CN108299480A - 一种奥泽沙星及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种奥泽沙星及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN108299480A CN201711439022.8A CN201711439022A CN108299480A CN 108299480 A CN108299480 A CN 108299480A CN 201711439022 A CN201711439022 A CN 201711439022A CN 108299480 A CN108299480 A CN 108299480A
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张志强
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Abstract

本发明提供了一种以下通式(Ⅲb)所表示的化合物及其制备方法，也提供了所述通式(Ⅲb)的化合物作为关键中间体用于制备奥泽沙星的用途：

Description

一种奥泽沙星及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种奥泽沙星及其中间体的制备方法。
背景技术
奥泽沙星(研究代码：T-3912、M5121)是由日本富山化学工业株式会社(ToyamaChemical Co.,Ltd)合成的非氟喹诺酮类抗菌药。奥泽沙星的化学名为1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，其结构式如下所示：
目前关于奥泽沙星合成方法的相关报道较少，原研公司富山化学工业株式会社的化合物专利文献CN1299356A中公开了以下奥泽沙星的制备方法：
其中化合物3是由卤代杂环通过硼化反应制得，具体如下所示：
在此反应过程中，卤代杂环与硼化试剂在正丁基锂超低温(-78℃)反应条件下制备杂环硼酸中间体，之后再与相应的醇反应得到中间体化合物3。该制备方法反应过程条件苛刻，不易实现工业化。
现有技术已公开的奥泽沙星的制备方法中存在着一定的局限性，如使用剧毒试剂烷基锡、起始原料或中间体的制备过程涉及到正丁基锂超低温反应条件等，因此需要开发一种条件温和、易于工业化的工艺路线。
发明内容
一方面，本发明提供了一种通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R表示烷基、芳基或芳杂基。
所述“烷基”意指一种非环状直链或支链、不饱和或饱和烃，例如包含从1至10个碳原子、典型地是1至6个碳原子。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；同时饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烷基包含在相邻碳原子之间的至少一个双键或者三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；同时代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
所述“芳基”或“芳杂基”各自独立地任选进一步被一个或多个取代基所取代，取代基选自卤素、腈基、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、杂环基、芳基、酯基、醚基、酰胺基等。
优选地，R为C1-6烷基、苯基或取代苯基；最优选地，R为叔丁基、苯基或对甲氧苯基。
在另一方面，本申请提供了一种制备如上所述的通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括：将式(Ⅳb)化合物加入到反应溶剂中，加入双联频哪醇硼酸酯，在碱和钯催化剂存在条件下反应得到式(Ⅲb)化合物；
其中，X为离去基团，如Cl、Br、I、O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基、O-三氟甲磺酰基。R如上所定义的。
进一步地，所述反应溶剂为有机溶剂，优选地选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；最优选1,4-二氧六环。
进一步地，所述碱可以为有机碱或无机碱；优选地选自碳酸氢钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种；最优选乙酸钾。
进一步地，所述钯催化剂为膦配体钯催化剂，优选地选自氯化钯(与膦配体络合)、醋酸钯(与膦配体络合)、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、双三苯基膦二氯化钯的一种或多种；最优选Pd(dppf)Cl2。
进一步地，所述式(Ⅳb)化合物与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:1至1:1.5范围内，优选范围1:1。
进一步地，所述式(Ⅳb)化合物与碱的摩尔比为1:1至1:3范围内，优选范围1:1.2。
进一步地，所述式(Ⅳb)化合物与钯催化剂的质量比为100:1至10:1范围内，优选范围50:1。
进一步地，反应温度为50～100℃，反应时间为1～24小时。
更进一步地，反应温度为80～100℃，反应时间为1～3小时。
在另一方面，本申请还提供了如上所定义的通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物作为中间体用于制备奥泽沙星的用途。
本申请还提供了一种奥泽沙星的制备方法，所述制备方法包括：
第一步，将式(Ⅲa)化合物与式(Ⅲb)化合物在碱和钯催化剂存在条件下反应得到式(Ⅱ)化合物；
第二步，式(Ⅱ)化合物在酸性或碱性条件下水解脱除保护基得到式(Ⅰ)化合物奥泽沙星；
其中，X和R如上所定义的。R1的定义与R相同。
进一步地，第一步中所述反应溶剂为有机溶剂，优选地选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；最优选1,4-二氧六环。
进一步地，第一步中所述碱可以为有机碱或无机碱；优选地选自碳酸氢钠、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种；最优选碳酸氢钠。
进一步地，第一步中所述钯催化剂为膦配体钯催化剂，优选地选自氯化钯(与膦配体络合)、醋酸钯(与膦配体络合)、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、双三苯基膦二氯化钯的一种或多种；最优选Pd(dppf)Cl2。
进一步地，第一步中所述式(Ⅲa)化合物与式(Ⅲb)的摩尔比为1:1至1:3范围内，优选1:1.6。
进一步地，第一步中所述式(Ⅲa)化合物与碱的摩尔比为1:1至1:3范围内，优选1:2.5。
进一步地，第一步中所述式(Ⅲa)化合物与钯催化剂的质量比为100:1至10:1范围内，优选50:1。
进一步地，第一步中反应温度为80～120℃，反应时间为10～24小时。
进一步地，第一步中反应温度为80～110℃，反应时间为14～16小时。
进一步地，第二步中式(Ⅱ)化合物脱保护的方法为：使式(Ⅱ)化合物在强酸性物质如硫酸、盐酸、甲磺酸等存在下，或在强碱性物质如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等存在条件下，先脱酯基保护再脱酰基保护得到式(Ⅰ)化合物奥泽沙星；优选地在强碱性条件下脱保护基。
进一步地，第二步中将式(Ⅱ)化合物加入到强碱水溶液中，在80～100℃下搅拌反应4～7小时；优选氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
进一步地，第二步中式(Ⅱ)化合物与所用碱的摩尔比为1：5至1：50范围内。
更进一步地，第二步中将(Ⅱ)化合物加入到氢氧化钠溶液中，升温至100℃回流6小时，经酸碱中和后处理得到式(Ⅰ)化合物奥泽沙星。
在本申请中，式(Ⅳb)化合物的制备方法参考WO2002062805，式(Ⅲa)化合物的制备方法参考文献CN1299356A。
本发明的有益效果是：
1)本发明提供了新颖的式(Ⅲb)化合物及其制备方法。所述的式(Ⅲb)化合物的化学性质稳定。所述的式(Ⅲb)化合物通过Suzuki偶联反应制备，避免了该类反应通常使用的昂贵且不易操作的试剂，也无需用到超低温的反应条件，制备方法温和。
2)本发明也提供了式(Ⅲb)化合物作为关键中间体用于制备奥泽沙星(式(Ⅰ)化合物)的用途。同时提供了一条使用式(Ⅲb)化合物作为关键中间体来制备奥泽沙星的新工艺路线。所述的制备奥泽沙星的新工艺路线包括两个步骤。其中，在由式(Ⅲb)化合物获得式(Ⅱ)化合物的第一步中，偶联反应反应条件温和，不需要特殊化工装置，各环节后处理简便，各步产物均为固体，易于纯化，反应路线简短且收率高，适于工业化大生；其中，在由式(Ⅱ)化合物水解脱保护生成奥泽沙星的第二步中，采用强碱性条件下脱保护，相对于强酸性条件脱保护副反应少，可减少脱保护期间副产物的生成，收率高，易于纯化。
附图说明
图1为N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物Ⅳb1)的1H-NMR图谱；
图2为2-(甲基苯甲酰基氨基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(化合物Ⅲb1)的1H-NMR图谱；
图3为1-环丙基-8-甲基-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物Ⅲa)的1H-NMR图谱；
图4为1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基苯甲酰基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物Ⅱ1)的1H-NMR图谱；
图5为1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物Ⅰ)的1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但以下例子不能理解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。
实施例1：化合物IIIb1的制备
室温下，依次将化合物Ⅳb1(28.0g，92mmol)、联硼酸频那醇酯(34.9g，137mmol)、乙酸钾(18.0g，183mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6.7g，9.2mmol)加入至300ml的1,4-二氧六环中，氮气置换三次，升温至100℃搅拌反应1h。检测体系反应完全后停止反应并将反应体系降至室温，加入少量活性炭，搅拌5min，加入适量硅藻土过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯洗涤，滤液中加入300ml水搅拌并萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(200ml×3)后合并有机相，减压浓缩得到固体，固体中加入50ml正庚烷，打浆搅拌1.5h。抽滤，滤饼用50ml正庚烷洗涤，干燥后得到化合物Ⅲb1灰色固体30g，收率为92.6％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(12H，s)，2.12(3H，s)，3.28(3H，s)，7.26～7.33(5H，overlap)，7.84(1H，d，J＝1.5Hz)，8.44(1H，d，J＝1.5Hz)
实施例2：化合物Ⅲb2的制备
室温下，依次将Ⅳb2(20.1g，60mmol)、联硼酸频那醇酯(15.2g，60mmol)、醋酸钠(9.8g，72mmol)和四(三苯基膦)钯(1.4g，1.2mmol)加入至200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，氮气置换三次，升温至50℃搅拌反应24h。检测体系反应完全后停止反应并将反应体系降至室温，加入少量活性炭，搅拌5min，加入适量硅藻土过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯洗涤，滤液中加入300ml水搅拌并萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(200ml×3)后合并有机相，减压浓缩经柱层析得到产物21g，收率为91.6％。
实施例3：化合物Ⅲb3的制备
室温下，依次将Ⅳb3(17.1g，60mmol)、联硼酸频那醇酯(18.3g，72mmol)，甲醇钠(9.7g，180mmol)和Pd2(dba)3(0.55g，0.6mmol)加入至240ml的甲苯中，氮气置换三次，升温至80℃搅拌反应3h。检测体系反应完全后停止反应并将反应体系降至室温，加入少量活性炭，搅拌5min，加入适量硅藻土过滤，滤饼用200ml乙酸乙酯洗涤，滤液中加入300ml水搅拌并萃取分液，水相用乙酸乙酯萃取(200ml×3)后合并有机相，减压浓缩经柱层析得到产物18.7g，收率为93.9％。
实施例4：化合物Ⅱ1的制备
室温下，将1-环丙基-8-甲基-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物Ⅲa，15.3g，50mmol)，化合物Ⅲb1(28.2g，80mmol)，碳酸氢钠(10.5g，125mmol)依次加入至400ml甲苯和100ml水的混合溶剂中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.7g，5mmol)，加毕，氮气置换三次。升温至120℃回流反应10h。TLC分析(乙酸乙酯+2滴氨水)反应基本完全。后处理：反应体系降温至室温，加入300ml水，300ml乙酸乙酯和少量活性炭，搅拌20min，加硅藻土过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，滤液分液，水相用乙酸乙酯(400ml×2)萃取，合并有机相，减压浓缩得到黑色油状物。油状物中加入100ml乙酸乙酯，加热全溶，降温至0℃搅拌析晶1h。固体抽滤，滤饼用冰的乙酸乙酯50ml洗涤，晾干得到18.0g灰色固体。收率：72.6％。
精制：取灰色固体18.0g加入到200ml的乙酸乙酯中，升温回流0.5h后降温至15℃搅拌10min，过滤，滤饼用20ml冰乙酸乙酯洗涤，干燥后得到15.3g白色固体，收率：85.0％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.91(2H，m)，1.19(2H，m)，1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，2.19(3H，s)，2.52(3H，s)，3.38(3H，s)，4.20(1H，m)，4.23(2H，q，J＝6.9Hz)，7.28(5H，m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝7.8Hz)，8.37(1H，d，J＝1.5Hz)，8.65(1H，s)
实施例5：化合物Ⅱ2的制备
室温下，将1-环丙基-8-甲基-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(15.3g，50mmol)，化合物Ⅲb2(19.1g，50mmol)，三乙胺(15.2g，150mmol)依次加入至500ml四氢呋喃和100ml水的混合溶剂中，氮气保护下加入氯化钯(0.2g1.1mmol)，加毕，氮气置换三次。升温至80℃回流反应24h。TLC分析(乙酸乙酯+2滴氨水)反应基本完全。后处理：反应体系降温至室温，加入300ml水，300ml乙酸乙酯和少量活性炭，搅拌20min，加硅藻土过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，滤液分液，水相用乙酸乙酯(400ml×2)萃取，合并有机相，减压浓缩得到黑色油状物。经柱层析得到20.0g产物。收率：75.9％。
实施例6：化合物Ⅱ3的制备
室温下，将1-环丙基-8-甲基-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(15.3g，50mmol)，化合物Ⅲb3(33.2g，100mmol)，碳酸钾(6.9g，50mmol)依次加入至500ml乙腈和100ml水的混合溶剂中，氮气保护下加入醋酸钯(0.11g，0.5mmol)，加毕，氮气置换三次。升温至100℃回流反应14h。TLC分析(乙酸乙酯+2滴氨水)反应基本完全。后处理：反应体系降温至室温，加入300ml水，300ml乙酸乙酯和少量活性炭，搅拌20min,加硅藻土过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，滤液分液，水相用乙酸乙酯(400ml×2)萃取,合并有机相，减压浓缩得到黑色油状物，经柱层析得到产物17.1g。收率：71.9％。
实施例7：1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物Ⅰ)的制备
室温下，将化合物Ⅱ1(5.0g，10mmol)加入到50ml氢氧化锂溶液(1mol/L)中，升温至100℃回流反应7h。经检测反应完全后停止反应，将反应体系降温至室温，浓盐酸调节pH至5-6，析出固体，搅拌10min，过滤，滤饼先后用60ml水和60ml丙酮洗涤，减压干燥后得到类黄色固体3.3g，收率为90.9％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.01(2H，m)，1.28(2H，m)，2.14(3H，s)，2.72(3H，s)，2.91(3H，d，J＝4.5Hz)，4.38(1H，m)，6.31(1H，q，J＝4.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.1Hz)，8.89(1H，s)，15.05(1H，s)
实施例8：1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物Ⅰ)的制备
室温下，将化合物Ⅱ2(2.63g，5mmol)加入到250ml氢氧化钠溶液(1mol/L)中，升温至120℃回流反应5h。经检测反应完全后停止反应，将反应体系降温至室温，浓盐酸调节pH至5-6，析出固体，搅拌10min，过滤，滤饼先后用60ml水和60ml丙酮洗涤，减压干燥后得到类黄色固体1.7g，收率为93.7％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.01(2H，m)，1.28(2H，m)，2.14(3H，s)，2.72(3H，s)，2.91(3H，d，J＝4.5Hz)，4.38(1H，m)，6.31(1H，q，J＝4.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.1Hz)，8.89(1H，s)，15.05(1H，s)。
实施例9：1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物Ⅰ)的制备
将化合物Ⅱ1(19.5g，39.3mmol)悬浮于300ml氢氧化钠(1mol/L)溶液中，升温至100℃回流反应6h。经检测反应完全后停止反应。后处理：体系降温至室温，浓盐酸调节pH＝2-3，加入400ml乙酸乙酯搅拌，析出固体，过滤，滤液分液，水相以400ml乙酸乙酯萃取，留水相与所滤固体合并，以1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝5-6，析出固体，搅拌10min，过滤，滤饼用50ml水，50ml丙酮洗涤，晾干得到淡黄色固体13g。收率：91.5％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.01(2H，m)，1.28(2H，m)，2.14(3H，s)，2.72(3H，s)，2.91(3H，d，J＝4.5Hz)，4.38(1H，m)，6.31(1H，q，J＝4.5Hz)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝8.1Hz)，8.89(1H，s)，15.05(1H，s)。
参考实施例1：N-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物Ⅳb1)的制备
步骤一：
室温下，叔丁醇钾(80.5g，0.66mol)和N-甲基甲酰胺(42.4g，0.72mol)依次加入至300ml N,N-二甲基甲酰胺中，升温至80℃反应1.5h。加入2,6-二溴-3-甲基吡啶(100g，0.40mol)，保温继续反应2h。体系降温至室温，然后倒入1.5L的冰水中，浓盐酸调节pH＝2，乙酸乙酯萃取三次(250ml×3)，分离水相，氨水调节pH至10-11。乙酸乙酯萃取三次(600ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗三次(500ml×3)，有机相减压浓缩得到92.1g油状物，静置析晶，过滤干燥后得到针状晶体56.3g，收率：70.4％。
步骤二：
室温下，(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲基氨(50.0g，0.25mol)与三乙胺(30g，0.3mol)依次加入至500ml 1,4-二氧六环中，控温30℃以下滴加苯甲酰氯(55g，0.39mol)，20min滴加完毕后升温至100-105℃保温回流反应2h。体系降温至室温，加入800ml水，二氯甲烷萃取3次(300ml×3)，合并有机相，减压浓缩为黑色油状物，放置固化后加入400ml甲基叔丁基醚，于0-5℃下打浆搅拌0.5h，过滤，滤饼用50ml冰的甲基叔丁基醚洗涤，干燥后得到白色固体48.7g。收率：63.9％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.13(3H，s)，3.27(3H，s)，7.27～7.33(5H，overlap)，7.97(1H，d，J＝2.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)
参考实施例2：1-环丙基-8-甲基-7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(化合物Ⅲa)的制备
步骤一：
室温下将2,6-二氯甲苯(100g，0.62mol)加入至1000ml的二氯甲烷中，加入三氯化铝(165.6g，0.68mol)，控温30℃以下，向反应体系中以每分钟20滴的速度滴加乙酰氯(97.5g，1.24mol)。滴毕，升温至40℃回流反应12小时。经检测反应完全后将反应体系降温至室温，将反应液倒入1000ml冰水中，用二氯甲烷萃取(500ml×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(600ml×2)、无水硫酸镁干燥后过滤，所得滤液经减压浓缩得到红棕色油状物106g，粗品收率为84.2％。
步骤二：
室温下，将氢化钠(含量60％，40g，1mol)加入至碳酸二乙酯(1000ml，8.25mol)中，搅拌升温至65-70℃。此温度下，向反应体系中滴加2,6-二氯-3-甲基苯乙酮(100g，0.493mol)，40min滴加完毕，控温反应1h。经检测反应完全后将体系降温至室温后倒入2L的冰水中，用乙酸乙酯萃取(1000ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(1000ml×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到135g油状物，粗品收率为99.6％。
步骤三：
室温下，将2,4-二氯-3-甲基-β-氧代苯丙酸乙酯(135g，0.491mol)溶于100ml甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(76.3g，0.64mol)，升温至回流反应1h。体系降温至50-55℃，加入环丙胺(28.1g，0.492mol)后保温反应0.5h。经检测反应完全后将反应体系温度降至室温，减压浓缩除去溶剂甲苯，加入100ml乙醇搅拌打浆30min，固体抽滤，滤饼用20ml冰乙醇洗涤，晾干得到淡黄色固体30.7g，收率为18.3％。
步骤四：
将3-(环丙基氨基)-2-(2,4-二氯-3-甲基苯甲酰基)丙烯酸乙酯(30.7g，0.09mol)、碳酸钾(24.8g，0.18mol)依次加入至150ml N,N-二甲基甲酰胺中，升温至105℃反应4h。经检测反应完全后将反应体系降温至室温，向反应体系中滴加150ml水，滴毕，搅拌1h，抽滤，滤饼用100ml水洗涤，干燥后得到25g黄色固体，收率：90.8％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.85(2H，m)，1.15(2H，m)，1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.82(3H，s)，4.22(2H，q，J＝6.9Hz)，4.23(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，8.01(1H，d，J＝8.4Hz)，8.61(1H，s)。

Claims (10)

1.一种通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R表示烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：其中R表示C1-6烷基、苯基或取代苯基。
3.一种制备如权利要求1或2所述的通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其特征在于所述方法包括：
将式(Ⅳb)化合物加入到反应溶剂中，加入双联频哪醇硼酸酯，在碱和钯催化剂存在条件下反应得到式(Ⅲb)化合物；
其中，X表示Cl、Br、I、O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基、O-三氟甲磺酰基，R如权利要求1或2所定义的。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：其中所述反应溶剂为有机溶剂，选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种；所述钯催化剂选自氯化钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、双三苯基膦二氯化钯的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅳb)化合物与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:1至1:1.5范围内；所述式(Ⅳb)化合物与碱的摩尔比为1:1至1:3范围内；所述式(Ⅳb)化合物与钯催化剂的摩尔比为100:1至10:1范围内。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应温度为50～100℃，反应时间为1～24小时。
7.一种式(Ⅰ)化合物奥泽沙星的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：
第一步，将式(Ⅲa)化合物与式(Ⅲb)化合物在碱和钯催化剂存在条件下反应得到式(Ⅱ)化合物；
第二步，式(Ⅱ)化合物在酸性或碱性条件下水解脱除保护基得到式(Ⅰ)化合物奥泽沙星；
其中，R选自烷基或苯基；R1选自烷基或苯基。
8.根据权利要求7所述的奥泽沙星的制备方法，其特征在于：在第一步中，所述反应溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种；所述钯催化剂选自氯化钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、双三苯基膦二氯化钯的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的奥泽沙星的制备方法，其特征在于：在第一步中，式(Ⅲa)化合物与式(Ⅲb)化合物的摩尔比为1:1至1:2范围内；式(Ⅲa)化合物与碱的摩尔比为1:1至1:3范围内；式(Ⅲa)化合物与钯催化剂的摩尔比为100:1至10:1范围内；反应温度为80～120℃，反应时间为10～24小时。
10.根据权利要求7所述的奥泽沙星的制备方法，其特征在于：第二步中式(Ⅱ)化合物在碱性条件下水解脱除保护基得到式(Ⅰ)化合物奥泽沙星，所用碱为无机强碱，选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或多种；式(Ⅱ)化合物与所用碱的摩尔比为1：5至1：50范围内；反应温度为100～120℃，反应时间为5～7小时。
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