CN111138456A - 一种头霉素中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头霉素中间体化合物的制备方法，该方法包括步骤：于溶剂中，7β‑(卤甲基‑甲氧基)亚氨基‑7α‑甲氧基‑3‑(1‑甲基‑1H‑四氮唑‑5‑基硫甲基)‑3‑头孢烯‑4‑羧酸三甲基硅烷酯和卤化氢经加成反应、水解反应得到头霉素中间体化合物。本发明采用廉价易得的卤化氢代替三甲基卤硅烷作为主要反应试剂，减少了副产物产生以及废水的产生；本发明制备方法简单，成本低，废水产生量少，绿色环保，目标产物产率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种头霉素中间体化合物的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
头霉素类抗生素是半合成头孢菌素的一个重要分支，属于抗生素的一种，因其在β-内酰胺环上的C-7位存在甲氧基，对β-内酰胺酶高度稳定，是临床上用于治疗细菌感染引起的疾病的常用药物。目前全球市场上头霉素类抗生素的主要品种有头孢米诺钠、头孢美唑钠、头孢西丁钠和头孢替坦二钠等。
头霉素中间体化合物是合成头霉素的关键中间体，具有如下式I所示结构：
现有技术中已有关于式I化合物制备的报道。如，中国专利文献CN101302226A公开了一种头霉素中间体化合物的制备方法，该方法中涉及如下反应路线：式1化合物和三甲基卤硅烷于0-70℃下反应生成式2化合物，式2化合物经水解、纯化制备得到式3化合物。
上述方法中，从式1化合物制备式2化合物需要使用三甲基卤硅烷，三甲基卤硅烷不但价格昂贵，而且在后续水解过程中生成大量的硅醚副产物，其难以从体系中分离，污水排放量大；且易发生副反应，使得目标产物中的杂质较多，纯度和收率较低。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种头霉素中间体化合物的制备方法。本发明采用廉价易得的卤化氢代替三甲基卤硅烷作为主要反应试剂，减少了副产物产生以及废水的产生；本发明制备方法简单，成本低，废水产生量少，绿色环保，目标产物产率和纯度高。
术语说明：
式II化合物：7β-(卤甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯；
式III化合物：7β-(1-甲氧基-1，2-二卤乙氨基)-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑 -5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯；
式I化合物：7β-卤乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸，即头霉素中间体化合物。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，式II化合物和卤化氢经加成反应制备得到式III化合物；
其中，式II化合物结构式中，X1为氯或溴；式III化合物结构式中，X2为氯、溴或碘，X1与式II化合物结构式中的X1具有相同的含义；
(2)式III化合物经水解反应得到头霉素中间体化合物(I)；
其中，式I化合物结构式中，X1与式II化合物结构式中的X1具有相同的含义。
根据本发明，优选的，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯或碳酸二甲酯中的一种或两种以上的组合；式II化合物的物质的量与溶剂的体积比为0.2-0.3mol/L。溶剂过多影响体系的反应速率，过少会影响物料分散。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述卤化氢为氯化氢、溴化氢或碘化氢，优选为氯化氢。
根据本发明，优选的，步骤(1)中式II化合物和卤化氢的摩尔比为1:1-5；优选的，式 II化合物和卤化氢的摩尔比为1:2-4。卤化氢用量过多会导致水解后pH过低影响后续操作；过少反应速率慢或反应不完全。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述加成反应温度为0-40℃；优选的，所述加成反应温度为15-30℃。反应温度过高易发生副反应，温度过低反应速率慢。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述加成反应时间为1-2h。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，水解反应所用水的物质的量是步骤(1)中式II化合物物质的量的150-250倍；优选的，水解反应所用水的物质的量是步骤(1)中式II化合物物质的量的180-210倍。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述水解反应温度为0-30℃；优选的，所述水解反应温度为0-10℃。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述水解反应时间为0.2-3h；优选的，所述水解反应时间为0.5-1h。
根据本发明，步骤(2)中，式III化合物经水解反应所得反应液可不经处理直接用于头霉素或类头霉素产品的制备。
根据本发明，步骤(2)中，式III化合物经水解反应所得反应液的后处理方法可按现有技术。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，头霉素中间体化合物(I)是以三乙铵盐的形式存在。
本发明方法制备得到的头霉素中间体化合物可按现有技术直接与头孢米诺钠、头孢美唑钠或头孢替坦二钠的侧链进行缩合反应，得到不同种类的头霉素产品。
本发明反应机理式如下：
其中，式II化合物结构式中，X1为氯或溴；式III化合物结构式中，X2为氯、溴或碘，X1与式II化合物结构式中的X1具有相同的含义；式I化合物结构式中，X1与式II化合物结构式中的X1具有相同的含义。
本发明的技术特点及有益效果：
1、现有技术使用三甲基卤硅烷作为原料需要在甲醇的存在下进行，且需要较高的反应温度；易发生副反应生成硅醚、卤代乙酸甲酯等副产物，硅醚本身为高沸点化合物，难以从体系中分离，且较难进行后处理，对环境不友好；并且残留在终产品中会降低产品质量和收率，存在用药安全问题；此外，现有技术的反应路线因使用价格昂贵的三甲基卤硅烷而导致成本较高。而本发明的卤化氢反应路线不存在上述这些问题。
2、本发明用廉价易得的卤化氢代替三甲基卤硅烷作为主要反应试剂，且无需使用甲醇，不仅降低了成本，还减少了难分离、难处理的硅醚副产物的生成，减少了污水排放，对环境友好；同时，提高了产品质量，降低了安全风险。本发明式II化合物和卤化氢的加成反应在较低的反应温度下进行，副反应减少；上述因素使得本发明方法副反应少，进而得到的产物杂质较少，纯化简单，进一步减少了废水的产生。总之，本发明制备方法简单，成本低，反应选择性高，副反应少，所用溶剂易回收，废水产生量少，绿色环保，目标产物收率和纯度高、安全性高、性状好。符合现在国家提倡的绿色环保的工业化生产趋势。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂如无特殊说明，均为市售产品或按现有技术制备得到。
实施例1
一种头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤：
将0.042mol7β-(氯甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)溶于200ml乙酸乙酯溶液中，逐渐通入氯化氢气体(0.14mol，约0.01mol/min)，控温15-20℃下反应90min，取样HPLC检测7β-(氯甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)残留，面积归一法峰面积≤1％，视为反应完全。控温0-5℃，加入150ml 水充分反应30min；静置，分层，水相用100ml乙酸乙酯再次萃取，合并两有机相，得到7 β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的乙酸乙酯溶液，此时HPLC检测其纯度91.9％，定量摩尔收率94.7％；上述所得7β-氯乙酰氨基-7α- 甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的乙酸乙酯溶液可不经处理直接用于头霉素或头霉素产品的合成。
将上述所得乙酸乙酯溶液浓缩至浓度100g/L，控温10-15℃滴入三乙胺7.0ml(0.050mol) 成盐析出，过滤、洗涤，低于30℃干燥至水分≤0.5wt％，得到7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基 -3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的三乙胺盐，HPLC检测其纯度98.6％，总摩尔收率90.4％。
实施例2
一种头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤：
将0.084mol 7β-(氯甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)溶于400ml碳酸二甲酯溶液中，逐渐通入氯化氢气体(0.32mol，约0.02mol/min)，控温15-20℃下反应60min，取样HPLC检测7β-(氯甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)残留，面积归一法峰面积≤1％，视为反应完全。控温5-10℃，加入300ml 水充分反应60min；静置，分层，水相用200ml碳酸二甲酯再次萃取，合并两有机相，得到7 β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的碳酸二甲酯溶液，此时HPLC检测其纯度91.6％，定量摩尔收率95.1％；上述所得7β-氯乙酰氨基 -7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的碳酸二甲酯溶液可不经处理直接用于头霉素或头霉素产品的合成。
将上述所得碳酸二甲酯溶液浓缩至浓度100g/L，控温10-15℃滴入三乙胺14.0ml(0.100mol)成盐析出，过滤、洗涤，低于30℃干燥至水分≤0.5wt％，得到7β-氯乙酰氨基 -7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的三乙胺盐，HPLC检测其纯度99.1％，总摩尔收率90.7％。
实施例3
一种头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤：
将0.042mol 7β-(溴甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)溶于150ml三氯甲烷溶液中，逐渐通入氯化氢气体(0.16mol，约0.01mol/min)，控温25-30℃下反应120min，取样HPLC检测7β-(溴甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)残留，面积归一法峰面积≤1％，视为反应完全。控温0-5℃，加入150ml 水充分反应60min；静置，分层，水相用100ml三氯甲烷再次萃取，合并两有机相，得到7 β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的三氯甲烷溶液，此时HPLC检测其纯度89.2％，定量摩尔收率91.4％；上述所得7β-氯乙酰氨基-7α- 甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的三氯甲烷溶液可不经处理直接用于头霉素或头霉素产品的合成。
将上述所得三氯甲烷溶液浓缩至浓度120g/L，控温10-15℃滴入三乙胺7.0ml(0.050mol) 成盐析出，过滤、洗涤，低于30℃干燥至水分≤0.5wt％，得到7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基 -3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的三乙胺盐，HPLC检测其纯度98.4％，总摩尔收率86.6％.
对比例
一种头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤：
将0.042mol 7β-(氯甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)溶于200ml乙酸乙酯溶液中，逐渐通入氯化氢气体(0.14mol，约0.01mol/min)，控温45-50℃下反应60min，取样HPLC检测7β-(氯甲基-甲氧基)亚氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅烷酯(II)残留，面积归一法峰面积≤1％，视为反应完全。控温0-5℃，加入150ml 水充分反应30min；静置，分层，水相用100ml乙酸乙酯再次萃取，合并两有机相，得到7 β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸的乙酸乙酯溶液，此时HPLC检测其纯度86.3％，定量摩尔收率85.5％。
由本对比例可知，加成反应温度过高，会使副反应增多，从而降低目标产物的纯度和收率。
Claims (10)
1.一种头霉素中间体化合物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂中，式II化合物和卤化氢经加成反应制备得到式III化合物；
其中，式II化合物结构式中，X1为氯或溴；式III化合物结构式中，X2为氯、溴或碘，X1与式II化合物结构式中的X1具有相同的含义；
(2)式III化合物经水解反应得到头霉素中间体化合物(I)；
其中，式I化合物结构式中，X1与式II化合物结构式中的X1具有相同的含义。
2.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯或碳酸二甲酯中的一种或两种以上的组合；式II化合物的物质的量与溶剂的体积比为0.2-0.3mol/L。
3.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述卤化氢为氯化氢、溴化氢或碘化氢，优选为氯化氢。
4.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中式II化合物和卤化氢的摩尔比为1:1-5；优选的，式II化合物和卤化氢的摩尔比为1:2-4。
5.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述加成反应温度为0-40℃；优选的，所述加成反应温度为15-30℃。
6.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述加成反应时间为1-2h。
7.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，水解反应所用水的物质的量是步骤(1)中式II化合物物质的量的150-250倍；优选的，水解反应所用水的物质的量是步骤(1)中式II化合物物质的量的180-210倍。
8.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水解反应温度为0-30℃；优选的，所述水解反应温度为0-10℃。
9.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述水解反应时间为0.2-3h；优选的，所述水解反应时间为0.5-1h。
10.根据权利要求1所述头霉素中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，头霉素中间体化合物(I)是以三乙铵盐的形式存在。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113512046A (zh) * | 2021-03-31 | 2021-10-19 | 西南大学 | C-7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101302226A (zh) * | 2008-06-12 | 2008-11-12 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头霉素中间体化合物的制备方法 |
| WO2015052682A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing compounds and their use |
| CN108299471A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆常捷医药有限公司 | 一种头孢美唑中间体的改进制备工艺 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101302226A (zh) * | 2008-06-12 | 2008-11-12 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头霉素中间体化合物的制备方法 |
| WO2015052682A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Wockhardt Limited | Nitrogen containing compounds and their use |
| CN108299471A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆常捷医药有限公司 | 一种头孢美唑中间体的改进制备工艺 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113512046A (zh) * | 2021-03-31 | 2021-10-19 | 西南大学 | C-7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用 |
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