CN102295551A

CN102295551A - S-(-)-α-苯乙胺拆分消旋萘普生

Info

Publication number: CN102295551A
Application number: CN2011102557124A
Authority: CN
Inventors: 吴范宏; 位青聪; 赵敏; 杨雪艳; 叶文涛; 宋辉
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2011-09-01
Publication date: 2011-12-28

Abstract

本发明提供一种由S-(-)-α-苯乙胺将消旋萘普生(R，S-萘普生)拆分为S-(+)-萘普生的方法，属于药物制备技术领域。所用拆分剂的量为R，S-萘普生的物质的量的0.5～1倍，在所述温度下和拆分中，优先析出S-(-)-α-苯乙胺与S-(+)-萘普生所成的盐。本发明所得S-(+)-萘普生光学纯度较高，[α]_D＝+63.5°～+65.0°(c＝0.01，CHCl₃，25℃；文献值+63.0°～+68.5°)，对应的收率达40％；且用了较为廉价的拆分剂，节约了成本。

Description

S-(-)-α-苯乙胺拆分消旋萘普生

技术领域

本发明提供一种由S-(-)-α-苯乙胺将消旋萘普生(R，S-萘普生)拆分为S-(+)-萘普生的方法，属于药物制备技术领域。

背景技术

萘普生，即2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，是20世纪70年代后期开发出的疗效高、副作用小的消炎药替代品，是一种非甾体类消炎药，主要用于风湿病，安全且有效，也用于某些五官科、妇科以及外科手术镇痛。其消炎镇痛作用优于布洛芬，副作用少而轻，耐受性好。其分子中有一个手性碳，临床证实，作为消炎镇痛药S-(+)-萘普生的生物活性比R-(-)-萘普生的活性高28倍，并且R-(-)-萘普生对人体肝脏具有损害作用，因此药典规定作为临床用药(S)-萘普生的光学纯度必须大于95％，所以有必要对R，S-萘普生进行拆分。

实际应用中，对R，S-萘普生的拆分主要采用化学动力学法，而且有许多有使用价值的拆分剂，如辛可尼丁、奎宁、脱氢枞胺及N-烷葡胺类。其中N-烷葡胺类中的葡辛胺是应用较为广泛的拆分剂；本发明提供了另外一种相对较便宜的拆分剂S-(-)-α-苯乙胺及其对R，S-萘普生的拆分方法。

发明内容

实际生产(S)-萘普生的过程，一般是首先得到消旋萘普生，即R，S-萘普生，需要对其进行拆分后得到产品，本发明选用了相对廉价的S-(-)-α-苯乙胺作为拆分剂。该方法具体是将R，S-萘普生溶解到拆分溶剂中，在一定的温度下滴加一定量的S-(-)-α-苯乙胺，搅拌反应半小时，抽滤，冷的拆分溶剂洗后得到盐，将该盐放入水中，酸化至pH约2.0至3.0，加萃取剂萃取，将萃取剂移除后即得到光学纯的S-(+)-萘普生。

本发明方法中拆分溶剂为C₁-C₄烷基醇，C₃-C₄烷基酮，C₄-C₅烷基醚，乙酸乙酯四类溶剂中两种或两种以上不同种类的溶剂按一定比例混合而成；一定比例是指混合溶剂中任意两种溶剂的体积比，范围为0.3～3。

本发明方法中的反应温度20℃～-20℃，最佳范围为5℃～-5℃。

本发明方法中所用拆分剂的量为R，S-萘普生的物质的量的0.5～1倍。

本发明方法中得到的盐为S-(-)-α-苯乙胺和S-(+)-萘普生的络合物；该络合物酸化所用的酸为矿物酸的水溶液；矿物酸包括硫酸，盐酸，硝酸和磷酸。

本发明方法中所用的萃取剂为C₁-C₂烷烃的1～3氯代物，乙酸乙酯，苯，甲苯中的一种。得到的S-(+)-萘普生，以氯仿为溶剂进行旋光值测定。

具体实施方式

实施例一

将6.70g(0.0291mol)R，S-萘普生放入250ml的三口瓶中，加乙醚、乙酸乙酯和甲醇体积比为3∶2∶1的混合溶剂120ml，搅拌至全部溶解；然后用冰水浴冷却，待内温稳定后开始滴加3.53g(0.0291mol)S-(-)-α-苯乙胺，半小时滴加完毕，搅拌反应半小时，析出大量白色固体，抽滤，用冷的拆分溶剂洗。将所得滤饼放入250ml单口圆底烧瓶中，加入60ml水和20ml二氯甲烷，搅拌半小时，分液，水相再分别用20ml和10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到白色固体2.91g，收率(基于R，S-萘普生)43.4％，熔点153.5℃～155.0℃(文献值153℃～158℃)，比旋光度[α]_D＝+60.5°～+62.0°(c＝0.01，CHCl₃，25℃)(文献值+63.0°～+68.5°)。

实施例二

将6.70g(0.0291mol)R，S-萘普生放入250ml的三口瓶中，加甲醇和乙酸乙酯体积比为1∶1的混合溶剂100ml，搅拌至全部溶解；然后用冰水浴冷却，待内温稳定后开始滴加3.53g(0.0291mol)S-(-)-α-苯乙胺，半小时滴加完毕，搅拌反应半小时，析出大量白色固体，抽滤，用冷的拆分溶剂洗。将所得滤饼放入250ml单口圆底烧瓶中，加入60ml水和20ml二氯甲烷，搅拌半小时，分液，水相再分别用20ml和10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到白色固体2.68g，收率(基于R，S-萘普生)40.0％，熔点155.0℃～156.5℃(文献值153℃～158℃)，比旋光度[α]_D＝+63.5°～+65.0°(c＝0.01，CHCl₃，25℃)(文献值+63.0°～+68.5°)。

实施例三

将6.70g(0.0291mol)R，S-萘普生放入250ml的三口瓶中，加乙醇、甲醇和乙酸乙酯体积比为3∶1∶1的混合溶剂120ml，搅拌至全部溶解；然后用冰水浴冷却，待内温稳定后开始滴加3.53g(0.0291mol)S-(-)-α-苯乙胺，半小时滴加完毕，搅拌反应半小时，析出大量白色固体，抽滤，用冷的拆分溶剂洗。将所得滤饼放入250ml单口圆底烧瓶中，加入60ml水和20ml二氯甲烷，搅拌半小时，分液，水相再分别用20ml和10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到白色固体3.10g，收率(基于R，S-萘普生)46.3％，熔点152.0℃～154.0℃(文献值153℃～158℃)，比旋光度[α]_D＝+59.0°～+61.5°(c＝0.01，CHCl₃，25℃)(文献值+63.0°～+68.5°)。

Claims

1.本发明涉及一种由S-(-)-α-苯乙胺将消旋萘普生(R，S-萘普生)拆分为S-(+)-萘普生的方法。该方法具体是将R，S-萘普生溶解到拆分溶剂中，在一定的温度下滴加一定量的S-(-)-α-苯乙胺，搅拌反应半小时，抽滤，冷的拆分溶剂洗后得到盐，将该盐放入水中，酸化至pH约2.0至3.0，加萃取剂萃取，将萃取剂移除后即得到光学纯的S-(+)-萘普生。

2.权利要求1的方法，其中拆分溶剂为C₁-C₄烷基醇，C₃-C₄烷基酮，C₄-C₅烷基醚，乙酸乙酯四类溶剂中两种或两种以上不同种类的溶剂按一定比例混合而成。

3.权利要求2的方法，其中一定比例是指混合溶剂中任意两种溶剂的体积比，范围为0.3～3。

4.权利要求1的方法，其中一定温度为20℃～20℃，最佳范围为5℃～5℃。

5.权利要求1的方法，其中一定量是指S-(-)-α-苯乙胺的物质的量为R，S-萘普生的物质的量的0.5～1倍。

6.权利要求1的方法，其中得到的盐是S-(-)-α-苯乙胺和S-(+)-萘普生的络合物。

7.权利要求1的方法，其中酸化所用的酸为稀的矿物酸的水溶液，矿物酸包括硫酸，盐酸，硝酸和磷酸。

8.权利要求1的方法，其中萃取剂为C₁-C₂烷烃的1～3氯代物，乙酸乙酯，苯，甲苯中的一种。

9.权利要求1的方法，其中最后得到的S-(+)-萘普生，以氯仿为溶剂进行旋光值测定。