CN101892283A - 红球菌Rhodococcus ruber 4.1187催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸 - Google Patents

红球菌Rhodococcus ruber 4.1187催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸 Download PDF

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任玉杰
张红卫
许建和
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Abstract

本发明发现一株红球菌Rhodococcus ruber 4.1187，可高效率的催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸。本发明优点反应条件温和、对环境友好；所制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸是重要的2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物，也是重要的手性砌块。

Description

红球菌Rhodococcus ruber 4.1187催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸
技术领域
本发明涉及一种单一构型(S)-(+)-2-苯基丙酸的制备方法，属于生物有机合成领域，该物质为最基础的2-芳基丙酸类非甾体抗炎药物，并可作为手性砌块进一步合成手性药物。
背景技术
2-芳基丙酸是一类广泛使用的非甾体抗炎药，如布洛芬(Ibupmfen)、萘普生(Naproxen)、酮基布洛芬(Ketoprofen)等(图1)，具有优良的解热、消炎和镇痛作用。这类抗炎药的S构型一般比R构型活性强，副作用小，如萘普生S构型消炎镇痛作用高于R构型28倍；S-布洛芬的镇痛作用是R-异构体的100倍；R-氟布洛芬的胃肠道毒性远大于S构型。为提高2-芳基丙酸类药物的活性，降低其毒副作用、减轻人体代谢负担、提高资源利用率，S-2-芳基丙酸手性制备已成为国内外研究热点。20年来，不对称合成2-芳基丙酸类消炎药取得了重大进展，特别是通过外消旋体的拆分，包括利用生物酶催化拆分工艺，极具有工业应用价值。
Figure BSA00000150023900011
萘普生(Naproxen)    布洛芬(ibuprofen)
Figure BSA00000150023900012
氟比洛芬(Plurbiprofen)    酮洛芬(Ketoprofen)
图1一些2-芳基丙酸类的抗炎药的结构
2-苯基丙酸(2-Phenylpropionic Acid)是重要的2-芳基丙酸类物质，目前制备主要以化学拆分为主，而生物酶拆分制备(S)-(+)-2-苯基丙酸国内外报道较少。本发明发现一株红球菌Rhodococcus ruber 4.1187，可高效率的催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸(图2)。
Figure BSA00000150023900013
(5)-(+)-2-苯基丙酸    (R)-(-)-2-苯基丙酰胺
图2Rhodococcus ruber 4.1187催化拆分2-苯基丙酰胺
发明内容
本发明以外消旋的2-苯基丙酰胺作为底物，筛选得到一株可高效催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸的菌株Rhodococcus ruber 4.1187。并优化了催化反应条件为pH值7.5(Tris-HCl，100mM)，最适温度为30℃，助溶剂为DMSO，0.1g(静息细胞)/ml可完成100mM的底物拆分。
本发明的工艺流程的工序是：以外消旋的2-苯基丙酰胺为底物，在30℃恒温摇床中，利用静息细胞Rhodococcus ruber 4.1187可催化拆分制得(S)-(+)-2-苯基丙酸和(R)-(-)-2-苯基丙酰胺。
本发明具有以下优点：
1.与一般的化学催化相比，本反应具有催化效率高、专一性强、反应条件温和、对环境友好等优点。
2.本反应可同时得到两种光学纯的手性化合物：(S)-(+)-2-苯基丙酸和(R)-(-)-2-苯基丙酰胺，并且酰胺基和羧基可通过简单的化学反应互换，是很好的手型砌块。
3.本反应操作方便，产物易于分离纯化。
具体实施方法
案例1
在100mL的缓冲液(pH 7.5Tris-HCl，100mM)中加入10g Rhodococcus ruber 4.1187静息细胞，外消旋2-苯基丙酰胺的底物浓度为20mM(0.30g)，助溶剂DMSO(5％)，在30℃，180rpm的摇床中反应3h结束。离心除去细胞，上层清液用氢氧化钠溶液调pH值到12，用同体积乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-(-)-2-苯基丙酰胺；水相继续用2M盐酸调pH值至2，其余操作同上，浓缩得到(S)-(+)-2-苯基丙酸。
最后得到产物(S)-(+)-2-苯基丙酸的收率为48％，e.e为98.5％；残余底物(R)-(-)-2-苯基丙酰胺的收率49％，e.e.为98％。
案例2
在100mL的缓冲液(pH 7.5Tris-HCl，100mM)中加入10g Rhodococcus ruber 4.1187静息细胞，外消旋2-苯基丙酰胺的底物浓度为50mM(0.89g)，助溶剂DMSO(5％)，在30℃，180rpm的摇床中反应12h结束。离心除去细胞，上层清液用氢氧化钠溶液调pH值到12，用同体积乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-(-)-2-苯基丙酰胺；水相继续用2M盐酸调pH值至2，其余操作同上，浓缩得到(S)-(+)-2-苯基丙酸。
最后得到产物(S)-(+)-2-苯基丙酸的收率为47％，e.e.为98.5％；残余底物(R)-(-)-2-苯基丙酰胺的收率48％，e.e.为98％。
案例3
在100mL的缓冲液(pH 7.5Tris-HCl，100mM)中加入10g Rhodococcus ruber 4.1187静息细胞，外消旋2-苯基丙酰胺的底物浓度为100mM(1.49g)，助溶剂DMSO(5％)，在30℃，180rpm的摇床中反应22h结束。离心除去细胞，上层清液用氢氧化钠溶液调pH值到12，用同体积乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到(R)-(-)-2-苯基丙酰胺；水相继续用2M盐酸调pH值至2，其余操作同上，浓缩得到(S)-(+)-2-苯基丙酸。
最后得到产物(S)-(+)-2-苯基丙酸的收率为46％，e.e.为99％；残余底物(R)-(-)-2-苯基丙酰胺的收率47％，e.e.为95.7％(重结晶后e.e.可达到99％)。

Claims (3)

1.本发明在于发现一株红球菌Rhodococcus ruber 4.1187，可高效率的催化制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸和(R)-(-)-2-苯基丙酰胺。
Figure FSA00000150023800011
(5)-(+)-2-苯基丙酸    (R)-(-)-2-苯基丙酰胺
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于首先把菌株Rhodococcus ruber 4.1187运用于制备光学纯(S)-(+)-2-苯基丙酸和(R)-(-)-2-苯基丙酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于最适合的反应pH值为7.5(Tris-HCl，100mM)，最适合的温度为30℃，助溶剂为DMSO，0.1g(静息细胞)/ml可完成100mM的底物拆分。
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