1M的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液，优选为1M的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷甲苯溶液；硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃溶液或硼烷二甲硫醚复合物，优选为硼烷二甲硫醚复合物。
上述所说的步骤（3）中，步骤（2）所得产品与反应溶剂的用量比为1g/6~8mL，步骤（2）所得产品与碱的摩尔比为1.0:4.0~4.5，步骤（2）所得产品与酯化试剂的摩尔比为1.0:2.5~3.5，步骤（2）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/6~8mL，步骤（2）所得产品与萃取的酯类溶剂的用量比为1g/8~12mL；反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或吡啶，优选为吡啶；碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-（N，N-二甲氨基）吡啶，优选为吡啶；酯化试剂为乙酰氯或乙酸酐，优选为乙酸酐；酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸乙酯。
上述所说的步骤（4）中，步骤（3）所得产品与醇类溶剂的用量比为1g/8~12mL，步骤（3）所得产品与二甲胺的摩尔比为1.0:10.0~12.0，步骤（3）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/8~12mL，步骤（3）所得产品与萃取的醚类或酯类溶剂的用量比为1g/14~16mL；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选为甲醇；醚类溶剂为甲基叔丁基醚或四氢呋喃，优选为甲基叔丁基醚；酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选乙酸异丙酯。
上述所说的步骤（5）中，步骤（4）所得产品与醚类溶剂的用量比为1g/8~12mL，步骤（4）所得产品与正丁基锂的摩尔比为1.0:1.5~2.0，步骤（4）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.5~2.0，步骤（4）所得产品与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为1g/8~12mL，步骤（4）所得产品与萃取的醚类或酯类溶剂的用量比为1g/24~26mL；醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为甲基叔丁基醚；酯类溶剂乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸异丙酯。
上述所说的步骤（6）中，步骤（5）所得产品与乙酸酐的摩尔比为1.0:3.0~3.3。
上述所说的步骤（7）中，步骤（6）所得反应体系与胺NH2R4的摩尔比为1.0:14.0~18.0，步骤（6）所得反应体系与醇类溶剂的用量比为1g/6~8mL；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选为异丙醇。
上述所说的步骤（8）中，步骤（7）所得产品与酯类或醚类溶剂的用量比为1g/10~12mL，步骤（7）所得产品与三乙胺的摩尔比为1.0:2.0~2.5，步骤（7）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.2~1.5，步骤（7）所得产品与烃类溶剂的用量比为1g/6~10mL；酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸乙酯；醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃；烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚，优选为环己烷。
上述所说的步骤（2）~（8）中，各化合物的构型与步骤（2）中的恶唑硼烷类催化剂的构型一致。
上述所说的步骤B的具体制备步骤如下：
向反应器中加入步骤A制备得到的膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体，氮气置换10~15次，向体系加入除氧后的N，N二甲基甲酰胺，升温至90~110oC，保温3~5小时，体系于80~110oC以下减压浓缩，除N，N二甲基甲酰胺，浓缩毕得膦配体钌催化剂或
，降温至室温，氮气保护下储存待用，HPLC纯度为97.5%~98.5%，收率为95%~97%；
其中，二氯苯基钌(II)二聚体与膦配体的摩尔比为1.0:2.0，二氯苯基钌(II)二聚体与N，N二甲基甲酰胺的用量比为1g/50～150mL。
上述所说的二氯苯基钌(II)二聚体与N，N二甲基甲酰胺的用量比为1g/80～120mL。
上述所说的膦配体钌催化剂的构型与步骤A制备得到的膦配体的构型一致。
一种上述膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用，选用步骤B制备得到的膦配体钌催化剂，将卤酮还原为手性卤醇，其中卤酮的结构式分别为
、
或
，手性卤醇的结构式为
、、
、
、
或
， R1和R2分别为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R3为C1~C5的烷基或C3~C5的环烷基，R4为C1~C5的直链烷基，R5和R6分别为烷基、芳基、杂环基、取代的烷基、取代的芳基或取代的杂环基；R7为氢、C1~C5的烷基、烯烃基、芳基、杂环基、取代的芳基、取代的杂环基、酰基或酯基，R8和R9分别为烷基、环烷基、芳基、杂环基、取代的烷基、取代的芳基或取代的杂环基，X为氟、氯、溴或碘；
上述所说的一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用的具体制备步骤如下：
向反应器中依次加入卤酮，步骤B制备得到的膦配体钌催化剂和烃类或醇类溶剂，氮气置换10~15次后，向体系通入氢气至压力为1.0～2.0MPa，并控制反应温度为40~60oC，保持该压力和温度10~40小时至反应完全，反应毕，体系减压浓缩得粗品，用烃类溶剂重结晶得还原产物手性卤醇，HPLC纯度为99.0%~99.6%，ee值为98.5%~99.5%，收率为86%~88%；
其中，卤酮与膦配体钌催化剂的质量比为1.0:0.001~0.005，卤酮与烃类或醇类溶剂的用量比为1g/10~20mL，卤酮与重结晶用烃类溶剂的用量比为1g/3~8mL。
上述所说的卤酮与膦配体钌催化剂的质量比为1.0:0.002~0.003，卤酮与烃类或醇类溶剂的用量比为1g/14~18mL，卤酮与重结晶的烃类溶剂的用量比为1g/5~6mL。
上述所说的烃类溶剂为二氯甲烷，醇类溶剂乙醇、异丙醇或正丁醇，优选为正丁醇；重结晶用烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚，优选为正己烷。
上述所说的还原产物手性卤醇的构型与步骤B制备得到的膦配体钌催化剂构型一致。
本发明的优越性：1、本发明选用已经在市场上商业化或者容易制备的二茂铁为初始原料涉及并制备了一系列膦配体钌催化剂，催化剂的选择性和催化活性可以通过优化取代基来实现，为其在不对称还原领域的应用提供了多种选择。2、本发明将一系列膦配体催化剂用于不对称还原酮基反应中，立体选择性较好，收率较高，特别是氨基卤酮的还原中，立体选择性高，催化剂用量少, 催化效率底物与催化剂比例可高于10,000以上，相对于其它膦配体钌催化剂更适合于药物手性中间体的大量生产。
（四）附图说明
图1为本发明所涉一种膦配体钌催化剂的制备中制备膦配体的化学反应过程流程图
图2为本发明所涉一种膦配体钌催化剂的制备中制备膦配体钌催化剂的化学反应过程流程图
图3为本发明所涉一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用中化学反应过程流程图。
（五）具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度或压力随反应过程的进行会出现一定的浮动。
实施例1：一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于它包括以下两个步骤：
A．选用二茂铁为初始原料，经过傅克酰化、还原、酯化、氨解、取代、置换、氨解、取代八个步骤，最终制备得到膦配体，结构式为
；
B．将步骤A制得的膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中反应制备得到膦配体钌催化剂，结构式为
。
（1）傅克酰化：向5L反应瓶中依次加入二氯甲烷1.25L（5mL/g），三氯化铝215g（1.61mol，1.2eq），降温至0±2oC，滴加乙酰氯的二氯甲烷（6mL/g）溶液2.11kg（1.48mol，1.1eq），滴毕，将所得体系滴加到二茂铁的二氯甲烷（5mL/g）溶液1.91kg（1.34mol，1.0eq）中，滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全。反应毕，控温0±2oC，加入冰水2.5L（10mL/g）至体系无明显气体放出，体系分液，所得水相用二氯甲烷1.25L（5mL/g）萃取，分液，所得有机相合并后依次用饱和碳酸氢钠溶液1.5L
（6mL/g），水1.5L（6mL/g）洗涤，所得有机相浓缩得产品
260g，HPLC纯度为98.5%，收率为85%。
（2）还原：向5L反应瓶中依次加入四氢呋喃2L（8mL/g）、1M的 (R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷甲苯溶液88mL（0.088mol，0.08eq）、硼烷二甲硫醚83.3g（1.1mol，1.0eq），体系降温至0±2oC，滴加主原料
的四氢呋喃（15mL/g）溶液3.59kg（1.1mol，1.0eq），滴毕升温至10±2oC保温直至反应完全。反应毕，向体系滴入甲醇125mL（0.5mL/g）至无明显气体放出，再加入饱和氯化铵溶液5L（20mL/g），搅拌30分钟后分液，所得水相用甲基叔丁基醚2.5L（10mL/g*2）萃取两次，分液所得有机相合并，用水1L洗涤后浓缩得产品
210g，HPLC纯度为98.0%，收率为83%。
（3）酯化：向5L反应瓶中依次加入吡啶1.1L（5mL/g）、乙酸酐293g（2.87mol,3.0eq）、主原料
220g（0.96mol,1.0eq）,于20±2oC保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液1.76L（8mL/g），搅拌30分钟后分液，所得水相用乙酸乙酯1.1L（5mL/g*2）萃取两次,所得有机相合并浓缩，得产品
240g，HPLC纯度为96.5%，收率为92%。
（4）氨解：向5L反应瓶中依次加入甲醇2.3L（10mL/g）、二甲胺381g（8.45mol，10.0eq）、主原料
230g（0.845mol，1.0eq），升温至30±2oC，待体系澄清后降温至室温，并保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液2.3L（10mL/g），再用甲基叔丁基醚1.15L（5mL/g*3）萃取三次，所得有机相合并用水800mL洗涤后，浓缩得产品
206g，HPLC纯度为97.5%，收率为95%。
（5）取代：向5L反应瓶中依次加入甲基叔丁基醚2L（10mL/g）、主原料
200g（0.78mol，1.0eq），于20±2oC向体系滴加2.5M的正丁基锂溶液622mL（1.56mol， 2.0eq），滴毕保温2.5小时，再滴加二（3-甲基苯基）氯化磷348g（1.4mol，1.8eq），滴毕于20±2oC保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和碳酸氢钠溶液2L（10mL/g）终止反应，再用甲基叔丁基醚1.6L（8mL/g*3）萃取三次，所得有机相合并用水1L洗涤后，浓缩得产品
211g，HPLC纯度为95.0%，收率为58%。
（6）置换：向1L反应瓶中加入主原料
192g（0.41mol，1.0eq）和乙酸酐137.8g（1.35mol，3.3eq），升温至80±2oC，于该温度保温至反应完全，所得体系直接用于下一步反应，其中含产品
198.5g，HPLC纯度为95.2%，收率为100%。
（7）氨解：向5L反应瓶中加入甲胺474g（40%的水溶液，6.1mol，15eq）和异丙醇1.5L（6mL/g），于20±2oC滴加上述步骤（6）所得的含主原料
198.5g（0.41mol，1.0eq）的反应体系，滴毕，将体系升温至50±2oC，于该温度保温至反应完全。反应毕，将体系降温至室温，加入水搅拌1小时后，过滤，滤饼通过柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:7）纯化得产品
168g，HPLC纯度为97.8%，收率为90%。
（8）取代：向5L反应瓶中加入乙酸乙酯2L（10mL/g）、主原料
155g（0.34mol，1.0eq）和三乙胺69.2g（0.68mol，2.0eq），搅拌均匀后降温至0±2oC，滴加二苯基氯化磷90.5g（0.41mol，1.2eq），滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全。反应毕，体系浓缩，向浓缩液中加入环己烷1.6L（8mL/g）析晶，抽滤得膦配体
207g，HPLC纯度为99.5%，收率为95%。
上述所说的步骤B的具体制备步骤如下：
向300mL反应器中加入上述制备得到的膦配体
3.83g（0.006mol，2.0eq）和二氯苯基钌(II)二聚体1.5g（0.003mol，1.0eq），氮气置换12次，向体系加入除氧的N，N二甲基甲酰胺150mL（100mL/g），升温至100oC，保温4±1小时。体系于80~110oC减压浓缩除N，N二甲基甲酰胺，浓缩毕得膦配体钌催化剂
2.8g，HPLC纯度为98.5%，收率为96%。
一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用，选用步骤B制备得到的膦配体钌催化剂，将卤酮1-氯-3-（N-叔丁氧羰基）-氨基-4-苯基-2-丁酮
还原为手性卤醇(R)-1-氯-3-（N-叔丁氧羰基）-氨基-4-苯基-2-丁醇
。
上述所说的一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用的具体制备步骤如下：
向20L反应瓶中依次加入1-氯-3-（N-叔丁氧羰基）-氨基-4-苯基-2-丁酮650g（2.18mol,1.0eq），上述制备得到的膦配体钌催化剂
1.95g（0.3%w/w）和正丁醇10.4L（16 mL/g），氮气置换12次后，向体系通入氢气至压力为1.0±0.2MPa，并控制反应温度为50±2oC，保持该压力和温度10±2小时至反应完全。反应毕，体系减压浓缩得粗品，用正己烷3.25L（5 mL/g）重结晶得还原产物 (R)-1-氯-3-（N-叔丁氧羰基）-氨基-4-苯基-2-丁醇560g，HPLC纯度为99.3%,ee值为99.5%，收率为86%。
表1 膦配体钌催化剂用于卤酮1-氯-3-（N-叔丁氧羰基）-氨基-4-苯基-2-丁酮的不对称还原结果对比
表1说明：不同的膦配体钌催化剂对同一底物具有不同的催化效果。该表列举了5个不同的膦配体钌催化剂对同一底物1-氯-3-（N-叔丁氧羰基）-氨基-4-苯基-2-丁酮的催化效果，其中当膦配体钌催化剂的R1为甲基，R2为氢，R3和R4为甲基时，其催化的不对称还原反应效率最高，所得手性卤醇的ee值最高。
实施例2：一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于它包括以下两个步骤：
A．选用二茂铁为初始原料，经过傅克酰化、还原、酯化、氨解、取代、置换、氨解、取代八个步骤，最终制备得到膦配体，结构式为
；
B．将步骤A制得的膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中反应制备得到膦配体钌催化剂，结构式为
。
上述所说的步骤A的具体制备步骤如下：
（1）傅克酰化：向1L反应瓶中依次加入甲苯50mL（2mL/g），三氯化铁21.8g（0.134mol，1.0eq），降温至-10±2oC，滴加丙酰氯的甲苯（4mL/g）溶液99.5g（0.134mol，1.0eq），滴毕，将所得体系滴加到二茂铁的甲苯（2mL/g）溶液68.5g（0.134mol，1.0eq）中，滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全。反应毕，控温-10±2oC，加入冰水125mL（5mL/g）至体系无明显气体放出，体系分液，所得水相用甲苯50mL（2mL/g）萃取，分液，所得有机相合并后依次用饱和碳酸氢钠溶液125mL（5mL/g），水125mL（5mL/g）洗涤，所得有机相浓缩得产品
27.6g，HPLC纯度为98.0%，收率为85%。
（2）还原：向1L反应瓶中依次加入甲基叔丁基醚100mL（4mL/g）、1M的 (S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷甲苯溶液5.2mL（0.005mol，0.05eq）、硼烷四氢呋喃溶液82.6mL（1M,0.083mol，0.8eq），体系降温至-10±2oC，滴加主原料
的甲基叔丁基醚（10mL/g）溶液210g（0.103mol，1.0eq），滴毕升温至0±2oC保温直至反应完全。反应毕，向体系滴入甲醇5mL（0.2mL/g）至无明显气体放出，再加入饱和氯化铵溶液375mL（15mL/g），搅拌20分钟后分液，所得水相用甲基叔丁基醚125mL（5mL/g*3）萃取三次，分液所得有机相合并，用水100mL洗涤后浓缩得产品
20.2g，HPLC纯度为97.9%，收率为80%。
（3）酯化：向250mL反应瓶中依次加入四氢呋喃80mL（4mL/g）、N，N-二异丙基乙胺31.8g（0.246mol，3.0eq），乙酰氯12.9g（0.164mol,2.0eq）、主原料
20g（0.082mol,1.0eq）,于10±2oC保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液80mL（4mL/g），搅拌20分钟后分液，所得水相用乙酸异丙酯100mL（5mL/g）萃取,分液，所得有机相浓缩得产品
21.6g，HPLC纯度为95.5%，收率为92%。
（4）氨解：向250mL反应瓶中依次加入乙醇100mL（5mL/g）、二甲胺15.8g（0.35mol，5.0eq）、主原料
20g（0.07mol，1.0eq），升温至20±2oC，待体系澄清后降温至室温，并保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液100mL（5mL/g），再用乙酸乙酯100mL（5mL/g*2）萃取两次，所得有机相合并用水100mL洗涤后，浓缩得产品
18g，HPLC纯度为97.0%，收率为95%。
（5）取代：向250mL反应瓶中依次加入四氢呋喃75mL（5mL/g）、主原料
15g（0.055mol，1.0eq），于10±2oC向体系滴加2.5M的正丁基锂溶液22mL（0.055mol， 1.0eq），滴毕保温2小时，再滴加二（4-甲氧基苯基）氯化磷15.4g（0.055mol，1.0eq），滴毕于10±2oC保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和碳酸氢钠溶液75mL（5mL/g）终止反应，再用乙酸乙酯150mL（10mL/g*2）萃取两次，所得有机相合并用水100mL洗涤后，浓缩得产品
16g，HPLC纯度为95.2%，收率为56.1%。
（6）置换：向100mL反应瓶中加入主原料
14.4g（0.028mol，1.0eq）和乙酸酐5.7g（0.056mol，2.0eq），升温至70±2oC，于该温度保温至反应完全，所得体系直接用于下一步反应，其中含产品
15g，HPLC纯度为96.0%，收率为100%。
（7）氨解：向250mL反应瓶中加入乙胺18.2g（70%水溶液，0.283mol，10eq）和甲醇60mL（4mL/g），于10±2oC滴加上述步骤（6）所得的含主原料
15g（0.028mol，1.0eq）的反应体系，滴毕，将体系升温至40±2oC，于该温度保温至反应完全。反应毕，将体系降温至室温，加入水搅拌40分钟后，过滤，滤饼通过柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:7）纯化得产品
12.6g，HPLC纯度为97.0%，收率为86%。
（8）二次取代：向100mL反应瓶中加入乙酸异丙酯51.5mL（5mL/g）、主原料10.3g（0.02mol，1.0eq）和三乙胺2.02g（0.02mol，1.0eq），搅拌均匀后降温至-10±2oC，滴加二（4-甲氧基苯基）氯化磷5.61g（0.02mol，1.0eq），滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全。反应毕，体系浓缩，向浓缩液中加入正庚烷41.2mL（4mL/g）析晶，抽滤得膦配体
13.8g，HPLC纯度为99.0%，收率为91%。
上述所说的步骤B的具体制备步骤如下：
向250mL反应器中加入上述制备得到的膦配体
9.12g（0.012mol，2.0eq）和二氯苯基钌(II)二聚体3g（0.006mol，1.0eq），氮气置换10次，向体系加入除氧的N，N二甲基甲酰胺 150mL（50mL/g），升温至90±2oC，保温3±1小时。体系于80~110oC减压浓缩除N，N二甲基甲酰胺，浓缩毕得膦配体钌催化剂5.9g，HPLC纯度为97.5%，收率为95%。
一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用，选用步骤B制备得到的膦配体钌催化剂，将卤酮2-氯乙酰噻吩
还原为手性卤醇(S)-1-(3-甲氧基-4-溴)-苯基-1-异丙基-3-氯-2-丙醇
。
上述所说的一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用的具体制备步骤如下：
向50L反应瓶中依次加入2-氯乙酰噻吩2kg，上述制备得到的膦配体钌催化剂
2g（0.1% w/w）和异丙醇20L（10mL/g），氮气置换10次后，向体系通入氢气至压力为1.5±0.2MPa，并控制反应温度为40±2oC，保持该压力和温度28±2小时至反应完全。反应毕，体系减压浓缩得粗品，用正庚烷6L（3mL/g）重结晶得还原产物 (S)-1-(2-噻吩基)-2-氯-乙醇1.75kg，HPLC纯度为99.6%，ee值为99.0%，收率为86.4%。
表2 膦配体钌催化剂在不同压力下用于2-氯乙酰噻吩的不对称还原结果对比
表2说明：同一膦配体钌催化剂对同一底物在不同的压力条件下具有不同的催化效果。该表列举了R1和R2为甲氧基，R3和R4为乙基的膦配体钌催化剂在不同压力条件下对同一底物2-氯乙酰噻吩的催化效果。其中当反应压力为2.0MPa时，该膦配体钌催化剂催化的不对称还原反应效率最高，所得手性卤醇的ee值最高。
实施例3：一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于它包括以下两个步骤：
A．选用二茂铁为初始原料，经过傅克酰化、还原、酯化、氨解、取代、置换、氨解、取代八个步骤，最终制备得到膦配体，结构式为
；
B．将步骤A制得的膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中反应制备得到膦配体钌催化剂，结构式为
。
上述所说的步骤A的具体制备步骤如下：
（1）傅克酰化：向1L反应瓶中依次加入二硫化碳200mL（8mL/g），四氯化锡94.2g（0.269mol，2.0eq），降温至10±2oC，滴加异丁酰氯的二硫化碳（10mL/g）溶液523g（0.269mol，2.0eq），滴毕，将所得体系滴加到二茂铁的二硫化碳（8mL/g）溶液420.4g（0.134mol，1.0eq）中，滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全。反应毕，控温10±2oC，加入冰水375mL（15mL/g）至体系无明显气体放出，体系分液，所得水相用二硫化碳250mL（10mL/g）萃取，分液，所得有机相合并后依次用饱和碳酸氢钠溶液250mL（10mL/g），水250mL（10mL/g）洗涤，所得有机相浓缩得产品
30g，HPLC纯度为98.0%，收率为83%。
（2）还原：向2L反应瓶中依次加入二氯甲烷250mL（10mL/g）、1M的(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷甲苯溶液9.3mL（0.009mol，0.1eq）、硼烷二甲硫醚10.5g（0.139mol，1.5eq），体系降温至10±2oC，滴加主原料
的二氯甲烷（20mL/g）溶液690g（0.093mol，1.0eq），滴毕升温至15±2oC保温直至反应完全。反应毕，向体系滴入甲醇25mL（1mL/g）至无明显气体放出，再加入饱和氯化铵溶液750mL（30mL/g），搅拌1小时后分液，所得水相用二氯甲烷250mL（10mL/g*3）萃取三次，分液所得有机相合并，用水300mL洗涤后浓缩得产品
21.4g，HPLC纯度为97.0%，收率为85%。
（3）酯化：向1L反应瓶中依次加入二氯甲烷204mL（10mL/g）、三乙胺37.9g（0.375mol，5.0eq），乙酸酐30.2g（0.295mol,4.0eq）、主原料
20.4g（0.075mol,1.0eq）,于30±2oC保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液204mL（10mL/g），搅拌1小时后分液，所得水相用乙酸正丙酯102mL（5mL/g*3）萃取三次,分液，所得有机相合并浓缩得产品
20.5g，HPLC纯度为95.8%，收率为87%。
（4）氨解：向1L反应瓶中依次加入异丙醇300mL（15mL/g）、二甲胺43g（0.96mol，15.0eq）、主原料
20g（0.064mol，1.0eq），升温至40±2oC，待体系澄清后降温至室温，并保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液300mL（15mL/g），再用乙酸异丙酯200mL（10mL/g*2）萃取两次，所得有机相合并用水120mL洗涤后，浓缩得产品
18.5g，HPLC纯度为95.9%，收率为97%。
（5）取代：向500mL反应瓶中依次加入乙醚125mL（15mL/g）、主原料
15g（0.05mol，1.0eq），于30±2oC向体系滴加2.5M的正丁基锂溶液50mL（0.125mol， 2.5eq），滴毕保温3小时，再滴加二（4-乙基苯基）氯化磷34.7g（0.125mol，2.5eq），滴毕于30±2oC保温至反应完全。反应毕，向体系加入饱和碳酸氢钠溶液125mL（15mL/g）终止反应，再用乙酸异丙酯150mL（10mL/g*3）萃取三次，所得有机相合并用水100mL洗涤后，浓缩得产品
13.6g，HPLC纯度为96.0%，收率为50%。
（6）置换：向100mL反应瓶中加入主原料
11.7g（0.022mol，1.0eq）和乙酸酐8.86g（0.087mol，4.0eq），升温至90±2oC，于该温度保温至反应完全，所得体系直接用于下一步反应，其中含产品
12g，HPLC纯度为97.0%，收率为100%。
（7）氨解：向250mL反应瓶中加入丙胺25.6g（0.433mol，20eq）和乙醇120mL（10mL/g），于30±2oC滴加上述步骤（6）所得的含主原料12g（0.022mol，1.0eq）的反应体系，滴毕，将体系升温至60±2oC，于该温度保温至反应完全。反应毕，将体系降温至室温，加入水搅拌1.5小时后，过滤，滤饼通过柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3:7）纯化得产品
11.3g，HPLC纯度为98.0%，收率为94%。
（8）取代：向500mL反应瓶中加入甲基叔丁基醚150mL（15mL/g）、主原料10g（0.018mol，1.0eq）和三乙胺5.48g（0.054mol，3.0eq），搅拌均匀后降温至10±2oC，滴加二（4-乙基苯基）氯化磷10g（0.036mol，2.0eq），滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全。反应毕，体系浓缩，向浓缩液中加入石油醚120mL（12mL/g）析晶，抽滤得膦配体
13.4g，HPLC纯度为99.2%，收率为93.4%。
上述所说的步骤B的具体制备步骤如下：
向100mL反应器中加入上述制备得到的膦配体
4.76g（0.006mol，2.0eq）和二氯苯基钌(II)二聚体1.5g（0.003mol，1.0eq），氮气置换15次，向体系加入除氧的N，N二甲基甲酰胺 714mL（150mL/g），升温至110±2oC，保温5小时。体系于80~110oC减压浓缩除N，N二甲基甲酰胺，浓缩毕得膦配体钌催化剂
3.1g，HPLC纯度为97.0%，收率为97%。
一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用，选用步骤B制备得到的膦配体钌催化剂，将卤酮1-(3-甲氧基-4-溴)-苯基-1-异丙基-3-氯-2-丙酮
还原为手性卤醇(S)-1-(3-甲氧基-4-溴)-苯基-1-异丙基-3-氯-2-丙醇
。
上述所说的一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用的具体制备步骤如下：
向3L反应瓶中依次加入1-(3-甲氧基-4-溴)-苯基-1-异丙基-3-氯-2-丙酮100g（0.313mol，1eq），上述制备得到的膦配体钌催化剂
0.5g（0.5% w/w）和二氯甲烷2L（20mL/g），氮气置换15次后，向体系通入氢气至压力为2.0±0.2MPa，并控制反应温度为60±2oC，保持该压力和温度40±2小时至反应完全。反应毕，体系减压浓缩得粗品，用石油醚重结晶得还原产物(S)-1-(3-甲氧基-4-溴)-苯基-1-异丙基-3-氯-2-丙醇89g，HPLC纯度为99.0%，ee值为98.5%，收率为88%。
表3 不同用量的膦配体钌催化剂用于卤酮1-(3-甲氧基-4-溴)-苯基-1-异丙基-3-氯-2-丙酮的不对称还原结果对比
表3说明：不同用量的各个膦配体钌催化剂对同一底物具有不同的催化效果。该表列举了不同用量的5个不同的膦配体钌催化剂对同一底物1-(3-甲氧基-4-溴)-苯基-1-异丙基-3-氯-2-丙酮的催化效果。其中当膦配体钌催化剂的R1和R2为乙基，R3为异丙基，R4为正丙基，用量为0.5%（质量比）时，其催化的不对称还原反应效率最高，所得手性卤醇的ee值最高。
Claims (19)
1.一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于它包括以下两个步骤：
A．选用二茂铁为初始原料，经过傅克酰化、还原、酯化、氨解、取代、置换、氨解、取代八个步骤，最终制备得到膦配体，结构式为
或
；
其中，R1和R2分别为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R3为C1~C5的烷基或C3~C5的环烷基，R4为C1~C5的直链烷基；
B．将步骤A制得的膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体在N，N二甲基甲酰胺中反应制备得到膦配体钌催化剂，结构式为
或；
其中，R1和R2分别为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R3为C1~C5的烷基或C3~C5的环烷基，R4为C1~C5的直链烷基。
2.根据权利要求1所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤A的具体制备步骤如下：
（1）傅克酰化：向反应器中加入烃类溶剂和路易斯酸，降温至-10~10oC，滴加酰化试剂
的烃类溶剂的溶液，滴毕，将所得体系滴加到二茂铁的烃类溶剂的溶液中，滴毕，自然回温至室温，并于室温保温至反应完全，反应毕，控温-10~10oC，加入冰水至体系无明显气体放出，体系分液，所得水相用烃类溶剂萃取，分液所得有机相合并，依次经碱洗、水洗后浓缩得产品
，HPLC纯度为98.0%~98.5%，收率为83%~85%；
其中，R3为C1~C5的烷基或者C3~C5的环烷基；二茂铁与烃类溶剂的用量比为1g/2~8mL，二茂铁与路易斯酸的摩尔比为1.0:1.0~2.0，二茂铁与酰化试剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0，二茂铁与稀释酰化试剂的烃类溶剂的用量比为1g/4~10mL，二茂铁与溶解二茂铁的烃类溶剂的用量比为1g/2~8mL，二茂铁与冰水的用量比为1g/5~15mL，二茂铁与萃取用烃类溶剂的用量比为1g/2~10mL；
（2）还原：向反应容器中依次加入醚类或烃类溶剂、恶唑硼烷类催化剂和硼烷类还原剂，体系降温至-10~10oC，滴加步骤（1）所得产品
的醚类或烃类溶剂的溶液，滴毕于0~15oC保温至；反应毕，向体系滴入甲醇至无明显气体放出，再加入饱和氯化铵溶液搅拌20~60分钟后分液，所得水相用醚类或烃类溶剂萃取，分液所得有机相合并后水洗、浓缩得产品
或,HPLC纯度为97.0%~98.0%，收率为80%~85%；
其中，步骤（1）所得产品与醚类或烃类溶剂的用量比为1g/4~10mL，步骤（1）所得产品与恶唑硼烷类催化剂的摩尔比为1.0:0.05~0.1，步骤（1）所得产品与硼烷类还原剂的摩尔比为1.0:0.8~1.5，步骤（1）所得产品与溶解步骤（1）所得产品的醚类或烃类溶剂的用量比为1g/10~20mL，步骤（1）所得产品与甲醇的用量比为1g/0.2~1mL，步骤（1）所得产品与饱和氯化铵溶液用量比为1g/15~30mL，步骤（1）所得产品与萃取用醚类或烃类溶剂的用量比为1g/15~30mL；
（3）酯化：向反应器中依次加入反应溶剂、碱、酯化试剂和步骤（2）所得产品
或
，于10~30oC保温至反应完全，反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液，搅拌20~60分钟后，分液，所得水相用酯类溶剂萃取，分液，所得有机相合并后浓缩得产品或
，HPLC纯度为95.5%~96.5%，收率为87%~92%；
其中，步骤（2）所得产品与反应溶剂的用量比为1g/4~10mL，步骤（2）所得产品与碱的摩尔比为1.0:3.0~5.0，步骤（2）所得产品与酯化试剂的摩尔比为1.0:2.0~4.0，步骤（2）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/4~10mL，步骤（2）所得产品与萃取用酯类溶剂的用量比为1g/5~15mL；
（4）氨解：向反应器中依次加入醇类溶剂、二甲胺和步骤（3）所得产品或，升温至20~40oC，待体系澄清后降温至室温，并保温至反应完全，反应毕，向体系加入饱和氯化铵溶液，再加入醚类或酯类溶剂萃取，分液，所得有机相水洗后浓缩得产品
或
，HPLC纯度为96.0%~97.5%，收率为95%~97%；
其中，步骤（3）所得产品与醇类溶剂的用量比为1g/5~15mL，步骤（3）所得产品与二甲胺的摩尔比为1.0:5.0~15.0，步骤（3）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/5~15mL，步骤（3）所得产品与萃取用醚类或酯类溶剂的用量比为1g/10~20mL；
（5）取代：向反应器中依次加入醚类溶剂和步骤（4）所得产品
或
，于10～30oC向体系滴加2.5M的正丁基锂溶液，滴毕保温2~3小时，再滴加二芳香烃基氯化膦
，滴毕于10～30oC保温至反应完全，反应毕，向体系加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应，再用醚类或酯类溶剂萃取，分液，所得有机相水洗后浓缩得产品
或
，HPLC纯度为95.0%~96.0%，收率为50%~58%；
其中，R1为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；步骤（4）所得产品与醚类溶剂的用量比为1g/5~15mL，步骤（4）所得产品与正丁基锂的摩尔比为1.0:1.0~2.5，步骤（4）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.0~2.5，步骤（4）所得产品与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为1g/5~15mL，步骤（4）所得产品与萃取用醚类或酯类溶剂的用量比为1g/20~30mL；
（6）置换：向反应器中加入步骤（5）所得产品
或
和乙酸酐，升温至70~90oC，于该温度保温至反应完全，得产品
或
的反应体系直接用于下一步，HPLC纯度为95.0%~97.0%，收率为100%；
其中，步骤（5）所得产品与乙酸酐的摩尔比为1.0:2.0~4.0；
（7）氨解：向反应器中加入胺NH2R4和醇类溶剂，于10~30oC滴加步骤（6）所得反应体系，滴毕，将体系升温至40～60oC，于该温度保温至反应完全，反应毕，将体系降温至室温，加入水搅拌40~90分钟后，过滤，滤饼通过柱层析纯化得产品
或
，HPLC纯度为97.0%~98.0%，收率为86%~94%；
其中，R4为C1~C5的直链烷基，柱层析的洗脱剂为体积比是3:7的石油醚和乙酸乙酯混合溶液，步骤（6）所得反应体系与胺NH2R4的摩尔比为1.0:10.0~20.0，步骤（6）所得反应体系与醇类溶剂的用量比为1g/4~10mL；
（8）取代：向反应器中依次加入酯类或醚类溶剂、步骤（7）所得产品
或和三乙胺，搅拌均匀后降温至-10~10oC，滴加二芳香烃基氯化膦
，滴毕，自然回温至室温，并保温至反应完全，反应毕，体系浓缩，向浓缩液中加入烃类溶剂析晶，抽滤得膦配体
或
，HPLC纯度为99.0%~99.5%，收率为91%~95%；
其中，R2为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；步骤（7）所得产品与酯类或醚类溶剂的用量比为1g/5~15mL，步骤（7）所得产品与三乙胺的摩尔比为1.0:1.0~3.0，步骤（7）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.0~2.0，步骤（7）所得产品与烃类溶剂的用量比为1g/4~12mL。
3.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（1）中，二茂铁与烃类溶剂的用量比为1g/4~6mL，二茂铁与路易斯酸的摩尔比为1.0:1.2~1.5，二茂铁与酰化试剂的摩尔比为1.0:1.2~1.5，二茂铁与稀释酰化试剂的烃类溶剂的用量比为1g/6~8mL，二茂铁与溶解二茂铁的烃类溶剂的用量比为1g/4~6mL，二茂铁与冰水的用量比为1g/6~10mL，二茂铁与萃取的烃类溶剂的用量比为1g/4~6mL；烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳、石油醚、甲苯或二甲苯，优选为二氯甲烷；路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、二氯化锌、四氯化锡、硫酸、多聚磷酸、硼酸或甲基磺酸，优选为三氯化铝。
4.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（2）中，步骤（1）所得产品与醚类或烃类溶剂的用量比为1g/6~8mL，步骤（1）所得产品与恶唑硼烷类催化剂的摩尔比为1.0:0.06~0.08，步骤（1）所得产品与硼烷类还原剂的摩尔比为1.0:1.0~1.2，步骤（1）所得产品与溶解步骤（1）所得产品的醚类或烃类溶剂的用量比为1g/14~16mL，步骤（1）所得产品与甲醇的用量比为1g/0.5~0.8mL，步骤（1）所得产品与饱和氯化铵溶液用量比为1g/20~25mL，步骤（1）所得产品与萃取用的醚类或烃类溶剂的用量比为1g/20~25mL；醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃；烃类溶剂为二氯甲烷或甲苯，优选为二氯甲烷；恶唑硼烷类催化剂为1M的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液，优选为1M的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷甲苯溶液；硼烷类还原剂为硼烷四氢呋喃溶液或硼烷二甲硫醚复合物，优选为硼烷二甲硫醚复合物。
5.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（3）中，步骤（2）所得产品与反应溶剂的用量比为1g/6~8mL，步骤（2）所得产品与碱的摩尔比为1.0:4.0~4.5，步骤（2）所得产品与酯化试剂的摩尔比为1.0:2.5~3.5，步骤（2）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/6~8mL，步骤（2）所得产品与萃取的酯类溶剂的用量比为1g/8~12mL；反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或吡啶，优选为吡啶；碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-（N，N-二甲氨基）吡啶，优选为吡啶；酯化试剂为乙酰氯或乙酸酐，优选为乙酸酐；酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸乙酯。
6.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（4）中，步骤（3）所得产品与醇类溶剂的用量比为1g/8~12mL，步骤（3）所得产品与二甲胺的摩尔比为1.0:10.0~12.0，步骤（3）所得产品与饱和氯化铵溶液的用量比为1g/8~12mL，步骤（3）所得产品与萃取的醚类或酯类溶剂的用量比为1g/14~16mL；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选为甲醇；醚类溶剂为甲基叔丁基醚或四氢呋喃，优选为甲基叔丁基醚；酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选乙酸异丙酯。
7.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（5）中，步骤（4）所得产品与醚类溶剂的用量比为1g/8~12mL，步骤（4）所得产品与正丁基锂的摩尔比为1.0:1.5~2.0，步骤（4）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.5~2.0，步骤（4）所得产品与饱和碳酸氢钠溶液的用量比为1g/8~12mL，步骤（4）所得产品与萃取的醚类或酯类溶剂的用量比为1g/24~26mL；醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为甲基叔丁基醚；酯类溶剂乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸异丙酯。
8.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（6）中，步骤（5）所得产品与乙酸酐的摩尔比为1.0:3.0~3.3。
9.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（7）中，步骤（6）所得反应体系与胺NH2R4的摩尔比为1.0:14.0~18.0，步骤（6）所得反应体系与醇类溶剂的用量比为1g/6~8mL；醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选为异丙醇。
10.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（8）中，步骤（7）所得产品与酯类或醚类溶剂的用量比为1g/10~12mL，步骤（7）所得产品与三乙胺的摩尔比为1.0:2.0~2.5，步骤（7）所得产品与二芳香烃基氯化膦的摩尔比为1.0:1.2~1.5，步骤（7）所得产品与烃类溶剂的用量比为1g/6~10mL；酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，优选为乙酸乙酯；醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，优选为四氢呋喃；烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚，优选为环己烷。
11.根据权利要求2所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤（2）~（8）中，各化合物的构型与步骤（2）中的恶唑硼烷类催化剂的构型一致。
12.根据权利要求1所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的步骤B的具体制备步骤如下：
向反应器中加入步骤A制备得到的膦配体和二氯苯基钌(II)二聚体，氮气置换10~15次，向体系加入除氧后的N，N二甲基甲酰胺，升温至90~110oC，保温3~5小时，体系于80~110oC以下减压浓缩，除N，N二甲基甲酰胺，浓缩毕得膦配体钌催化剂
或
，降温至室温，氮气保护下储存待用，HPLC纯度为97.5%~98.5%，收率为95%~97%；
其中，二氯苯基钌(II)二聚体与膦配体的摩尔比为1.0:2.0，二氯苯基钌(II)二聚体与N，N二甲基甲酰胺的用量比为1g/50～150mL。
13.根据权利要求12所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的二氯苯基钌(II)二聚体与N，N二甲基甲酰胺的用量比为1g/80～120mL。
14.根据权利要求12所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的膦配体钌催化剂的构型与步骤A制备得到的膦配体的构型一致。
15.一种上述膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用，选用步骤B制备得到的膦配体钌催化剂，将卤酮还原为手性卤醇，其中卤酮的结构式分别为、
或
，手性卤醇的结构式为、
、
、、
或
， R1和R2分别为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R3为C1~C5的烷基或C3~C5的环烷基，R4为C1~C5的直链烷基，R5和R6分别为烷基、芳基、杂环基、取代的烷基、取代的芳基或取代的杂环基；R7为氢、C1~C5的烷基、烯烃基、芳基、杂环基、取代的芳基、取代的杂环基、酰基或酯基，R8和R9分别为烷基、环烷基、芳基、杂环基、取代的烷基、取代的芳基或取代的杂环基，X为氟、氯、溴或碘。
16.根据权利要求15所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的一种膦配体钌催化剂在不对称还原中的应用的具体制备步骤如下：
向反应器中依次加入卤酮，步骤B制备得到的膦配体钌催化剂和烃类或醇类溶剂，氮气置换10~15次后，向体系通入氢气至压力为1.0～2.0MPa，并控制反应温度为40~60oC，保持该压力和温度10~40小时至反应完全，反应毕，体系减压浓缩得粗品，用烃类溶剂重结晶得还原产物手性卤醇，HPLC纯度为99.0%~99.6%，ee值为98.5%~99.5%，收率为86%~88%；
其中，卤酮与膦配体钌催化剂的质量比为1.0:0.001~0.005，卤酮与烃类或醇类溶剂的用量比为1g/10~20mL，卤酮与重结晶用烃类溶剂的用量比为1g/3~8mL。
17.根据权利要求16所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的卤酮与膦配体钌催化剂的质量比为1.0:0.002~0.003，卤酮与烃类或醇类溶剂的用量比为1g/14~18mL，卤酮与重结晶的烃类溶剂的用量比为1g/5~6mL。
18.根据权利要求16所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的烃类溶剂为二氯甲烷，醇类溶剂乙醇、异丙醇或正丁醇，优选为正丁醇；重结晶用烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷或石油醚，优选为正己烷。
19.根据权利要求16所说的一种膦配体钌催化剂的制备方法，其特征在于所说的还原产物手性卤醇的构型与步骤B制备得到的膦配体钌催化剂构型一致。
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