CN107286203A - 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的制备方法和应用 - Google Patents
手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107286203A CN107286203A CN201610192066.4A CN201610192066A CN107286203A CN 107286203 A CN107286203 A CN 107286203A CN 201610192066 A CN201610192066 A CN 201610192066A CN 107286203 A CN107286203 A CN 107286203A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- aryl
- amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 75
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims abstract description 19
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 11
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- -1 substituted-phenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 abstract 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 0 *C1C=CCC1 Chemical compound *C1C=CCC1 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- CBJYXYXOISWSDQ-UHFFFAOYSA-M cyclopenta-1,3-diene;1-cyclopenta-2,4-dien-1-ylideneethanolate;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.CC([O-])=C1C=CC=C1 CBJYXYXOISWSDQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N ditert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)PC(C)(C)C CRHWEIDCXNDTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一类式(I)所示Ugi’s胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法,以式(VI)手性胺和式(V)二茂铁化合物为起始原料,依次经过还原胺化、还原胺化或胺基的烷基化、取代反应和胺取代反应,得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体;或经过还原胺化、氢化脱苄、还原胺化或胺烷基化反应,得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体。所述式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体可用于合成Josiphos类二茂铁双膦配体,以作为各种金属络合催化剂的手性配体,是制备医药中间体、农用化学品的重要手性催化剂配体,在金属催化的不对称反应中有着广泛的应用,并且适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于手性化学合成技术领域,具体涉及一种手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法和在合成Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用。
背景技术
手性二茂铁在不对称催化、材料科学以及生物医学领域有着广泛和深入的研究【(a)Hyashi,T.;Togni,A.,Eds.In Ferrocenes;VCH:Weinheim,Germany,1995.(b)Togni,A.;Haltermann,R.L.,Eds.In Metallocenes;VCH:Weinheim,Germany,1998.(c)Stepnicka,P.,Ed.In Ferrocenes;Wiley:Chichester,2008.】,其中关键中间体手性Ugi’s胺开始是由外消旋体经过(R)-(+)-酒石酸拆分得到的【(a)Marquarding,D.;Klusacek,H.;Gokel,G.;Hoffmann,P.;Ugi,I.K.,J.Am.Chem.Soc.1970,92,5389-5393;(b)Battelle,L.F.;Bau,R.;Gokel,G.W.;Oyakawa,R.T.;Ugi,I.K.,Angew.Chem.Int.Ed.1972,11,138-140;(c)Battelle,L.F.;Bau,R.;Gokel,G.W.;Oyakawa,R.T.;Ugi,I.K.,J.Am.Chem.Soc.1973,95,482-486;(d)Gokel,G.W.;Ugi,I.K.,J.Chem.Educ.1972,49,294-296;】。此后,用酶催化的方法制备手性Ugi’s胺成为了主流方法,即采用酶选择性酯化外消旋1-二茂铁基乙醇制备公斤级的规模。为了避免繁琐的重结晶过程,现在制备Ugi's胺时都会在之前的步骤引入手性中心,即先制备手性1-二茂铁基乙醇然后再合成光学纯的Ugi’s胺。但是上述方法在公斤级制备中经常会遇到手性纯度或者合成效率不高以及需要使用昂贵的手性催化剂等问题【(a)Blaser,H.U.;Pugin,B.;Spindler,F.;Thommen,M.,Acc.Chem.Res.2007,40,1240-1250;(b)Schwink,L.;Knochel,P.;Tetrahedron Lett.1996,37,25-28;(c)Blaser,H.U.;Spindler,F.;Studer,M.,Appl.Catal.,A 2001,221,119-143.(d)Lam,W.S.;Kok,S.H.L.;Au-Yeung,T.T.L.;Wu,J.;Cheung,H.Y.;Lam,F.L.;Yeung,C.H.;Chan,A.S.C.,Adv.Syn.Cata.2006,348,370-374.】。手性Ugi's胺的特性决定其在高光学活性的手性二茂铁配体制备中成为关键中间体,以R构型的Ugi's胺制备SFc构型的手性二茂铁衍生物是手性二茂铁配体合成的常用策略【Hayashi,T.;Mise,T.;Fukushima,M.;Kagotani,M.;Nagashima,N.;Hamada,Y.;Matsumoto,A.;Kawakami,S.;Konishi,M.;Yamamoto,K.;Kumada,M.;Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53,1138-1151.】。鉴于手性二茂铁化合物广泛的用途,但又缺乏高效的合成工艺来大量制备手性Ugi's胺,研究者希望找到一种不使用手性拆分的方式高效低廉地合成手性Ugi's胺进而找到高效低廉合成手性Josiphos类二茂铁双膦配体的方法。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷,本发明提供了一种全新的手性二茂铁化合物关键中间体手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的制备方法。本发明利用商业易得的手性胺高效地合成了具有高光学纯度的手性Ugi's胺,并且可以利用该手性Ugi's胺制备一系列Josiphos类 二茂铁双膦配体,所述Josiphos类二茂铁双膦配体在金属催化的不对称反应中有着广泛的应用。
本发明提供了一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法,反应过程如路线(1)所示;
路线(1)
具体来说,包含以下反应步骤:
1)式(V)二茂铁衍生物和式(VI)手性胺经过还原胺化反应,得到式(IV)化合物;
2)式(IV)化合物经过胺基的还原胺化反应或胺基的烷基化反应,得到式(III)化合物;
3)式(III)化合物与酸酐(R6CO)2O发生取代反应后得到式(II)化合物;
4)式(II)化合物与胺HNR3R4发生胺取代反应,得到式(I)手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体。
其中,步骤(1)中:
所述的还原胺化反应是以式(V)所示的化合物为原料与式(VI)所示的手性胺在Lewis酸条件下进行缩合反应,生成亚胺;再在还原剂作用下进行还原亚胺反应,得到式(IV)所示的化合物。
其中,所述Lewis酸是钛酸四异丙酯Ti(Oi-Pr)4,三氧化铝Al2O3等。
其中,所述还原剂为硼氢化钠NaBH4,、硼烷BH3、三乙基硅烷Et3SiH、硼氢化锌Zn(BH4)2等。
其中,所述缩合反应在乙醇或甲苯等溶剂中进行;所述还原亚胺反应在甲醇和/或乙醇中进行。
其中,所述式(V)所示化合物与所述的Lewis酸及式(VI)所示手性胺的摩尔比分别为1:(1~3):(1~3)。
其中,所述缩合反应的反应温度为35-45℃。
其中,所述缩合反应的反应时间为8-24h。
其中,所述还原亚胺反应的反应温度为25℃;
其中,所述还原亚胺反应的反应时间为1-24h。
其中,步骤(2)中:
所述的还原胺化反应为式(IV)所示化合物在质子性有机溶剂中,在氰基硼氢化钠的作用下,与醛进行反应生成式(III)所示化合物。
所述的胺基的烷基化反应为式(IV)所示化合物与卤代烷进行反应生成式(III)所示化合物。
其中,所述的还原胺化反应中:
其中,所述的质子性有机溶剂为甲醇或乙醇。
所述醛包括甲醛,乙醛。
所述卤代烷包括碘甲烷,碘乙烷,溴乙烷。
其中,所述式(IV)所示化合物与所述氰基硼氢化钠及醛的摩尔比为1:(0.5~2.0):(2.0~6.0)。
其中,所述还原胺化反应的反应温度为15-50℃。
其中,所述还原胺化反应的反应时间为1-24h。
其中,所述的胺基的烷基化反应中:
其中,所述式(IV)所示化合物与所述卤代烷的摩尔比为1:(1~10)。
其中,所述胺基的还原胺化反应的反应温度为15-50℃;
其中,所述胺基的还原胺化反应的反应时间为1-24h。
其中,步骤(3)中,
所述取代反应为式(III)所示化合物在酸酐(R6CO)2O中反应制得式(II)所示化合物。
其中,所述式(III)所示化合物与所述酸酐的摩尔比为1:(1~20)。
其中,所述取代反应的反应温度为60-80℃;
其中,所述取代反应的反应时间为1-8h。
其中,步骤(4)中,
所述胺取代反应为在甲醇中,式(II)所示化合物与胺HNR3R4反应制得式(I)所示化合物。
其中,式(II)所示化合物与胺HNR3R4的摩尔比为1:(1.0~6.0)。
其中,所述胺取代反应的反应温度为15-50℃;
其中,所述胺取代反应的反应时间为2-24h。
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基,R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环,所形成的环可包含1-3个杂原子;R5为C1-6烷基;R6为C1-6烷基、芳基;Ar为芳基。
本发明一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R3、R4、R5、R6分别为Me,R2为H,Ar为苯基或取代苯基。
本发明另一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R3、R4、R5、R6分别为Me,R2为Et,Ar为苯基或取代苯基。
其中,所述式(IV)化合物、式(III)化合物、式(II)化合物、式(I)化合物为其所对应的光学异构体。
本发明优选的一个实施方案中,一种式(Ia)所示的手性Ugi's胺及其光学异构体的合成方法,包含以下反应步骤:
1)式(Va)所示的乙酰基二茂铁和式(VIa)所示的手性R(+)-α-甲基苄胺经过缩合反应,然后再经过还原反应,得到式(IVa)所示的化合物;
2)式(IVa)所示的化合物与甲醛反应后,再经过还原反应,得到式(IIIa)所示的化合物;或者式(IVa)所示的化合物与碘甲烷反应后得到式(IIIa)所示的化合物;
3)式(IIIa)所示的化合物与乙酸酐(MeCO)2O反应,得到式(IIa)所示的化合物;
4)式(IIa)所示的化合物与胺HNMe2发生取代反应后得到式(Ia)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体;
反应过程如路线1-a所示:
路线1-a
本发明还提出了一种式(III)手性化合物及其衍生物及其光学异构体的合成方法,式(IV)化合物经过胺基的还原胺化或胺基的烷基化反应,得到式(III)化合物;反应过程如反应式(1)所示:
反应式(1)
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;R5为C1-6烷基;Ar为芳基。
本发明还提供了一种式(II)所示的手性化合物及其光学异构体的合成方法,具体来说,包含以下反应步骤:
式(III)所示的化合物与酸酐(R6CO)2O反应,得到式(II)所示的化合物。
反应式(2)
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;R5为C1-6烷基;R6为C1-6烷基、芳基;Ar为芳基。
优选地,所述R为Me,所述R1为Me或Bn,所述R2为氢、Me、Et、Cl或Br,所述R5为Me,所述R6为Me,所述Ar为苯基或取代苯基。
本发明由式(III)所示的化合物与酸酐(R6CO)2O反应,得到式(II)所示的化合物中,一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R5、R6分别为Me,R2为H,Ar为苯基或取代苯基。
本发明由式(III)所示的化合物与酸酐(R6CO)2O反应,得到式(II)所示的化合物中,另一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R5、R6分别为Me,R2为Et,Ar为苯基或取代苯基。
本发明提供了另一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物与它们的光学异构体的合成方法,反应过程如路线(2)所示,
路线(2)
具体来说,包含以下反应步骤:
1)式(IV)所示的化合物经过氢解反应(或称为氢化脱苄),得到式(VII)所示的化合物;
2)式(VII)所示的化合物经过还原胺化反应或胺烷基化反应,得到式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体。
其中,步骤(1)中,
所述的氢解反应为在质子性有机溶剂中,式(IV)所示的化合物在Pd/C或Pd(OH)2作用下和H2发生反应,生成式(VII)所示的化合物。
其中,所述质子性溶剂为甲醇或乙醇。
其中,所述式(IV)化合物与所述Pd/C或Pd(OH)2的质量比为1:(1%~20%)。
其中,所述的氢解反应的反应温度为25-55℃。
其中,所述的氢解反应的反应时间为4–48h。
其中,步骤(2)中,
所述还原胺化反应为在质子性有机溶剂中,在氢气H2作用下,式(VII)化合物与醛反应制得式(I)化合物。所述胺烷基化反应为在质子性有机溶剂中,式(VII)化合物与卤代烃反应制得式(I)化合物。
其中,还原胺化反应中,
其中,所述质子性溶剂为甲醇或乙醇。
其中,所述醛包括甲醛,乙醛。
其中,所述式(VII)化合物与醛的摩尔比为1:(2~10)。
其中,所述还原胺化反应的反应温度为25-60℃。
其中,所述还原胺化反应的反应时间为2-24h。
其中,所述胺烷基化反应中,
其中,所述质子性溶剂为甲醇或乙醇。
其中,所述卤代烃为R3X和/或R4X,包括碘甲烷,碘乙烷,溴乙烷。
其中,所述式(VII)化合物与卤代烃的摩尔比为1:(1~10)。
其中,所述胺烷基化反应的反应温度为25-35℃。
其中,所述胺烷基化反应的反应时间为1-12h℃。
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基,R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环,所形成的环可包含1-3个杂原子;Ar为芳基。
本发明一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R3、R4分别为Me,R2为H,Ar为苯基或取代苯基。
本发明另一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R3、R4分别为Me,R2为Et,Ar为苯基或取代苯基。
本发明一个具体的实施方式中,式(Ia)所示的手性Ugi's胺及其光学异构体的合成方法,包含以下反应步骤:
1)式(IVa)化合物在Pd/C或Pd(OH)2等催化剂的作用下与H2发生反应生成式(VIIa)化合物。
2)式(VIIa)所示的化合物与甲醛反应后再经过还原反应后得到式(Ia)所示的化合物;或者式(VIIa)所示的化合物与碘甲烷反应后得到式(Ia)所示的化合物;所述反应如路线2-a所示;
路线2-a
本发明还提供了一种式(VII)所示的手性胺及其光学异构体的合成方法,具体来说,包含以下反应步骤:
式(IV)化合物在Pd/C或Pd(OH)2等催化剂的作用下与H2发生反应生成式(VII)化合物;所述反应如反应式(3)所述
反应式(3)
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;Ar为芳基。
本发明由式(IV)化合物制备式(VII)化合物中,一个优选的实施方案中,所述的R、R1分别为Me,R2为H,Ar为苯基或取代苯基。
本发明由式(IV)化合物制备式(VII)化合物中,另一个优选的实施方案中,所述的R、R1分别为Me,R2为Et,Ar为苯基或取代苯基。
本发明还提供了一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物与它们的光学异构体的合成方法,
具体来说,包含以下反应步骤:
式(VII)所示的化合物经过还原胺化或烷基化反应,得到式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体;所述反应如反应式(4)所示。
反应式(4)
其中,R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基,R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环,所形成的环可包含1-3个杂原子。
本发明由式(VII)所示的化合物制备式(I)所示化合物中,一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R3、R4分别为Me,R2为H。
本发明由式(VII)所示的化合物制备式(I)所示化合物中,另一个优选的实施方案中,所述的R、R1、R3、R4分别为Me,R2为Et。
本发明还提出了如式(IV'),(VII’),(I')所示的手性二茂铁化合物。
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基,R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环,所形成的环可包含1-3个杂原子;Ar为芳基。
其中,所示的化合物(IV'),(VII’),(I')为其所对应的光学异构体。
本发明还提出了如式(IV'),(VII’),(I')所示的手性二茂铁化合物在制备手性Ugi's胺中的应用
本发明还提出了如式(IV'),(VII’),(I')所示的手性二茂铁化合物在制备Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用,所述应用包括如下步骤:直接进行取代反应制备不同类型Josiphos类二茂铁双膦配体。
本发明的合成方法条件温和,原料易得廉价,合成路线简单,产率较高,产物式(I)化合物作为手性二茂铁Josiphos二膦配体的重要中间体,广泛适用于工业化规模生产。本发明合成方法通过利用商业易得的手性胺高效地合成了具有高光学纯度的手性Ugi's胺及其衍生物,提高了整个路线的收率以及产物的光学纯度,杂质简单易除,成本可控。
本发明所使用的术语,除有相反的表述外,具有如下的含义:
“烷基”指饱和的脂族烃基团,包括1至10个碳原子的直链和支链基团,优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,优选为一个或多个以下基团,独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“芳基”指6至10元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团,例如苯基和萘基。芳基可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
缩写表:
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例
1
称取Va(100.0g,438.4mmol),钛酸四异丙酯[Ti(OiPr)4](263.0mL,876.9mmol)和R-(+)-α-甲基苄胺(113.1mL,876.9mmol)于2000mL圆底烧瓶内,加入500.0mL EtOH溶解。搅拌反应14h后,称取NaBH4(24.9g,657.7mmol)分批加入到反应瓶内,然后再搅拌2h,旋转蒸发除去溶剂。残留物加2400.0mL甲基叔丁基醚(MTBE)溶解,然后再加入1200.0mL 2N的盐酸,搅拌2h,过滤,得到黄色固体,用碱游离得到86.0g目标化合物IVa,产率:58.9%,黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:333(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.26-7.33(m,4H),7.19-7.23(m,1H),4.09(br.s.,1H),4.05(d,J=6.8Hz,2H),4.01(s,5H),3.95(s,1H),3.72-3.79(m,1H),3.26(q,J=6.4Hz,1H),1.33(d,J=6.3Hz,3H),1.16(d,J=6.3Hz,3H)。
路线1:
实施例
2
称取IVa(68.0g,240.1mmol)和NaBH3CN(10.3g,163.2mmol)于1000mL的圆底烧瓶 内,加340.0mL MeOH溶解,称取甲醛水溶液(58.0g,714.2mmol,37%),搅拌下滴加到反应瓶内。2h后反应完毕,加入到3400.0mL水中淬灭,析出大量黄色固体,过滤,得到57.1g目标化合物IIIa,产率:80.6%,黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:347(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.26-7.34(m,4H),7.18-7.22(m,1H),4.04(m,4H),3.95(s,5H),3.72(d,J=6.8Hz,1H),3.43(d,J=6.5Hz,1H),1.85(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.17(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例
3
称取IIIa(25.0g,72.0mmol)于250mL的圆底烧瓶内,用125.0mL乙酸酐溶解,加热至65℃。16h反应完毕,旋转蒸发除去乙酸酐,残留物用140.0mL甲醇溶解,称取二甲胺水溶液(24.4g,216.0mmol,40%),搅拌下滴加到反应瓶内。16h后反应完毕,将反应液旋转蒸发除去MeOH后,向残留物中用400.0mL乙酸乙酯稀释,再用水洗,干燥,旋转蒸发除去乙酸乙酯,得到16.1g目标化合物Ia,收率:87.0%,黄色油状物。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)4.02-4.07(m,9H),3.52(d,J=6.8Hz,1H),2.00(s,6H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
路线2:
实施例
4
称取IIIa(44.0g,132.0mmol)于1000mL圆底烧瓶内,加入300.0mL甲醇溶解,称取Pd/C(8.8g,w%=10%),搅拌下加入反应瓶内,氢气环境下加热至50℃,16h后反应完毕。将反应液冷却至室温,量取甲醛水溶液(70.5mL,868.1mmol,37%),搅拌下加入反应瓶内,氢气环境下加热至50℃,20h后反应完毕,将反应液冷却至室温,过滤除出Pd/C,旋转蒸发除去甲醇,残留物用乙酸乙酯萃取,干燥,旋转蒸发除去乙酸乙酯,得到32.4g目标化合物Ia,产率:95.3%,黄色油状物。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
实施例
5
操作同实施例1,产率:78.6%,棕色固体IVb。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:333(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.29(d,J=4.5Hz,4H),7.18-7.23(m,1H),4.03-4.11(m,3H),3.99-4.02(m,5H),3.95(s,1H),3.75(d,J=6.8Hz,1H),3.26(d,J=6.5Hz,1H),1.33(d,J=6.5Hz,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H)。
实施例
6
操作同实施例2,产率:86.4%,黄色固体IIIb。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:347(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.27-7.32(m,4H),7.18-7.21(m,1H),4.04(s,4H),3.95(s,5H),3.72(d,J=6.8Hz,1H),3.43(q,J=6.5Hz,1H),1.85(s,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.16-1.19(m,3H)。
实施例
7
操作同实施例3,产率:86.7%,黄色油状物Ib。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)4.02-4.07(m,9H),3.52(d,J=6.8Hz,1H),2.00(s,6H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例
8
操作同实施例4,产率:92.0%,黄色油状物Ib,质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:257(M+)。
实施例
9
称取VI’a(2.5g,11.7mmol),乙酸酐(12.0g,117.8mmol)于100mL圆底烧瓶内,称取磷酸(3.5g,35mmol)滴加到反应瓶内,滴加完成后升温至50℃。2h后反应完毕,将反应液冷却至室温,加入冰水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,干燥,旋转蒸发除去乙酸乙酯,残留物柱层析后得2.0g目标化合物V’a,收率:67%,红褐色油状物。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:256(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,300MHz):δ(ppm)4.63(br.s.,2H),4.39(br.s.,2H),4.03(br.s.,4H),2.32(br.s.,2H),2.21(m,J=7.3Hz,3H),1.02-1.10(m,J=7.2Hz,3H)。
表一:实施例10A―10E
实施例10A-10E操作同实施例1。
实施例
10A
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.21(d,J=8.5Hz,2H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),4.08(s,1H),4.02-4.06(m,2H),4.01(s,5H),3.95(s,1H),3.75(s,3H),3.67-3.72(m,1H),3.24(q,J=6.5Hz,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H),1.13(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例
10B
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.18-7.26(m,4H),3.86-4.09(m,9H),3.70(q,J=6.5Hz,1H),3.11-3.24(m,1H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.08-1.12(d,J=6.5Hz,3H).
实施例
10D
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.70-7.88(m,4H),7.34-7.53(m,3H),3.95-4.14(m,9H),3.89-3.95(m,1H),3.23-3.36(m,1H),3.09-3.19(m,1H),1.37(d,J=6.5Hz,3H),1.20-1.27(d,J=6.5Hz,3H).
实施例
10E
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):7.35-7.46(m,4H),7.21-7.34(m,1H),4.03-4.20(m,5H),3.99(d,J=1.5Hz,3H),3.87(d,J=6.4Hz,1H),3.22-3.67(m,1H),2.31(d,J=7.5Hz,2H),1.45(d,J=4.6Hz,3H),1.29(d,J=6.4Hz,3H),1.09-1.25(m,3H)。
表二:实施例11A―11E
实施例11A-11E操作同实施例2。
实施例
11A
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.22(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),4.02-4.05(m,4H),3.96(s,5H),3.76(s,3H),3.69-3.75(m,1H),3.38(d,J=6.5Hz,1H),1.84(s,3H),1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.16(d,J=6.5Hz,3H)。
表三:实施例12A―12E
实施例12A-12E操作同实施例3。
表四:实施例13A―13E
实施例13A-13E操作同实施例4。
实施例
14
称取I(5.0g,19.4mmol)于100mL的反应瓶内,用50.0mL乙醚溶解,氮气保护下将仲丁基锂(44.9mL,58.3mmol,1.3M)滴加到反应瓶中,室温下搅拌2h,称取二苯基氯化膦(4.2mL,23.3mmol)滴加到反应瓶中,升温至回流,4h后反应完毕,将反应液倒入水中淬灭,用乙酸乙酯萃取,干燥,旋转蒸发除去乙酸乙酯,残留物柱层析纯化得到7.5g目标化合物VIII,收率:87.4%,黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MSm/z:441(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.51(dt,J=7.3,3.0Hz,2H),7.25-7.31(m,3H),7.10-7.16(m,5H),4.31(br.s.,1H),4.19(br.s.,1H),4.02-4.13(m,1H),3.87(s,5H),3.80(br.s.,1H),1.71(br.s.,6H),1.20(d,J=7.3Hz,3H)。
表五:实施例14A—14E
实施例
14A-14E
操作同实施例
14
。
实施例
15
称取VIII(4.5g,11.3mmol)于100mL的反应口瓶中,加45.0mL乙酸溶解,称取二叔丁基膦(2.3mL,12.46mmol)滴加到反应瓶中,加热到100℃。1h后反应完毕,将反应液旋转蒸发除去乙酸,残留物层析柱纯化的到4.7g目标化合物IX,收率:76.5%,黄色固体。质谱分析MALDI-TOF-MS m/z:542(M+)。
1H-NMR(CDCl3/TMS,400MHz):δ(ppm)7.52-7.60(m,2H),7.24-7.30(m,3H),7.06-7.18(m,5H),4.30(br.s.,1H),4.16(t,J=2.3Hz,1H),3.93(s,1H),3.77(s,5H),3.31-3.42(m,1H),1.77(dd,J=7.3,3.0Hz,3H),1.12(d,J=10.5Hz,9H),0.92(d,J=10.5Hz,9H)。
表六:实施例15A—15E
实施例15A-15E操作同实施例15。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物及其光学异构体的合成方法,其特征在于,所述方法包含以下步骤:
1)式(IV)所示的化合物经过氢解反应后得到式(VII)所示的化合物;
2)式(VII)所示的化合物经过还原胺化反应或胺烷基化反应后得到式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物;反应过程如路线(2)所示:
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基,R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环,所形成的环可包含1-3个杂原子;Ar为芳基。
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述R为Me,所述R1为Me或Bn,所述R2为氢、Me、Et、Cl或Br,所述R3和R4分别为Me,所述Ar为苯基或取代苯基。
3.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氢解反应为式(VI)化合物在Pd/C或Pd(OH)2催化剂的作用下与H2发生反应生成式(VII)化合物。
4.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述还原胺化反应为在质子性有机溶剂中,式(VII)化合物与醛发生缩合反应,再经还原剂还原,生成式(I)化合物。
5.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述烷基化反应为式(VII)化合物与卤代烃发生反应,生成式(I)化合物。
6.一种式(VII)所示的手性胺及其光学异构体的合成方法,其特征在于,式(IV)化合物在Pd/C或Pd(OH)2等催化剂的作用下与H2发生反应生成式(VII)化合物;
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;Ar为芳基。
7.一种式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物与它们的光学异构体的合成方法,其特征在于,式(VII)所示的化合物经过还原胺化或烷基化反应后得到式(I)所示的手性Ugi's胺及其衍生物;
其中,R1为C1-6烷基、芳基;R2为氢、C1-6烷基、芳基、卤素;R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基,R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环,所形成的环可包含1-3个杂原子。
8.一种手性二茂铁化合物,其特征在于,所述手性二茂铁化合物如式(VII’)(I’)所示:
其中,R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基、芳基;R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基,R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环,所形成的环可包含1-3个杂原子;Ar为芳基。
9.如权利要求8所述的化合物,其特征在于,所述R为Me,所述R1为Me或Bn,所述R3和R4分别为Me,所述Ar为苯基或取代苯基。
10.如权利要求8或9所述的手性二茂铁化合物在制备Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610192066.4A CN107286203B (zh) | 2016-03-30 | 2016-03-30 | 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610192066.4A CN107286203B (zh) | 2016-03-30 | 2016-03-30 | 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107286203A true CN107286203A (zh) | 2017-10-24 |
CN107286203B CN107286203B (zh) | 2020-05-22 |
Family
ID=60088114
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610192066.4A Active CN107286203B (zh) | 2016-03-30 | 2016-03-30 | 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107286203B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116410240A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 凯特立斯(深圳)科技有限公司 | 一种(S)或(R)-Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101475603A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-08 | 郑州大学 | 一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法 |
CN102688779A (zh) * | 2012-06-08 | 2012-09-26 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种膦配体钌催化剂的制备及其在不对称还原中的应用 |
-
2016
- 2016-03-30 CN CN201610192066.4A patent/CN107286203B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101475603A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-08 | 郑州大学 | 一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法 |
CN102688779A (zh) * | 2012-06-08 | 2012-09-26 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种膦配体钌催化剂的制备及其在不对称还原中的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ESTEBAN MEJÍA等: "Asymmetric Transfer Hydrogenation of Ketones Catalyzed by Rhenium Complexes with Chiral Ferrocenylphosphane Ligands", 《EUR. J. INORG. CHEM.》 * |
HENGYU QIAN等: "A Highly Efficient Synthesis of Optically Active Ferrocenylethylamines via Hydride Reduction of Chiral Ferrocenylketimines", 《CHIN. J. CHEM.》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116410240A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 凯特立斯(深圳)科技有限公司 | 一种(S)或(R)-Ugi胺及其酒石酸盐的不对称制备工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107286203B (zh) | 2020-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107286202A (zh) | 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的合成方法和应用 | |
CN111171037A (zh) | 手性螺3,2’-吡咯烷氧化吲哚骨架化合物、制备方法及用途、中间体及制备方法 | |
CN104387310B (zh) | 具有光学活性的3-乙烯基吲哚啉类衍生物及其不对称合成方法 | |
CN102503976A (zh) | 一种α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其合成方法和应用 | |
CN108610304B (zh) | 一种二芳并磺内酰胺类化合物的合成方法 | |
CN113444057A (zh) | 单手性臂氨基酚磺酰胺配体及在不对称催化中的应用 | |
Kreis et al. | Synthesis of novel planar-chiral [2.2] paracyclophane derivatives as potential ligands for asymmetric catalysis | |
CN107286203A (zh) | 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的制备方法和应用 | |
CN105820174A (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
CN103429567A (zh) | 制备手性氨基酸的方法 | |
CN111440205A (zh) | 一种联硼酸二醇酯、其制备方法、其中间体及其应用 | |
CN113321675B (zh) | 手性3-亚甲基吲哚啉化合物及其制备方法 | |
CN112694430B (zh) | 一种1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮化合物的制备方法 | |
CN112552215B (zh) | 一种合成烯丙基胺衍生物的方法 | |
CN114644663A (zh) | 一种手性三齿氮氮膦配体及其在酮的不对称氢化反应中的应用 | |
CN114989178A (zh) | 一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物及其制备方法和应用 | |
JP2001526111A (ja) | モリブデン、タングステンまたはクロムを有するキラル配位子をベースとする触媒組成物およびアリル性基質の不斉アルキル化の方法 | |
CN113979982A (zh) | 一种手性二氢色酮-2-羧酸类化合物及其衍生物的制备方法和应用 | |
CN108456172B (zh) | 一种具有苯并咪唑骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其制备方法和应用 | |
CN109721630A (zh) | 一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法 | |
CN111170918A (zh) | 一种通过C-H胺化合成γ-内酰胺和δ-内酰胺的方法 | |
CN102766095A (zh) | 一种含缺电子基团的多取代吡唑类衍生物的制备方法 | |
CN111825508B (zh) | 一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品 | |
CN110467558B (zh) | 一种镍催化合成3-胺基异吲哚啉酮的反应方法 | |
EP2639212B1 (en) | Enantioselective organic anhydride reactions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |