CN104016945A - 一种半富马酸喹硫平的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种半富马酸喹硫平的制备方法，以邻硝基氯苯与苯硫酚为起始原料，经醚化、氢化、缩合、氯代、再缩合，最后与富马酸成盐，获得半富马酸喹硫平。该生产工艺具有操作简单，节约成本，便于大生产，且可以得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平。

Description

一种半富马酸喹硫平的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病的药物制备方法，具体涉及合成半富马酸喹硫平的新方法。
背景技术
半富马酸喹硫平(化学名：11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐)是由英国Zeneca公司开发的一种非典型抗精神病药物，其通过阻断多巴胺和5-羟色胺等脑内受体，达到治疗精神分裂症(阳性、阴性)的作用，适用于治疗大多数精神分裂症；同时，它还能改善患者的认知能力。因此，半富马酸喹硫平市场需求较大，临床应用前景十分广阔。
1987年，Warawa等人[EP：240228]首次报道了半富马酸喹硫平的合成路线。报道中以2-氨基二苯硫醚为原料，经氯甲酸苯酯缩合、多聚磷酸环合、三氯氧磷氯化、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合、富马酸成盐等步骤得到半富马酸喹硫平，总收率为48.3％。其合成路线见附图1。
目前，半富马酸喹硫平的合成工艺仍主要是以2-氨基二苯硫醚作为起始原料。然而，该工艺存在的以下几方面缺陷：①采用高毒、原子利用率低的氯甲酸苯酯作为酰化试剂；②环合反应需要使用大量的多聚磷酸作为环合剂，导致产生大量的废水，对环境污染严重；⑧中间产物11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮极不稳定，容易吸潮变质，难以纯化；④该合成路线冗长、操作繁琐，难以实现工业化生产；⑤2-氨基二苯硫醚市场价格较高，难以长时间储存。
针对上述工艺路线中的缺点，Barker[EP：282236]，Kumar[US：0293471]，Salvador[WO：014590]，迪勒[CN1777594]，梁伟周[梁伟周，刘涛，陈延蕾，陈新志.半富马酸喹硫平的合成研究[J].中国医药工业杂志，2004，35(12)：705-707.]等先后报道将11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮首先与哌嗪进行缩合，然后与2-(2-氯乙氧基)乙醇烧基化反应得到喹硫平，该工艺虽然避免了N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成，但是增加了合成步骤，产品收率低，产品纯度不理想。值得注意的是，梁伟周等人报道以固体光气替代高毒酰化试剂氯甲酸苯酯，大大提高了反应的收率。
综上所述，半富马酸喹硫平自1996年上市以来，世界各国的药物合成研究人员采用不同的起始原料，对其合成路线进行了优化和改进。但是现有的半富马酸喹硫平合成工艺路线仍然较长，其重要中间体合成较难，且性质不稳定，导致总收率较低、最终产品的纯度不高。本发明对半富马酸喹硫平的合成工艺进行了优化和完善，提供了一种新型的生产方法，该工艺操作简单，节约成本，便于大生产，容易得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平。
发明内容：
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，解决了现有合成工艺重要中间体合成较难，且性质不稳定，总收率较低、最终产品的纯度不高的技术问题，提供一种可以得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平的合成方法。
本发明公开了半富马酸喹硫平合成路线图，见附图2。
如附图2所示，本发明公开的合成半富马酸喹硫平的方法是以邻硝基氯苯与苯硫酚在甲苯溶剂中醚化反应得到邻硝基二苯硫醚，再经一次性还原铁粉氢化反应得到邻氨基二苯硫醚，然后与三光气反应生成2-异氰酸基二苯硫醚后，无需纯化“一锅煮”法继续经多聚磷酸脱水环合生成10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，然后经三氯氧磷氯代反应得到11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需纯化“一锅煮”法继续经N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得游离喹硫平，最后与富马酸成盐得半富马酸喹硫平。
本发明的有益效果在于提供了可以简洁、方便的得到高纯度、高收率的半富马酸喹硫平的合成方法。
本发明公开的合成半富马酸喹硫平方法是首先合成关键中间体氯代物(11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮)和侧链化合物N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，再由这两种化合物反应来最终合成产品。
本发明公开的关键中间体11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮反应路线简洁易于操作，副反应少，有利于工业化生产，并通过“一锅法”高收率、高纯度的实现喹硫平合成，不稳定的11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮无需分离纯化，即直接用于下步反应，既避免了其受潮变质，又减少了中间产物的分离损失。
本发明的所述的重要中间体N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的合成路线图，见附图3。
如附图3所示，本发明通过完全对侧链化合物N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪的引入，避免了路线中对侧链的再修饰，提高了路线的效率。首先以哌嗪和哌嗪双盐酸盐为原料，在乙醇中有效实现哌嗪单盐酸盐的合成，然后再与氯代二甘醇反应高纯度、低成本的得到侧链化合物。
附图说明：
图1半富马酸喹硫平合成路线
图2本发明半富马酸喹硫平合成路线
图3N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪合成新路线
具体实施案例：
实施例1：经过以下步骤合成半富马酸喹硫平，
(1)以邻硝基氯苯与苯硫酚为原料，在甲苯溶剂中进行醚化反应，烘干得到2-硝基二苯硫醚；
(2)将乙醇抽入反应罐内，投入2-硝基二苯硫醚和一次性还原铁粉进行氢化反应，过滤，滤液用盐酸调Ph值，烘干得2-氨基二苯硫醚盐酸盐；
(3)将氯仿抽入反应罐内，加入三光气，搅拌，再加入2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流，回收氯仿，无需分离纯化，加入多聚磷酸和对甲苯磺酸，加热，放入纯化水中，析出晶体，烘干得10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮；
(4)将10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮和三氯氧磷进行氯代反应得到11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，继续经N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得游离喹硫平，最后与富马酸成盐，得半富马酸喹硫平。
实施例2：经过以下步骤合成半富马酸喹硫平，
(1)依次将180kg甲苯、40kg苯硫酚、100kg浓度50％碳酸钠溶液抽入500L反应罐内，然后投入50kg邻硝基氯苯，盖好投料口，80℃回流反应1小时，降温至40℃，静置分层，有机层经水洗2次，减压浓缩，结晶，离心、烘干，得79kg2-硝基二苯硫醚(收率：87.4％，HPLC含量：98.5％，熔点：79-80℃)；
(2)将180kg乙醇抽入反应罐内，边搅拌，边依次投入75kg2-硝基二苯硫醚和20kg一次性还原铁粉，盖好投料口，打开蒸汽阀，回流反应1.5小时，降至15℃，过滤，滤液用盐酸调PH值至1，析出晶体，离心、烘干得75kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐(收率：94.1％，HPLC含量：98.5％，熔点：78-82℃)；
(3)将150L氯仿抽入反应罐内，打开搅拌，加入45kg三光气，待完全溶解后，加入70kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流10小时，常压浓缩，回收氯仿，加入80kg多聚磷酸和3kg对甲苯磺酸，升温至120℃，持续3小时，再降温至50℃，将物料放入100kg40℃纯化水中，析出晶体，40-℃时离心、烘干得62kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮(收率：93.7％，HPLC含量98.5％，熔点：261-264℃)；
(4)将30kg三氯氧磷、10kg N，N-二甲基苯胺抽入200L反应罐内，打开边搅拌，边加入15kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，回流反应6小时，降温至20℃，再向反应液中投入80kg水和80kg甲苯，静止分层，甲苯层水洗两次，用无水硫酸镁干燥后的甲苯层，得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，加入10kg N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪、10kg碳酸钾，回流反应5h，降至15℃，再加入250kg水，静置分层，甲苯层水洗两次，减压浓缩，除去甲苯，加入180kg乙醇溶解，当反应液温度至40℃时，滴加富马酸，回流1.5h，活性炭脱色，降温结晶，乙醇重结晶、烘干，得21kg半富马酸喹硫平(收率：95.3％，HPLC含量：98.7％，熔点：170.3-173.0℃)。
实施例3：经过以下步骤合成半富马酸喹硫平，
(1)依次将220kg甲苯、50kg苯硫酚、140kg浓度50％碳酸钠溶液抽入500L反应罐内，然后投入80kg邻硝基氯苯，盖好投料口，90℃回流反应1.5小时，降温至35℃，静置分层，有机层经水洗2次，减压浓缩，结晶，离心、烘干，得86kg2-硝基二苯硫醚(收率：88.9％，HPLC含量：98.1％，熔点：80-81℃)；
(2)将220kg乙醇抽入反应罐内，边搅拌，边依次投入90kg2-硝基二苯硫醚和40kg一次性还原铁粉，盖好投料口，打开蒸汽阀，回流反应2小时，降至20℃，过滤，滤液用盐酸调PH值至2，析出晶体，离心、烘干得84kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐(收率：93.5％，HPLC含量：97.3％，熔点：81-83℃)；
(3)将250L氯仿抽入反应罐内，打开搅拌，加入55kg三光气，待完全溶解后，加入90kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流12小时，常压浓缩，回收氯仿，加入120kg多聚磷酸和7kg对甲苯磺酸，升温至122℃，持续5小时，再降温至40℃，将物料放入120kg40℃纯化水中，析出晶体，45℃时离心、烘干得72kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮(收率：96.2％，HPLC含量98.4％，熔点：263-266℃)；
(4)将40kg三氯氧磷、20kg N，N-二甲基苯胺抽入200L反应罐内，打开边搅拌，边加入25kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，回流反应7小时，降温至15℃，再向反应液中投入120kg水和80-120kg甲苯，静止分层，甲苯层水洗两次，用无水硫酸镁干燥后的甲苯层，得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，加入20kg N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪、20kg碳酸钾，回流反应6h，降至20℃，再加入350kg水，静置分层，甲苯层水洗两次，减压浓缩，除去甲苯，加入220kg乙醇溶解，当反应液温度至40℃时，滴加富马酸，回流2h，活性炭脱色，降温结晶，乙醇重结晶、烘干，得31kg半富马酸喹硫平(收率：93.9％，HPLC含量：97.8％，熔点：170.4-172.7℃)。
实施例4：经过以下步骤合成半富马酸喹硫平，
(1)依次将200kg甲苯、45kg苯硫酚、120kg浓度50％碳酸钠溶液抽入500L反应罐内，然后投入65kg邻硝基氯苯，盖好投料口，85℃回流反应1小时，降温至40℃，静置分层，有机层经水洗2次，减压浓缩，结晶，离心、烘干，得83kg2-硝基二苯硫醚(收率：89.1％，HPLC含量：98.7％，熔点：79-81℃)；
(2)将200kg乙醇抽入反应罐内，边搅拌，边依次投入83kg2-硝基二苯硫醚和30kg一次性还原铁粉，盖好投料口，打开蒸汽阀，回流反应2小时，降至15-20℃，过滤，滤液用盐酸调PH值至1，析出晶体，离心、烘干得2-氨基二苯硫醚盐酸盐80kg(收率：92.3％，HPLC含量：98.9％，熔点：80-84℃)；
(3)将200L氯仿抽入反应罐内，打开搅拌，加入53.6kg三光气，待完全溶解后，加入80kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流12小时，常压浓缩，回收氯仿，加入100kg多聚磷酸和5kg对甲苯磺酸，升温至120-122℃，持续4.5小时，再降温至50℃，将物料放入120kg40℃纯化水中，析出晶体，40℃时离心、烘干得68kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮(收率：94.5％，HPLC含量99.6％，熔点：264-265℃)；
(4)将34kg三氯氧磷、16kgN，N-二甲基苯胺抽入200L反应罐内，打开边搅拌，边加入20kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，回流反应7小时，降温至20℃，再向反应液中投入100kg水和100kg甲苯，静止分层，甲苯层水洗两次，用无水硫酸镁干燥后的甲苯层，得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，加入17.2kgN-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪、14kg碳酸钾，回流反应6h，降至15-20℃，再加入300kg水，静置分层，甲苯层水洗两次，减压浓缩，除去甲苯，加入200kg乙醇溶解，当反应液温度至40℃时，滴加富马酸，回流2h，活性炭脱色，降温结晶，乙醇重结晶、烘干，得25kg半富马酸喹硫平(收率：96.4％，HPLC含量：99.1％，熔点：171.8-172.3℃)。
实施例5：合成N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪
将150kg95％乙醇抽入PM-R-C-15反应罐中，搅拌，打开投料口，向反应罐中加入200kg哌嗪双盐、100kg哌嗪，加热溶解，加入110kg氯代二甘醇，回流反应10h。反应完成，降至15-20℃，离心回收哌嗪双盐酸盐，滤液调PH为11，滤除氯化钠，滤液减压蒸馏收集液温为154-160℃，顶温为145-148℃的馏分(真空度：2mmHg)，得90kg N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(收率：95.1％)。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式仅限于此，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定专利保护范围。

Claims (6)

1.一种半富马酸喹硫平的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)以邻硝基氯苯与苯硫酚为原料，在甲苯溶剂中进行醚化反应，烘干得到2-硝基二苯硫醚；
(2)将乙醇抽入反应罐内，投入2-硝基二苯硫醚和一次性还原铁粉进行氢化反应，过滤，滤液用盐酸调Ph值，烘干得2-氨基二苯硫醚盐酸盐；
(3)将氯仿抽入反应罐内，加入三光气，搅拌，再加入2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流，回收氯仿，无需分离纯化，加入多聚磷酸和对甲苯磺酸，加热，放入纯化水中，析出晶体，烘干得10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮；
(4)将10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮和三氯氧磷进行氯代反应得到11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，继续经N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪缩合得游离喹硫平，最后与富马酸成盐，得半富马酸喹硫平。
2.根据权利要求1所述半富马酸喹硫平的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)依次将180-220kg甲苯、40-50kg苯硫酚、100-140kg浓度50％碳酸钠溶液抽入500L反应罐内，然后投入50-80kg邻硝基氯苯，盖好投料口，80-90℃回流反应1-1.5小时，降温至40℃-35℃，静置分层，有机层经水洗2次，减压浓缩，结晶，离心、烘干，得2-硝基二苯硫醚；
(2)将180-220kg乙醇抽入反应罐内，边搅拌，边依次投入75-90kg2-硝基二苯硫醚和20-40kg一次性还原铁粉，盖好投料口，打开蒸汽阀，回流反应1.5-2小时，降至15-20℃，过滤，滤液用盐酸调PH值至1-2，析出晶体，离心、烘干得2-氨基二苯硫醚盐酸盐；
(3)将150-250L氯仿抽入反应罐内，打开搅拌，加入45-55kg三光气，待完全溶解后，加入70-90kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流10-12小时，常压浓缩，回收氯仿，加入80-120kg多聚磷酸和3-7kg对甲苯磺酸，升温至120-122℃，持续3-5小时，再降温至50-40℃，将物料放入100-120kg40℃纯化水中，析出晶体，40-45℃时离心、烘干得10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮；
(4)将30-40kg三氯氧磷、10-20kg N，N-二甲基苯胺抽入200L反应罐内，打开边搅拌，边加入15-25kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，回流反应6-7小时，降温至20-15℃，再向反应液中投入80-120kg水和80-120kg甲苯，静止分层，甲苯层水洗两次，用无水硫酸镁干燥后的甲苯层，得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，加入10-20kg N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪、10-20kg碳酸钾，回流反应5-6h，降至15-20℃，再加入250-350kg水，静置分层，甲苯层水洗两次，减压浓缩，除去甲苯，加入180-220kg乙醇溶解，当反应液温度至40℃时，滴加富马酸，回流1.5-2h，活性炭脱色，降温结晶，乙醇重结晶、烘干，得半富马酸喹硫平。
3.根据权利要求1或2所述半富马酸喹硫平的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)依次将200kg甲苯、45kg苯硫酚、120kg浓度50％碳酸钠溶液抽入500L反应罐内，然后投入65kg邻硝基氯苯，盖好投料口，85℃回流反应1小时，降温至40℃-35℃，静置分层，有机层经水洗2次，减压浓缩，结晶，离心、烘干，得2-硝基二苯硫醚；
(2)将200kg乙醇抽入反应罐内，边搅拌，边依次投入83kg2-硝基二苯硫醚和30kg一次性还原铁粉，盖好投料口，打开蒸汽阀，回流反应2小时，降至15-20℃，过滤，滤液用盐酸调PH值至1，析出晶体，离心、烘干得2-氨基二苯硫醚盐酸盐；
(3)将200L氯仿抽入反应罐内，打开搅拌，加入53.6kg三光气，待完全溶解后，加入80kg2-氨基二苯硫醚盐酸盐，回流12小时，常压浓缩，回收氯仿，加入100kg多聚磷酸和5kg对甲苯磺酸，升温至120-122℃，持续4.5小时，再降温至50℃，将物料放入120kg40℃纯化水中，析出晶体，40℃时离心、烘干得10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮；
(4)将34kg三氯氧磷、16kgN，N-二甲基苯胺抽入200L反应罐内，打开边搅拌，边加入20kg10-H-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，回流反应7小时，降温至20℃，再向反应液中投入100kg水和100kg甲苯，静止分层，甲苯层水洗两次，用无水硫酸镁干燥后的甲苯层，得11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，无需分离纯化，加入17.2kg N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪、14kg碳酸钾，回流反应6h，降至15-20℃，再加入300kg水，静置分层，甲苯层水洗两次，减压浓缩，除去甲苯，加入200kg乙醇溶解，当反应液温度至40℃时，滴加富马酸，回流2h，活性炭脱色，降温结晶，乙醇重结晶、烘干，得半富马酸喹硫平。
4.根据权利要求1所述半富马酸喹硫平的制备方法，其特征在于：制备过程中合成了11-氯二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-酮，且无需分离纯化，直接进行下一步反应。
5.根据权利要求1所述半富马酸喹硫平的制备方法，其特征在于：制备过程先合成了侧链化合物N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。
6.根据权利要求5所述的N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪，其特征在于：制备方法为：将150kg95％乙醇抽入反应罐中，边搅拌，边加入200kg哌嗪双盐、100kg哌嗪，加热溶解，加入110kg氯代二甘醇，回流10h，降至15-20℃，离心，回收哌嗪双盐酸盐，滤液调PH至11，过滤，滤液减压蒸馏，收集液温为154-160℃，真空度为2mmHg，顶温为145-148℃的馏分，制得N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪。
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