CN103772441A - 一种（s）-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为（r）-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，以拆分外消旋1-二茂铁基乙基二甲胺获取了能用于合成催化剂配体的有用构型(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺后，剩余的废弃物(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料，酯化水解成(S)-二茂铁乙醇，再经Mitsunobu反应构型反转得(R)-二茂铁乙醇，最后酯化、胺化“一锅法”获取了高纯度的手性(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。本发明不仅操作过程简便，反应时间短，反应条件温和，最主要的是变废为宝，将反应中产生的大量副产物转化为有用物质，实现了资源的合理利用，为环保做出了一定的贡献。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法。
背景技术
手性二茂铁双膦配体是不对称氢化反应的催化剂重要配体之一，在工业不对称氢化反应中应用广泛。(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺是合成该双膦配体的重要中间体，是当前国内外在不对称催化配体合成领域的焦点。
当前，主要通过手性拆分的方法，从外消旋体中分离得到(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺，在此分离过程还产生大量(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺酒石酸盐，通常都被作为废弃物处理，不仅给环境造成压力，还大大地浪费了资源。所以，采用合适的方法途径将其转化为目标产物，不仅为环保做了重大贡献，更实现了资源的优化，休现了可持续发展理念。
发明内容
木发明的目的是提供一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，该合成方法是手性拆分获取(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺，省去了废渣的处理，更是变废为宝，充分利用资源。在S构型到R构型的转化过程操作简单，使用的原料和试剂廉价易得。同时，有效处理拆分分离后得到的非目标产物S构型副产物的方法，并最终将其转化为目标产物，提高了手性拆分获取目标物的收率。
为解决技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其合成步骤依次包括：
步骤一、以(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料，在有机溶剂和酸酐作用下，得到S构型的酯，然后在碱性环境下水解得到(S)-1-二茂铁基乙醇；
步骤二、在偶氮化合物、磷化物和羧酸作用下，生成R构型的酯，然后在碱性环境下水解得到(R)-1-二茂铁基乙醇；
步骤三、在碱性有机溶剂中，加入催化剂和醋酸酐，在0～30℃下反应2～8h后，加入溶剂和二甲胺水溶液，继续反应10～17h，得到(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。
其工艺路线如下所示：
优选的，所述步骤一中，水解反应使用的碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。
优选的，所述步骤二中，偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)或四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)，磷化物为三苯基膦(PPh3)，羧酸为甲酸、醋酸或苯甲酸，R构型的酯为与羧酸相对应的(R)-1-二茂铁基乙基羧酸酯。
优选的，所述步骤三中，催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基硫酸氢铵、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三辛基甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵(TEBA)。
优选的，该种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其合成步骤依次包括：
步骤一、将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中，加热反应1～5h，随后加入甲醇、四氢呋喃和碱性溶液，于室温下搅拌反应5h，停止反应，加入大量去离子水，得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物；该步骤经过酯化反应和水解反应得到S构型二茂铁基乙醇。
步骤二、将步骤一得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一个三口烧瓶中，并加入四氢呋喃、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，于室温下搅拌反应13h，升温到40℃下反应3h，得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯，然后加入四氢呋喃和氢氧化钠，于室温下搅拌反应12h，得到(R)-1-二茂铁基乙醇；其中，四氢呋喃(THF)是一种杂环有机化合物，属于醚类，是芳香族化合物呋喃的完全氢化产物，在化学反应和萃取时用做一种中等极性的非质子溶剂；三苯基膦(PPh3)是磷化氢的三苯取代物；偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)是一种脂肪族偶氮化合物，DEAD和PPh3是Mitsunobu反应(光延反应)中的试剂，其中DEAD是活性试剂，用作氢的接受体，而PPh3则为氧的接受体，反应后生成键能高的P=O键。
步骤三、将步骤二得到的(R)-1-二茂铁基乙醇溶于三乙胺，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，于常温下搅拌反应3h，加入甲醇和二甲胺水溶液反应12h，得到红棕色油状液体，即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。其中，三乙胺(Et3N)和二甲胺((CH3)2NH)作为溶剂；4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为一种万能超亲核酰化催化剂。
优选的，所述步骤一中，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中，加热反应1～5h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
优选的，所述步骤一中，有机溶剂为甲苯和醋酸的混合物，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐、甲苯和醋酸加入三口烧瓶中，加热到80℃反应5h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
优选的，所述步骤一中，有机溶剂为乙醚，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中，加热回流1h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
优选的，所述步骤一中，有机溶剂为乙醚，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中，加热回流1h，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
本发明具有以下有益效果：本发明公开了(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，并且该方法操作简单，各原料和试剂廉价易得，适合工业化处理废弃的(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺。省去了废渣的处理，更是变废为宝，充分利用资源。同时，有效处理拆分分离后得到的非目标产物S构型副产物的方法，并最终将其转化为目标产物，提高了手性拆分获取目标物的收率。
具体实施方式
本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例1，其合成步骤依次包括：
步骤一、将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、3.96g(38.8mmol)醋酸酐、10ml甲苯和2ml醋酸加入装有温度计，回流冷凝管的三口烧瓶中，室温搅拌混合后，于80℃下反应5h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和甲苯，随后加入15ml甲醇，30ml四氢呋喃(THF)、1.6g(40mmol)氢氧化钠(NaOH)和30ml去离子水(H2O)，于室温下搅拌反应5h，停止反应，浓缩溶剂后加入大量去离子水(H2O)，得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物；过滤烘干称重，得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物为0.65g，纯度95.3％，ee值为95％，收率为72.8％。其中，ee为对映体过量(enantiomeric excess)，手性分子的两个对映体中，各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度，其数值相同但方向相反，这种性质称为光学活性，化合物样品的对映体组成可用术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“e.e.％”来描述。它表示一个对映体对别一个对映体的过量，通常用百分数表示，即光学纯度(e.e.值)。
步骤二、将步骤一得到的0.65g(2.82mmol)(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一个三口烧瓶中，并加入10ml四氢呋喃(THF)和2.96g(11.28mmol)三苯基膦(PPh3)，并滴加2.2g(12.69mmol)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，于室温下搅拌反应13h，升温到40℃下反应3h，得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯，然后加入10ml四氢呋喃(THF)和0.40g(10mmol)氢氧化钠(NaOH)，于室温下搅拌反应12h，得到（R)-1-二茂铁基乙醇；得到的(R)-1-二茂铁基乙醇为0.63g，纯度96.7％，ee值98％，收率98％。
步骤三、将步骤二得到的0.63g(2.74mmol)(R)-1-二茂铁基乙醇溶于0.32g三乙胺(Et3N)，加入2.79g(27.4mmol)醋酸酐和0.02g(0.164mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，于常温下搅拌反应3h，加入10ml甲醇和0.56g质量分数为33％的二甲胺((CH3)2NH)水溶液反应12h，得到红棕色油状液体，即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。得到的(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺为0.55g，纯度为98％，手性分析ee值为98％，收率为78％。
本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例2，其合成步骤与实施例1基本相似，区别在于：步骤一中，将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、2.6g(25.5mmol)醋酸酐、10ml乙醚加入装有温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中，室温搅拌混合后，加热回流1h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和乙醚，随后加入甲醇、四氢呋喃(THF)、氢氧化钠(NaOH)和去离子水(H2O)进行反应。该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为96.1%，ee值97%，收率为72.5％。
本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例3，其合成步骤与实施例1基本相似，区别在于：步骤一中，将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、2.6g(25.5mmol)醋酸酐、10ml乙醚加入装有温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中，室温搅拌混合后，加热回流1h，随后加入甲醇、四氢呋喃(THF)、氢氧化钠(NaOH)和去离子水(H2O)进行反应。该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为97.1%，ee值98％，收率为76.3%。
本发明一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法实施例4，其合成步骤与实施例1基本相似，区别在于：步骤一中，将1.0g(3.88mmol)(S)-1-二茂铁基乙基乙基二甲胺、2.6g（25.5mmol)醋酸酐、10ml乙醚加入装有温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中，室温搅拌混合后，加热回流1h，随后加入15ml甲醇、30ml四氢呋喃(THF)和2.68g(19.4mmol)碳酸钾(K2CO3)，于室温下搅拌反应5h，停止反应，浓缩溶剂后加入大量去离子水(H2O)，得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物。该步骤得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物纯度为98.0％，ee值96％，收率为76.0％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。
Claims (9)
1.一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：其合成步骤依次包括：
步骤一、以(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺为原料，在有机溶剂和酸酐作用下，得到S构型的酯，然后在碱性环境下水解得到(S)-1-二茂铁基乙醇；
步骤二、在偶氮化合物、磷化物和羧酸作用下，生成R构型的酯，然后在碱性环境下水解得到(R)-1-二茂铁基乙醇；
步骤三、在碱性有机溶剂中，加入催化剂和醋酸酐，在0～30℃下反应2～8h后，加入溶剂和二甲胺水溶液，继续反应10～17h，得到(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。
2.如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，水解反应使用的碱性溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液。
3.如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酰二哌啶或四甲基偶氮二羧酰胺，磷化物为三苯基膦，羧酸为甲酸、醋酸或苯甲酸，R构型的酯为与羧酸相对应的(R)-1-二茂铁基乙基羧酸酯。
4.如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、4-二甲氨基吡啶、三辛基甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。
5.如权利要求1所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：其合成步骤依次包括：
步骤一、将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中，加热反应1～5h，随后加入甲醇、四氢呋喃和碱性溶液，于室温下搅拌反应5h，停止反应，加入大量去离子水，得到(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物；
步骤二、将步骤一得到的(S)-1-二茂铁基乙醇沉淀物加入另一个三口烧瓶中，并加入四氢呋喃、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，于室温下搅拌反应13h，升温到40℃下反应3h，得到(S)-1-二茂铁基乙基醋酸酯，然后加入四氢呋喃和氢氧化钠，于室温下搅拌反应12h，得到(R)-1-二茂铁基乙醇；
步骤三、将步骤二得到的(R)-1-二茂铁基乙醇溶于三乙胺，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，于常温下搅拌反应3h，加入甲醇和二甲胺水溶液反应12h，得到红棕色油状液体，即为目标产物(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺。
6.如权利要求5所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和有机溶剂加入三口烧瓶中，加热反应1～5h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
7.如权利要求6所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，有机溶剂为甲苯和醋酸的混合物，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐、甲苯和醋酸加入三口烧瓶中，加热到80℃反应5h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
8.如权利要求6所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，有机溶剂为乙醚，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中，加热回流1h，反应结束之后，旋蒸出过量的醋酸酐和有机溶剂，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
9.如权利要求5所述的一种(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺转化为(R)-1-二茂铁基乙基二甲胺的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，有机溶剂为乙醚，将(S)-1-二茂铁基乙基二甲胺、醋酸酐和乙醚加入三口烧瓶中，加热回流1h，随后加入甲醇、四氢呋喃、氢氧化钠和去离子水进行反应。
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Application publication date: 20140507 Assignee: Xiangshui Zhongshan Biotechnology Co., Ltd. Assignor: ZHEJIANG ZHONGSHAN CHEMICAL GROUP STOCK CO., LTD. Contract record no.: 2018990000154 Denomination of invention: Synthesis of (S) -1- two ferrocenyl ethyl two methylamine converted to (R) -1- two ferrocenyl ethyl two methylamine Granted publication date: 20160817 License type: Common License Record date: 20180613 |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract | ||
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Assignee: Xiangshui Zhongshan Biotechnology Co., Ltd. Assignor: ZHEJIANG ZHONGSHAN CHEMICAL GROUP STOCK CO., LTD. Contract record no.: 2018990000154 Date of cancellation: 20181127 |