CN106496195A - 巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 - Google Patents

巴瑞替尼及其中间体的新合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种巴瑞替尼的新中间体化合物5，该化合物5性质比较稳定，利于分离纯化，本发明还公开了该化合物5的制备方法以及利用该化合物5制备巴瑞替尼的两种方案，两种方案路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

Description

巴瑞替尼及其中间体的新合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及风湿性关节炎药物巴瑞替尼的及其中间体新合成方法。
背景技术
巴瑞替尼(Baricitinib)是美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性口服JAK1/JAK2抑制药，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，用于治疗自身免疫性疾病及相关炎症，如类风湿性关节炎等。在一项有1300多名患者参与的研究中，礼来公司和Incyte公司每日服用的巴瑞替尼(Baricitinib)相比安慰剂，12周后使RA症状显著改善，满足主要终点要求。对于RA两种常见的临床指标，该药也被证明优于阿达木单抗(Humira)，达到了该研究的次要目标近期临床研究结果表明疗效显著。这项最新的III期研究获得成功使得巴瑞替尼(Baricitinib)成为首个胜过标准的注射疗法(包括Humira和Enbrel)的口服治疗药。
巴瑞替尼化学名为：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，结构式如下：
PCT专利WO2009114512公开报道了巴瑞替尼及其关键中间体的制备方法如下：
该路线制备关键中间体2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的步骤较长，使用的氰甲基磷酸二乙酯价格较高，导致该片段成本过高；后续反应使用2-(三甲基硅)乙氧基甲基保护时需要使用氢化钠，工艺放大操作危险性大；而且脱去2-(三甲基硅)乙氧基甲基保护基需要两步反应，效率较低，工艺成本较高。所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的提供一种巴瑞替尼的新中间体，由该新中间体制备巴瑞替尼的新合成方法，该新合成方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产，路线如下：
为实现发明目的，本发明提供了一种全新巴瑞替尼中间体化合物5，其结构式为：
其中，X代表卤素，如氯、溴或碘。
本发明还公开了巴瑞替尼中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式1和乙基磺酰氯在碱的作用下在溶剂的存在下进行缩合反应得到化合物式2；
(2)将化合物式2与氰乙酸在添加剂作用下在溶剂的存在下加热一锅法完成缩合脱羧反应，得到化合物式3；
(3)将化合物式3与化合物式4在碱性体系下在溶剂的存在下进行加成反应得到中间体式5；
反应路线为：
作为优选，所述步骤1)的缩合反应中所述的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。
作为优选，所述步骤2)的缩合脱羧反应中添加剂选自吡啶、哌啶、醋酸或醋酸铵；溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、十氢萘、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为60～140℃。
作为优选，所述的步骤3)的加成反应中碱选自有机碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度为-10～80℃。
本发明的另一方面提供了通过巴瑞替尼新中间体化合物式5来制备巴瑞替尼的新合成方法，包含两种方案：
方案一：
巴瑞替尼新的新合成方法，包括如下步骤：
(1)将中间体式5中用格氏试剂交换后与硼酸酯反应或者直接在钯催化下与联硼
酸酯反应得到化合物式式6；
(2)将化合物式6与化合物式7通过钯催化的Suzuki偶联反应，得到化合物式9，当化合物式7中R3为H时，化合物式9即为巴瑞替尼产品；
(3)当R3为Boc时，将化合物式9在酸的作用下脱保护，碱化后得到最终产品巴瑞替尼化合物式10；
作为优选，所述步骤(1)中格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物；所用的硼酸酯为2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷；所述的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷；反应温度一般在-75～30℃。
作为优选，所述步骤(2)的偶联反应中，选用的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；用到的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾；用到的反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂；反应温度一般在50-120℃℃。
作为优选，所述步骤(3)的脱保护反应中，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；选用的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；所述的碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾；反应温度为-20～90℃。
作为优选，所述步骤1)钯催化作用下与硼酸酯反应中所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；配体选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；选用碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾等；所用的硼试剂为联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷；选择的反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度一般在40-90℃。
当步骤(1)使用钯催化方法时，步骤(1)、步骤(2)通过一锅法完成偶联反应，得到化合物式9；一锅法可以减少中间处理物料损失并可以节省钯和配体的用量，从而降低工艺成本。
具体的一锅法制备化合物式9，包括在配体、碱性物质1和有机溶剂的存在下，在钯催化剂作用下中间体式5与联硼酸酯反应得到化合物式6，反应结束后加入化合物式7和碱性物质2得到化合物式9，当化合物式7中R3为H时，化合物式9即为巴瑞替尼产品：
所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；配体选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；碱性物质1选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；所用的硼试剂为联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷；有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；碱性物质2选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾。
方案二：
巴瑞替尼的新合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式5与化合物式8通过钯催化的Suzuki偶联反应，得到化合物式9，当R3＝H时，化合物式9即为巴瑞替尼；
其中，化合物式5中X为氯、溴或碘，化合物式8中，R3为H或Boc，BR2表示硼酸基、频哪醇硼酸酯基或新戊二醇硼酸酯基；
(2)当R3＝Boc时，将化合物式9在酸的作用下脱保护，碱化后得到最终产品巴瑞替尼化合物式10；
作为优选，所述步骤(1)中的偶联反应中钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；所述的配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；选用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾；选择的反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂等；反应温度一般在50～120℃。
作为优选，所述步骤(2)的脱保护反应中，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；选用的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；所述的碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾；反应温度为-20～90℃。
本发明通过开发出巴瑞替尼的新中间体化合物式5，该化合物式5性质比较稳定，利于分离纯化，该化合物式5的制备方法是通过起始原料化学式1出发，通过直接选用乙磺酰基保护氨基，极大提高了原料利用率；制备中间体3改用了氰乙酸缩合，降低了工艺成本；另外，申请人成功使用格氏交换制备了硼酸酯底物，并对Suzuki反应的底物、催化剂和反应条件都进行了优化，还采用一锅法成功将两个卤代芳烃底物进行了偶联，这些改进都极大地降低了钯和配体用量，进一步降低了工艺成本。该路线操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物1(10.75g,100mmol)和二氯甲烷(86mL)，搅拌均匀后冷却至0～5℃，加入二异丙基乙胺(38.77g,300mmol)，加完后搅拌5～10分钟，滴入乙基磺酰氯溶液(15.43g,120mmol,溶于21mL二氯甲烷)，滴完后升温至室温反应3-4小时，加0.5mol/L稀盐酸108mL淬灭反应，搅拌分液，水相再用二氯甲烷43mL萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(108mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物2(14.20g,87％)。
ESI m/z＝164.1(M+1)，1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.08(d,J＝2.4Hz,2H),3.94(d,J＝2.6Hz,2H),3.35-3.10(m,2H),1.40-1.20(m,3H)ppm。
实施例1中的碱二异丙基乙胺可用三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾来代替；有机溶剂二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮来代替。
实施例2
三口烧瓶中加入化合物式2(16.32g,100mmol)，氰基乙酸(17.01g,200mmol)和甲苯(82mL)，搅拌均匀后加入哌啶(17.03g,200mmol)，加完后升温至回流反应16-24小时，反应结束冷至室温加0.5mol/L稀盐酸326mL淬灭反应，分液，水相再用乙酸乙酯(163mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗2次(163mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物3(15.08g,81％)。ESI m/z＝187.2(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ5.45(t,J＝2.4Hz,1H),4.79(t,J＝2.8Hz,2H),4.72(t,J＝2.4Hz,2H),3.10-2.90(m,2H),1.52-1.25(m,3H)。
实施例2中添加剂吡啶可用哌啶、醋酸或醋酸铵来代替；溶剂甲苯可用苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、十氢萘、1,4-二氧六环或乙腈来代替。
实施例3
三口烧瓶中加入3(18.62g,100mmol)、4-碘-吡唑4a(19.40g,100mmol)和乙腈(93mLmL)，搅拌均匀后加入DBU(15.20g,100mmol)，加完后升温至35～40℃反应过夜。反应结束旋去部分乙腈，加0.5mol/L稀盐酸(186mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(93mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(93mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂柱层析分离得化合物5a(29.66g,78％)。ESI m/z＝381.1(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.10(s,1H),7.62(s,1H),4.40(d,J＝8.0Hz,2H),4.24(d,J＝8.4Hz,2H),3.63(s,2H),3.34-3.15(m,2H),1.44-1.24(m,3H)ppm。
实施例3中，4-碘-吡唑可用4-氯-吡唑代替，碱性物质1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯可用二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或三乙烯二胺(DABCO)代替；反应溶剂乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环代替。
实施例4
三口烧瓶中加入3(18.62g,100mmol)、4-溴-吡唑4b(14.70g,100mmol)和乙腈(93mL mL)，搅拌均匀后加入DBU(15.20g,100mmol)，加完后升温至35～40℃反应过夜。反应结束旋去部分乙腈，加0.5mol/L稀盐酸(186mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(93mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗2次(93mL)，硫酸钠干燥，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂柱层析分离得化合物5b(27.66g,83％)。ESI m/z＝333.1,335.0(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.85(s,1H),7.62(s,1H),4.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.25(d,J＝8.4Hz,2H),3.67(s,2H),3.35-3.10(m,2H),1.42-1.23(m,3H)ppm。
实施例4中碱性物质1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯可用二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或三乙烯二胺(DABCO)代替；反应溶剂乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环代替。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物式5a(38.02g,100mmol)和四氢呋喃(150mL)，搅拌溶解后冰盐浴冷却，真空切换氮气3次，滴加1.0M异丙基氯化镁氯化锂络合物四氢呋喃溶液(105mmol，105mL)，-10～0℃反应1～2小时，然后滴加入2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(23.70g，150mmol，溶于50mL四氢呋喃)溶液，滴完再升至室温反应6-8小时，反应结束加入稀盐酸(2mol/L,100mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机相水洗2次(100mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂柱层析分离得化合物式6(28.90g,76％)。ESI m/z＝381.3(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.36(s,1H),7.79(s,1H),4.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.16(d,J＝9.0Hz,2H),3.61(s,2H),3.34-3.02(m,2H),1.40-1.10(m,15H)ppm。
实施例5中异丙基氯化镁氯化锂络合物可用环己基氯化镁氯化锂的络合物、正丁基氯化镁氯化锂的络合物代替；有机溶剂四氢呋喃可用甲苯、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷代替。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物5b(33.32g,100mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.46g,2mmol)，联硼酸频那醇酯(26.66g,105mmol)，醋酸钾(29.44g,300mmol)和四氢呋喃(166mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，加热至60-65℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(166mL)，混合液加入乙酸乙酯(166mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(166mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用乙酸乙酯石油醚混合溶剂柱层析分离得化合物式6(32.32g,85％)。
实施例6中钯催化剂Pd(dppf)Cl2可用四三苯基膦钯或二(三苯基膦)二氯化钯或者醋酸钯与配体(三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf))的组合来代替；联硼酸频那醇酯可用频那醇硼烷代替；碱性物质醋酸钾可用碳酸钾、碳酸钠或醋酸钠代替；有机溶剂四氢呋喃可用乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物6(38.03g,100mmol)，化合物7a(26.66g,105mmol)，碳酸铯(62.76g,200mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(190mL)和水(38mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，氮气保护下加入醋酸钯(0.225g,1mmol)，配体2-(二环己基膦基)联苯(0.70g,2mmol)，再真空切换氮气3次，然后加热至90～100℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(190mL)，混合液加入乙酸乙酯(190mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(190mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离得中间体9(41.02g,87％)。ESI m/z＝472.3(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.90(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),7.44(s,1H),6.87(s,1H),4.60(d,J＝8.4Hz,2H),4.25(d,J＝8.8Hz,2H),3.50(s,2H),3.30-3.05(m,2H),1.65-1.35(m,9H),1.42-1.10(m,3H)ppm。
实施例7中碱性物质碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾或醋酸钾代替；溶剂N,N-二甲基甲酰胺和水可用乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂来代替；醋酸钯可用、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)代替；配体2-(二环己基膦基)联苯可省略使用，也可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物5b(33.32g,100mmol)，联硼酸频那醇酯(26.66g,105mmol)，醋酸钾(29.44g,300mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(166mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，氮气保护下加入醋酸钯(0.337g,1.5mmol)，配体2-(二环己基膦基)联苯(1.05g,3mmol)，加热至60-65℃反应5-6小时，反应结束冷却至室温，注射器加入化合物7a(26.66g,105mmol)的DMF溶液(溶于83mL DMF，提前真空切换氮气充分脱氧)，加入碳酸铯水溶液(62.76g,200mmol，溶于83mL水并真空切换氮气充分脱氧)，然后加热至95～100℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(166mL)，混合液加入乙酸乙酯(166mL)萃取3次，合并有机相食盐水洗2次(166mL)，硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离得中间体9(35.36g,74％)。
实施例8中钯催化剂醋酸钯可用氯化钯、四三苯基膦钯、Pd(dppf)Cl2或二(三苯基膦)二氯化钯代替；联硼酸频那醇酯可用频那醇硼烷代替；碱性物质醋酸钾可用碳酸钾、碳酸钠或醋酸钠代替；有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺可用乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯来代替；配体2-(二环己基膦基)联苯可省略使用，也可用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)代替；碱性物质碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾或醋酸钾代替。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物5b(33.32g,100mmol)，化合物8a(27.62g,105mmol)，磷酸三钾(42.45g,200mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(167mL)和水(33mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，氮气保护下加入Pd(PPh3)4(2.31g,2mmol)，再真空切换氮气3次，然后加热至85～90℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(167mL)，混合液加入乙酸乙酯(167mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(167mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离得中间体9(42.91g,91％)。
实施例9中，化合物5b中的溴可以为氯或碘取代，催化剂Pd(PPh3)4可用醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯代替；碱性物质磷酸三钾可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或醋酸钾代替；溶剂N,N-二甲基甲酰胺和水可用乙酸乙酯、醋酸异丙酯、、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂代替。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物5b(33.32g,100mmol)，化合物8b(25.73g,105mmol)，磷酸三钾(42.45g,200mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(167mL)和水(33mL)，搅拌溶解后真空切换氮气3次，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(1.46g,2mmol)，再真空切换氮气3次，然后加热至85～90℃反应5-6小时，反应结束冷却加入水(167mL)，混合液加入乙酸乙酯(167mL)萃取2次，合并有机相水洗2次(167mL)，硫酸钠干燥，柱层析分离得产品巴瑞替尼10(28.23g,76％)。ESIm/z＝372.1(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.15(brs,1H),8.93(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.62(s,1H),7.08(s,1H),4.61(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(d,J＝9.2Hz,2H),3.68(s,2H),3.30-3.05(m,2H),1.42-1.10(m,3H)ppm。
实施例10中，化合物5b中的溴可以为氯或碘取代，催化剂Pd(dppf)Cl2可用Pd(PPh3)4、醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯代替；碱性物质磷酸三钾可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或醋酸钾代替；溶剂N,N-二甲基甲酰胺和水可用乙酸乙酯、醋酸异丙酯、、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂代替。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物8(47.15g,100mmol)，加入无水乙醇(236mL)，搅拌溶解后加入2mol/L盐酸乙醇溶液(50mL,100mmol)，加完后加热升温至40～45℃反应2～3小时。反应结束后可加入少量产品晶种并缓慢冷却至室温，过滤，乙醇(47mL)洗涤，滤饼转移至另一烧瓶，加入二氯甲烷(236mL)，滴入5％碳酸钠溶液(236mL)，分液，水相再用二氯甲烷(118mL)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水(118mL)洗涤2次，硫酸钠干燥，过滤浓缩，真空泵抽干残余溶剂得到灰白色固体巴瑞替尼10(34.54g,93％)。
实施例11中，所述步骤2)的脱保护反应中，盐酸可用硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸代替；溶剂乙醇可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、异丙醇或乙腈；碳酸钠可用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾代替；反应温度为-20～90℃。

Claims (10)

1.巴瑞替尼中间体化合物5，其结构式为：
其中，X代表卤素，选自氯、溴或碘。
2.一种如权利要求1所述的巴瑞替尼中间体化合物5的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物式1和乙基磺酰氯在碱的作用下在溶剂的存在下进行缩合反应得到化合物式2；
(2)将化合物式2与氰乙酸在添加剂作用下在溶剂的存在下加热一锅法完成缩合脱羧反应，得到化合物式3；
(3)将化合物式3与化合物式4在碱性体系下在溶剂的存在下进行加成反应得到中间体式5；
反应路线为：
3.根据权利要求2所述的巴瑞替尼中间体化合物5的合成方法，其特征在于所述步骤1)的缩合反应中所述的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮；反应温度为-10～80℃。
4.根据权利要求2所述的巴瑞替尼中间体化合物5的合成方法，其特征在于所述步骤2)的缩合脱羧反应中添加剂选自吡啶、哌啶、醋酸或醋酸铵；溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、十氢萘、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为60～140℃；所述的步骤3)的加成反应中碱选自有机碱如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或1,4-二氧六环；反应温度为-10～80℃。
5.巴瑞替尼的新合成方法，包括如下步骤：
(1)将中间体化合物5中用格氏试剂交换后与硼酸酯反应或者直接在钯催化下与硼酸酯或者联硼酸酯反应得到化合物式6；
(2)将化合物式6与化合物式7通过钯催化的Suzuki偶联反应，得到化合物式9，当化合物式7中R3为H时，化合物式9即为巴瑞替尼产品；
(3)当R3为Boc时，将化合物式9在酸的作用下脱保护，碱化后得到最终产品巴瑞替尼化合物式10；
6.根据权利要求5所述的巴瑞替尼的新合成方法，其特征在于所述步骤1)中格氏交换反应选用异丙基氯化镁、环己基氯化镁或正丁基氯化镁或者它们与氯化锂的络合物；所用的硼酸酯为2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷；所述的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷；反应温度一般在-75～30℃；所述步骤2)的偶联反应中，选用的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；所述的配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；用到的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾；用到的反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂；反应温度一般在50-120℃；所述步骤3)的脱保护反应中，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；选用的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；所述的碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾；反应温度为-20～90℃。
7.根据权利要求5所述的巴瑞替尼的新合成方法，其特征在于所述步骤1)钯催化作用下与联硼酸酯反应中所述的催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；配体选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；选用碱为碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾等；所用的硼试剂为联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷；选择的反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度一般在40-90℃。
8.根据权利要求7所述的巴瑞替尼的新合成方法，其特征在于步骤(1)、步骤(2)可以通过一锅法完成偶联反应，得到化合物式9：
包括在配体、碱性物质1和有机溶剂的存在下，钯催化剂作用下中间体化合物5与联硼酸酯反应得到化合物式6，反应结束后加入化合物式7和碱性物质2得到化合物式9，当化合物式7中R3为H时，化合物式9即为巴瑞替尼产品；
所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；配体选用三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；碱性物质1选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠或醋酸钾；所用的硼试剂为联硼酸频那醇酯或频那醇硼烷；有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；碱性物质2选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾。
9.巴瑞替尼的新合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物5与化合物式8通过钯催化的Suzuki偶联反应，得到化合物式9，当R3＝H时，化合物式9即为巴瑞替尼；
其中，化合物5中X为氯、溴或碘，化合物式8中，R3为H或Boc，BR2表示硼酸基、频哪醇硼酸酯基或新戊二醇硼酸酯基；
(2)当R3＝Boc时，将化合物式9在酸的作用下脱保护，碱化后得到最终产品巴瑞替尼化合物式10；
10.根据权利要求9所述的巴瑞替尼的新合成方法，其特征在于所述步骤1)中的偶联反应中钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)；配体选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)；选用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸三钾或醋酸钾；选择的反应溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯以及它们与水的混合溶剂；反应温度一般在50～120℃；所述步骤2)的脱保护反应中，所述的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸；选用的反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；所述的碱可以选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾；反应温度为-20～90℃。
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