CN104130239B - 度洛西汀手性中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种度洛西汀手性中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明在氮气保护下，在手性催化剂、铜盐和碱的存在下，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺在溶剂中与硼化合物反应，然后生成物经过氧化还原得到(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺。本发明简单易行，制备的目标产物收率高，光学纯度高，提纯难度小，适合放大生产研究。
Description
技术领域
本发明涉及一种度洛西汀手性中间体(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
盐酸度洛西汀(duloxetine，以下简称为度洛西汀)是礼来公司研制的一种抗抑郁药，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，于2004年8月在美国上市。度洛西汀能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故度洛西汀可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。
度洛西汀自2004年在美国首次上市后，至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症、妇女应激性尿失禁症以及缓解糖尿病外周神经病性疼痛和纤维肌痛这5种神经病学相关疾病。由于度洛西汀安全和耐受性好，加之疗效确切且显效快，用药方案又简便，副反应小，故得到临床的迅速和广泛接受，2012年的全球销售额已近50亿美元。度洛西汀目前还在进行多项用于治疗各种慢性疼痛，包括骨关节炎相关疼痛和慢性腰痛等的研究，未来临床用途可望得到进一步的扩展，市场潜力巨大，值得临床和市场关注。
(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)是合成度洛西汀的关键中间体。目前多采用化学拆分法，CN1747947采用手性酸作为拆分剂制备I，其主要缺点在于化学拆分一般只能得到对映体中的一种，因此，化学拆分的理论收率最高只有50％，这就造成原料利用率低，至少有一半的异构体无法回收利用，化合物循环利用度较低，不符合绿色化学和原子经济学的要求。
不对称合成也见于制备度洛西汀中间体，CN101104614利用手性催化剂不对称还原羰基成羟基，主要缺点在于得到的手性中间体旋光值低，并且催化不对称加氢反应危险性较大，对装置设备的要求较高，不易放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种度洛西汀手性中间体的制备方法，其简单易行，制备的目标产物收率高，光学纯度高，提纯难度小。
本发明所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，在手性催化剂、铜盐和碱的存在下，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)在溶剂中与硼化合物反应，得到手性化合物III；
(2)化合物III与氧化剂反应，得到化合物IV；
(3)化合物IV与还原剂反应，得到目标产物(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)。
步骤(1)中，手性催化剂和铜盐在碱存在下反应生成铜配合物，然后铜配合物和反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)在溶剂中与硼化合物反应，得到手性化合物III。
所述手性催化剂为手性氮杂环卡宾配体V或VI，V和VI结构式如下：
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
所述硼化合物为有机硼酸或有机硼酸酯，优选有机硼酸酯。
所述碱为叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种。
所述铜盐为三氟甲磺酸亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氧化亚铜。
所述反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺、碱、铜盐、硼化合物与手性催化剂的摩尔比分别为20:1～1000:1、1:1～3:1、1:1～1:3、20:1～1000:1；溶剂的用量为5ml/g～30ml/g，即每克反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺(II)用5ml～30ml所述溶剂。
步骤(1)中反应温度为-10℃～80℃，优选0℃；反应时间为2～12小时。
步骤(2)中所用氧化剂过硼酸钠或质量浓度为10～30％的过氧化氢。
步骤(3)中所用还原剂为四氢铝锂或硼烷。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明简单易行，制备的目标产物收率高达98％，光学纯度高达99％，提纯难度小，适合放大生产研究。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不限制本发明的实施。
所用原料均为市售产品。
实施例1
(1)在氮气保护、0℃条件下，往干燥反应瓶中加入氮杂环卡宾V(28mg,0.1mmol)、Cu2O(14mg,0.1mmol)和20mL无水四氢呋喃，搅拌10分钟后，将碳酸铯(32mg,0.1mmol)、联硼酸频那醇酯(508mg,2.2mmol)、反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺II(334mg，2mmol)和甲醇(0.16ml,4mmol)加入到上述反应液中，0℃搅拌6小时，将溶剂旋干，粗产品用硅胶柱层析得化合物III,收率95％，ee＝98％,ee值通过高效液相色谱仪测定：ChiralpakIAcolumn,λ＝220nm,洗脱剂:正己烷/乙醇(50:1),流速＝0.5mL/min；tR＝27.7min(minor),tR＝30.9min(major)。
(2)在反应瓶中加入III(2.9g,0.01mol)和40mL四氢呋喃:H2O＝3:1的混合液，室温搅拌下将H2O2(10mL,10wt％)加入到上述混合液中，搅拌6小时后将饱和Na2SO3水溶液加入到上述反应液中，搅拌30分钟，将四氢呋喃旋干，水相分别用20mL二氯甲烷进行三次洗涤，合并有机相后浓缩，粗产品用硅胶柱层析得化合物IV，收率98％，ee＝98％，ee值通过高效液相色谱仪测定：ChiralpakIAcolumn,λ＝220nm,洗脱机:正己烷/乙醇(20:1),流速＝0.5mL/min；tR＝11.5min(minor),tR＝20.9min(major)。
(3)在干燥反应瓶中加入IV(1.85g，0.01mol)和20ml四氢呋喃，室温搅拌加入四氢铝锂(0.57g，0.015mol)，室温搅拌4小时后将反应液冷却至0℃。0℃加入饱和氯化铵水溶液淬灭四氢铝锂，待无气泡冒出后，将四氢呋喃旋干，水相分别用30mL二氯甲烷进行三次洗涤，合并有机相后浓缩，粗产品用用硅胶柱层析得产品(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)，收率95％，ee＝98％，ee值通过高效液相色谱仪测定：ChiralpakIAcolumn,λ＝220nm,洗脱机:正己烷/乙醇(100:1),流速＝1mL/min；tR＝8.3min(minor),tR＝15.6min(major)。
实施例2
(1)在氮气保护、80℃条件下，往干燥反应瓶中加入氮杂环卡宾VI(31mg,0.1mmol)、CuCl(3.3mg,0.033mmol)和20mL甲苯，搅拌10分钟后，叔丁醇钠(28.8mg,0.3mmol)，联硼酸新戊二醇酯(2.48g,11mmol)，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺II(1.67g，10mmol)和水(0.36ml,20mmol)加入到上述反应液中，搅拌2小时后，将溶剂旋干，粗产品用硅胶柱层析得化合物III,收率93％，ee＝89％。
(2)在反应瓶中加入III(2.9g,0.01mol)和40mL四氢呋喃:H2O＝3:1的混合液，室温搅拌下将H2O2(5mL,30wt％)加入到上述反应液中，搅拌6小时后，蒸干四氢呋喃，残留物加入50ml水，水相分别用20mL二氯甲烷进行三次洗涤，合并有机相后浓缩，粗产品用硅胶柱层析得化合物IV，收率96％，ee＝89％。
(3)在干燥的反应瓶中加入IV(1.85g，0.01mol)和20ml四氢呋喃，搅拌下分批加入硼烷二甲硫醚溶液(10ml，0.02mol)，搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭硼烷二甲硫醚，待无气泡冒出后，将四氢呋喃旋干，水相分别用30mL二氯甲烷进行三次洗涤，合并有机相后浓缩，粗产品用用硅胶柱层析得产品(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)，收率98％，ee＝89％。
实施例3
(1)在氮气保护、-10℃条件下，往干燥的反应瓶中加入氮杂环卡宾VI(31mg,0.1mmol)、CuBr(7.2mg,0.05mmol)和20mL无水乙醚。搅拌10分钟后，将氢氧化锂与氢氧化钠混合物(摩尔比为1:1，3.2mg)，联硼酸频那醇酯(23.1g,100mmol)，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺II(16.7g，100mmol)和甲醇(8ml,200mmol)加入到上述反应液中，搅拌12小时，停止反应，将溶剂旋干，粗产品用硅胶柱层析得化合物III，收率88％，ee＝99％。
(2)在反应瓶中加入III(2.9g,0.01mol)和40mL甲苯:水＝3:1的混合液，随后在室温搅拌的条件下将Na2BO3(7.7g,0.05mol)加入到上述反应液中，室温搅拌六小时后蒸干甲苯，残留物加入50ml水，水相分别用20mL二氯甲烷进行三次洗涤，合并有机相后浓缩，粗产品用硅胶柱层析得化合物IV，收率91％，ee＝99％。
(3)在干燥反应瓶中加入IV(1.85g，0.01mol)和20ml无水四氢呋喃，搅拌下分批加入硼烷四氢呋喃溶液(10ml，0.02mol)，搅拌4小时后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应液中淬灭硼烷四氢呋喃溶液，待无气泡冒出后，将四氢呋喃旋干，水相分别用30mL二氯甲烷进行三次洗涤，合并有机相后浓缩，粗产品用用硅胶柱层析得产品(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)，收率98％，ee＝99％。
Claims (7)
1.一种度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，在手性催化剂、铜盐和碱的存在下，反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺II在溶剂中与硼化合物反应，得到手性化合物III；
(2)化合物III与氧化剂反应，得到化合物IV；
(3)化合物IV与还原剂反应，得到目标产物(S)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺I；
所述手性催化剂为手性氮杂环卡宾配体V，V的结构式如下：
所述硼化合物为有机硼酸或有机硼酸酯；
所述铜盐为三氟甲磺酸亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、三氟甲磺酸铜或氧化亚铜。
2.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于：溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于：碱为叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于：反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺、碱、铜盐、硼化合物与手性催化剂的摩尔比分别为20:1～1000:1、1:1～3:1、1:1～1:3、20:1～1000:1；每克反式-N-甲基-3-(2-噻吩基)-巴豆酰胺所用溶剂量为5ml～30ml。
5.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度为-10℃～80℃；反应时间为2～12小时。
6.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所用氧化剂为过硼酸钠或质量浓度为10～30％的过氧化氢。
7.根据权利要求1所述的度洛西汀手性中间体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所用还原剂为四氢铝锂或硼烷。
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