CN104302178A - 表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种固体形式和其组合物，其用作EGFR激酶的抑制剂并且其展现所述抑制剂的所需特征。

Description

表皮生长因子受体激酶抑制剂的固体形式
相关案的交叉引用
本申请要求2012年3月15日提交的美国临时申请第61/611,376号的优先权，所述临时申请的全部内容特此以引用的方式并入。
技术领域
本发明提供适用作表皮生长因子受体(EGFR)激酶的突变选择性抑制剂的化合物的固体形式。本发明还提供包含本发明固体形式的药学上可接受的组合物和使用所述组合物来治疗各种病症的方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶是催化磷酸酯基从ATP或GTP转移到位于蛋白底物上的酪氨酸残基的一类酶。受体酪氨酸激酶通过经由磷酸化事件活化第二信息传送效应子将信号从细胞外部传输到内部。通过这些信号促进多种细胞过程，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血管生成、细胞生长和细胞存活。
关于人类癌症涉及EGFR，存在强大的先例，因为所有实体肿瘤中超过60％过度表达这些蛋白质或其配体中的至少一者。EGFR的过度表达常见于乳房肿瘤、肺肿瘤、头颈部肿瘤、膀胱肿瘤。
已在具有非小细胞肺癌的患者中鉴别EGFR酪氨酸激酶域的活化突变(林N.U.(Lin,N.U.)；维纳E.P.(Winer,E.P.),乳癌研究(Breast Cancer Res)6:204-210,2004)。当前，可逆抑制剂特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))和易瑞沙(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))是具有活化突变的非小细胞肺癌患者的首要疗法。最常见活化突变是L858R和delE746-A750。
另外，在大部分复发的患者中，已在至少一半此类临床上耐药患者中检测到获得性耐药性(例如通过网守残基T790M的突变)。此外，T790M也可以预先存在；T790M突变可能存在非依赖性致癌作用。举例来说，存在具有L858R/T790M突变的患者，而其从未接受吉非替尼治疗。另外，生殖系EGFR T790M突变与某些家族性肺癌有关。
发展中的当前药物(包括第二代共价抑制剂，例如BIBW2992、HKI-272和PF-0299804)有效抵抗T790M抗性突变，但由于并行抑制WT EGFR而展现剂量限制性毒性。因此，仍然存在寻找适用作治疗剂的突变选择性EGFR激酶抑制剂的需要。
发明内容
现已发现，新颖的本发明的固体形式和其组合物适用作一或多种EGFR激酶的突变选择性抑制剂并且展现所述抑制剂的所需特征。一般来说，这些固体形式和其药学上可接受的组合物适用于治疗如本文中详细描述的多种疾病或病症或减轻其严重程度。
附图说明
图1描绘化合物1的形式A的x射线粉末衍射(XRPD)图。
图2描绘化合物1的形式A的热解重量分析/差示热分析仪(TGA/DTA)图。
图3描绘化合物1的形式A的差示扫描热量测定(DSC)图。
图4描绘化合物1的形式A的红外(IR)光谱。
图5描绘化合物1的形式A的动态蒸气吸附(DVS)图。
图6描绘化合物1的形式B的XRPD图。
图7描绘化合物1的形式B的TGA/DTA图。
图8描绘化合物1的形式B的DSC图。
图9描绘化合物1的形式B的IR光谱。
图10描绘化合物1的形式B的DVS图。
图11描绘化合物1的形式B当分别加热到120℃和160℃时与形式A和B在环境温度下相比的XRPD图的变化。
图12描绘化合物1的形式C的XRPD图。
图13描绘化合物1的形式C的TGA/DTA图。
图14描绘化合物1的形式C的DSC图。
图15描绘化合物1的形式C的IR光谱。
图16描绘化合物1的形式C的DVS图。
图17描绘化合物1的形式C当分别储存在40℃/75％RH下1周或2周时与形式A和形式C的初始形式相比的XRPD图的变化。
图18描绘化合物1的形式C当加热到40℃和120℃时与形式A和C在干燥之前相比的XRPD图的变化。
图19描绘化合物1的形式D的XRPD图，形式D与形式B一起存在于混合物中。
图20A和B描绘化合物1的形式D的TGA/DTA图。
图21描绘化合物1的形式D的DSC图。
图22描绘化合物1的形式D的IR光谱。
图23描绘化合物1的形式D的DVS图。
图24描绘化合物1的形式D当分别储存在40℃/75％RH下1周或2周时与形式A和形式D的初始形式相比的XRPD图的变化。
图25描绘化合物1的形式E的XRPD图。
图26描绘化合物1的形式E的TGA/DTA图。
图27描绘化合物1的形式E的DSC图。
图28描绘化合物1的形式E的IR光谱。
图29描绘化合物1的形式E的DVS图。
图30描绘化合物1的形式E当分别储存在40℃/75％RH下1周或2周时与形式A和形式E的初始形式相比的XRPD图的变化。
图31描绘化合物1的形式E当加热到40℃和120℃时与形式A和E在干燥之前相比的XRPD图的变化。
图32描绘化合物1的形式F的XRPD图。
图33描绘化合物1的形式F的TGA/DTA图。
图34描绘化合物1的形式F的DSC图。
图35描绘化合物1的形式F的IR光谱。
图36描绘化合物1的形式F的DVS图。
图37描绘化合物1的形式F当分别储存在40℃/75％RH下1周或2周时与形式A和形式F的初始形式相比的XRPD图的变化。
图38描绘化合物1的形式F当加热到40℃和120℃时与形式A和F在干燥之前相比的XRPD图的变化。
图39描绘化合物1的形式G的XRPD图。
图40A、40B和40C描绘化合物1的形式G的TGA/DTA图。
图41描绘化合物1的形式G的DSC图。
图42描绘化合物1的形式G的IR光谱。
图43描绘化合物1的形式G的DVS图。
图44描绘化合物1的形式G当分别储存在40℃/75％RH下1周或2周时与形式A和形式G的初始形式相比的XRPD图的变化。
图45描绘化合物1的形式G当加热到40℃和80℃时与形式A和G在干燥之前相比的XRPD图的变化。
图46描绘化合物1的形式H的XRPD图。
图47描绘化合物1的形式H的TGA/DTA图。
图48描绘化合物1的形式H在加热到115℃之后的XRPD图。
图49描绘化合物1的形式H的DSC图。
图50描绘化合物1的形式H当加热到115℃时的TGA/DTA图。
图51描绘化合物1的形式H使经加热的物质静置在实验台上约一小时的TGA/DTA图。
图52描绘化合物1的形式I的XRPD。
图53描绘化合物1的形式I的IR光谱。
图54描绘化合物1的形式I的1H NMR光谱。
图55描绘化合物1的形式I在真空下干燥3天之后的TGA/DTA热谱图。
图56描绘化合物1的形式I在环境下干燥和静置大约1小时之后的TGA/DTA热谱图。
图57描绘化合物1的形式I的DSC热谱图。
图58描绘化合物1的形式I的DVS分析。
图59描绘化合物1的形式I的DVS后XRPD分析。
图60描绘化合物1的形式I的HPLC分析。
图61描绘在化合物1的形式I的热力学溶解度研究之后剩余的固体的XRPD分析。
图62描绘使用敞开的容器对化合物1的形式I进行的1周稳定性测试的XRPD分析。
图63描绘使用闭合的容器对化合物1的形式I进行的1周稳定性测试的XRPD分析。
具体实施方式
本发明某些方面的一般描述：
2011年10月31日提交的美国申请第13/286,061号(“'061申请”)描述共价地并且不可逆地抑制EGFR激酶的活性的某些2,4-二取代的嘧啶化合物，所述申请的全部内容特此以引用的方式并入本文中。此类化合物包括化合物1：
指定化合物1(N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺))作为化合物第I-4号并且化合物1的合成详细描述于'061申请的实例3中。
化合物1在多种分析和治疗模型中具有活性，表明选择性共价、不可逆抑制突变EGFR激酶(在酶促和细胞分析中)。特别地，发现化合物1抑制体外和体内人类非小细胞肺癌细胞增殖。因此，化合物1适用于治疗一或多种与突变EGFR激酶的活性相关的病症。
需要提供化合物1的固体形式，相比于化合物1，其赋予例如改进的水性溶解度、稳定性和易于调配的特征。因此，本发明提供化合物1的若干固体形式。
根据一个实施例，本发明提供非晶形式、结晶形式或其混合物。例示性固体形式更详细地描述于下文中。
在其它实施例中，本发明提供实质上不含杂质的化合物1。如本文中所用，术语“实质上不含杂质”意指化合物不含大量外来物质。此类外来物质可以包括起始物质、残余溶剂或可以由化合物1的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例中，存在至少约90重量％的化合物1。在某些实施例中，存在至少约95重量％的化合物1。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化合物1。
根据一个实施例，化合物1以至少约95、97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比的量存在，其中所述百分比以组合物的总重量计。根据另一个实施例，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1含有不大于约5.0面积百分比HPLC的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有不大于约3.0面积百分比HPLC的总有机杂质，并且在某些实施例中，含有不大于约1.5面积百分比HPLC的总有机杂质。在其它实施例中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物1含有不大于约1.0面积百分比HPLC的任何单一杂质；不大于约0.6面积百分比HPLC的任何单一杂质，并且在某些实施例中，不大于约0.5面积百分比HPLC的任何单一杂质。
关于化合物1所描绘的结构还意欲包括化合物1的所有互变异构形式。另外，本文中所描绘的结构还意欲包括仅在存在一或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，除氢经氘或氚置换或碳经13C或14C增浓碳置换外具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
化合物1的固体形式：
已发现化合物1可以多种固体形式存在。此类形式包括多晶型物和非晶形式。固体形式可以是化合物1的溶剂合物、水合物和非溶剂化形式。本发明涵盖所有此类形式。在某些实施例中，本发明提供呈化合物1的一或多种固体形式的混合物形式的化合物1。
如本文中所用，术语“多晶型物”是指化合物可以结晶的(溶剂化或非溶剂化形式的)不同晶体结构。
如本文中所用，术语“溶剂合物”是指具有化学计量或非化学计量的量的溶剂的固体形式(例如通道溶剂合物)。对于多晶型物，溶剂并入晶体结构中。类似地，术语“水合物”是指具有化学计量或非化学计量的量的水的固体形式。对于多晶型物，水并入晶体结构中。
如本文中所用，术语“约”当提及°2θ值使用时是指所述值±0.3°2θ。在某些实施例中，“约”是指±0.2°2θ或±0.1°2θ。
在某些实施例中，化合物1是结晶固体。在其它实施例中，化合物1是实质上不含非晶化合物1的结晶固体。如本文中所用，术语“实质上不含非晶化合物1”意指所述化合物不含大量非晶化合物1。在某些实施例中，存在至少约90重量％的结晶化合物1，或存在至少约95重量％的结晶化合物1。在本发明的其它实施例中，存在至少约97％、98％或99重量％的结晶化合物1。
在某些实施例中，化合物1是纯或非溶剂化晶体形式并且因此并没有任何水或溶剂并入晶体结构中。已发现，化合物1可以至少两种相异的纯(即无水)晶体形式或多晶型物形式存在。在一些实施例中，本发明提供化合物1的无水多晶型形式，其在本文中被称为形式A。在其它实施例中，本发明提供化合物1的无水多晶型形式，其在本文中被称为形式B。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式A。根据一个实施例，化合物1的形式A的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约6.73、约18.30、约18.96和约25.48°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式A的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约6.73、约18.30、约18.96和约25.48°2θ处的峰。在某些实施例中，化合物1的形式A的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约6.73、约18.30、约18.96和约25.48°2θ处的峰。在特定实施例中，化合物1的形式A的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约6.73、14.24、16.13、18.30、18.96、20.59、21.02、21.23、23.99和25.48°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式A的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式A的粉末X射线衍射图实质上类似于图1中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式A的热解重量分析图实质上类似于图2中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式A的差示扫描热量测定图实质上类似于图3中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，化合物1的形式A的红外光谱实质上类似于图4中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，化合物1的形式A的动态蒸气吸附图实质上类似于图5中所描绘的动态蒸气吸附图。化合物1的形式A的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式B。根据另一个实施例，化合物1的形式B的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约10.67、约12.21、约18.11、约19.24和约21.53°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式B的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约10.67、约12.21、约18.11、约19.24和约21.53°2θ处的峰。在某些实施例中，化合物1的形式B的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约10.67、约12.21、约18.11、约19.24和约21.53°2θ处的峰。在特定实施例中，化合物1的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约8.96、10.67、12.21、14.56、16.49、17.74、18.11、19.24、19.90、21.53和23.93°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式B的粉末X射线衍射图实质上类似于图6中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式B的热解重量分析图实质上类似于图7中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式B的差示扫描热量测定图实质上类似于图8中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，化合物1的形式B的红外光谱实质上类似于图9中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，化合物1的形式B的动态蒸气吸附图实质上类似于图10中所描绘的动态蒸气吸附图。化合物1的形式B的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，化合物1是二甲基甲酰胺(DMF)溶剂合物晶体形式。在一些实施例中，本发明提供化合物1的DMF溶剂合物多晶型形式，其在本文中被称为形式C。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式C。根据一个实施例，化合物1的形式C的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约16.32、约18.82、约20.26、约22.58和约25.36°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式C的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约16.32、约18.82、约20.26、约22.58和约25.36°2θ处的峰。在某些实施例中，化合物1的形式C的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约16.32、约18.82、约20.26、约22.58和约25.36°2θ处的峰。在特定实施例中，化合物1的形式C的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约8.14、14.45、15.37、16.33、18.16、18.82、20.26、22.58、22.96、24.33、25.36和26.36°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式C的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式C的粉末X射线衍射图实质上类似于图12中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式C的热解重量分析图实质上类似于图13中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式C的差示扫描热量测定图实质上类似于图14中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，化合物1的形式C的红外光谱实质上类似于图15中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，化合物1的形式C的动态蒸气吸附图实质上类似于图16中所描绘的动态蒸气吸附图。化合物1的形式C的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，化合物1是1,4-二噁烷溶剂合物晶体形式。在一些实施例中，本发明提供化合物1的1,4-二噁烷溶剂合物多晶型形式，其在本文中被称为形式D。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式D。根据一个实施例，化合物1的形式D的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约18.40、约19.31、约20.14、约20.53和约25.25°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式D的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约18.40、约19.31、约20.14、约20.53和约25.25°2θ处的峰。在某些实施例中，化合物1的形式D的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约18.40、约19.31、约20.14、约20.53和约25.25°2θ处的峰。在特定实施例中化合物1的形式D的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约13.51、16.97、17.86、18.40、19.31、20.14、20.53、21.04、22.50、24.98和25.25°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式D的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式D的粉末X射线衍射图实质上类似于图19中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式D的热解重量分析图实质上类似于图20A或20B中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式D的差示扫描热量测定图实质上类似于图21中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，化合物1的形式D的红外光谱实质上类似于图22中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，化合物1的形式D的动态蒸气吸附图实质上类似于图23中所描绘的动态蒸气吸附图。化合物1的形式D的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，化合物1是甲基乙基酮(MEK)晶体形式。在一些实施例中，本发明提供化合物1的MEK溶剂合物多晶型形式，其在本文中被称为形式E。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式E。根据一个实施例，化合物1的形式E的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约5.78、约12.57、约15.34、约19.10和约24.80°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式E的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约5.78、约12.57、约15.34、约19.10和约24.80°2θ处的峰。在某些实施例中，化合物1的形式E的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约5.78、约12.57、约15.34、约19.10和约24.80°2θ处的峰。在特定实施例中，化合物1的形式E的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约5.78、12.38、12.57、14.14、15.34、18.22、19.10、20.05、24.36和24.80°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式E的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式E的粉末X射线衍射图实质上类似于图25中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式E的热解重量分析图实质上类似于图26中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式E的差示扫描热量测定图实质上类似于图27中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，化合物1的形式E的红外光谱实质上类似于图28中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，化合物1的形式E的动态蒸气吸附图实质上类似于图29中所描绘的动态蒸气吸附图。化合物1的形式E的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，化合物1是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶剂合物晶体形式。已发现，化合物1可以至少两种相异的NMP晶体形式或多晶型物形式存在。在一些实施例中，本发明提供化合物1的NMP溶剂合物多晶型形式，其在本文中被称为形式F。在其它实施例中，本发明提供化合物1的NMP溶剂合物多晶型形式，其在本文中被称为形式G。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式F。根据一个实施例，化合物1的形式F的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约15.51、约16.86、约18.80、约20.97和约23.32°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式F的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约15.51、约16.86、约18.80、约20.97和约23.32°2θ处的峰。在某些实施例中，化合物1的形式F的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约15.51、约16.86、约18.80、约20.97和约23.32°2θ处的峰。在特定实施例中，化合物1的形式F的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约5.64、10.32、12.97、13.54、15.51、16.39、16.86、18.80、19.16、20.97、23.32和24.55°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式F的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式F的粉末X射线衍射图实质上类似于图32中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式F的热解重量分析图实质上类似于图33中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式F的差示扫描热量测定图实质上类似于图34中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，化合物1的形式F的红外光谱实质上类似于图35中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，化合物1的形式F的动态蒸气吸附图实质上类似于图36中所描绘的动态蒸气吸附图。化合物1的形式F的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式G。根据另一个实施例，化合物1的形式G的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约6.79、约17.86、约19.43、约19.98和约22.35°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式G的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约6.79、约17.86、约19.43、约19.98和约22.35°2θ处的峰。在其他实施例中，化合物1的形式G的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约6.79、约17.86、约19.43、约19.98和约22.35°2θ处的峰。在特定实施例中，化合物1的形式G的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约6.79、6.89、16.50、17.86、19.43、19.98、22.35、23.77和24.06°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式G的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式G的粉末X射线衍射图实质上类似于图39中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式G的热解重量分析图实质上类似于图40A、40B或40C中任一者中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式G的差示扫描热量测定图实质上类似于图41中所描绘的差示扫描热量测定图。根据另一个实施例，化合物1的形式G的红外光谱实质上类似于图42中所描绘的红外光谱。根据另一个实施例，化合物1的形式G的动态蒸气吸附图实质上类似于图43中所描绘的动态蒸气吸附图。化合物1的形式G的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，化合物1是水合晶体形式。已发现，化合物1可以至少两种相异的水合晶体形式或多晶型物形式存在。在一些实施例中，本发明提供化合物1的水合多晶型形式，其在本文中被称为形式H。在一些实施例中，本发明提供化合物1的水合多晶型形式，其在本文中被称为形式I。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式H。根据一个实施例，化合物1的形式H的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约10.82、约11.08、约18.45、约22.85和约25.06°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式H的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约10.82、约11.08、约18.45、约22.85和约25.06°2θ处的峰。在某些实施例中，化合物1的形式H的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约10.82、约11.08、约18.45、约22.85和约25.06°2θ处的峰。在特定实施例中，化合物1的形式H的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约10.14、10.82、11.08、18.45、22.85、24.33、25.06和26.54°2θ处的峰。在一个例示性实施例中，化合物1的形式H的特征在于其X射线粉末衍射图中的实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式H的粉末X射线衍射图实质上类似于图46中所描绘的粉末X射线衍射图。根据另一个方面，化合物1的形式H的热解重量分析图实质上类似于图47中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式H的差示扫描热量测定图实质上类似于图49中所描绘的差示扫描热量测定图。在一些实施例中，化合物1的形式H的热解重量分析图实质上类似于图50或图51中所描绘的热解重量分析图。化合物1的形式H的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
在某些实施例中，本发明提供化合物1的形式I。根据一个实施例，化合物1的形式I的特征在于其粉末X射线衍射图中的一或多个峰选自在约6.13、约12.22、约15.91、约18.35、约18.88和约21.90°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式I的特征在于其粉末X射线衍射图中的两个或更多个峰选自在约6.13、约12.22、约15.91、约18.35、约18.88和约21.90°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式I的特征在于其粉末X射线衍射图中的三个或更多个峰选自在约6.13、约12.22、约15.91、约18.35、约18.88和约21.90°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式I的特征在于其粉末X射线衍射图中的四个或四个以上峰选自在约6.13、约12.22、约15.91、约18.35、约18.88和约21.90°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式I的特征在于其粉末X射线衍射图中的实质上所有峰选自在约6.13、约12.22、约15.91、约18.35、约18.88和约21.90°2θ处的峰。在一些实施例中，化合物1的形式I的特征在于实质上所有峰选自在约以下处的峰：
根据一个方面，化合物1的形式I的X射线粉末衍射图实质上类似于图52中所描绘的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，化合物1的形式I的红外光谱实质上类似于图53中所描绘的红外光谱。在一些实施例中，化合物1的形式I的1H NMR光谱实质上类似于图54中所描绘的1H NMR光谱。根据另一个方面，化合物1的形式I的热解重量分析图实质上类似于图55或图56中所描绘的热解重量分析图。根据另一个方面，化合物1的形式I的差示扫描热量测定图实质上类似于图57中所描绘的差示扫描热量测定图。在一些实施例中，化合物1的形式I的动态蒸气吸附实质上类似于图58中所描绘的动态蒸气吸附。化合物1的形式I的特征可以在于同时实质上类似于这些图中的两者或两者以上的类似性。
应了解，任何上述多晶型物形式都可以例如通过参考其相应X射线衍射图中的任何峰来表征。因此，在一些实施例中，本文中所述的多晶型物通过一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十或二十个以上XRPD峰(°2θ)来表征。根据另一个实施例，本发明提供呈非晶固体形式的化合物1。非晶固体已为本领域普通技术人员所熟知并且通常尤其通过例如冻干、熔融和从超临界流体沉淀的方法制备。
提供化合物1的一般方法：
化合物1根据'061申请中详细描述的方法制备，所述申请的全部内容据此以引用的方式并入本文中。化合物1的各种固体形式可以通过将化合物1溶解于各种适合溶剂中并且随后使化合物1返回到固相来制备。溶剂与化合物1返回到固相所处的条件的特定组合更详细地论述于实例中。
适合溶剂可以部分或完全溶解化合物1。适用于本发明的适合溶剂的实例是质子性溶剂、极性非质子性溶剂或其混合物。在某些实施例中，适合溶剂包括醚、酯、醇、酮或其混合物。在某些实施例中，适合溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮，其中所述溶剂是无水的或与水、甲基叔丁基醚(MTBE)或庚烷组合。在其它实施例中，适合溶剂包括四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基乙基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、叔丁醇、正丁醇和乙腈。在另一个实施例中，适合溶剂是无水乙醇。在一些实施例中，适合溶剂是MTBE。
根据另一个实施例，本发明提供一种制备化合物1的固体形式的方法，其包含以下步骤：用适合溶剂溶解化合物1并且任选地加热以形成其溶液；和分离化合物1。
如上文一般所述，将化合物1溶解于适合溶剂中，任选地伴以加热。在某些实施例中，化合物1在约50℃到约60℃下溶解。在其它实施例中，化合物1在约50℃到约55℃下溶解。在其它实施例中，化合物1在溶剂的沸腾温度下溶解。在其它实施例中，化合物1在不加热的情况下(例如在环境温度约20-25℃下)溶解。
在某些实施例中，化合物1从混合物沉淀。在另一个实施例中，化合物1从混合物结晶。在其它实施例中，化合物1在溶液接种(即添加化合物1的晶体到溶液中)之后从溶液结晶。
结晶化合物1可以从反应混合物沉淀出来，或通过经由例如蒸发、蒸馏、过滤(例如纳米过滤、超滤)、逆渗透、吸收和反应的方法移除部分或所有溶剂，通过添加反溶剂(例如水、MTBE和/或庚烷)，通过冷却(例如急速冷却)或通过这些方法的不同组合而产生。
如上文一般所述，任选地分离化合物1。应了解，化合物1可以通过本领域普通技术人员已知的任何适合物理方法分离。在某些实施例中，通过过滤从上清液分离沉淀的固体化合物1。在其它实施例中，通过倾析上清液从上清液分离沉淀的固体化合物1。
在某些实施例中，通过过滤从上清液分离沉淀的固体化合物1。
在某些实施例中，所分离的化合物1在空气中干燥。在其它实施例中，所分离的化合物1在减压下，任选地在高温下干燥。
用途、调配和投药
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供一种组合物，其包含化合物1和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中化合物1的量是对可测量地抑制生物样品或患者中的蛋白激酶(尤其EGFR激酶)或其突变体有效的量。在某些实施例中，本发明的组合物经调配用于向需要所述组合物的患者投药。在一些实施例中，本发明的组合物经调配用于向患者经口投药。
如本文中使用的术语“患者”意指动物，优选是哺乳动物，并且最优选是人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、维生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明的组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文中使用的术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。所述组合物优选经口、经腹膜内或经静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可以是无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。例如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如天然药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似分散剂，其常用于调配药学上可接受的剂型，包括乳液和悬浮液。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性和非水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加例如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，通常将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以用经直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与适合非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备适合于这些区域或器官中的每一者的局部调配物。
对下部肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适合灌肠剂调配物实现。还可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以含有活性组分悬浮或溶解于一或多种载剂中的适合软膏形式调配。用于化合物1的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石蜡脂、白石蜡脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有活性组分悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的适合洗剂或乳膏形式调配。适合载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以在有或无例如氯苄烷铵的防腐剂存在下，调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可调配于例如石蜡脂的软膏中。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入投与。此类组合物根据医药调配领域中所熟知的技术制备，并且可以采用苄醇或其它适合防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以于生理食盐水中的溶液形式制备。
在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物经调配用于经口投药。
可以与载剂物质组合以产生呈单一剂型的组合物的化合物1的量将取决于所治疗宿主、特定投药模式而变化。在某些实施例中，调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与介于0.01-100毫克/公斤体重/天之间的剂量的化合物1。
还应了解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投药时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗特定疾病的严重程度。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文中所述的化合物1和组合物一般适用于抑制一或多种酶的蛋白激酶活性。受本文中所述的化合物1和组合物抑制并且本文中所述的方法适用于抵抗的激酶的实例包括EGFR激酶或其突变体。已发现，如相比于野生型(“WT”)EGFR，化合物1是EGFR的至少一种突变的选择性抑制剂。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变是T790M。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变是缺失突变。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是活化突变。在某些实施例中，如相比于WT EGFR，化合物1选择性抑制至少一种抗性突变和至少一种活化突变。在一些实施例中，化合物1选择性抑制至少一种缺失突变和/或至少一种点突变，并且对于WT EGFR抑制不足。
EGFR的突变可以选自T790M(抗性或致癌)、L858R(活化)、delE746-A750(活化)、G719S(活化)或其组合。
如本文中所用，术语“选择性抑制”当用于与WT EGFR抑制相比较时意指在本文中所述的至少一种分析(例如生物化学分析或细胞分析)中，化合物1抑制EGFR的至少一种突变(即至少一种缺失突变、至少一种活化突变、至少一种抗性突变、或至少一种缺失突变和至少一种点突变的组合)。在一些实施例中，术语“选择性抑制”当用于与WT EGFR抑制相比时意指化合物1作为如本文中所定义并且描述的EGFR的至少一种突变的抑制剂，相比于WT EGFR至少50倍更有效、至少45倍、至少40倍、至少35倍、至少30倍、至少25倍或至少20倍更有效。
如本文中所用，术语“对于WT EGFR不足”意指如上文和本文中所定义并且描述的EGFR的至少一种突变的选择性抑制剂以至少一种分析的检测上限抑制EGFR，例如'061申请中所述的分析(例如实例56-58中详细描述的生物化学分析或细胞分析)。体外分析包括测定对磷酸化活性和/或后续功能性结果或活化EGFR(WT或突变体)的ATP酶活性的抑制的分析。替代体外分析定量抑制剂与EGFR(WT或突变体)结合的能力。抑制剂结合可以通过放射性标记抑制剂，随后结合、分离抑制剂/EGFR(WT或突变体)复合物并且测定放射性标记结合量来测量。或者，抑制剂结合可以通过执行竞争实验来测定，在竞争实验中将新颖抑制剂与结合到已知放射性配体的EGFR(WT或突变体)一起培育。在一些实施例中，术语“对于WT EGFR不足”意指化合物1抑制WTEGFR的IC50是至少10μM、至少9μM、至少8μM、至少7μM、至少6μM、至少5μM、至少3μM、至少2μM或至少1μM。
在某些实施例中，化合物1选择性抑制(a)至少一种活化突变；和(b)T790M；且(c)对于WT不足。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
在一些实施例中，EGFR的至少一种突变是L858R和/或T790M。
不希望受任何特定理论束缚，咸信向具有至少一种活化突变的患者投与化合物1可以抢先形成T790M抗性突变。因此，在某些实施例中，本发明提供用于抑制患者中的活化突变的方法，其包含向所述患者投与如本文中所述的化合物1或其组合物。
本领域普通技术人员应了解，某些患者具有T790M突变的致癌形式，即T790M突变在向患者投与任何EGFR激酶抑制剂之前已存在并且因此是致癌的。因此，在一些实施例中，本发明提供用于抑制患者中的致癌T790M的方法，其包含向患者投与如本文中所述的所提供的化合物或其组合物。
在某些实施例中，如相比于WT EGFR和其它蛋白激酶(例如ErbB2、ErbB4、TEC激酶和/或JAK3)，组合物中的化合物1的量有效地可测量地选择性抑制生物样品或患者中的EGFR的至少一种突变体。
如本文中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，可以在已出现一或多种症状之后投与治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状时投与治疗。举例来说，可以在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与治疗。还可以在症状已消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
化合物1是EGFR的至少一种突变体的抑制剂并且因此适用于治疗与一或多种EGFR突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的活性相关的一或多种病症。因此，在某些实施例中，本发明提供用于治疗突变EGFR介导的病症的方法，其包含向有需要的患者投与化合物1或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文中所用，术语“突变EGFR介导”的病症或病状如本文中所用意指已知EGFR的至少一种突变体起作用的任何疾病或其它有害病状。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是T790M。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变体是缺失突变。在某些实施例中，EGFR的至少一种突变体是活化突变。在一些实施例中，EGFR的至少一种突变体是L858R和/或T790M。在某些实施例中，化合物1选择性抑制(a)至少一种活化突变，(b)T790M，且(c)对于WT不足。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
因此，本发明的另一个实施例涉及治疗已知EGFR的至少一种突变体起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。具体来说，本发明涉及一种治疗选自增生性病症的疾病或病状或减轻其严重程度的方法，其中所述方法包含向有需要的患者投与本发明化合物或组合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗选自癌症的一或多种病症或减轻其严重程度的方法。在一些实施例中，癌症与实体肿瘤相关。在某些实施例中，癌症是乳癌、成胶质细胞瘤、肺癌、头颈部癌、结肠直肠癌、膀胱癌或非小细胞肺癌。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗一或多种病症或减轻其严重程度的方法，所述一或多种病症选自鳞状细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌或胰脏癌。
在某些实施例中，本发明提供一种用于治疗I型神经纤维瘤(NF1)、II型神经纤维瘤(NF2)许旺(Schwann)细胞赘瘤(例如MPNST)或许旺氏细胞瘤(Schwannomas)或减轻其严重程度的方法。
根据本发明的方法，可以使用有效治疗癌症或减轻其严重程度的任何投药量和任何投药途径投与化合物1和其组合物。所需的精确量将在个体之间变化，取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。化合物1优选以单位剂型经调配以实现易于投药和剂量均一性。如本文中使用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内来决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投药时间、投药途径和排泄率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、非经肠、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如由散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物投与，取决于所治疗感染的严重程度。在某些实施例中，可以每天、一天一或多次针对个体体重按以下剂量水平经口或非经肠投与化合物1以获得所需治疗作用：约0.01mg/kg到约50mg/kg，并且优选约0.5mg/kg到约25mg/kg。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除化合物1之外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、聚乙二醇(例如PEG 200、PEG 400、PEG 1000、PEG 2000)、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、维生素E聚乙二醇丁二酸酯(d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物还可以包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。还可以将上文液体形式填充到软胶囊或硬胶囊中以形成固体剂型。适合胶囊可以由例如明胶、淀粉和纤维素衍生物(例如羟基纤维素、羟丙基甲基纤维素)形成。
可以根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂制备可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，使用例如油酸的脂肪酸来制备可注射剂。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为延长本发明化合物1的作用，通常需要减缓从皮下或肌肉内注射吸收化合物。此举可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来延迟非经肠投与的化合物形式的吸收。通过形成化合物于生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于经直肠或经阴道投药的组合物优选是栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物1与适合非刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下是固体但在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在此类固体剂型中，化合物1与以下混合：至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂(agar-agar)、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可以用作使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充胶囊中的填充剂。
化合物1还可以呈具有一或多种如上文所指出的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣、释放控制包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于化合物1的局部或经皮投药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可以需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制传递的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含使所述生物样品与化合物1或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含使所述生物样品与化合物1或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
在某些实施例中，化合物1选择性地抑制生物样品中的(a)至少一种活化突变，(b)T790M，并且(c)对于WT不足。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，活化突变是L858R。在一些实施例中，活化突变是G719S。
如本文中所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性适用于本领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存和生物分析。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含向所述患者投与化合物1或包含所述化合物的组合物的步骤。在某些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中的(a)至少一种活化突变和(b)T790M并且(c)对于WT不足的方法，其中所述方法包含向患者投与化合物1或其组合物。在一些实施例中，至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是L858R。在一些实施例中，本发明提供一种用于抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是G719S。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者中EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)活性的方法，其包含向所述患者投与化合物1或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体活性(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)的方法，其包含向所述患者投与化合物1或包含所述化合物的组合物的步骤。在某些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中的(a)至少一种活化突变和(b)T790M并且(c)对于WT不足的方法，其中所述方法包含向患者投与化合物1或其组合物。在一些实施例中，不可逆地抑制的至少一种活化突变是缺失突变。在一些实施例中，不可逆地抑制的至少一种活化突变是点突变。在一些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是delE746-A750。在一些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是L858R。在一些实施例中，本发明提供一种用于不可逆地抑制患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其中活化突变是G719S。
在其它实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的患者中通过EGFR的至少一种突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合)中的一或多者介导的病症的方法，其包含向所述患者投与化合物1或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症详细描述于本文中。
取决于待治疗的特定病状或疾病，通常为治疗所述病状而投与的额外治疗剂也可以存在于本发明组合物中或作为包括化合物1的治疗方案的一部分。如本文中所用，通常为治疗特定疾病或病状而投与的额外治疗剂称为“适于所治疗的疾病或病状”。
举例来说，化合物1或其药学上可接受的组合物与化学治疗剂组合投与以治疗增生性疾病和癌症。已知化学治疗剂的实例尤其包括(但不限于)阿德力霉素(Adriamycin)、地塞米松(dexamethasone)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺、氟尿嘧啶、拓朴替康(topotecan)、紫杉醇、干扰素、铂衍生物、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel))、长春花生物碱(例如长春碱)、蒽环霉素(anthracycline)(例如小红莓(doxorubicin))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依托泊苷(etoposide))、顺铂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin))、甲氨蝶呤、放线菌素D(actinomycin D)、海兔毒素10(dolastatin 10)、秋水仙碱、吐根素(emetine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氯苯氨啶(metoprine)、环孢灵(cyclosporine)、道诺霉素(daunorubicin)、替尼泊苷(teniposide)、双性霉素、烷基化剂(例如苯丁酸氮芥(chlorambucil))、5-氟尿嘧啶、喜树碱、顺铂、甲硝哒唑(metronidazole)和GleevecTM。在其它实施例中，化合物1与例如阿瓦斯汀(Avastin)或VECTIBIX的生物剂组合投与。
在某些实施例中，化合物1或其药学上可接受的组合物与选自以下任何一或多者的抗增生剂或化学治疗剂组合投与：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿伦单抗(alemtuzumab)、亚利崔托宁(alitretinoin)、安乐普利诺(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、胺磷汀(amifostine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、BCG Live、贝伐单抗(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、贝瑟罗汀(bexarotene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(busulfan)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨(capecitabine)、喜树碱、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、塞内昔布(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、放线菌素D、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、道诺霉素、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇、小红莓(中性)、盐酸小红莓、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表柔比星(epirubicin)、依伯汀α(epoetin alfa)、埃罗替尼、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷氟达拉滨(floxuridine fludarabine)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸组胺瑞林(histrelinacetate)、羟基脲(hydroxyurea)、替伊莫单抗(ibritumomab)、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、伊立替康(irinotecan)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、6-MP、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、喷司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、沙格司亭(sargramostim)、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、顺丁烯二酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、滑石、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、VM-26、睾内酯(testolactone)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、6-TG、噻替派(thiotepa)、拓朴替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、伐柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)、唑来膦酸盐(zoledronate)或唑来膦酸。
还可以与本发明抑制剂组合的药剂的其它实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease)的治疗，例如盐酸多奈哌齐和雷斯替明用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和三环癸胺(amantadine)；用于治疗多发性硬化症(Multiple Sclerosis；MS)的药剂，例如β干扰素(例如和)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)和米托蒽醌；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特用于治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节剂和免疫抑制剂，例如环孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病药剂；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和司他汀(statin)；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、消胆胺(cholestyramine)、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；和用于治疗免疫缺乏病症的药剂，例如γ球蛋白。
在某些实施例中，化合物1或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与。
额外药剂可以与含有化合物1的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与化合物1一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(例如1小时、2小时、6小时、12小时、1天、1周、2周、1个月)提供。
如本文中所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或依次投药。举例来说，化合物1可以与另一治疗剂以相应单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供包含化合物1、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
化合物1和可以与载剂物质组合产生单一剂型的额外治疗剂(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投药模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可以投与介于0.01-100毫克/公斤体重/天之间的剂量的化合物1。
在包括额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和化合物1可以协同地起作用。因此，此类组合物中的额外治疗剂的量可以低于仅使用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以投与介于0.01-1,000微克/公斤体重/天之间的剂量的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。本发明所公开组合物中额外治疗剂的量优选将在通常存在于包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
还可以将化合物1或其药物组合物并入用于包覆可植入医学器件的组合物中，所述可植入医学器件例如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。血管支架例如已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入器件的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述器件来预防或减轻这些不合需要的作用。用化合物1包覆的可植入器件是本发明的另一个实施例。
本发明各方面的所有特征加以必要的变更适用于所有其它方面。
为了可以较全面地理解本文中所述的本发明，阐述以下实例。应了解，这些实例仅为达成说明的目的，并且不应理解为以任何方式限制本发明。
例证
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，化合物根据以下一般程序制备。应了解，虽然一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
制备化合物1
化合物1的合成详细描述于'061申请的实例3中。
步骤1：
在预先配备有电磁搅拌器、热袋和CaCl2防护管的25mL 3颈圆底烧瓶中馈入N-Boc-1,3-二氨基苯(0.96g)和正丁醇(9.00mL)。将反应混合物冷却到0℃。在0℃下，逐滴添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.0g)到以上反应混合物中。在0℃下，逐滴添加二异丙基乙胺(DIPEA)(0.96mL)到以上反应混合物中并且在0℃到5℃下，搅拌所述反应混合物1小时。最后，使反应混合物温到室温。在室温下，再搅拌反应混合物4小时。使用己烷:乙酸乙酯(7:3)，通过TLC监测反应的完成。滤出经沉淀出的固体并且用1-丁醇(2mL)洗涤。在减压下于40℃下，干燥固体1小时。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.48(S,9H),7.02(m,1H),7.26(m,2H),7.58(S,1H),8.57(S,1H),9.48(S,1H),9.55(S,1H)。
步骤2：
在0℃下，向于二氯甲烷(DCM)(25mL)中的以上粗物质(3.1g)中缓慢添加三氟乙酸(TFA)(12.4mL)。使反应混合物温到室温。在室温下，再搅拌反应混合物10分钟。在减压下浓缩粗物质。
步骤3：
将经浓缩的粗物质溶解于DIPEA(2.0mL)和二氯甲烷(25mL)中，并且随后冷却到-30℃。在-30℃下，向反应混合物中缓慢添加丙烯酰氯(0.76g)。在室温下搅拌反应物质1.0小时，使其温到室温。使用己烷:乙酸乙酯(7:3)作为流动相，在TLC上监测反应。1小时之后反应完成。步骤3产生中间物1。
步骤4：
为获得化合物1的盐，在50℃下，使中间物1(16mg)和2-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪基)苯胺于二噁烷(1.0mL)中的混合物与催化性三氟乙酸一起搅拌过夜。在减压下浓缩粗物质并且使用HPLC(TFA改质剂)纯化，以得到呈TFA盐的化合物1。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.2(S,1H),8.2(br,1H),8.30(S,1H),7.73(br,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(J＝8.2Hz,1H),7.14(be,1H),6.60(S,1H),6.42(dd,J＝11.4,16.9Hz,1H),6.24(d,J＝16.9Hz,1H),5.75(d,J＝11.4Hz,1H),3.76(S,3H),3.04(br,4H),2.04(S,3H)；C27H28F3N7O3的质量的计算值：555.2，实验值：556.2(M+H+)。
步骤5：
为从TFA盐获得化合物1的游离碱形式，添加所述盐到DCM中并且冷却到0℃。在0℃下，添加Na2CO3溶液(9.6％w/w)。使混合物温到20℃并且搅拌35分钟。水层的pH值大于8。分离各层。使用DCM萃取水层。合并有机层并且用盐水洗涤。收集有机层并且蒸发，以得到化合物1的固体。
一般程序
在西门子(Siemens)D5000上在3与30或50°2θ之间扫描样品，进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。对于小于100mg的样品，将约5-10mg样品轻轻地压缩于安装在样品固持器中的玻璃载片上。对于大于100mg的样品，将约100mg样品轻轻地压缩到塑料样品固持器中，以使得样品表面平滑并且刚好在样品固持器的位准上方。如下进行测量：
在偏光显微术(PLM)中，使用配备有麦克奥迪(Motic)相机和影像撷取软件(麦克奥迪Images Plus 2.0)的奥林巴斯(Olympus)BX50偏振显微镜测定结晶度(双折射率)的存在。除非另外陈述，否则使用20×物镜记录所有影像。
对于热解重量分析(TGA)，精确称重约5-10mg物质，放入敞开的铝盘中并且装入同时热解重量/差示热分析仪(TG/DTA)中，并且保持在室温下。随后以10℃/min的速率将样品从25℃加热到300℃，在所述时间期间，记录样品重量变化以及任何差示热事件(DTA)。使用氮气作为冲洗气体，流动速率100cm3/min。
对于差示扫描热量测定(DSC)，称重约5-10mg物质，放入DSC铝盘中并且用刺穿的铝盖非密闭地密封。随后将样品盘装入精工(Seiko)DSC6200(配备有冷却器)中，冷却并且保持在25℃下。获得稳定热流反应之后，将样品和参考物以10℃/min的扫描速率加热到约260℃，并且监测所得热流反应。
在布鲁克(Bruker)AV400(1H频率：400MHz)上进行1H-NMR实验。在氘化DMSO中进行各样品的1H实验并且制备约10mg浓度的各样品。
对于动态蒸气吸附(DVS)，将约10mg样品放置于线网蒸气吸附天平盘中并且通过表面测量系统装入DVS-1动态蒸气吸附天平中。使样品以10％增量经受从20％到90％相对湿度(RH)的渐升式型态(ramping profile)，在各步长下维持样品直到已达成稳定重量(99.5％步长完成)。在完成吸附循环之后，使用相同程序干燥样品，但一直向下到0％RH并且最后回到起点20％RH。绘制吸附/解吸附循环期间的重量变化，从而测定样品的吸湿性质。
在布鲁克ALPHA P光谱仪上进行红外光谱法(IR)。将充足物质放置于光谱仪的盘中心上并且使用以下参数获得光谱：分辨率：4cm-1，背景扫描时间：16次扫描，样品扫描时间：16次扫描，数据收集：4000cm-1到400cm-1，结果光谱：透射率。
对于卡尔费歇尔(Karl Fischer；KF)库仑滴定，精确称重10-15mg固体物质，放入小瓶中。随后将固体手动引入梅特勒托莱多(Mettler Toledo)C30紧密滴定器的滴定池中。在添加固体之后回称小瓶，并且在仪器上输入所添加固体的重量。当样品已充分溶解于所述池中时起始滴定。通过所述仪器以百分比形式自动计算水含量并且印刷数据。
在安装有C18 3.0×100mm×3.5μm柱的安捷伦(Agilent)1100仪器上进行反相梯度高效液相色谱(HPLC)。检测波长是240nm。
使用莎特士(Sotax)AT7溶解浴(USP 2，EP 2装置)进行溶解研究，其中使用桨来搅拌介质。所有测试都在37℃和100rpm的桨速度下进行。
使每种形式的样品曝露于40℃/75％RH的环境1周和2周时段，以测定稳定性。通过XRPD和HPLC分析所得固体以确定是否已发生任何变化。
所有每种多晶型形式的浆料形成于去离子水中，并且震荡约24小时。随后通过HPLC分析所得固体以测定所溶解的物质的浓度。
实例1
制备形式A
称重约120mg化合物1，放入小瓶中，并且在约2ml乙腈中制成浆料。使此浆料在搅拌下以2小时循环形式在约0℃与环境(约22℃)之间进行温度循环2-3天的时段。保持样品在约2-5℃下过夜。将固体物质分离，并且使其在真空下干燥7天。
XRPD分析(图1)显示物质是结晶。PLM分析(未显示)指示极细双折射针状晶体。TGA/DTA(图2)显示从开始到约150℃的0.4％重量损失，可能归因于未结合溶剂。在降解之前未见到显著重量损失。DSC分析(图3)显示在开始约203.2℃(峰207.5℃)下归因于熔融的单一吸热。IR分析(图4)与输入的游离碱物质一致。于氘化DMSO中进行的1H NMR(未显示)显示与输入的游离碱一致的光谱。似乎不存在乙腈。DVS分析(图5)显示在20％与70％RH之间的0.87％水吸收，指示非吸湿物质。DVS后XRPD指示所述物质保持为形式A(数据未显示)。无明显多晶型形式变化。观测到结晶度有一些损失。KF分析未检测到水的存在。HPLC纯度分析指示约97.6％的纯度。通过HPLC分析可能未检测到形式A的水溶性。水溶性因此不良。
在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)1周之后的XRPD分析显示物质仍与形式A一致，结晶度有一些损失。HPLC分析指示约97.5％的纯度。在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)2周之后的XRPD分析显示物质仍与形式A一致，然而，其变得不良结晶。HPLC分析指示约96.3％的纯度。
实例2
制备形式B
称重约120mg化合物1，放入小瓶中，并且在约2ml四氢呋喃中制成浆料。使此浆料在搅拌下以2小时循环形式在约0℃与环境(约22℃)之间进行温度循环2-3天的时段。保持样品在约2-5℃下过夜。将固体物质分离，并且使其在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天。
XRPD分析(图6)显示产生的物质是结晶。PLM分析(未显示)指示双折射棒状晶体。TGA/DTA(图7)显示在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天之后在降解之前无显著重量损失。DSC分析(图8)显示在开始153.6℃(峰157.6°)下的吸热，随后直接是在峰161.3℃下的放热，指示多晶型转变。在峰186.0℃下存在另一个小吸热，随后是在开始203.9℃(峰207.9℃)下的最后吸热，其似乎与形式A熔融一致。IR分析(图9)显示相比于形式A存在大量的差异和位移。于氘化DMSO中进行的1HNMR(未显示)显示与输入的游离碱一致的光谱。似乎存在痕量THF。DVS分析(图10)显示在20％与70％RH之间的0.74％水吸收，指示非吸湿物质。DVS后XRPD(未显示)指示所述物质保持为形式B。无明显多晶型形式变化。KF(未显示)分析指示存在约0.97％水。HPLC纯度分析指示约97.0％的纯度。通过HPLC分析可能未检测到形式B的水溶性。水溶性因此不良。
在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)1周之后的XRPD分析显示物质主要是非晶。HPLC分析指示约96.8％的纯度。在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)2周之后的XRPD分析显示物质主要是非晶。HPLC分析指示约95.9％的纯度。
为了测定形式A与B之间的关系，将形式B的样品加热到120℃，并且随后进行XRPD分析。XRPD显示形式B和形式A的混合物，指示在形式B经加热时，其开始转化为形式A。还将形式B加热到160℃(高于DSC中见到的相变的温度)，并且随后进行XRPD分析，其指示在此温度下物质主要转化为形式A。比较XRPD结果显示于图11中。
实例3
制备形式C
称重约120mg化合物1，放入小瓶中，并且在约100μl DMF中制成浆料。使此浆料在搅拌下以2小时循环形式在约0℃与环境(约22℃)之间进行温度循环。在约2小时之后，再添加300μl DMF。继续温度循环2-3天的时段。保持样品在约2-5℃下过夜。将固体物质分离，并且使其在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天。
XRPD分析(图12)显示物质是结晶。PLM分析(未显示)指示双折射棒状晶体。TGA/DTA(图13)显示在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天之后的约8.2％的重量损失(单溶剂合物需要11.6wt％DMF)。DSC分析(图14)显示85-125℃之间的宽吸热，与TGA中的重量损失一致。在开始约204.4℃(峰208.3℃)下见到最后吸热，与形式A熔融一致。IR分析(图15)显示相比于形式A的一些差异和位移。于氘化DMSO中进行的1H NMR(未显示)显示与输入的游离碱一致的光谱，存在一些DMF(约3:1 API:DMF)。DVS分析(图16)与TGA数据一致，其中见到所述物质含有溶剂，其随着相对湿度增加而损失。DVS后XRPD(未显示)指示在DVS分析期间所述物质转化为形式A。KF分析(未显示)指示存在约0.01％水。HPLC纯度分析指示约97.3％的纯度。通过HPLC分析可能未检测到形式C的水溶性。溶解度因此不良。
在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)1周之后的XRPD分析显示所述物质转化为形式A，结晶度有一些损失。HPLC分析指示约97.1％的纯度。在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)2周之后的XRPD分析显示物质是不良结晶，存在的峰与形式A一致。HPLC分析指示约96.8％的纯度。比较XRPD结果显示于图17中。
为测定在损失存在的溶剂之后形式C是否保持相同，将形式C的样品加热到120℃(即仅超过移除溶剂所处的温度)，并且随后进行XRPD分析。XRPD显示所述物质已转化为形式A。类似地，在真空下在环境温度下干燥7天并且随后再在40℃下干燥2天之后，形式C显示结晶度有一些损失并且转化为形式A。比较XRPD结果显示于图18中。
实例4
制备形式D
称重约120mg化合物1，放入小瓶中，并且在约2ml 1,4-二噁烷中制成浆料。使此浆料在搅拌下以2小时循环形式在约0℃与环境(约22℃)之间进行温度循环2-3天的时段。保持样品在约2-5℃下过夜。将固体物质分离，并且使其在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天。
XRPD分析显示，以上提供的形式D的制备产生形式B和形式D的混合物(图19)。PLM分析指示双折射棒状晶体(未显示)。TGA/DTA(图20A)显示在真空下在环境下干燥7天之后在60-100℃之间的约5.5％重量损失。在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天之后，TGA(图20B)显示在100-150℃之间的约1.4％重量损失。在40℃干燥之后的DSC分析(图21)显示在约146℃下的极小放热。随后在开始约202.6℃(峰207.4℃)下见到最后吸热，与形式A熔融一致。IR分析(图22)与形式B的光谱一致，存在小1,4-二噁烷峰。在真空下在环境温度下干燥7天之后于氘化DMSO中进行的1H-NMR(未显示)显示与输入的游离碱一致的光谱，存在一些1,4-二噁烷(约2:1API:1,4-二噁烷)。DVS分析(图23)与TGA数据一致，其中见到所述物质含有溶剂，其随着相对湿度增加而损失。DVS后XRPD(未显示)指示在DVS分析期间所述物质完全转化为形式B。KF分析(未显示)指示存在约1.1％水。HPLC纯度分析指示约96.6％的纯度。通过HPLC分析可能未检测到形式D的水溶性。溶解度因此极其不良。
在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)1周之后的XRPD分析显示所述物质完全转化为形式B，结晶度有一些损失。HPLC分析指示约96.5％的纯度。在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)2周之后的XRPD分析显示物质是不良结晶，存在的峰与形式B一致。HPLC分析指示约95.5％的纯度。比较XRPD结果显示于图24中。
实例5
制备形式E
称重约120mg化合物1，放入小瓶中，并且随后添加约12ml MEK以尝试溶解所述物质。产生极薄浆料，并且随后将此浆料过滤以获得饱和溶液。将溶液放置在约-18℃下急速冷却2-3天。将固体物质分离，并且使其在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天。
XRPD分析(图25)显示物质是结晶。PLM分析(未显示)指示双折射细棒状晶体。TGA/DTA(图26)显示在真空下在环境下干燥7天之后在约70-110℃之间的约5.2％重量损失。DSC分析(图27)显示70-110℃之间的宽吸热，与TGA中的重量损失一致。在开始约198.4℃(峰203.3℃)下见到最后吸热。IR分析(图28)显示相比于形式A的一些小位移。在真空下在环境下干燥7天之后于氘化DMSO中进行的1H-NMR(未显示)显示与输入的游离碱一致的光谱，存在非化学计量的量的MEK。DVS分析(图29)显示20％与70％RH之间的0.25％水吸收。DVS后XRPD(未显示)指示在DVS分析期间所述物质转化为形式A。KF分析(未显示)指示存在约1.2％水。HPLC纯度分析指示约97.8％的纯度。通过HPLC分析可能未检测到形式E的水溶性。溶解度因此极其不良。
在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)1周之后的XRPD分析显示物质主要是非晶，存在的可见峰与形式A一致。HPLC分析指示约97.7％的纯度。在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)2周之后的XRPD分析显示物质主要是非晶，存在的可见峰与形式A一致。HPLC分析指示约97.3％的纯度。比较XRPD结果显示于图30中。
为测定在损失存在的溶剂之后形式E是否保持相同，将形式E的样品加热到120℃(即仅超过损失溶剂所处的温度)，并且随后进行XRPD分析。XRPD显示所述物质已转化为形式A。类似地，在真空下在环境下干燥7天并且随后再在40℃下干燥2天之后，形式E损失一些结晶度并且转化为形式A。比较XRPD结果显示于图31中。
实例6
制备形式F
称重约120mg化合物1，放入小瓶中，并且随后添加约200μl NMP以便溶解所述物质。随后通过添加总共约4.5ml呈500μl等分试样形式的TBME进行反溶剂添加以获得混浊溶液。随后使样品静置约2小时，随后分离固体。随后使固体物质在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天。
XRPD分析(图32)显示物质是结晶。PLM分析(未显示)指示双折射极细盘状晶体，其似乎以簇形式生长。TGA/DTA(图33)显示在真空下在环境温度下干燥7天之后在70-120℃之间的约10.2％重量损失(单溶剂合物需要15.1wt％NMP)。DSC分析(图34)显示在开始97℃(峰100.9℃)下的吸热，与TGA中的重量损失一致。在开始约204.2℃(峰208.3℃)下见到最后吸热，与形式A熔融一致。IR分析(图35)显示相比于形式A的一些小位移。在真空下在环境下干燥7天之后于氘化DMSO中进行的1H-NMR(未显示)显示与输入的游离碱一致的光谱，存在非化学计量的量的NMP。DVS分析(图36)与TGA数据一致，其中见到所述物质含有溶剂，其随着相对湿度增加而损失。DVS后XRPD(未显示)指示所述物质主要转化为形式A(剩余痕量形式F)。KF分析(未显示)指示存在约0.87％水。HPLC纯度分析指示约97.0％的纯度。通过HPLC分析可能未检测到形式F的水溶性。溶解度因此不良。
在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)1周之后的XRPD分析显示所述物质转化为形式A，结晶度有一些损失。HPLC分析指示约96.8％的纯度。在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)2周之后的XRPD分析显示物质是部分结晶，存在的峰与形式A一致。HPLC分析指示约96.3％的纯度。比较XRPD结果显示于图37中。
为测定在损失存在的溶剂之后形式F是否保持相同，将形式F的样品加热到120℃(即仅超过损失溶剂所处的温度)，并且随后进行XRPD分析。XRPD显示所述物质已主要转化为形式A。类似地，在真空下在环境温度下干燥7天并且随后再在40℃下干燥2天之后，形式F损失一些结晶度并且主要转化为形式A。比较XRPD结果显示于图38中。
实例7
制备形式G
称重约120mg化合物1，放入小瓶中，并且在约100μl NMP中制成浆料。使此浆料在搅拌下以2小时循环形式在约0℃与环境(约22℃)之间进行温度循环2-3天的时段。保持样品在约2-5℃下过夜。将固体物质分离，并且使其在真空下在环境下干燥7天并且再在40℃下干燥2天。还将一部分固体在80℃下干燥约4天。
XRPD分析(图39)显示物质是结晶。PLM分析(未显示)指示双折射盘状晶体。TGA/DTA(图40A)显示在真空下在环境温度下干燥4天之后约23.6％和10.2％的重量损失。在真空下在环境温度下干燥7天并且再在40℃下干燥2天之后，TGA(图40B)显示在约70-110℃之间的约6.3％重量损失。在80℃下干燥4天之后，TGA(图40C)显示在约70-110℃之间的约2.8％重量损失。在80℃下干燥之后的DSC分析(图41)显示在开始约205.3℃(峰210.0℃)下的吸热。在4天环境温度干燥之后的IR分析(图42)显示相比于形式A的一些位移以及NMP的存在。在真空下在环境温度下干燥4天之后于氘化DMSO中进行的1H-NMR(未显示)与输入的游离碱一致，存在大量NMP。DVS分析(图43)与TGA数据一致，其中见到所述物质含有大量溶剂，其随着相对湿度增加而损失。DVS后XRPD(未显示)指示所述物质转化为形式A。KF分析(未显示)指示存在约0.45％水。HPLC纯度分析指示约97.0％的纯度。用以测定水溶性的HPLC色谱图中的形式F低于定量极限。水溶性因此不良。
在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)1周之后的XRPD分析显示所述物质主要转化为形式A，结晶度有一些损失。HPLC分析指示约96.8％的纯度。在40℃/75％RH下储存(敞开的容器)2周之后的XRPD分析显示所述物质主要转化为形式A，结晶度有一些损失。HPLC分析指示约96.2％的纯度。比较XRPD结果显示于图44中。
在真空下在环境下干燥7天并且随后再在40℃下干燥2天之后，形式G转化为形式A。在80℃下干燥4天之后，形式G转化为形式A。比较XRPD结果显示于图45中。
实例8
多晶型物稳定性研究
在环境(约22℃)和60℃下进行的竞争性浆料的结果列表如下。
表1：在环境和60℃下的竞争性浆料结果
溶剂系统 环境(约22℃) 60℃
二氯甲烷 形式B 形式B
异丙醇 形式A 形式A
丙酮 形式A 形式A
乙酸乙酯 形式A 形式A
丙酮:水(80:20) 形式A 形式H
根据在环境和60℃下成浆料，大多数实验导致转化为形式A，因此指示形式A可能是相比于形式B的更稳定形式。形式B在整个研究期间已一贯地从二氯甲烷和四氢呋喃获得。从在60℃下于丙酮:水(80:20)中进行的竞争性浆料获得标记为形式H的新颖多晶型形式。
实例9
制备形式H
称重约10mg形式A和约10mg形式B，放入小瓶中。添加约200μl丙酮:水(80:20％)到小瓶中以形成浆料。使样品在约50℃下搅拌3天。将固体物质分离，并且使其在环境下干燥，随后进行分析。还在40℃下进行进一步干燥2天。
XRPD分析(图46)显示物质是结晶，绕射图不同于所有鉴别的多晶型形式。PLM分析(未显示)指示双折射块状晶体。物质目测呈黄色。在40℃下干燥2天之后的TGA/DTA(图47)显示从开始高达约120℃的4.4％重量损失。DTA迹线中的最后吸热似乎与形式A熔融一致。(1摩尔当量水需要3.14wt％。)
为检查在加热到115℃(溶剂损失之后的点)之后形式H是否变为形式A，将形式H物质加热到115℃，并且随后进行XRPD分析和DSC分析。加热之后的XRPD绕射图(图48)仍与形式H一致，结晶度有一些损失，可能归因于苛刻加热条件。DSC分析(图49)指示约115-135℃之间的重迭吸热，随后是在峰143.9℃下的放热，可能指示多晶型转变。在开始202.7℃(峰206.6℃)下存在最后吸热，与形式A熔融一致。
为测试在通过加热到115℃使所述物质去溶剂化/脱水之后形式H是否吸收水，进行另一个测试，由此将形式H在TGA盘中加热到115℃。随后将样品从TGA盘移出并且使其搁置在实验台上约1小时。在1小时之后，进行另一个TGA高达115℃。加热到115℃的样品的TGA显示存在的溶剂/水的约4.2％重量损失(图50)。在使去溶剂化/脱水的物质静置在实验台上约1小时之后的TGA显示高达115℃下的约3.7％损失(图51)。所述物质因此在环境条件下静置在实验台上之后吸收水。此表明，其在脱水/去溶剂化之后吸湿或快速再水合。
实例10
制备形式I
将约5mL乙腈:水(10％)添加到约1g化合物1游离碱中以形成浆料。将约3mL乙腈:水(10％)添加到另一个小瓶中的1当量氢溴酸(48％)中。随后在搅拌并且维持温度在0-5℃之间的同时，将酸溶液经1小时时段逐滴添加到游离碱浆料中。在完成酸添加之后，再添加3mL乙腈:水(10％)。搅拌反应物约1天，随后分离并且在真空下在环境(约22℃)下干燥。获得约79％的产率。
使用莱驰(Retsch)球磨机研磨化合物1氢溴酸盐物质约25分钟，其中中途暂停5分钟以防止样品过热。
将约500mg非晶化合物1氢溴酸盐物质在约18mL丙酮:水(90:10)中制成浆料。随后使悬浮液以四小时循环形式在4℃与25℃之间进行温度循环约2天，随后分离并且在真空下在环境(约22℃)下干燥。在干燥之后对形式I进行二级筛检分析。
按比例增加形式I以便进一步分析。在按比例增加期间，观测到从黄色到淡米色/奶油色的变色。XRPD分析(图52)显示由按比例增加产生的物质是结晶并且主要与小比例形式I绕射图一致。IR和1H NMR分别描绘于图53和图54中。PLM分析指示晶体在湿时是双折射纤维针状。在干燥后，物质似乎损失其针状形态，呈现为不具有清晰确定形态的小粒子。热载台显微术指示在约135℃下熔融，在约180℃下发生一些再结晶，随后到约210℃完全熔融。在真空下干燥约72小时之后，TGA/DTA指示从约80℃到120℃的2.8％重量损失，与DTA迹线中的吸热一致(图55)。在DTA迹线中在开始约149℃(峰约166℃)下观测到放热，随后在开始约197℃(峰约201℃)下观测到另一个吸热。在环境条件下静置之后，再运行TGA/DTA，显示从开始到约80℃的2.6％重量损失，随后是在约80℃与120℃之间的2.8％的另一个重量损失，与DTA迹线中的两个吸热一致(图56)。随后在DTA迹线中在开始约155℃(峰约167℃)下观测到放热，随后在开始约196℃(峰约202℃)下观测到另一个吸热。DSC分析指示从开始起始的重迭吸热，随后是在开始约138℃(峰约149℃)下的放热和在开始约92℃(峰约200℃)下的另一个吸热(图57)。DVS分析(图58)显示以下观测结果：
●循环1-吸附20-90％RH
样品逐渐吸收约0.66％质量。
●循环2-解吸附90-0％RH
在90-10％RH之间，样品质量逐渐降低约1.2％。
在10-0％RH之间，出现约2.7％快速损失。
●循环3-吸附0-20％RH
在0-20％RH之间水分吸收约2.8％。
含有约5.6％水的输入的物质似乎是相对非吸湿的。在较低RH百分比下损失约1当量水。DVS后XRPD分析指示物质保持为形式I(图59)。无明显多晶型形式变化。KF分析指示存在约5.4％水。HPLC纯度分析指示约99.66％的纯度(图60)。离子色谱指示存在1.64％溴(1当量需要约12.57％)。对在24小时之后剩余的热力学溶解度实验固体进行的XRPD分析指示对于pH 6.6、4.5和3.0来说，物质保持为形式I(图61)。对于pH 1来说，物质似乎是形式I和可能在筛检期间形成的HCl盐的混合物。
根据对形式I进行的表征，确定此形式是游离碱的水合形式而非溴化物盐形式。TGA/DTA和DVS数据似乎表明，此形式可以是吸湿单水合物或二水合物形式。
在25℃、80℃、40℃/75％RH(敞开和闭合条件)下的7天稳定性研究。将约15mg形式I单独地放置于小瓶中，并且随后曝露于25℃、80℃和40℃/75％RH环境(敞开和闭合小瓶)中1周以测定稳定性。通过XRPD和HPLC分析所得固体以确定是否已发生任何变化。结果呈现于表2和3以及图62和63中。
表2-1周稳定性研究(敞开容器)
条件 纯度 XRPD分析
40℃/75％RH 98.9％ 形式I
80℃ 98.5％ 形式I(一些结晶度损失)
25℃ 98.7％ 形式I
表3-1周稳定性研究(闭合容器)
条件 纯度 XRPD分析
40℃/75％RH 99.3％ 形式I(一些结晶度损失)
80℃ 99.2％ 形式I(一些结晶度损失)
25℃ 99.4％ 形式I
热力学溶解度研究。形式I的浆料形成于各种pH值(pH 1、pH 3、pH 4.5和pH6.6)的介质中，并且震荡约24小时。24小时后，过滤浆料并且通过HPLC分析溶液以便测定在各种pH值下的溶解度。对于缓冲溶液，针对pH 1使用KCl/HCl并且针对pH3、4.5和6.6(10mM)使用柠檬酸盐/磷酸盐组合。还在HPLC分析之前测量溶液的pH值。震荡24小时后，对剩余固体进行XRPD分析。结果呈现于表4中：
表4-热力学溶解度研究
缓冲液pH 分析前的pH 溶解度(mg/mL)
1 0.95 3.266
3 2.26 0.023
4.5 3.38 0.002
6.6 5.04 未检测

Claims (33)

1.一种化合物1的固体形式，
其中化合物1是游离碱。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式是非晶。
3.根据权利要求1所述的固体形式，其中所述固体形式是结晶。
4.根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是非溶剂化的。
5.根据权利要求4所述的固体形式，其中所述固体形式是形式A。
6.根据权利要求5所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约6.73、约18.30、约18.96和约25.48°2θ处的峰的峰。
7.根据权利要求4所述的固体形式，其中所述固体形式是形式B。
8.根据权利要求7所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约10.67、约12.21、约18.11、约19.24和约21.53°2θ处的峰的峰。
9.根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是二甲基甲酰胺溶剂合物。
10.根据权利要求9所述的固体形式，其中所述固体形式是形式C。
11.根据权利要求10所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约16.32、约18.82、约20.26、约22.58和约25.36°2θ处的峰的峰。
12.根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是1,4-二噁烷溶剂合物。
13.根据权利要求12所述的固体形式，其中所述固体形式是形式D。
14.根据权利要求13所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约18.40、约19.31、约20.14、约20.53和约25.25°2θ处的峰的峰。
15.根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是甲基乙基酮溶剂合物。
16.根据权利要求15所述的固体形式，其中所述固体形式是形式E。
17.根据权利要求16所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约5.78、约12.57、约15.34、约19.10和约24.80°2θ处的峰的峰。
18.根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是N-甲基-2-吡咯烷酮溶剂合物。
19.根据权利要求18所述的固体形式，其中所述固体形式是形式F。
20.根据权利要求19所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约15.51、约16.86、约18.80、约20.97和约23.32°2θ处的峰的峰。
21.根据权利要求18所述的固体形式，其中所述固体形式是形式G。
22.根据权利要求21所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约6.79、约17.86、约19.43、约19.98和约22.35°2θ处的峰的峰。
23.根据权利要求3所述的固体形式，其中化合物1是水合物。
24.根据权利要求23所述的固体形式，其中所述固体形式是形式H。
25.根据权利要求24所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约10.82、约11.08、约18.45、约22.85和约25.06°2θ处的峰的峰。
26.根据权利要求23所述的固体形式，其中所述固体形式是形式I。
27.根据权利要求26所述的固体形式，其在X射线粉末衍射图中具有一或多个选自位于约6.13、约12.22、约15.91、约18.35、约18.88和约21.90°2θ处的峰的峰。
28.一种组合物，其包含根据权利要求1-所述的固体形式和药学上可接受的载剂或赋形剂。
29.一种相比于野生型EGFR(WT EGFR)选择性抑制生物样品或患者中EGFR的至少一种突变体的方法，其包含使所述生物样品与根据权利要求1-所述的固体形式或其组合物接触，或向所述患者投与根据权利要求1-所述的固体形式或其组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法对于WT EGFR不足。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种突变体是活化突变体、缺失突变体、点突变或选自T790M、delE746-A750、L858R或G719S的突变体。
32.一种用于治疗患者的突变体EGFR介导的病症或病状的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求28所述的组合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述病症或病状是癌症。
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