CN105820101A - 一种旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，该方法以旋光纯4-卤代-3-羟基丁酸酯和甘氨酰胺盐酸盐为原料，合成旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮；本方法通过采用混合碱投料改进合成反应，制备型硅胶填料柱层析，梯度洗脱改进精制工艺，无需重结晶即可得到纯度≥99.5％的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮产品，且收率高，工艺条件稳定可控、操作安全简便、基本无工业三废，适合工业规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种用于旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法。
背景技术
1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮通用名是奥拉西坦(Oxiracetam)，是一种吡咯烷酮类(环状GABOB)衍生物，脑代谢改善药。1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮由左旋(S)和右旋(R)两个对映体组成的外消旋体。
近来，国内外关于光学纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的合成方法研究比较多，尤其是左旋(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的合成研究。
文献US2007/0185337A1和WO2005/115978A1的方法提供的合成方法，最终都以(S)-4-卤代-3-羟基丁酸或其衍生物，在碱性条件下与甘氨酰胺盐酸盐在醇中反应，经离子交换树脂或者硅胶柱色谱分离结合重结晶得到目标产物。而且近年来也有众多研究者就该合成路线进行优化研究，CN101367757就是通过分批次加入无机碱来控制体系pH值来提高反应收率；CN101723871则是通过加入相转移催化剂来提高反应收率。
上述制备工艺分为(1)甘氨酰胺盐酸盐的游离活化；(2)甘氨酰胺与旋光纯4-卤代-3-羟基丁酸酯的缩合、环合两部分；文献报道大部分都是在乙醇体系中完成两步反应，而事实上，常规的无机碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾)在乙醇中均是不溶解或者极微溶的，而甘氨酰胺盐酸盐本身在乙醇中的溶解度也不大，就造成了甘氨酰胺盐酸盐游离反应相当于是两固相的反应，反应效率低；CN101723871是通过加入相转移催化剂剂来改善这种情况，以提高反应收率，但通常的相转移催化剂和产品均具有极好的水溶性，其后续残留难以除净，给产品后处理带来很大的麻烦。
本发明人在WO2005/115978A1的方法基础上对该合成路线进行研究，发现该工艺存在收率低、柱后产品纯度低、杂质不能有效去除等问题，本发明人经过大量试验探索，对该工艺进行改进，改进后工艺收率大幅提升至65％以上，无需重结晶即可得到化学纯度≥99.5％的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮产品。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种反应效率高，反应步骤少，产品纯度高，环境污染少的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法。
为达上述目的，本发明采用的技术方案是：一种旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)在金属醇盐Ⅱ的醇溶液中加入固体无机碱及甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ保温反应，反应温度20～100℃，反应时间5～180min。所述金属醇盐Ⅱ的醇负离子与固体无机碱摩尔数之和与所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ相等，所述金属醇盐Ⅱ的醇负离子与固体无机碱摩尔数之比为1～9:1，所述醇溶液优选为与所述金属醇盐Ⅱ的醇对应的醇溶液；
(2)向上述反应体系中二次加入所述固体无机碱，搅拌分散均匀后，滴加与所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ的摩尔比为1.1:1的旋光纯4-卤代-3-羟基丁酸酯Ⅳ，升温至回流，60～90℃保温反应，反应时间15-30h，二次加入所述固体无机碱与所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ的摩尔比为1～1.5:1；优选为1.25:1；
(3)反应之后，滤除不溶物，滤液浓缩至干，加水溶解，水相用二氯甲烷洗涤后减压浓缩至干，得红棕色油状物；
(4)制备型硅胶填料色谱柱分离，二氯甲烷/醇混合液梯度洗脱；
(5)收集含产品洗脱液，减压浓缩，得白色固体，减压干燥即可得旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮I；
反应路线为：
其中R1选自具有1～4个碳原子的烷基，M为碱金属或碱土金属；
X选自F、Cl、Br或I，R2选自1～4个碳原子的烷基。
其中所述旋光纯4-卤代-3-羟基丁酸酯Ⅳ为其左旋体或/和右旋体，对应制得相应旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮Ⅰ的左旋体或/和右旋体
其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基，正丁基或叔丁基。
其中M为锂、钠、钾、镁或钙。
其中R2为甲基、乙基、丙基、异丙基，正丁基或叔丁基。
其中所述固体无机碱为无水碳酸钠或无水碳酸钾。
其中所述洗脱液二氯甲烷/醇体积比为0.5-50：1，醇为甲醇、乙醇及其混合溶液。
其中所述洗脱液为二氯甲烷/甲醇/乙醇，体积比为50:1:0过渡到1:1:1。
其中所述固体无机碱分两次加入，第一次加入无机碱目的是补足中和甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ所需的碱，用量与金属醇盐Ⅱ醇负离子之和与所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ摩尔数相等，与金属醇盐Ⅱ醇负离子摩尔数之比为1:(1～9)；第二次加入无机碱目的是缩合反应以及中和反应的脱水剂和缚酸剂，用量(摩尔数)为所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ的摩尔数的1～1.5倍，优选为1.25倍。
本发明与现有技术不同之处在于本发明取得了如下技术效果：
本发明方法通过加入可溶于乙醇的金属醇盐提高甘氨酰胺盐酸盐游离反应效率，又避免完全使用金属醇盐造成4-卤代-3-羟基丁酸酯Ⅳ的破坏；精制工艺采用硅胶固定相柱层析，流动相改进为二氯甲烷/醇体系梯度洗脱的方法，可有效改善拖尾，大量去除杂质，柱后产品无需重结晶，即可得到纯度≥99.5％的产品。所用有机溶剂均为环境友好溶剂，使用后经回收处理后可以套用，对环境无污染
采用本发明方法提高了反应效率，减少了反应步骤，提高了产品纯度，提高了反应总收率(总收率≥65％)，有机溶剂回收套用既避免环境污染又降低了生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明，本发明不仅限于下列所举示例。
实施例1：(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备
在三口烧瓶内加入乙醇钠/无水乙醇溶液[30.62g(0.45mol)/500ml]，加入无水碳酸钠5.30g(0.05mol)和甘氨酰胺盐酸盐55.25g(0.50mol)，室温搅拌均匀，升温至回流，保持回流1h，第二次加入无水碳酸钠53.00g(0.50mol)，搅拌缓慢滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯91.68g(0.55mol)，保持回流20小时左右。
停止反应，趁热滤除无机盐，减压浓缩，得红棕色油状物；加水溶解，用二氯甲烷洗涤，水相减压浓缩，得红棕色油状物；
硅胶柱层析，二氯甲烷/甲醇/乙醇体系梯度洗脱(V/V/V＝30/1～4/0～1)，合并收集含产品接收液(纯度≥90％)，浓缩得白色固体；减压干燥，得(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮粗品57.85g，收率73.22％，HPLC纯度：99.72％，ee值：99.37％，熔点：136.2～137.0℃。[α]＝-36.7°(c＝1，H2O)。
IR(KBr)(cm-1)：3405、3356、3183、2927、1673、1491、1462、1425、1399、1308、1081
1HNMR(DMSO-d6)：δ7.31(1H，s，-NH2)；7.11(1H，s，-NH2)；5.21(1H，s，-OH)；4.30(1H，m，-CHOH)；3.87(1H，d，J＝16.6Hz，-CH2-CO-NH2)；3.68(1H，d，J＝16.6Hz，-CH2-CO-NH2)；3.62(1H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝5.5Hz，-N-CH2-CHOH-)；3.16(1H，d，J1＝9.6Hz，-N-CH2-CHOH-)；2.56(1H，dd，J1＝16.9Hz，J2＝6.4Hz，-CO-CH2-CHOH-)；2.08(1H，d，J1＝16.9Hz，-CO-CH2-CHOH-)。
13CNMR(DMSO-d6)：δ,40.35(-CO-CH2-CHOH-)；44.82(-N-CH2-CO-NH2)；56.80(-N-CH2-CHOH-)；63.38(-CHOH-)，169.92(-CONH2)；173.01(-CO-N)。
实施例2：(R)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备
在三口烧瓶内加入乙醇钾/无水乙醇溶液[29.45g(0.35mol)/500ml]，加入无水碳酸钾20.73g(0.15mol)和甘氨酰胺盐酸盐55.25g(0.50mol)，室温搅拌均匀，升温至回流，保持回流1h，第二次加入无水碳酸钾103.65g(0.75mol)，搅拌缓慢滴加(R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯91.68g(0.55mol)，保持回流20小时左右。
反应结束，按实施例1相同的方法进行后处理得(R)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮56.12g，收率71.04％。
实施例3：(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备
在三口烧瓶内加入甲醇钠/无水甲醇溶液[13.51g(0.25mol)/500ml]，加入无水碳酸钠26.50g(0.25mol)和甘氨酰胺盐酸盐55.25g(0.50mol)，室温搅拌均匀，升温至回流，保持回流1h，第二次加入无水碳酸钠66.25g(0.625mol)，搅拌缓慢滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯91.68g(0.55mol)，保持回流26小时左右。
反应结束，按实施例1相同的方法进行后处理得(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮53.01g，收率67.01％。
实施例4：(R)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备
在三口烧瓶内加入甲醇镁/无水甲醇溶液[23.40g(0.20mol)/500ml]，加入无水碳酸钾13.82g(0.10mol)和甘氨酰胺盐酸盐55.25g(0.50mol)，室温搅拌均匀，升温至回流，保持回流1h，第二次加入无水碳酸钾86.38g(0.625mol)，搅拌缓慢滴加(R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯91.68g(0.55mol)，保持回流26小时左右。
反应结束，按实施例1相同的方法进行后处理得(R)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮52.55g，收率66.52％。
实施例5：(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备
在三口烧瓶内加入甲醇锂/无水甲醇溶液[11.39g(0.30mol)/500ml]，加入无水碳酸钠21.20g(0.20mol)和甘氨酰胺盐酸盐55.25g(0.50mol)，室温搅拌均匀，升温至回流，保持回流1h，第二次加入无水碳酸钠66.25g(0.625mol)，搅拌缓慢滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯91.68g(0.55mol)，保持回流20小时左右。
反应结束，按实施例1相同的方法进行后处理得(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮43.01g，收率54.44％。
实施例6：(R)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备
在三口烧瓶内加入甲醇钠/无水甲醇溶液[18.91g(0.35mol)/500ml]，加入无水碳酸钠15.90g(0.15mol)和甘氨酰胺盐酸盐55.25g(0.50mol)，室温搅拌均匀，升温至回流，保持回流1h，第二次加入无水碳酸钠66.25g(0.625mol)，，搅拌缓慢滴加(R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯91.68g(0.55mol)，保持回流20小时左右。
反应结束，按实施例1相同的方法进行后处理得(R)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮44.23g，收率55.98％。
实施例7(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备
在三口烧瓶内加入乙醇钠/无水乙醇溶液[23.82g(0.35mol)/500ml]，加入无水碳酸钠15.90g(0.15mol)和甘氨酰胺盐酸盐55.25g(0.50mol)，室温搅拌均匀，升温至回流，保持回流1h，第二次加入无水碳酸钠63.60g(0.60mol)，搅拌缓慢滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯91.68g(0.55mol)，保持回流20小时左右。
反应结束，按实施例1相同的方法进行后处理得(S)-1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮48g，收率61.51％。
Claims (8)
1.一种旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在金属醇盐Ⅱ的醇溶液中加入固体无机碱及甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ保温反应，反应温度20～100℃，反应时间5～180min。所述金属醇盐Ⅱ的醇负离子与固体无机碱摩尔数之和与所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ相等，所述金属醇盐Ⅱ的醇负离子与固体无机碱摩尔数之比为1～9:1，所述醇溶液优选为与所述金属醇盐Ⅱ的醇对应的醇溶液；
(2)向上述反应体系中二次加入所述固体无机碱，搅拌分散均匀后，滴加与所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ的摩尔比为1.1:1的旋光纯4-卤代-3-羟基丁酸酯Ⅳ，升温至回流，60～90℃保温反应，反应时间15-30h，二次加入所述固体无机碱与所述甘氨酰胺盐酸盐Ⅲ的摩尔比为1～1.5:1；优选为1.25:1；
(3)反应之后，滤除不溶物，滤液浓缩至干，加水溶解，水相用二氯甲烷洗涤后减压浓缩至干，得红棕色油状物；
(4)制备型硅胶填料色谱柱分离，二氯甲烷/醇混合液梯度洗脱；
(5)收集含产品洗脱液，减压浓缩，得白色固体，减压干燥即可得旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮I；
反应路线为：
其中R1选自具有1～4个碳原子的烷基，M为碱金属或碱土金属；
X选自F、Cl、Br或I，R2选自1～4个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述旋光纯4-卤代-3-羟基丁酸酯Ⅳ为其左旋体或/和右旋体，对应制得相应旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮Ⅰ的左旋体或/和右旋体。
3.根据权利要求1所述的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：R1为甲基、乙基、丙基、异丙基，正丁基或叔丁基。
4.根据权利要求1所述的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：M为锂、钠、钾、镁或钙。
5.根据权利要求1所述的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：R2为甲基、乙基、丙基、异丙基，正丁基或叔丁基。
6.根据权利要求1所述的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述固体无机碱为无水碳酸钠或无水碳酸钾。
7.根据权利要求1所述的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述洗脱液二氯甲烷/醇体积比为0.5-50：1，醇为甲醇、乙醇及其混合溶液。
8.根据权利要求7所述的旋光纯1-(氨基甲酰基)甲基-4-羟基-2-吡咯烷酮的制备方法，其特征在于：所述洗脱液为二氯甲烷/甲醇/乙醇，体积比为50:1:0过渡到1:1:1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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