CN106414444B - 含氮化合物以及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的化合物、所述化合物的制备以及所述化合物在预防或治疗细菌感染中的用途。

Description

含氮化合物以及它们的用途
相关专利申请
本申请要求2013年10月11日提交的印度专利申请第3216/MUM/2013号的权益，所述专利申请的公开内容通过引用整体并入本文，如同在本文完全重写。
发明领域
本发明涉及含氮化合物，它们的制备以及它们在预防或治疗感染中的用途。
发明背景
细菌对已知抗菌剂抗性的出现变成治疗细菌感染中的主要挑战。期待治疗细菌感染，特别是由抗性细菌引起的那些细菌感染的一种方式为研发能够克服细菌抗性的更新抗菌剂。Coates等(Br.J.Pharmacol.2007；152(8),1147-1154.)已综述了开发新的抗生素的新型方法。然而，开发新的抗菌剂为具有挑战性的任务。例如，Gwynn等(Annals of the NewYork Academy of Sciences,2010,1213:5-19)已综述了发现抗菌剂的挑战。
克服细菌对已知抗菌剂的抗性的另一方法为靶向细菌机制，这有助于细菌获得并维持抗性。例如，已知若干种细菌产生水解典型β-内酰胺抗菌剂中的β-内酰胺环的酶(β-内酰胺酶)。一旦β-内酰胺环被水解，抗菌剂对那些细菌变得无效。若干种化合物，通常被称为β-内酰胺酶抑制剂，能够抑制一种或多种β-内酰胺酶的活性，从而恢复常见的β-内酰胺抗菌剂的功效。β-内酰胺酶抑制剂的典型实例包括舒巴坦,他唑巴坦和克拉维酸。Drawz等(Clinical Microbiology Reviews,Jan.2010,Volume23(1),p.160-201)已综述了β-内酰胺酶抑制的对象。美国专利第7,112,592号和美国专利申请第20100092443号公开了含有杂环核心的若干种化合物以及它们作为抗菌剂的用途。发明人现已令人惊讶地发现含氮化合物具有抗菌活性。
发明概述
因此，提供了含氮化合物，制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物预防或治疗对象中细菌感染的方法。
在一个通用方面，提供了式(I)的化合物
或其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中M为阳离子。
在另一通用方面，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一通用方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。在另一通用方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一通用方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在另一通用方面，提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。在另一通用方面，提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在另一通用方面，提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一通用方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在另一通用方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一通用方面，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在另一通用方面，提供了增加抗菌剂在对象中的抗菌有效性的方法，所述方法包括将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物与药学有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物共施用。
本发明的一个或多个实施方案的细节示于以下说明书中。本发明的其它特征、对象和优势将从下述说明书(包括权利要求书)中显而易见。
发明详述
现将参考示例性实施方案，以及将在本文使用具体的语言来描述所述实施方案。然而，应理解并非借以意图限制本发明的范围。本文示出的本发明特征的变更和进一步修饰应被认为在本发明的范围内，所述变更和进一步修饰应被相关领域的技术人员想到并且属于本公开。必须指出的是，除非上下文另有明确规定，如本说明书(包括权利要求)中所用，单数形式“一种/个(a)”、“一种/个(an)”和“该(the)”包括复数指示物。本说明书中引用的所有参考(包括专利、专利申请和文献)通过引用以其整体明确地并入本文。
发明人已惊人地发现具有抗菌性质的新型含氮化合物。
本文使用的术语“立体异构体”是指具有相同的化学组成，但关于它们的原子或基团的空间排列不同的化合物。式(I)的化合物可以含有不对称中心或手性中心，以及因此以不同的立体异构形式存在。除非另外说明，否则意欲式(I)化合物的所有立体异构形式以及它们的混合物(包括外消旋混合物)形成部分本发明。另外，本发明将所有的几何异构体和位置异构体(包括顺式和反式形式)以及它们的混合物包含在本发明的范围内。通常，提及化合物意欲覆盖其立体异构体以及多种立体异构体的混合物。
本文使用的术语“药学可接受的衍生物”是指并且包括本文所述的化合物的任何药学可接受的盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物和加合物，在施用于对象后，它们能够提供(直接地或间接地)母体化合物。例如，术语“抗菌剂或其药学可接受的衍生物”包括抗菌剂(诸如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶剂化物、复合物和加合物)的所有衍生物，在施用于对象之后，它们能够提供(直接地或间接地)抗菌剂。
本文使用的术语“药学可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐，其具有游离化合物的期望药理学活性并且既不是生物学上不期望的也不是在其他方面不期望的。通常，术语“药学可接受的盐”是指适合用于和人和动物的组织接触，无异常毒性、刺激和变态反应等，并且与合理的利益/风险比相当的盐。药学可接受的盐为本领域熟知的。例如，通过引用整体并入本文的S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences,66；1-19,1977)详细描述了各种药学可接受的盐。
通常，根据本发明的化合物含有碱性(例如氮原子)以及酸性部分(例如式(I)的化合物，其中M为氢)。因此，本领域技术人员应理解此类化合物能够形成酸性盐(与无机和/或有机酸形成的)以及碱性盐(与无机和/或有机碱形成的)。此类盐可以使用本领域所述的程序来制备。例如，通过用合适量的酸处理化合物可以将碱性部分转化成它的盐。通常，此类合适的酸的非限制性实例包括盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等。可选地，通过用合适的碱处理可以将酸部分转化成它的盐。此类碱的典型非限制性实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。在包含多于一种官能团的化合物能够被转化成盐的情况下，每个此类官能团可以独立地被转化成相应的盐。例如，在包含两个碱性氮原子的化合物的情况下，其中一个碱性氮能够与一种酸形成盐，而另一碱性氮能够与另一种酸形成盐。根据本发明的一些化合物包含酸性部分以及碱性部分，以及因此可以形成内盐或相应的两性离子。通常，根据本发明的式(I)化合物的所有药学可接受的盐形式(包括酸加成盐、碱加成盐、两性离子等)涵盖在本发明的范围内并且一般被称为药学可接受的盐。
本文使用的术语“OBn”是指苄氧基。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括在对象中或在对象上存在细菌，如果细菌的生长受到抑制，则将致使对象获益。因此，除了提及存在细菌之外，术语“感染”还指存在不期望的正常菌丛。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指出于预防性和/或治疗性目的，施用药剂，包括药物组合物或者一种或多种药物活性成分。术语“预防性治疗”是指治疗尚未感染，但易于感染或在其他方面处于感染风险的对象(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”是指向已患有感染的对象施用治疗。本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”也指在含有或不含额外的药物活性或惰性成分的情况下，施用本文讨论的组合物或一种或多种药物活性成分，以便：(i)降低或消除细菌感染或细菌感染的一种或多种症状，或者(ii)阻止细菌感染的进展或细菌感染的一种或多种症状，或者(iii)降低细菌感染的严重性或细菌感染的一种或多种症状，或者(iv)抑制细菌感染的临床表现，或者(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。
本文使用的术语“药学有效量”或“治疗有效量”或“有效量”是指具有治疗效果的量或者在对象中产生治疗效果所需的量。例如，抗菌剂或药物组合物的治疗或药学有效量为产生期望治疗效果所需的抗菌剂或药物组合物的量，这可以由临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(例如在琼脂或肉汤培养基中)判断。药学有效量取决于若干因素，包括但不限于涉及的微生物(例如细菌)、对象的特征(例如，身高、体重、性别、年龄和并使)、感染的严重性以及使用的抗菌剂的具体类型。对于预防性治疗，治疗或预防有效量是将在预防微生物(例如细菌)感染中有效的量。
术语“施用(administration)”或“施用(administrating)”包括例如，通过任何适当的方法向对象递送组合物或一种或多种药物活性成分，所述方法用于向感染部位递送组合物或其活性成分或其它药物活性成分。施用方法可以根据多种因素而变化，所述因素，诸如例如，药物组合物的组分或药学活性或惰性成分的类型/性质、潜在感染或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重性、对象的年龄和身体状况等。根据本发明，向对象施用组合物或药学活性成分的方式的一些非限制性实例包括口服施用、静脉内施用、局部施用、呼吸道内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、肠胃外施用、舌下施用、经皮施用、鼻内施用、气雾剂、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、基因枪、皮肤贴片、滴眼剂或漱口水。在药物组合物包含多于一种成分(活性或惰性)的情况下，施用此类组合物的方式之一为使成分(例如，以合适的单位剂型形式，诸如片剂、胶囊、溶液、粉末等)混合，然后施用剂型。可选地，成分也可以被单独地施用(同时地或相继地)，只要这些成分达到有益的治疗水平，使得组合物作为一个整体提供协同和/或期望效果。
本文使用的术语“生长”是指一种或多种微生物的生长并且包括微生物(例如细菌)的繁殖或种群扩增。术语“生长”还包括维持微生物中正在进行的代谢过程，包括保持微生物存活的过程。
本文使用的术语“有效性”是指能够治疗或者组合物或一种或多种药物活性成分能够在对象中产生期望的生物效应。例如，术语组合物或抗菌剂的“抗菌有效性”是指组合物或抗菌剂能够防止或治疗对象中的微生物(例如细菌)感染。本文使用的术语“协同的”或“协同作用”是指两种或更多种试剂的相互作用以使得它们组合的作用大于它们单独的作用。
本文使用的术语“抗菌剂”是指能够(i)抑制、降低或预防细菌生长；(ii)抑制或降低细菌在对象中产生感染的能力；或者(iii)抑制或降低细菌繁殖的能力或者抑制或降低细菌在环境中保持感染性的能力的任何物质、化合物或物质的组合或化合物的组合。术语“抗菌剂”还指能够降低细菌的感染性或毒力的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺抗菌剂”是指具有抗菌性能并且在分子结构中含有β-内酰胺核的化合物。本文使用的术语“β-内酰胺酶”是指破坏β-内酰胺环的任何酶或蛋白或任何其它物质。术语“β-内酰胺酶”包括细菌产生的并且能够部分或完全水解β-内酰胺化合物中的β-内酰胺环的酶。本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够部分或完全抑制一种或多种β-内酰胺酶的活性的化合物。
术语“药学惰性成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于促进化合物的施用，例如，增加化合物的溶解性的化合物或材料。通常，固体载体的非限制性实例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土。通常，液体载体的非限制性实例包括无菌水、盐水、缓冲液、非离子表面活性剂和食用油诸如花生油和芝麻。另外，还可以包括在领域中常用的各种佐剂。这些和其它此类化合物描述于文献中，例如Merck Index,Merck&Company,Rahway,N.J。在药物组合物中包括各种组分的考虑描述于例如Gilman等(编辑)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,Pergamon Press.，其通过引用整体并入本文。
本文使用的术语“对象”是指脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物v。术语“对象”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。通常，“对象”的非限制性实例包括人、猫、犬、马、羊、牛、猪、小羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
在一个通用方面，提供了式(I)的化合物
或其立体异构体或药学可接受的衍生物；其中M为阳离子。
通常，术语“阳离子”包括H、Na、K、Mg、Ca、NH4 +、(CH3CH2)3N+等。在另一通用方面，提供了式(I)的化合物，其中M为H、Na、K、Mg、Ca、NH4 +或(CH3CH2)3N+。
在一个通用方面，提供了式(XI)的化合物，在化学上被称为(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
通常，本发明的化合物可以根据方案1中给出的一般程序制备。本领域技术人员应理解可以改变或进一步优化所述方法以提供期望的和相关化合物。
在一些实施方案中，使用方案1中所述的一般程序制备式(I)的化合物，其中M为氢。在一些实施方案中，提供了制备式(XI)的(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的衍生物的方法，
所述方法包括：
(a)将式(II)的化合物转化成式(III)的化合物；
(b)在存在碱的情况下，使式(III)的化合物与对硝基苯基磺酰氯反应以获得式(IV)的化合物；
(c)使式(IV)的化合物与叠氮化钠反应以获得式(V)的化合物；
(d)将式(V)的化合物转化成式(VI)的化合物；
(e)氢解式(VI)的化合物以获得式(VII)的化合物；
(f)使式(VII)的化合物与磺化剂反应，随后与四丁基硫酸氢铵反应以获得式(VIII)的化合物；
(g)将式(VIII)的化合物转化成式(IX)的化合物；
(h)使式(IX)的化合物与三氟乙酸在合适的溶剂中反应以获得式(X)的化合物；以及
(i)将式(X)的化合物转化成式(XI)的化合物。
通常，将(2S,5R)反式-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(II)的钠盐首先用合适的碱，诸如N-甲基吗啉和合适的甲酰化试剂诸如氯甲酸乙酯(ClCOOEt)处理以产生相应混合的酸酐，随后使用硼氢化钠将所述酸酐还原以提供醇化合物(III)，(2S,5R)-2-(羟甲基)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷。
在存在合适的碱，诸如三乙胺和合适的溶剂，诸如二氯甲烷的情况下，将式(III)化合物的羟基与对硝基苯基磺酰氯(p-NO2PhSO2Cl)缩合以提供(2S,5R)-2-(4-硝基苯基磺酸酯甲基)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IV)。使式(IV)的磺酸酯化合物与叠氮化钠(NaN3)反应，其中所述磺酸基被叠氮基团取代以提供化合物(2S,5R)-2-(叠氮甲基)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(V)。
使化合物(V)与三苯基膦(PPh3)在合适的溶剂，诸如四氢呋喃中反应，随后添加催化量的水以提供相应的胺。在存在合适的碱，诸如三乙胺的情况下，将该氨基化合物用二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)在原位进行进一步处理以提供氨基保护的化合物(2S,5R)-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VI)。在存在氢源诸如氢气以及在合适的溶剂，诸如甲醇中，使用催化剂诸如5％或10％钯碳，使式(VI)的中间体化合物进行氢解以提供脱苄基化的化合物(2S,5R)-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VII)。
在合适的溶剂，诸如二氯甲烷以及在存在合适的碱，诸如三乙胺(Et3N)的情况下，使式(VII)化合物的羟基官能与合适的磺化剂诸如三氧化硫吡啶复合物(SO3Py复合物)或三氧化硫-二甲基甲酰胺复合物进一步反应；以提供相应的硫酸酯吡啶中间体。使该中间体与四丁基硫酸氢铵进一步反应以提供四丁基铵盐(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VIII)。
将式(VIII)的化合物溶解于合适的溶剂，诸如10％四氢呋喃：水混合物中并且通过用Dowex 50WX8 200Na+树脂填充的柱以提供(2S,5R)-6-磺氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IX)的钠盐。
方案1
使式(IX)的化合物与三氟乙酸在合适的溶剂，诸如二氯甲烷中反应以提供三氟乙酸和6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(X)的钠盐。将该三氟乙酸和钠盐(X)用水异丙醇的混合物进一步处理以获得两性离子形式(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(XI)。
在一些实施方案中，提供了制备式(XI)的(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的方法，其包括：
(a)在存在N-甲基吗啉的情况下，使式(II)的化合物与氯甲酸乙酯反应，随后用硼氢化钠处理以获得式(III)的化合物；
(b)在存在三乙胺的情况下使式(III)的化合物与对硝基苯基磺酰氯反应以获得式(IV)的化合物；
(c)使式(IV)的化合物与叠氮化钠反应以获得式(V)的化合物；
(d)使式(V)的化合物与三苯基膦反应，随后用二碳酸二叔丁酯处理以获得式(VI)的化合物；
(e)在存在钯碳催化剂和氢气的情况下氢解式(VI)的化合物以获得式(VII)的化合物；
(f)使式(VII)的化合物与三氧化硫吡啶复合物反应，随后与四丁基硫酸氢铵反应以获得式(VIII)的化合物；
(g)使式(VIII)化合物的溶液通过钠树脂填充的柱以获得式(IX)的化合物；
(h)使式(IX)的化合物与三氟乙酸在合适的溶剂中反应以获得式(X)的化合物；以及
(i)通过用水异丙基混合物处理将式(X)的化合物转化成式(XI)的化合物。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了式(X)的化合物，其具有大于97％的纯度，如通过HPLC测定。在一些实施方案中，提供了包含式(X)化合物的药物组合物，其具有大于97％的纯度，如通过HPLC测定。在一些实施方案中，提供了式(XI)的化合物，其具有大于99％的纯度，如通过HPLC测定。在一些实施方案中，提供了包含式(XI)的化合物的药物组合物，其具有大于99％的纯度，如通过HPLC测定。
在一些其它实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。在一些实施方案中，提供了预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在一些其它实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。在一些其它实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的：(a)式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物，(b)至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌剂或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的根据本发明的化合物，或根据本发明的化合物与至少一种β-内酰胺酶抑制剂的组合，或根据本发明的化合物与至少一种抗菌剂的组合，或根据本发明的化合物与至少一种β-内酰胺酶抑制剂以及至少一种抗菌剂的组合。在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的根据本发明的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含：(a)(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的：(a)(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的：(a)(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，其包含：(a)(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗对象中细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，所述方法包括向所述对象施用药学有效量的药物组合物，其包含：(a)(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的衍生物，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的衍生物。
在一些实施方案中，提供了增加抗菌剂在对象中的抗菌有效性的方法，所述方法包括将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物与药学有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物共施用。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物和方法使用与至少一种抗菌剂组合的式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物。可以使用多种抗菌剂。通常，抗菌剂的非限制性实例包括通常被分类为氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、头孢菌素类、头霉素类、林可酰胺类、脂肽、大环内酯类、单菌胺类、硝基呋喃、青霉素类、多肽、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类、噁唑烷酮等的抗菌化合物中的一种或多种。
通常，氨基糖苷抗菌剂的非限制性实例包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿贝卡星、链霉素、安普霉素等。通常，安沙霉素抗菌剂的非限制性实例包括格尔德霉素、除莠霉素等。通常，碳头孢烯抗菌剂的非限制性实例包括氯碳头孢等。通常，碳青霉烷抗菌剂的非限制性实例包括厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南等。
通常，头孢菌素和头霉素抗菌剂的非限制性实例包括头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头霉素、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、碳头孢烯、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、Cefiolene、头孢唑肟、头孢特仑、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢托罗(Ceftobiprole)、Cetiofur、头孢喹肟、头孢维星(Cefovecin)、CXA-101、头孢洛林、头孢托罗、头孢噻利、头孢瑞南、头孢克定、拉卡比、Ceftolozane、拉氧头孢等。
通常，林可酰胺抗菌剂的非限制性实例包括克林霉素、林可霉素等。通常，大环内酯抗菌剂的非限制性实例包括阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素等。通常，单菌胺类抗菌剂的非限制性实例包括氨曲南等。通常，硝基呋喃抗菌剂的非限制性实例包括呋喃唑酮、呋喃妥因等。通常，青霉素抗菌剂的非限制性实例包括阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、替莫西林、粘菌素、粘菌素B等。
通常，多肽抗菌剂的非限制性实例包括杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B等。通常，喹诺酮抗菌剂的非限制性实例包括环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、替马沙星等。通常，磺酰胺抗菌剂的非限制性实例包括磺胺米隆、偶氮磺胺(Sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶等。
通常，四环素抗菌剂的非限制性实例包括地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素、替吉环素等。通常，噁唑烷酮抗菌剂的非限制性实例包括利奈唑胺、雷贝唑胺(Ranbezolid)、特地唑胺(Torezolid)、雷得唑来(Radezolid)等。通常，β-内酰胺酶抑制剂的非限制性实例包括舒巴坦、他唑巴坦或克拉维酸等。
根据本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学可接受的载体或赋形剂等。通常，此类载体或赋形剂的非限制性实例包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠(sodium crosscarmellose)、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、结合剂等。
根据本发明的药物组合物可以以各种形式存在。在一些实施方案中，药物组合物呈粉末或溶液的形式。在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物呈粉末形式，所述粉末可以在肠胃外施用之前通过添加相容的复溶稀释剂进行复溶。此类相容复溶稀释剂的非限制性实例包括水。在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物呈冷冻组合物形式，所述冷冻组合物可以在肠胃外施用之前用相容的稀释剂进行稀释。在一些其它实施方案中，根据本发明的药物组合物呈用于肠胃外施用的即用形式。
在根据本发明的方法中，本文公开的药物组合物和/或其它药物活性成分可以通过任何适当的方法施用，所述方法用来将组合物或其组分或活性成分递送至期望部位。施用方法可以根据多种因素发生变化，所述因素诸如例如，药物组合物的组分、活性成分的性质、潜在感染或实际感染的部位、涉及的微生物(例如细菌)、感染的严重性、对象的年龄和身体状况。根据本发明，将组合物施用于对象的一些非限制性实例包括口服施用、静脉内施用、局部施用、呼吸道内施用、腹膜内施用、肌肉内施用、肠胃外施用、舌下施用、经皮施用、鼻内施用、气雾剂、眼内施用、气管内施用、直肠内施用、阴道施用、基因枪、皮肤贴片、滴眼剂、滴耳液或漱口水。
可以将根据本发明的组合物配制成各种剂型，其中活性成分和/或赋形剂可以一起(例如作为混合物)或作为单独组分存在。当将组合物中的各种成分配制成混合物时，可以通过施用此类混合物来递送此类组合物。对于其中成分不以混合物出现，但以单独组分出现的组合物或剂型，可以以若干方式施用此类组合物/剂型。在一种可能的方式中，可以将成分以期望的比例混合，然后根据需要施用混合物。可选地，可以将组分或成分(活性或惰性)以适当的比例单独施用(同时地或相继地)以便实现通过施用等价混合物实现的相同或等价治疗水平或效果。
类似地，在根据本发明的方法中，可以将本文公开的活性成分根据需要以若干方式施用于对象。在一些实施方案中，使活性成分以适当的量混合，然后单独施用混合物，本发明进一步提供了试剂盒形式的组合的单独药物组合物。试剂盒可以包括一种或多种单独的药物组合物，每种包含一种或多种活性成分。每种此类单独的组合物可以存在于单独的容器，诸如瓶、小瓶、注射器、盒、包等。通常，试剂盒包括用于施用单独组分的说明。当单独组分优选以不同的剂量间隔施用时，试剂盒形式为特别有利的。当单独施用活性成分时，可以同时地或相继地施用所述活性成分。
可以将根据本发明的药物组合物或活性成分配制成各种剂型。通常，剂型的非限制性实例包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型；诸如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液、栓剂、气雾剂、粒剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。
通常，本文公开的药物组合物和方法可用于预防或治疗细菌感染。有利地，本文公开的组合物和方法也在预防或治疗细菌引起的感染中是有效的，认为所述感染受一种或多种已知抗菌剂或它们的已知组合物的影响较小或者不受一种或多种已知抗菌剂或它们的已知组合物的影响。已知对各种抗菌剂已形成抗性的此类细菌的一些非限制性实例包括不动杆菌(Acinetobacter)、大肠杆菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)等。可以使用本发明的组合物和/或方法预防或治疗的感染的其它非限制性实例包括：皮肤和软组织感染、发热性嗜中性球减少症、泌尿道感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(医院的)、菌血症脑膜炎、外科手术感染等。
惊人地，根据本发明的化合物、组合物和方法也在预防或治疗由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的细菌感染中是有效的。根据本发明的组合物和方法能够治疗具有典型β-内酰胺抗菌剂的此类抗性细菌代表领域中的显著进步。
通常，根据本发明的式(I)化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物也可用于增加抗菌剂在对象中的抗菌有效性。一种或多种抗菌剂的抗菌有效性可以例如通过将所述抗菌剂或其药学可接受的衍生物与根据本发明的药学有效量的式(I)的化合物或其立体异构体或药学可接受的衍生物共施用而增加。
对本领域技术人员容易显而易见的是：在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以对本文公开的发明进行各种替换和修饰。例如，本领域技术人员应认识到可以使用一般描述中所述的各种不同的化合物实践本发明。
实施例
下述实施例示出目前最熟知的本发明的实施方案。然而，应理解下述仅仅示例或说明本发明的原理的应用。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以设计许多修改和替代的组合物、方法和系统。所附权利要求意图覆盖此类修饰和排列。因此，尽管上文已特别描述了本发明，但下述实施例进一步提供了与目前被认为是本发明的最实用和优选的实施方案有关的细节。
(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(XI) 的合成
步骤1：(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(羟甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(III)的制备:
将(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(II)的钠盐(50g,0.16摩尔,依据印度专利申请第699/MUM/2013号中所述的程序制备)悬浮在四氢呋喃(500ml)中。在搅拌下，向悬浮液中添加N-甲基吗啉(18.4ml,0.16摩尔)。将反应混合物冷却至约-10℃，经由加料漏斗添加氯甲酸乙酯并且在约-10℃搅拌1小时。在搅拌下，向反应混合物中分批添加NaBH4(9.56g,0.25摩尔)。在薄层色谱(TLC)的帮助下，监测反应。在反应完成后，向反应物质中添加水(500ml)，随后添加乙酸乙酯(500ml)。将反应混合物搅拌30分钟，以及分离各层。将有机层用盐水(200ml)洗涤。将溶剂在真空中蒸发至干燥以提供43g呈浅黄色油状物的(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(羟甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(III)(99％收率)。
分析：
质量:263.2[M+1]；分子式C14H18N2O3；以及分子量：262.3。
1H NMR(CDCl3):δ7.28-7.49(m,5H),4.96(dd,2H),4.10-4.16(m,1H),3.60-3.74(m,3H),3.55-3.59(m,2H),1.92-2.02(m,2H),1.54-1.58(m,2H),1.36-1.41(m,1H).
步骤2：(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(4-硝基苯基磺酰基氧基-甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IV)的制备:
将(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(羟甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(24g,0.091摩尔)在二氯甲烷(240ml)中的溶液冷却至约10℃。向上述溶液，添加三乙胺(38.2ml,0.274摩尔)，随后添加对硝基苯磺酰氯。将该反应混合物在相同温度下搅拌2小时，然后用水(200ml)淬灭。将反应混合物搅拌15分钟以及分离各层。将有机层用盐水(200ml)洗涤。将溶剂在真空中蒸发以得到35.3g呈浅黄色固体的(2S,5R)-2-(4-硝基苯基磺酰基氧基-甲基)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IV)(85％收率)。
分析：
质量:448.2[M+1]；分子式C20H21N3O7S；以及分子量：447.5。
1H NMR(CDCl3):δ8.39(d,2H),8.11(d,2H),7.35-7.40(m,5H),5.00(dd,2H),3.73-4.21(m,2H),3.33(m,1H),2.98-3.16(m,3H),1.70-2.00(m,2H),1.51-1.61(m,2H).
步骤3:(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(叠氮甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(V)的制备:
向(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(4-硝基苯基磺酰基氧基-甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(30g,0.067摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液添加NaN3(8.7g,0.134摩尔)以及将反应混合物在约65℃加热4小时。在TLC上完成反应后，将反应混合物冷却至约25°至30℃，以及添加水(750ml)，随后添加乙酸乙酯(300ml)。将反应物质搅拌15分钟。分离有机层，以及用水(200ml)洗涤，随后用盐水(200ml)洗涤。将溶剂在真空中蒸发以提供14g呈固体的(2S,5R)-2-(叠氮甲基)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(V)(72％收率)。
分析:
质量:288.1[M+1]；分子式C14H17N5O2；以及分子量：287.3。
1H NMR(CDCl3):δ7.28-7.42(m,5H),4.94(dd,2H),3.48-3.57(m,2H),3.29-3.33(m,2H),2.92(d,2H),1.93-2.02(m,2H),1.41-1.59(m,2H).
步骤4：(2S,5R)-6-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VI)的制备:
向(2S,5R)-6-(苄氧基)-2-(叠氮甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(13g,0.045摩尔)在四氢呋喃(130ml)中的溶液添加三苯基膦(23.7g,0.19摩尔)以及将反应混合物在约25-30℃搅拌12小时。向反应混合物中添加水(1ml)以及在约25-30℃搅拌2小时。在2小时之后，添加三乙胺(19ml,0.135摩尔)，随后添加二碳酸二叔丁酯(20.5ml,0.95摩尔)以及将混合物在约25-30℃搅拌4小时。在通过TLC监测反应完成之后，添加水(130ml)，随后添加乙酸乙酯(130ml)，以及将反应物质搅拌15分钟。将有机层分离并且用盐水(200ml)洗涤。将溶剂在真空中蒸发，以及将残余物通过使用利用乙酸乙酯:己烷(2:8)的混合物的硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，以提供8g呈固体的(2S,5R)-6-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VI)(49％收率)。
分析：
质量：362.1[M+1]；分子式：C19H27N3O4以及分子量：361.4.
1H NMR(CDCl3):δ7.28-7.45(m,5H),5.03(d,1H),4.97(bs,1H),4.89(d,1H),3.43-3.46(m,1H),3.26-3.36(m,3H),2.84-2.96(m,2H),1.94-2.04(m,3H),1.57-1.61(m,1H),1.42(s,9H).
步骤5:(2S,5R)-6-羟基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VII)的制备:
向(2S,5R)-6-苄氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(8g,0.022摩尔)在甲醇(60ml)中的溶液添加10％钯碳以及将混合物在约25-30℃下于60psi氢气气压中氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤器过滤以去除催化剂以及将滤液在真空中浓缩以获得6g呈白色固体的(2S,5R)-6-羟基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VII)(100％收率)。
分析：
质量:272.1[M+1]；分子式C12H21N3O4；以及分子量：271.3。
1H NMR(CDCl3):δ4.92(bs,1H),3.29-3.73(m,3H),2.75-2.98(m,2H),2.35-2.65(m,3H),1.96-2.02(m,2H),1.67-1.73(m,1H),1.47(s,9H)。
步骤6:(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VIII)的四丁基铵盐的制备:
在约30℃下，于氩气气氛中，向(2S,5R)-6-羟基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(6g,0.022摩尔)在二氯甲烷(60ml)中的溶液在搅拌下添加三乙胺(9.2ml,0.066摩尔)，随后添加三氧化硫吡啶复合物(7g,0.044摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，然后倾入0.5N磷酸二氢钾缓冲溶液(120ml)。分离且丢弃有机层。向水层中添加固体四丁基硫酸氢铵(6.75g,0.0.19摩尔)以及在约30℃搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷(60ml×2)萃取。分离各层。将合并的有机层在低于40℃的真空中蒸发以提供10g呈白色固体的(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(VIII)的四丁基铵盐(87％收率)。
分析：
质量:(M-1):350.1，呈游离磺酸；分子式C12H21N3O7S.N(C4H9)4；以及分子量：592.9。
1H NMR(CDCl3):δ4.94(bs,1H),3.28-3.37(m,11H),2.72-2.95(m,3H),2.32-2.64(m,3H),1.62-1.78(m,11H),1.40-1.49(m,16H),0.98-1.02(m,12H).
步骤7：(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IX)的钠盐的制备:
将(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的四丁基铵盐(9g)溶解于10％四氢呋喃：水中，以及将溶液通过用Dowex50WX8200Na+树脂填充的柱(长度为45cm，以及直径为2.0cm)。将柱用10％四氢呋喃：水的混合物(250ml)洗脱。将具有化合物的合并部分在真空中(4mm Hg)蒸发以获得2.9g呈白色固体的(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(IX)的钠盐(72％收率)。将中间体用于下一个反应。
分析：
质量：(M-1):373.1，呈游离的磺酸；分子式C12H20N3O7SNa；以及分子量：374.74。
步骤8:(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(X)的钠和三氟乙酸盐的制备:
将(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的钠盐(2.4g,0.006摩尔)悬浮在二氯甲烷(6ml)中，以及在约0-5℃下向反应混合物中缓慢添加三氟乙酸(6ml)。将反应混合物在约0-5℃下再搅拌2小时。将溶剂和过量的三氟乙酸在低于40℃的真空中蒸发至约1/3的原始体积以提供浅黄色油状残余物。将该油状残余物用乙醚研磨以及弃去醚(40ml×2)。将粗制固体用二氯甲烷(40ml×2)再次研磨以及弃去溶剂。将最终固体在低于40℃的真空中干燥以提供2.2g(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(X)的钠和三氟乙酸盐(90％收率)。
分析:
质量:(M-1):250.1，呈游离磺酸；分子式C7H13N3O5SNa CF3COO；以及分子量：387.26。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.82(br s,3H),4.00(d,1H),3.35-3.40(m,3H),2.28-2.91(m,2H),1.74-1.79(m,3H),1.44-1.47(m,1H)；以及
通过HPLC测定的纯度:97.64％。
步骤9：(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(XI)的制备:
将(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(2g,0.005摩尔)的钠和三氟乙酸盐溶解于蒸馏水(2ml)中以及在约25℃下向澄清溶液中缓慢添加异丙醇(14ml)。将反应混合物搅拌12小时。将沉淀物在抽吸中过滤以提供固体，将所述固体在低于40℃的真空中干燥以提供1.2g(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(XI)(92％收率)。
分析:
质量:252(M+1),250(M-1)；分子式C7H14N3O5S；以及分子量：251.3。
1H NMR(DMSO-d6):δ7.78(br s,3H),4.24(s,1H),3.62-3.65(m,1H),3.20-3.42(m,4H),2.00-2.18(m,2H),1.81-1.98(m,1H),1.60-1.65(m,1H)；13C NMR(D2O):18,20,40,43,56,60,171；以及
通过HPLC测定的纯度:99.77％。
生物活性数据
研究了根据本发明的代表性化合物针对各种细菌菌株的生物活性。在典型研究中，将过夜生长的细菌培养物进行适当稀释，以及接种在含有加倍稀释的测试化合物的琼脂培养基中。对生长进行观察或者在35±2℃下，于环境空气中，孵育16-20小时之后，未进行生长。依据临床和实验室标准协会(CLSI)推荐规范(Clinical and LaboratoryStandards Institute(CLSI),Performance Standards for AntimicrobialSusceptibility Testing,20th Informational Supplement,M 100-S20,Volume 30,No.1,2010)进行全部程序。这些研究的结果总结在表1和2中，其中抗菌活性表达为最小抑制浓度(MIC)。表1显示(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(化合物XI)相较于已知抗菌剂的抗菌活性特征。也研究了化合物(XI)的抗菌活性特性，所述化合物(XI)为化合物(X)的游离两性离子形式。化合物(XI)针对克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的抗性ESBL菌株显示出优良的抗菌活性。发现化合物(XI)针对所有测试菌株的活性特性优于头孢他啶和头孢吡肟。针对抗性ESBL菌株克雷伯氏肺炎菌和铜绿假单胞菌，化合物(XI)也显示出比亚胺培南优良的活性。
还研究了化合物(XI)与其它β-内酰胺抗菌剂组合的抗菌活性。表2中的数据显示出在存在化合物(XI)与头孢他啶组合的情况下，ESBL酶抑制的结果。将使用单独的头孢他啶获得的结果用作对照。将化合物(XI)(4μg/ml)和头孢他啶组合的抗菌活性与以下进行比较：(i)头孢他啶和阿维巴坦(Avibactam)(4μg/ml)的组合；以及(ii)单独的亚胺培南。结果显示化合物(XI)和头孢他啶的组合针对抗性细菌菌株显示出优良的抗菌活性。化合物(XI)与头孢他啶的组合的存在显著降低单独头孢他啶的MIC值。从表2中的结果看出包含化合物(XI)和头孢他啶的组合显示出协同作用以及针对发现单独的头孢他啶是无效的情况下的那些抗性细菌菌株显示出有效的抗菌抑制。

Claims (14)

1.式(I)的化合物
或其立体异构体或药学可接受的盐；其中M为氢、钠或钾。
2.如权利要求1所述的化合物，其为(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的盐。
3.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，还包含至少一种β-内酰胺酶抑制剂或其药学可接受的盐。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，还包含至少一种抗菌剂或其药学可接受的盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述抗菌剂选自氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、头孢菌素类、头霉素类、林可酰胺类、脂肽、大环内酯类、单菌胺类、硝基呋喃、青霉素类、青霉烯类、碳青霉烷(Carbapenams)、多肽、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类或噁唑烷酮抗菌剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述抗菌剂为β内酰胺抗菌剂。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述抗菌剂选自头孢噻吩(Cephalotin)、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑、Cepfaloglycin、头孢尼西、头孢地秦、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、Cefpodoxime auxetil、头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)、头孢特仑匹酯(Cefteram pivoxil)、头孢他美酯(Cefetamet pivoxil)、头孢卡品酯(Cefcapenepivoxil)、Cefditoren pivoxel、头孢呋辛、Cefuroxime auxetil、拉卡比(Loracarbacef)、头孢洛林(Ceftaroline)、Ceftolozane、拉氧头孢、哌拉西林、厄他培南、多利培南、美罗培南和亚胺培南。
9.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述β-内酰胺酶抑制剂选自舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或它们的药学可接受的盐。
10.如权利要求4所述的药物组合物，其包含(a)(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或其立体异构体或药学可接受的盐，以及(b)舒巴坦或其药学可接受的盐。
11.权利要求1或2中所述的化合物在制备用于治疗对象中细菌感染的药物中的用途。
12.将如权利要求1或2中所述的化合物用于制备用于治疗对象中细菌感染的药物的用途，其中所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。
13.如权利要求3至5中任一项所述的药物组合物用于制备用于治疗对象中细菌感染的用途的药物。
14.用于制备式(XI)的(2S,5R)-6-磺酰氧基-2-(氨基甲基)-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的方法，其包括：
(a)将式(II)的化合物转化成式(III)的化合物；
(b)在存在碱的情况下，使式(III)的化合物与对硝基苯基磺酰氯反应以获得式(IV)的化合物；
(c)使式(IV)的化合物与叠氮化钠反应以获得式(V)的化合物；
(d)将式(V)的化合物转化成式(VI)的化合物；
(e)氢解式(VI)的化合物以获得式(VII)的化合物；
(f)使式(VII)的化合物与磺化剂反应，随后与四丁基硫酸氢铵反应以获得式(VIII)的化合物；
(g)将式(VIII)的化合物转化成式(IX)的化合物；
(h)使式(IX)的化合物与三氟乙酸在合适的溶剂中反应以获得式(X)的化合物；以及
(i)将式(X)的化合物转化成式(XI)的化合物。
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