KR20160132414A - 소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 공정 - Google Patents

소듐 (2s, 5r)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 공정 Download PDF

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카루나 수레쉬 완케데
비카스 비탈라오 데쉬무크
사티쉬 바사르
키란 람찬드라 파틸
라빈드라 다타트라야 욜레
프라사드 케샤브 데쉬판데
마헤쉬 비탈바이 파텔
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욱크하르트 리미티드
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Abstract

화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이 개시된다.

Description

소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 공정 {A PROCESS FOR PREPARATION OF SODIUM (2S, 5R)-6-(BENZYLOXY)-7-OXO-1,6-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE-2-CARBOXYLATE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2014년 3월 14일자 인도 특허 출원 제 858/MUM/2014호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 개시는 본 명세서에 다시 완전히 기재된 바와 같이 그 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트의 제조 공정에 관한 것이다.
화학적으로 소듐 (2S, 5R)-6-(벤질옥시)-7-옥소-1,6-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-2-카복실레이트로서 알려진, 화학식 (I)의 화합물은 몇몇의 향균 화합물의 합성에서 중간체로서 사용될 수 있으며, PCT 국제 특허 출원 PCT/IB2013/059264에 개시되어 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정을 개시한다.
Figure pct00001
하나의 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공되며,
Figure pct00002
상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 (II)의 화합물과 트리메틸설폭소늄 아이오다이드를 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1은 H 또는 아민 보호 그룹이고 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹임;
Figure pct00003
(b) 화학식 (III)의 화합물과 O-벤질 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00004
(c) 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하여, 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00005
(d) 화학식 (V)의 화합물을 환원시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00006
(e) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환하는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00007
(f) 화학식 (VII)의 화합물을 고리화하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하고, 선택적으로 부분 입체 이성질체 분리가 이어지는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00008
(g) 화학식 (VIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00009
(h) 화학식 (IX)의 화합물을 산화시키고, 소듐 염 형성이 이어져, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부 사항이 아래의 설명에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 특허 청구 범위를 포함한 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다.
예시적인 구체예가 하기 언급될 것이며, 이를 설명하기 위해 본 명세서에서 특정한 언어가 사용될 것이다. 그러나 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 당업자에게 발생하고 본 개시의 소유를 가지는, 본 명세서에 기재된 발명의 특징의 변형 또는 추가적인 변경은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 특허 청구 범위를 포함하여, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 “하나의” 및 “그”(“a”, “an”, 및 “the”)는 문맥이 명확하게 달리 제시하지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것을 주목해야 한다. 특허, 특허 출원 및 명세서에 언급된 문헌을 포함한 모든 참조 문헌은 본 명세서에 그 전체가 참조 문헌으로 명백하게 포함된다.
하나의 일반적인 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공되며,
Figure pct00010
상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 (II)의 화합물과 트리메틸설폭소늄 아이오다이드를 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1은 H 또는 아민 보호 그룹이고 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹임;
Figure pct00011
(b) 화학식 (III)의 화합물과 O-벤질 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00012
(c) 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하여, 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00013
(d) 화학식 (V)의 화합물을 환원시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00014
(e) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환하는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00015
(f) 화학식 (VII)의 화합물을 고리화하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하고, 선택적으로 부분 입체 이성질체 분리가 이어지는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00016
(g) 화학식 (VIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00017
(h) 화학식 (IX)의 화합물을 산화시키고, 소듐 염 형성이 이어져, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 일반적인 절차를 사용함으로써 제조된다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 이중 보호된 피롤리딘-2-온 알코올 (II)로부터 제조되며, 여기서 P1은 수소 또는 아민 보호 그룹이고 P2는 수소 또는 알코올 보호 그룹이다. 아민 보호 그룹의 전형적인, 비제한적인 실시예는 카보벤질옥시, p-메톡시벤질 카보닐, tert-부틸옥시카보닐, 9-플루오렌일메틸옥시카보닐, 아세틸렌, 벤조일, 벤질, 카바메이트, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, p-메톡시페닐, 토실 등을 포함한다. 알코올 보호 그룹의 전형적인, 비제한적인 실시예는 아세틸렌, 벤조일, 벤질, 베타-메톡시에톡시메틸 에터, 다이메톡시트리틸, 메톡시메틸 에터, 다이메톡시트리틸, p-메톡시벤질 에터, 메틸싸이오메틸 에터, 피발로일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란, 트리틸, 알킬 실릴 에터, 알킬 아릴 실릴 에터, 메틸 에터, 에톡시에틸 에터 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물로부터 제조되며, 여기서 P1은 tert-부틸옥시카보닐이고 P2는 tert-부틸다이메틸실릴이다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 획득하도록 고리 열림 반응을 실시한다. 화학식 (II)의 화합물은 약 -20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서, 적절한 유기 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터 또는 이의 혼합물에서, 트리메틸설폭소늄 아이오다이드와 적절한 염기 예컨대 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 tert-뷰톡사이드로부터 생성된 음이온과 반응하여 고리 열린 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 약 -20 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 소듐 하이드라이드 및 테트라하이드로퓨란의 존재하에 트리메틸설폭소늄 아이오다이드와 반응하여 화학식 (III)의 화합물을 획득한다.
화학식 (III)의 화합물은 약 25 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서, 적절한 유기 용매 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물에서, O-벤질 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드와 반응함으로써 이민 형성 반응을 실시하여, 클로로이민 중간체 (IV)를 제공한다. 일부 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물은 약 50 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란의 존재하에 O-벤질 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드와 반응하여 화학식 (IV)의 화합물을 획득한다.
화학식 (IV)의 클로로이민 화합물은 적절한 염기, 예컨대 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-뷰톡사이드, n-부틸 리튬 등의 존재하에, 약 -20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서, 적절한 유기 용매 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물에서, 고라 닫힘 반응을 실시하여 화학식 (V)의 치환된 피페리딘 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 약 -10 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란에서 포타슘 tert-뷰톡사이드로 처리하여 화학식 (V)의 화합물을 획득한다.
화학식 (V)의 화합물은 약 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서, 적절한 산 예컨대 아세트산 또는 프로피온산 및 적절한 유기 용매 예컨대 다이클로로메테인, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물의 존재하에 적절한 환원제의 활성에 의해 환원되어, 화학식 (VI)의 고리 아민 화합물을 제공한다. 환원제의 전형적인, 비제한적인 실시예는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 트리프로파노일옥시보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (V)의 화합물은 약 25 ℃ 내지 35 ℃ 범위의 온도에서 아세트산 및 다이클로로메테인의 존재하에 소듐 사이아노보로하이드라이드와 반응하여 화학식 (VI)의 화합물을 획득한다.
화학식 (VI)의 화합물의 피페리딘 질소에서의 보호 그룹은 약 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 적절한 유기 용매의 존재하에 적절한 탈보호제의 활성에 의해 제거되어 화학식 (VII)의 이염기 화합물을 제공한다. 탈보호제의 전형적인, 비제한적인 실시예는 무기 산 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산, 브로민화 수소산 또는 황산; 루이스 산 예컨대 보론 트리플루오라이드 에테레이트 착물; 염기 예컨대 피페리딘, 암모니아 또는 메틸아민; 암모늄 세륨 (IV) 나이트레이트; 전이 금속 촉매 상에서의 수소 공급원; 등을 포함한다. 적절한 용매의 전형적인, 비제한적인 실시예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (VI)의 화합물은 약 25 ℃ 내지 35 ℃에서의 온도에서 다이클로로메테인의 존재하에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 착물과 반응하여 화학식 (VII)의 화합물을 획득한다.
화학식 (VII)의 화합물은 약 -20 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 적절한 염기 및 용매의 존재하에 적절한 고리화제로 처리하여 50:50의 부분 입체 이성질체 순도로 고리화된 우레아 중간체를 제공한다. 고리화제의 전형적인, 비제한적인 실시예는 트리포스젠, 포스젠, 카보닐다이이미다졸 등을 포함한다. 적절한 염기의 전형적인, 비제한적인 실시예는 다이이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물은 약 -20 ℃ 내지 0 ℃ 범위의 온도에서 다이이소프로필에틸아민 및 아세토나이트릴의 존재하에 트리포스젠과 반응하여50:50의 부분 입체 이성질체 순도로 화학식 (VIII)의 화합물을 획득한다. 부분 입체 이성질체 분리는 적절한 용매 예컨대 n-헥세인, 사이클로헥산, 헵테인, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 물 또는 이의 혼합물에서 부분 입체 이성질체 혼합물을 고리화함으로써 수행되어, 순수한 (2S, 5R) 부분 입체 이성질체를 제공한다. 일부 구체예에서, 50:50 부분 입체 이성질체 순도의 화학식 (VIII)의 화합물은 n-헥세인을 사용하여 결정화되어 화학식 (VIII)의 화합물의 순수한 (2S, 5R) 부분 입체 이성질체를 획득한다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 (2S,5R)-6-벤질옥시-2-(tert-뷰틸-다이메틸실릴-옥시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로-[3.2.1] 옥테인으로부터 제조된다.
화학식 (VIII)의 화합물 내의 알코올 보호 그룹은 제거외더 화학식 (IX)의 화합물을 획득한다. 일부 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 약 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 적절한 용매의 존재하에 적절한 탈보호 시약과 반응하여 화학식 (IX)의 알코올 화합물을 제공한다. 탈보호제의 전형적인, 비제한적인 실시예는 산, 염기, 전이 금속 촉매 상에서의 수소 공급원, 산화제, 환원제, 플루오라이드 이온 예컨대 소듐 플루오라이드, 테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드, 하이드로젠 플루오라이드-피리딘 착물, 하이드로젠 플루오라이드-트리에틸아민 착물, 트리메틸실릴 아이오다이드 등을 포함한다. 적절한 용매의 전형적인, 비제한적인 실시예는 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 클로로폼, 다이아이소프로필 에터 또는 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 약 25 ℃ 내지 35 ℃ 범위의 온도에서 테트라하이드로퓨란의 존재하에 테트라 n-뷰틸암모늄 플루오라이드와 반응하여 화학식 (IX)의 화합물을 획득한다.
화학식 (IX)의 알코올 화합물은 산화되고, 이후 산화된 화합물은 소듐 염 형성을 실시하여 화학식 (I)의 화합물을 획득한다. 화학식 (IX)의 화합물은 데스 마틴 페리오디난으로 먼저 처리하여 중간체 알데하이드를 제공하며, 이는 약 0 ℃ 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 tert-부틸 알코올 및 물 혼합물에서 사이클로헥센, 소듐 하이포포스파이트 및 소듐 클로라이트 혼합물로 즉시 처리함으로써 추가적으로 산화된다. 어떠한 분리를 하지 않은 반응 혼합물은 후속으로 소듐 염 형성을 실시하여 화학식 (I)의 화합물을 획득한다. 일부 구체예에서, 소듐 염 형성은 소듐 2-에틸 헥사노에이트로 처리하거나 또는 소듐 교환 수지와 접촉시킴으로써 달성되어, (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]-옥테인-2-카복실 산 (I)의 소듐 염을 획득한다.
Figure pct00018
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 공정을 사용하여 제조된다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 기재된 공정을 사용하여 제조되며, 여기서 P1은 tert-부틸옥시카보닐이고 P2는 tert-부틸다이메틸실릴이다.
일부 구체예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 제공되며; 여기서 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹이다.
Figure pct00019
일부 구체예에서, 화학식 (VII)의 화합물이 제공되며; 여기서 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹이다.
Figure pct00020
일부 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물이 제공되며; 여기서 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹이다.
Figure pct00021
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공되며,
Figure pct00022
상기 공정은 다음을 포함한다:
(a) 화학식 (II)의 화합물과 트리메틸설폭소늄 아이오다이드를 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1은 tert-부틸옥시카보닐이고 P2는 tert-부틸다이메틸실릴임;
Figure pct00023
(b) 화학식 (III)의 화합물과 O-벤질 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00024
(c) 화학식 (IV)의 화합물을 포타슘 tert-뷰톡사이드의 존재하에 고리화하여, 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00025
(d) 화학식 (V)의 화합물을 소듐 사이아노보로하이드라이드의 존재하에 환원시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00026
(e) 화학식 (VI)의 화합물을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 착물의 존재하에 화학식 (VII)의 화합물로 탈보호하는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00027
(f) 화학식 (VII)의 화합물을 트리포스젠의 존재하에 고리화하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하고, 선택적으로 부분 입체 이성질체 분리가 이어지는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00028
(g) 화학식 (VIII)의 화합물을 테트라 n-뷰틸암모늄 플루오라이드의 존재하에 탈보호하여, 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
Figure pct00029
(h) 화학식 (IX)의 화합물을 산화시키고, 소듐 염 형성이 이어져, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
일부 구체예에서, 화학식 (VIII)의 화합물이 제공되며, 여기서 P2는 tert-부틸다이메틸실릴이고, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 적어도 99%의 부분 입체 이성질체 순도를 가진다.
Figure pct00030
일부 구체예에서, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 적어도 약 97%의 순도를 가지는 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이 제공된다.
일부 구체예에서, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 적어도 97%의 순도를 가지는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 구체예에서, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 적어도 약 97%의 순도를 가지는, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 추가로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 본 명세서에 개시된 발명에 대한 가변적인 대체 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 당업자는 기재된 일반적인 설명 내에서 다양한 상이한 화합물을 사용하여 수행될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
다음의 실시예는 현재 공지된 가장 우수한 본 발명의 구체예를 예시한다. 그러나, 다음의 실시예는 단지 본 발명의 원리의 적용에 대한 예시 또는 실례일 뿐이라는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 수많은 변형 및 대안의 조성물, 방법, 및 시스템이 당업자에 의해 고안될 수 있다. 첨부된 특허 청구범위는 그러한 변형 및 각색을 포괄하는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명이 특정성을 가지며 상기 기술되었지만, 다음의 실시예는 현재 본 발명의 가장 실용적이고 바람직한 구체예로 고려되는 것과 관련하여 더욱 상세하게 제공한다.
실시예 1:
소듐 (2 S , 5 R )-6-( 벤질옥시 )-7-옥소-1,6- 다이아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 -2- 카 복실레이트의 합성
단계 1: S -[1-[( tert - 뷰틸다이메틸실릴 )- 옥시메틸 ]-5-[ 다이메틸 ( 옥시도 )-λ-4- 설파닐리덴 ]-4-옥소-펜틸]-카밤 산 tert - 뷰틸 에스터 (III)의 제조:
테트라하이드로퓨란 (900 ml) 중의 트리메틸설폭소늄 아이오다이드 (180.36 gm, 0.819 mol)의 현탁액에, 소듐 하이드라이드 (32.89 g, 0.819 mol, 미네랄 오일 중 60%)를 30 ℃ 온도에서 한번에 넣었다. 반응 혼합물을 15 분간 교반한 후, 실온에서 3 시간에 걸쳐 다이메틸설폭사이드 (1.125 ml)를 적가하여 백색 현탁액을 제공하였다. -10 ℃ 미만으로 반응 혼합물의 온도를 유지하면서, -13 ℃에서 백색 현탁액을 미리 냉각된 테트라하이드로퓨란 (675 ml) 및 트리에틸아민 (123.48 ml, 0.887 mol) 혼합물 중의 2-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-5-옥소-피롤리딘-1-카복실 산 tert-뷰틸 에스터 (II) (225 g, 0.683 mol, J. Org Chem.; 2011, 76, 5574 및 WO2009067600에 따라 제조됨) 용액에 첨가하였다. 결과의 현탁액을 -10 ℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 내지 10 ℃에서 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (1.0 L)를 첨가함으로써 조심스럽게 ??칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (1.5 L)를 첨가함으로써 추출하였다. 레이어를 분리하고 수성 레이어를 에틸 아세테이트 (500 ml × 3)로 재추출하였다. 조합된 유기 레이어를 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (1.0 L), 물 (2.0 L) 이에 뒤이어 포화된 소듐 클로라이드 수용액 (1.0 L)으로 연속하여 세척하였다. 유기 레이어를 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 증발시켜, 황색 오일 덩어리로서 265 g의 S-[1-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)-옥시메틸]-5-[다이메틸(옥시도)-λ-4-설파닐리덴]-4-옥소-펜틸]-카밤 산 tert-뷰틸 에스터 (III)를 제공하였다.
분석:
질량: 422.3 (M+1); 분자량에 대하여: 421.68 및 분자식: C19H39NO5SSi;
1 H NMR (CDCl3): δ 4.77 (br d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.58 (br s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.17-2.27 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
단계 2: S -[4- 벤질옥시이미노 -1-( tert - 뷰틸다이메틸실릴 - 옥시메틸 )-5- 클로로 - 펜틸 ]-카밤 산 tert - 뷰틸 에스터 (IV)의 제조:
테트라하이드로퓨란 (6.6 L) 중의 S-[1-[(tert-뷰틸다이메틸실릴)-옥시메틸]-5-[다이메틸(옥시도)-λ-4-설파닐리덴]-4-옥소-펜틸]-카밤 산 tert-뷰틸 에스터 (III) (440.0 g, 1.045 mol)의 현탁액에, O-벤즈하이드로옥실아민 하이드로클로라이드 (200.0 g, 1.254 mol)를 넣었다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 패드를 통하여 여과하고, 여과액을 농축하여 미정제 고체를 제공하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (5.0 L)에 용해시키고, 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (1.5 L), 물 (1.5 L) 및 포화된 수성 소듐 클로라이드 (1.5 L)로 연속하여 세척하였다. 유기 레이어를 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 증발시켜, 오일 덩어리로서 463.0 g의 S-[4-벤질옥시이미노-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-5-클로로-펜틸]-카밤 산 tert-뷰틸 에스터 (IV)를 수득하였다.
분석:
질량: 486.1 (M+1); 분자량에 대하여: 485.4 및 분자식: C24H41N2O4SiCl;
1 H NMR (CDCl3): δ 7.26-7.36 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.66 (br d, 1H), 3.58-4.27 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 3H), 2.40-2.57 (m, 2H), 1.68-1.89 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
단계 3: S -5- 벤질옥시이미노 -2-( tert - 뷰틸다이메틸실릴 - 옥시메틸 )-피페리딘-1- 카복실 산 tert - 뷰틸 에스터 (V)의 제조:
-10 ℃ 온도를 유지하면서, 테트라하이드로퓨란 (6.9 L) 중의 S-[4-벤질옥시이미노-1-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-5-클로로-펜틸]-카밤 산 tert-뷰틸 에스터 (IV) (463.0 g 0.954 mol)의 용액에, 30 분의 기간에 걸쳐 포타슘 tert-뷰톡사이드 (139.2 g, 1.241 mol)를 조금씩 넣었다. 결과의 현탁액을 -10 ℃ 내지 -5 ℃에서 추가적인 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃ 내지 10 ℃에서 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (2.0 L)를 첨가함으로써 ??칭하였다. 유기 레이어를 분리하고, 수성 레이어를 에틸 아세테이트 (1.0 L × 2)로 추출하였다. 조합된 유기 레이어를 포화 소듐 클로라이드 수용액 (2.0 L)으로 세척하였다. 유기 레이어를 소듐 설페이트 상에서 건조한 후 진공하에 증발시켜 황색 오일 덩어리로서 394.0 g의 S-5-벤질옥시이미노-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-피페리딘-1-카복실 산 tert-뷰틸 에스터 (V)를 수득하였다.
분석:
질량: 449.4 (M+1) 분자량에 대하여: 448.68 및 분자식: C24H40N2O4Si;
1 H NMR (CDCl3): δ 7.25-7.33 (m, 5H), 5.04-5.14 (m, 2H), 4.35 (br s, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.63-3.74 (br d, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
단계 4: ( 2 S ,5 RS )-5- 벤질옥시아미노 -2-( tert - 뷰틸다이메틸실릴 - 옥시메틸 )-피페리딘-1-카복실 산 tert - 뷰틸 에스터 (VI)의 제조:
다이클로로메테인 (5.0 L) 및 빙초산 (788 ml) 중의 S-5-벤질옥시이미노-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-피페리딘-1-카복실 산 tert-뷰틸 에스터 (V) (394.0 g, 0.879 mol)의 용액에, 소듐 사이아노보로하이드라이드 (70.88 g, 1.14 mol)를 한번에 넣었다. 결과의 반응 혼합물을 약 25 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5.0 L) 중의 소듐 바이카보네이트 (1.3 kg) 수용액을 첨가하여 ??칭하였다. 유기 레이어를 분리하고 수성 레이어를 다이클로로메테인 (2.0 L)으로 추출하였다. 조합된 유기 레이어를 물 (2.0 L), 포화된 수성 소듐 클로라이드 (2.0 L)로 연속하여 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 잔여물을 제공하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 황색 액체로서 208 g의 (2S,5RS)-5-벤질옥시아미노-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-피페리딘-1-카복실 산 tert-뷰틸 에스터 (VI)를 수득하였다.
분석:
질량: 451.4 (M+1); 분자량에 대하여: 450.70 및 분자식: C24H42N2O4Si;
1 H NMR (CDCl3): δ 7.26-7.36 (m, 5H), 4.90-5.50 (br s, 1H), 4.70 (dd, 2H), 4.09-4.25 (m, 2H), 3.56-3.72 (m, 2H), 2.55-3.14 (m, 2H), 1.21-1.94 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 5: ( 2 S ,5 RS )-5- 벤질옥시아미노 -2-( tert - 뷰틸다이메틸실릴 - 옥시메틸 )-피페리딘 (VII)의 제조:
다이클로로메테인 (3.0 L) 중의 S-5-벤질옥시아미노-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-피페리딘-1-카복실 산 tert-뷰틸 에스터 (VI) (208 g, 0.462 mol)의 용액에, 보론 트리플루오라이드 다이에틸에테레이트 착물 (114.15 ml, 0.924 mol)을 한번에 넣었다. 결과의 반응 혼합물을 약 25 ℃ 내지 35 ℃의 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2.0 L)로 ??칭하였다. 유기 레이어를 분리하고, 수성 레이어를 다이클로로메테인 (1.5 L × 2)로 추출하였다. 조합된 유기 레이어를 포화 수성 소듐 클로라이드 (1.0 L)로 세척하고 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 황색의 시럽으로서 159 g의 (2S,5RS)-5-벤질옥시아미노-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-피페리딘 (VII)을 수득하였다.
분석:
질량: 351.3 (M+1); 분자량에 대하여: 350.58 및 분자식: C19H34N2O2Si.
단계-6: ( 2 S ,5 R )-6- 벤질옥시 -2-( tert - 뷰틸 - 다이메틸실릴 - 옥시메틸 )-7-옥소-1,6- 다이아자 -바이사이클로-[3.2.1]옥테인 (VIII)의 제조:
파트 1: ( 2 S ,5 RS )-6- 벤질옥시 -2-( tert - 뷰틸 - 다이메틸실릴 - 옥시메틸 )-7-옥소-1,6- 다이아자 -바이사이클로-[3.2.1]옥테인의 제조:
-15 ℃에서 아세토나이트릴 (2.38 L) 및 다이이소프로필에틸아민 (316.5 ml, 1.81 mol)의 혼합물 중의 (2S,5RS)-5-벤질옥시아미노-2-(tert-뷰틸다이메틸실릴-옥시메틸)-피페리딘 (VII) (159.0 g, 0.454 mol)의 용액에 아세토나이트릴 (760 ml) 중에 용해된 트리포스젠 (59.27 gm, 0.199 mol)을 교반하에 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 -10 ℃에서 추가적인 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃ 내지 10 ℃에서 포화된 수성 소듐 바이카보네이트 (2.0 L)를 첨가함으로써 ??칭하였다. 반응 혼합물로부터 아세토나이트릴를 진공 하에 증발시키고 수성 상 위에 남아 있는 잔여물에, 다이클로로메테인 (2.5 L)을 첨가하였다. 유기 레이어를 분리하고, 수성 레이어를 다이클로로메테인 (1.5 L × 2)로 추출하였다. 조합된 유기 레이어를 물 (2.0 L), 포화된 수성 소듐 클로라이드 (2.0 L)로 연속하여 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 베드를 통과시켜 황색 액체로서 50:50 비율로 83.0 g의 부분 입체 이성질체 혼합물 (2S, 5RS)-6-벤질옥시-2-(tert-뷰틸-다이메틸실릴-옥시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로-[3.2.1]옥테인을 수득하였다.
파트 -2: ( 2 S ,5 R )-6- 벤질옥시 -2-( tert - 뷰틸 - 다이메틸실릴 - 옥시메틸 )-7-옥소-1,6- 다이아자 -바이사이클로-[3.2.1]옥테인를 제조하기 위한 부분 입체 이성질체의 분리:
50:50 비율의 부분 입체 이성질체 (2S,5RS)-6-벤질옥시-2-(tert-뷰틸-다이메틸실릴-옥시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로-[3.2.1]옥테인의 혼합물 (47.0 gm, 0.125 mol)을 n-헥세인 (141 ml)에 용해시키고 약 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 n-헥세인 (47 ml)으로 세척하여 백색 결정질 물질로서 12.0 g의 부분 입체 이성질성으로 순수한 (2S,5R)-6-벤질옥시-2-(tert-뷰틸-다이메틸실릴-옥시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로-[3.2.1] 옥테인 (VIII)을 제공하였다.
분석:
질량: 377.3 (M+1); 분자량에 대하여: 376.58 및 분자식: C20H32N2O3Si;
1 H NMR (CDCl3): δ 7.33-7.44 (m, 5H), 4.95 (dd, 2H), 3.76-3.85 (ddd, 2H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.89 (brd, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).
HPLC에 의해 측정된 부분 입체 이성질체 순도: 99.85%
단계-7: ( 2 S ,5 R )-6- 벤질옥시 -2- 하이드록시메틸 )-7-옥소-1,6- 다이아자 - 바이사이클로 -[3.2.1]옥테인 ( IX )의 제조:
실온에서 테트라하이드로퓨란 (180 ml) 중의 (2S,5R)-6-벤질옥시-2-(tert-뷰틸-다이메틸실릴-옥시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로-[3.2.1]옥테인 (VIII) (12.0 g, 31.9 mmol)의 용액에 테트라 n-뷰틸 암모늄 플루오라이드 (38.0 ml, 38 mmol, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M)을 넣었다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이를 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (100 ml)로 ??칭하였다. 유기 레이어를 분리하고, 수성 레이어를 다이클로로메테인 (150 ml × 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 레이어를 포화된 수성 소듐 클로라이드 (150 ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 황색 액체로서 24.0 g의 (2S,5R)-6-벤질옥시-2-하이드록시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로-[3.2.1]옥테인 (IX)을 수득하였다. 화학식 (IX)의 화합물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥세인의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 (60-120 메쉬) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
분석:
질량: 263.1 (M+1); 분자량에 대하여: 262.31 및 분자식: C14H18N2O3
1 H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.42 (m, 5H), 4.95 (dd, 2H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H), 2.09 (brs, 1H), 1.57-2.03 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 1H), 1.37-1.40 (m, 1H).
단계 8: (2 S , 5 R )-6- 벤질옥시 -7-옥소-1,6- 다이아자 - 바이사이클로 [3.2.1]-옥테인-2-카복실 산 (I)의 소듐 염의 제조:
단계 I :
상기 단계 8에서 획득된 화학식 (IX)의 화합물을 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다. 다이클로로메테인 (160 ml) 중의 (2S,5R)-6-벤질옥시-2-하이드록시메틸)-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로-[3.2.1]옥테인 (IX) (24.0 g, 31.8 mmol)(수량은 이론적 기초, 즉 8.3 g에 기반하여 첨가)의 투명한 용액에, 데스-마틴 시약 (24.1 g, 57.24 mmol)을 15 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 결과의 현탁액을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액 (160 ml) 및 72.0 g의 소듐 싸이오설페이트로부터 제조된 용액을 첨가함으로써 반응을 ??칭하였다. 다이에틸 에터 (160 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 5-10 분간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액으로부터 이상성 레이어를 분리하였다. 유기 레이어를 포화된 소듐 하이드로젠 카보네이트 수용액 (160 ml) 이에 뒤이어 포화된 소듐 클로라이드 수용액 (160 ml)으로 세척하였다. 유기 레이어를 소듐 설페이트 상에서 건조하고 30 ℃에서 증발 건조하여 20.0 g의 중간체 알데하이드를 획득하였고, 이를 즉시 다음 반응에 사용하였다.
단계 II:
상기 획득된 미정제 중간체 알데하이드 (20.0 g, 31.6 mmol) (수량은 이론적 수율, 즉 8.2 g에 기반하여 첨가)에, t-뷰틸 알코올 (160 ml) 및 사이클로헥센 (10.8 ml, 110.6 mmol)을 넣었다. 결과의 반응 혼합물을 약 10 ℃ 내지 15 ℃의 온도로 냉각하였다. 이러한 혼합물에, 물 (82.0 ml) 중의 소듐 하이포포스파이트 (14.8 g, 94.8 mmol) 및 소듐 클로라이트 (5.7 g, 63.2 mmol)로부터 제조된 투명한 용액을, 30 분의 기간에 걸쳐 10 ℃ 내지 15 ℃로 온도를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 ??칭하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 진공하에 증발을 실시하여 t-뷰틸 알코올을 제거하였다. 결과의 혼합물을 다이클로로메테인 (3 × 150 ml)으로 추출하였다. 상을 분리하였다. 조합된 유기 레이어를 염수 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공하에 증발 건조시켜 16.0 g의 미정제 잔여물을 획득하였다. 이러한 잔여물에 아세톤 (83 ml)을 첨가하여, 투명한 용액을 제고하였고, 이에 아세톤 (24 ml) 중의 소듐 2-에틸 헥사노에이트 (4.5 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃ 내지 30 ℃에서 15 시간 동안 교반하여 현탁액을 제공하였다. 현탁액에 다이에틸 에터 (215 ml)를 첨가하고 30 분간 교반하였다. 결과의 고체를 흡인에 의해 여과하고, 습윤 케이크를 냉각된 아세톤 (83 ml), 이에 뒤이어 다이에틸 에터 (83 ml)로 세척하였다. 고체를 40 ℃에서 진공하에 건조하여, 3.6 g의 황백색의, 비흡습성인 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-1,6-다이아자-바이사이클로[3.2.1]-옥테인-2-카복실 산 (I)의 소듐 염을 제공하였다.
분석:
질량: 275.2 M-1로서 (유리 산에 대하여) 분자량에 대하여: 298 및 분자식: C14H15N2O4.Na;
NMR ( DMSO -d 6 ): δ 7.43-7.32 (m, 5H), 4.88 (q, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H);
HPLC에 의해 측정된 순도: 97.47%;
[α] D 25 : -42.34 ° (c 0.5, 물).

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정,
    Figure pct00031

    상기 공정은 다음을 포함함:
    (a) 화학식 (II)의 화합물과 트리메틸설폭소늄 아이오다이드를 반응시켜, 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1은 H 또는 아민 보호 그룹이고 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹임;
    Figure pct00032

    (b) 화학식 (III)의 화합물과 O-벤질 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00033

    (c) 화학식 (IV)의 화합물을 고리화하여, 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00034

    (d) 화학식 (V)의 화합물을 환원시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00035

    (e) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환하는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00036

    (f) 화학식 (VII)의 화합물을 고리화하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하고, 선택적으로 부분 입체 이성질체 분리가 이어지는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00037

    (g) 화학식 (VIII)의 화합물을 탈보호하여, 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
    Figure pct00038

    (h) 화학식 (IX)의 화합물을 산화시키고, 소듐 염 형성이 이어져, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, P1은 tert-뷰톡시카보닐이고 P2는tert-부틸다이메틸실릴인 공정.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물은 소듐 하이드라이드, 포타슘 tert-뷰톡사이드 및 n-부틸 리튬로 구성된 군으로부터 선택된 염기의 존재하에서 화학식 (IV)의 화합물을 고리화함으로써 획득되는 공정.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물은 소듐 보로하이드라이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 트리프로파노일옥시보로하이드라이드 및 리튬 보로하이드라이드로 구성된 군으로부터 선택된 환원제의 존재하에서 화학식 (V)의 화합물을 환원함으로써 획득되는 공정.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물은 염산, 트리플루오로아세트산, 브로민화 수소산, 황산, 보론 트리플루오라이드 에테레이트 착물, 피페리딘, 암모니아, 메틸아민, 암모늄 세륨 (IV) 나이트레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 탈보호제 및 전이 금속 촉매의 존재하의 수소 공급원으로 화학식 (VI)의 화합물을 처리함으로써 획득되는 공정.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물은 트리포스젠, 포스젠 또는 카보닐다이이미다졸으로 구성된 군으로부터 선택되는 시약의 존재하에서 화학식 (VII)의 화합물을 고리화함으로써 획득되는 공정.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물의 부분 입체 이성질체 분리는 n-헥세인, 사이클로헥산, 헵테인, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 물 또는 이의 혼합물으로 구성된 군으로부터 용매 중에서 결정화를 수행함으로써 획득되는 공정.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (h)의 소듐 염 형성은 소듐-2-에틸 헥사노에이트의 존재하에서 수행되는 공정.
  9. 화학식 (IV)의 화합물; 여기서 P1은 H 또는 아민 보호 그룹이고, P2는 H 또는 알코올 보호 그룹임.
    Figure pct00039

  10. 화학식 (VII)의 화합물; 여기서 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹임.
    Figure pct00040
  11. 화학식 (VIII)의 화합물; 여기서 P2는 H 또는 알코올 보호 그룹임.
    Figure pct00041
  12. 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정,
    Figure pct00042

    상기 공정은 다음을 포함함:
    (a) 화학식 (II)의 화합물과 트리메틸설폭소늄 아이오다이드를 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1은 tert-부틸옥시카보닐이고 P2는 tert-부틸다이메틸실릴임;
    Figure pct00043

    (b) 화학식 (III)의 화합물과 O-벤질 하이드로옥실아민 하이드로클로라이드를 반응시켜, 화학식 (IV)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00044

    (c) 화학식 (IV)의 화합물을 포타슘 tert-뷰톡사이드의 존재하에 고리화하여, 화학식 (V)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00045

    (d) 화학식 (V)의 화합물을 소듐 사이아노보로하이드라이드의 존재하에 환원시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 획득하는 단계; 여기서 P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00046

    (e) 화학식 (VI)의 화합물을 보론 트리플루오라이드 에테레이트 착물의 존재하에 화학식 (VII)의 화합물로 탈보호하는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00047

    (f) 화학식 (VII)의 화합물을 트리포스젠의 존재하에 고리화하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 획득하고, 선택적으로 부분 입체 이성질체 분리가 이어지는 단계; 여기서 P2는 상기 정의된 바와 같음;
    Figure pct00048

    (g) 화학식 (VIII)의 화합물을 테트라 n-뷰틸암모늄 플루오라이드의 존재하에서 탈보호하여, 화학식 (IX)의 화합물을 획득하는 단계; 및
    Figure pct00049

    (h) 화학식 (IX)의 화합물을 산화시키고, 소듐 염 형성이 이어져, 화학식 (I)의 화합물을 획득하는 단계.
  13. 화학식 (VIII)의 화합물, 여기서 P2는 tert-부틸다이메틸실릴이고, HPLC에 의해 측정된 바와 같이 적어도 99%의 부분 입체 이성질체 순도를 가짐.
    Figure pct00050
  14. HPLC에 의해 측정된 바와 같이 적어도 약 97%의 순도를 가지는 화학식 (I)의 화합물.
  15. 제14항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
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