JP2007524670A - Hcvns−3セリンプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、C(=O)OR1、C(=O)NHSO2R2、C(=O)NHR3またはCR4R4'である;
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R4は、ハロ、アミノまたはOH;またはR4およびR4'は一緒になって、=Oである;
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)OrbおよびY−NRaC(=O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される;
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである;
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
pは独立して、1または2である;
Mは、CR7R7'またはNRuである;
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される;またはR7は、Jである;
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する;
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい;またはR7'aは、Jでありうる;
qは、0−3およびkは、0−3である;ここで、q+k≧1である;
Wは、−CH2−、−O−、−OC(=O)H−、−OC(=O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−、−NHC(=S)NH−または結合である;
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから独立して選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける;またはR8は、C1−C6アルキルである;R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる;
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(=O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORbおよびY−NRaC(=O)ORbから選ばれる;
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシル、アミドである;
Eは、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−S(=O)−、−C(=N−Rf)−である;
Rfは、H、−CN、−C(=O)NRaRb、−C(=O)C1−C3アルキルである;
Xは、−NRx−(ここで、Rxは、H、C1−C5アルキルまたはJである);またはEが−C(=O)である場合、Xは−O−または−NRjNRj−でもありうる;
ここで、Rjの一方はHであり、他方はH、C1−C5アルキルまたはJである;
R11は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;またはR11は、Jである;
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される;
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(=O)R13である;
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−C6チオアルキルから選ばれる;
Ruは独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
mは、0または1である;nは、0または1である;
Uは、=Oまたは存在しない;
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHS(=O)pRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−:ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである;
Ryは、H、C1−C3アルキルである;またはRyは、Jである;
R16は、H;またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;
ただし、m=n=0であり、GがOである場合、R16は、tert−ブチルまたはフェニルではない]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明化合物および組成物は、ヒトにおけるHCV感染の医療的治療または予防方法において有用性をもつ。したがって、本発明のさらなる態様は、ヒトまたは動物におけるフラビウイルス感染の予防または治療のための医薬の製造などの療法における上記化合物の使用である。フラビウイルスの例として、BVDV、デング、特にHCVが挙げられる。
式IにおいてMがCR7R7'である好ましい具体例として、式IA:
の部分構造を有する。
Eが、−C(=O)−または−C=N−Rf(ここで、Rfは、たとえば、−CNまたは−C(=O)NH2である)であるのが現在のところ好ましい。
別の具体例は、MがNRuであるIfa、Ifb、Ifc、IfeおよびIfeに対応する構造を含む。
本発明化合物は、前述のように直線分子を含む。R7およびR7'が一緒になってスピロシクロプロピルなどのスピロシクロアルキル基を形成する態様において、本発明化合物は、マクロ環として配置されてもよく、ここで、連結基Jは、式IのRj、Rx、RyまたはR11の1つの間で伸長する。別例として、マクロ環Jは、R7に隣接する炭素からRj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸長する。
mが0であり、nが1である式Iに含まれるこのようなマクロ環式構造のさらなる好ましい具体例として、下記式Ige−Igfの化合物が挙げられる。
P3およびP4官能基の両方が存在しない、すなわち、mおよびnがそれぞれ0である式Iに含まれる好ましいマクロ環構造として、下記式Ihe−Ihhの化合物、特に1heおよび1hfが挙げられる。
典型的には、リンカー構造は飽和している。別の具体例として、Jは1−3個、好ましくは1個の二重結合を含み、典型的には、もし存在すればシクロアルキルR7官能基から1個の炭素の間隔をあける。
したがって、Jの代表例として、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンが挙げられ、そのいずれかは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、オキソ、チオまたはC1−C6チオアルキルで置換される;ペンテン−3−イル、ヘキセン−4−イル、ヘプテン−5−イル(ここで、3、4または5は、3と4、4と5などの炭素の間の二重結合を意味する。
R7およびR7'の別の好ましい立体配置は、R7'がHであり、R7が、C3−C7シクロアルキルまたはC1−C3アルキルC3−C7シクロアルキルである配置である。
R7およびR7'のさらなる好ましい立体配置は、R7'がHおよびR7がJである配置である。
特に好ましい置換基として、エチル、ビニル、シクロプロピル(すなわち、R7/R7'の「スピロ」シクロアルキル環に対するスピロ−シクロプロピル置換基)、1−または2−ブロモエチル、1−または2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルとしてのR7'aが挙げられる。
したがって、都合のよいR4'基として、メチル、エチル、プロピル、エテニルおよび−CHCHCH3などのC1−C6アルキルが挙げられる。別の好ましいR4'基として、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、チアゾリルまたはベンズイミダゾリルまたはC1−C3アルキルアリールまたはC1−C3アルキルヘテロアリール(ここで、アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、エテニルおよび−CH=CHCH3である)などのアリールまたはヘテロアリールが挙げられる。好ましいアリール部分として、必要に応じて置換されたフェニル、ベンゾチアゾールおよびベンズイミダゾールが挙げられる。
Aの別の具体例は、C(=O)NHR3(ここで、R3は、必要に応じて置換された C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリール、OC0−C3アルキルアリールまたはOC0−C3アルキルヘテロアリールである)である。適当な置換基は後記の定義において記載される。
Aの一般に好ましい立体配置は、C(=O)OR1であり、特にR1がメチル、エチルまたはtert−ブチルなどのC1−C6アルキルであるのが好ましく、水素が最も好ましい。
Aの特に好ましい立体配置は、C(=O)NHSO2R2であり、R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルまたは必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルまたは必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルであるのが特に好ましい。適当な置換基は後記の定義において記載される。
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはアミド(たとえば、必要に応じてC1−C6アルキルでモノ−またはジ−置換されたアミドまたはアミノ)、C0−C3アルキルアリール、C0−C3アルキルヘテロアリールまたはカルボキシル(ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、R10で必要に応じて置換される);
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールである。
好ましいR9として、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ(ジ−C1−C3アルキルアミノなど)、アミド(−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(=O)NHC1−C6アルキルなど)、アリールまたはヘテロアリール(アリールまたはヘテロアリールは、R10で必要に応じて置換される)が挙げられる;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ(モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノなど)、アミド(−NHC(O)C1−C3アルキルまたはC(=O)NHC1−C3アルキルなど)、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである。
特に好ましいR10として、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノ、アミド(たとえば、−NC(=O)CHC(CH3)3などの−NHC(O)C1−C6アルキルまたはC(=O)NHC1−C3アルキルなど)またはC1−C3アルキルチアゾールが挙げられる。
R8の好ましい具体例として、そのいずれかは、非置換であるか、またはR9でモノまたはジ置換された、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルが挙げられ、特に非置換であるか、またはR9でモノまたはジ置換された1−ナフチルメチルまたはキノリニルが好ましい。
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである;および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである]
である。
から選ばれるのが都合がよい。
である。
である。
上記具体例において、R9bがC1−C6−アルコキシであるのが都合がよく、メトキシであるのが好ましい。
で示される。特に好ましいエーテル置換基は、7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシである。
Wが結合である場合のR8の代表例として、必要に応じて置換されてもよい以下の芳香族基が挙げられる:1H−ピロール、1H−イミダゾール、1H−ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、キノリン、シンノリン、1H−ピロロ[2,3]−b]ピリジン、1H−インドール、1H−ベンゾイミダゾール、1H−インダゾール、7H−プリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−チオン、2、3−ジヒドロ−1H−インドール、1,3−ジヒドロインドール−2−オン、1H−インドール−2,3−ジオン、1、3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン、1H、1H−ピロロ[2、3−c]ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[d]イソキサゾール、ベンゾ[d]イソチアゾール、1H−キノリン−2−オン、1H−キノリン−4−オン、1H−キナゾリン−4−オン、9H−カルバゾール、1H−キナゾリン−2−オン。
に示すように置換される。
置換テトラゾールの代表例は、WO2004/072243の表1に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
に示すように置換される。
置換トリアゾールの代表例は、WO2004/072243の表2に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
のように置換される。
置換ピリダジノンの代表例は、WO2004/072243の表3に記載されており、構造は、直後またはWO2004/113665に記載される。
R11'は、C1−C6アルキル、好ましくはL−バリル、L−ロイシル、L−イソロイシル、L−t−ロイシルの側鎖などのC3−C5分枝アルキルである;またはシクロヘキシルまたはシクロヘキシルメチルなどのC0−C2アルキルC3−C7シクロアルキルである;
R16aは、−Rba、−S(=O)pRba、−C(=O)Rbaである;
Rbaは、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルである]
が挙げられる。
別例として、部分構造Iiの化合物を、適当なR7基とRx、RyまたはR11'の1つと間でマクロ環化してもよい。
が挙げられる。式Iの範囲内の化合物との関連において式Iia−Iidの部分構造を説明したが、式Iiのこのような立体配置が、qおよびkの他の値にも適用されることは明らかであろう。同様に、式IicおよびIidの部分構造は、ロイシンに対応するR11基を示すが、これらの立体配置が、他のR11基、特に、たとえばt−ブチルアラニン/t−ロイシンなどの天然または非天然のL−アミノ酸の側鎖に類似する基に適用可能であることは明らかであろう。
好ましいG基として、−NRy−、特に、Ryがメチル、好ましくはHまたはヒドラジンである−NRy−が挙げられる。
式Iの化合物について、m=n=0である場合、R16G−はBOCまたはCBz保護基ではないが、この制限が、mおよびnの他の順列に当てはまらないことは明らかであろう。したがって、たとえば、WO 0059929に記載のBocまたはCBz保護−4−置換プロリン合成中間体は、本発明の範囲外である。
で示される化合物が挙げられる。部分構造IjcおよびIjdの化合物は、示すように(両方のRjがH)直線分子であることができ、または好ましくは示されるRj基の一方またはR11基は、Jを介して適当なR7基に対してマクロ環を形成することができる。
式Ija−IjdはP2としてプロリン類縁体が示されるが、本発明のこの態様が、qおよびkの他の立体配置に等しく適合されることは明らかである。
部分構造Ijeは、示すように直線分子であることができ、または好ましくはRxは、Jを介して適当なR7基に対してマクロ環を形成することができる。これらの部分構造は、P2について5員環で示されるが、この立体配置がqおよびkの他の値にまで及ぶことは容易に明らかである。同様に、これらの立体配置はR16として、他のN−架橋複素環に適用することができる。
現在のところ好ましいR16基として、2−インダノール、インダン、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、2,3−メチレンジオキシベンジルまたはシクロヘキシルメチルが挙げられる。
非天然アミノ酸として、側鎖が20種の天然アミノ酸の1つではないL−アミノ酸が挙げられる。非天然アミノ酸の例として、L−ベータ−メチルスルホニルメチルアラニン、L−シクロヘキシルアラニン、L−tert−ロイシン、L−ノルロイシン、L−ノルバリン、L−オルニチン、L−サルコシン、L−シトルリン、L−ホモフェニルアラニン、L−ホモセリン、L−ベータ−(1−ナフチル)アラニン、L−ベータ−(2−ナフチル)アラニンなどが挙げられる。非天然アミノ酸の例としてまた、20種の天然アミノ酸に対応するD−アミノ酸および上述したアミノ酸などの他の側鎖を有するD−アミノ酸が挙げられる。
「アミノ」として、NH2、NHC1−C6アルキルまたはN(C1−C6−アルキル)2、特に、C1−C3アルキル別形体が挙げられる。
「アミド」として、C(=O)NH2、およびC(=O)NHC1−C6アルキル、C(=O)N(C1−C6アルキル)2、特に、C(=O)NHC1−C3アルキル、C(=O)N(C1−C3アルキル)2またはたとえば、−NHC(=O)CHC(CH3)3などの−NH(C=O)C1−C6アルキルならびに−NH(C=O)C1−C3アルキルなどのアルキルアミドが挙げられる。
本明細書で用いる「C0−C3アルキルアリール」は、アリールが直接(すなわち、C0)または上記C1−C3アルキレンで定義したような中間のメチル、エチルまたはプロピル基を介して結合したC3−C7シクロアルキルに縮合したフェニル、ナフチルまたはフェニルなどのアリール部分(たとえば、インダニル)を含むことを意図する。他に特記しない限り、アリールおよび/またはその縮合シクロアルキル部分は必要に応じて、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロC0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルから選ばれる1−3個の置換基で置換される。「アリール」は、対応する意味、すなわち、C0−C3アルキル連結がないという意味をもつ。
典型的なこのような基として、C3−C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよびキノキサリニルなどのヘテロシクリルが挙げられ、そのいずれかが必要に応じて、本明細書に定義するように置換されてもよい。
溶液または固相または両方の組み合わせにおいて異なる化学的方策によって本発明化合物の合成を行うことができる。適当に保護された個々のビルディングブロックをまず製造し、次いで、連結させる(すなわち、P2+P1→P2−P1)ことができる。別法として、ビルディングブロックを連結させ、インヒビター配列の合成の後の段階で修飾することができる。次いで、さらなるビルディングブロック、ビルディングブロックの前駆体または所望の構造のより大きいプレハブフラグメントを成長鎖に結合させることができる(たとえば、R16−G−P3+E−P2−P1→R16−G−P3−P2−P1またはR16−G−P4−P3+E−P2−P1→R16−G−P4−P3−E−P2−P1)。
一般に、構成アミノ酸の官能基をカップリング反応中に保護して、望ましくない結合の形成を避けなければならない。使用しうる保護基は、Greene、「Protective Groups in Organic Chemistry」,John Wiley & Sons、New York(1981)および「The Peptides:Analysis、Synthesis、Biology」,Vol.3,Academic Press,New York(1981)(以降、単純にGreeneと称する;これらは全体を参考文献として本発明に援用される)に記載されている。C末端残基のα−カルボキシル基は通常、切断してカルボン酸を得ることができるエステルとして保護される。使用しうる保護基として、1)メチル、トリメチルシリルおよびt−ブチルなどのアルキルエステル、2)ベンジルおよび置換ベンジルなどのアラルキルエステル、または3)弱塩基またはトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどの弱い還元的手段で切断しうるエステルが挙げられる。
上記のいずれかを用いて、ペプチドの製造中、側鎖官能基を有する天然または非天然アミノ酸を典型的に保護する。当業者であれば、側鎖官能基のための適当な保護基の選択および使用が、アミノ酸およびペプチドにおける他の保護基の存在に応じて変わることを理解するであろう。このような保護基の選択において、α−アミノ基の脱保護およびカップリング中に基が除去されないことが望ましい。
一旦インヒビター配列が完了すれば、保護基の選択によってどのような方法が指示されても、保護基を除去する。これらの手順は、当業者には周知である。
式Iの化合物において、P2ユニットは、WおよびR8部分で置換される窒素含有環残基を含む。
本発明にしたがって、化合物の合成のいずれかの都合のよい段階において、P2骨格にR8を結合することができる。1つのアプローチは、最初にR8基をP2骨格にカップリングさせ、次いで、他の所望のビルディングブロック、すなわちP1および必要に応じてP3およびP4を付加する。もう1つのアプローチは、非置換P2骨格を用いて、P1と存在すればP3およびP4をカップリングさせ、その後、R8基を付加する。
反応工程式1
反応工程式2
別法として、アルコール(2a)をホスゲンで処理して、対応するクロロホルメートを得、次いで、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、アミン、R8NH2で処理して、カルバメート、すなわち、Wが−OC(=O)NH−を得、一方、 アルコール(2a)を酸無水物または酸ハライド(たとえば酸塩化物)などのアシル化剤、R8−CO−Xと反応させて、エステル、すなわち、Wが−OC(=O)−を得る。
反応工程式3
反応工程式4
反応工程式5
たとえば、P2骨格上の適当な脱離基を複素環式基などの所望のR8基で置換する置換反応を用いて、複素環式R8基が環式P2骨格に直接結合する、すなわち、一般式IにおいてWが結合である本発明化合物を製造することができる。
Wが結合であり、R8が必要に応じて置換された複素環である化合物の製造のためのこれらの方法およびさらなる別法は、WO2004/072243に広範に記載されている。
ヒドロキシル化2−ピペリジンカルボン酸の種々の製造方法は、たとえば、Celestiniら、Org.Lett.(2002)、1367−1370、Hoarauら、Tetrahedron:Asymmetry(1996)、2585−2594、Zhuら、Tetrahedron Lett.、41(2000)、7033−7036などの文献に記載されている。たとえば、対応するピリジンカルボン酸を還元して、ヒドロキシル化2−ピペリジンカルボン酸を得ることができる。酵素法を用いてヒドロキシル化プロリン類縁体を製造することもできる。たとえば、Ozakiら、Tet.Letters、40(1999)、5227−5230に記載のプロリン3−ヒドロキシラーゼの使用により市販の4、5および6員複素環式酸に3−ヒドロキシ置換基を導入することができる。
P1フラグメントの製造で用いたアミノ酸は、市販品または文献のいずれかにより入手可能である。たとえば、Boehringer−IngelheimのWO 00/09543およびWO00/59929またはBMSのUS2004/0048802を参照。
反応工程式6は、P1フラグメントとして用い、次いでBoc保護P2ビルディングブロックにカップリングするスルホンアミド誘導体の製造例を示す。
反応工程式6
反応工程式6A
P1ビルディングブロックの導入前または後に、P2およびP3部分を一緒に連結してもよい。
反応工程式7に示すように、ビルディングブロックR16−G−P3およびR16−G−P4−P3を製造することができる。
反応工程式7
反応工程式8
P2骨格が5員環である別形体を用いる手法を説明する反応工程式9に示すように、ウレア官能基を介してP2−P1構築物に連結したR16−G、R16−G−P3またはR16−G−P4−P3ビルディングブロックを導入することができる。
反応工程式9
反応工程式10
反応工程式11
反応工程式12
反応工程式13
反応工程式14
別法として、適当な条件下、アルコール(14c)を適当なアシル化またはアルキル化剤と反応させて、それぞれエステルおよびエーテル化合物、すなわち、一般式IにおいてGがOである化合物を得ることができる。
適当な条件を用いる形成されたアルコールと適当なアシル化またはアルキル化剤との続いての反応により、それぞれエステルおよびエーテル化合物、すなわち、一般式IにおいてGがOである化合物を得ることができる。
反応工程式15
R7、R7'およびA'が官能基を含む場合、当業者に認識される方法によってこれらは適当に保護される。たとえば、前述のBodanzkyまたはGreeneを参照。
アルキレン鎖がR7/R7'シクロアルキルからRxまたはR11へ伸びてマクロ環を形成する本発明化合物は、下記のように製造することができる。上述の方策を用いて、適当なP1、P2およびP3ビルディングブロックまたはその前駆体を一緒にカップリングさせ、次いで、閉環反応を行う(マクロ環形成)。マクロ環の形成の前または後に、前述のミツノブ反応を介してP2ビルディングブロックの置換基 W−R8を組み込むことができるか、または適当に置換されたP2ビルディングブロックを用いて、所望のビルディングブロックを一緒にカップリングさせることができる。R7/R7'シクロアルキルからR11へ伸びるマクロ環式構造について、WO00/59929に記載のように、適当な側鎖を含むP3アミノ酸を製造することができる。
反応工程式16
反応工程式17
反応工程式17は、R8置換基Pが2ビルディングブロック骨格に結合する該ブロックを用いる合成手順を示すが、当然のことながら、非置換P2骨格を用いることができ、ここに記載の方法のいずれかを用いて合成のいずれかの適当な段階でR8基を導入することができる。
反応工程式18
反応工程式19
反応工程式20
反応工程式21
典型的なHCVとの同時感染または重複感染ウイルスとして、B型肝炎ウイルスまたはHIVが挙げられる。したがって、本発明化合物は、少なくとも1つのHIV抗ウイルス薬および/または少なくとも1つのHBV抗ウイルス薬とともに有利に併用投与される(同じ投与単位、一緒にパッケージングまたは別々に処方された投与単位のいずれかにおいて)。
製剤として、直腸、経鼻、局所(バッカルおよび舌下など)、軽膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内など)投与に適する製剤が挙げられるが、経口投与製剤が好ましい。製剤は、たとえば、錠剤および徐放性カプセル剤などの単位投与剤形であるのが好都合であり、製薬業界の当業者に周知のいずれかの方法によって製造することができる。
本発明化合物がJ基を含むマクロ環である場合、Jは、部分構造(i)または(ii):
本発明の種々の具体例を以下の非限定的実施例に関して、説明のみを目的として記載する。
7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−オール(1)
トルエン(100 mL)を入れた攪拌丸底フラスコに、エチルベンゾイルアセテート(18.7 g、97 mmol)およびm−アニシジン(12 g、97 mmol)を加える。ジオキサン(0.5 mL)中の4 M HClを加え、反応混合物を6時間(140℃)還流する。混合物をトルエンと共蒸発させる。粗混合物に、ジフェニルエーテル(50 mL)を加え、混合物を280℃に2時間加熱する。ディーンスタークトラップにて理論量のエタノール(6 mL)を集める場合、加熱を停止し、混合物を室温に冷却する。粗混合物をCH2Cl2(100 mL)に溶解し、30分間攪拌する。形成した沈澱を濾去し、乾燥(硫酸ナトリウム)して1(4.12 g、16.4 mmol、17 %)を得る:淡黄色粉末。
1H(300 MHz、DMSO−D6):δ 3.8(s、3H)、6.24(s、1H)、6.88−6.96(dd、1H、J=9.07 Hz、J=2.47 Hz)、7.19(d、1H、J=2.19 Hz)、7.56(t、3H、J=2.19 Hz)、7.8(dd、2H、J=7.14 Hz、J=2.19 Hz)、8.0(d、1H、J=9.06 Hz);13C(75.5 MHz、DMSO−D6):δ 55.3、99.6、106.9、113.1、119.1、126.4、127.5、128.8、130.2、134.1、142.2、149.4、161.8、176.4。
Boc−L−tert−ロイシン−OH(2)
ジオキサン/水 1:1(8 mL)中のL−tert−ロイシン(300 mg、2.29 mmol)およびジ−tert−ブチル−ジカーボネート(599 mg、2.74 mmol)の攪拌溶液にトリエチルアミン(890 μL、6.40 mmol)を滴下し、溶液を一夜攪拌する。混合物を石油エーテル(2x)で抽出し、水性相を0℃に冷却し、4M NaHSO4 H2Oをゆっくりと加えて、pH3に注意深く酸性化する。酸性化した水相をEtOAc(3x)で抽出し、合わせた有機相を食塩水(2x)で洗浄し、次いで、乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(522 mg、99 %)を透明粉末で得る。さらなる精製は不要である。
1H−NMR(300 MHz、CD3OD)δ0.99(s、9H)、1.44(s、9H)、3.96(s、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CD3OD)δ27.1、28.7、34.9、68.0、80.5、157.8、174.7。
((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3)。
化合物7の合成と同じHATUカップリング条件を用いて、Boc−Chg−OH(387 mg、1.50 mmol)をメチルアミン塩酸塩(111 mg、1.65 mmol)にカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、標記化合物を無色固体で得る(307 mg、76 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ0.91−1.13(m、2H)、1.14−1.31(m、3H)、1.44(s、9H)、1.61−1.80(m、6H)、2.80(d、J=4.7 Hz、3H)、3.91(dd、J=7.1、9.1 Hz、1H)、5.23(b、1H)、6.52(bs、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)δ25.9、26.0、26.1、28.3、28.5、29.6、40.5、59.5、79.7、155.9、172.4。
[(S)−1−[((S)−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4)
塩化メチレン(3 mL)中の化合物3(98 mg、0.362 mmol)の溶液に、トリエチルシラン(115 mL、0.742 mmol)およびTFA(3 mL)を加える。混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで、蒸発させ、トルエンと共蒸発させる。脱保護アミンをDMF(5 mL)に溶解し、化合物7の合成と同じHATUカップリング条件を用いて、化合物2(84 mg、0.363 mmol)にカップリングさせる。粗生成物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc 1:1)により精製して、標記化合物を無色固体で得る(128 mg、92 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3)δ0.99(s、9H)、1.02−1.30(m、5H)、1.44(s、9H)、1.58−1.77(m、4H)、1.78−1.89(m、2H)、2.79(d、J=4.7 Hz、3H)、4.11(d、J=9.3 Hz、1H)、4.33(約t、J=8.5 Hz、1H)、5.65(b、1H)、7.25(b、1H)、7.39(b、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3)δ25.9、25.9、26.0、26.2、26.8、28.4、29.0、29.7、34.5、39.7、58.4、62.4、79.4、156.0、171.4、171.8。
ヘプト−6−enal(5)
DCM(17 mL)中のヘプト−6−エン−1−オール(1 mL、7.44 mmol)およびN−メチルモルホリンN−オキシド(1.308 g、11.17 mmol)の溶液に、粉砕したモレキュラーシーブス(3.5 g、4 Å)を加える。混合物を窒素雰囲気下室温にて10分間攪拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)(131 mg、0.37 mmol)を加える。さらに2.5時間攪拌した後、溶液をセライトで濾過する。次いで、溶媒を注意深く蒸発させ、残りの溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)により精製して、揮発性アルデヒド5を油状物で得る(620 mg、74%)。
N'−ヘプト−6−エン−(E)−イリデン−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(6)
MeOH(5 mL)中の5(68 mg、0.610 mmol)およびtert−ブチルカルバゼート(81 mg、0.613 mmol)の溶液に、粉砕したモレキュラーシーブス(115 mg、3Å)を加える。混合物を3時間攪拌した後、セライトで濾過し、蒸発させる。残渣を無水THF(3 mL)およびAcOH(3mL)に溶解する。NaBH3CN(95 mg、1.51 mmol)を加え、溶液を一夜攪拌する。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(6 mL)およびEtOAc(6 mL)で希釈する。有機相を食塩水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させる。シアノボランアダクトをMeOH(3 mL)および2 M NaOH(1.9 mL)で処理することにより加水分解する。混合物を2時間攪拌し、MeOHを蒸発させる。H2O(5 mL)およびDCM(5 mL)を加え、水相をDCMで3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1 %トリエチルアミンを含むトルエン/酢酸エチル 9:1および1 %トリエチルアミンを含むトルエン/酢酸エチル 6:1)により精製して、標記化合物を油状物で得る(85 mg、61 %)。
((S)−1−シクロペンチルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)
DMF(3 mL)中の2(133 mg、0.575 mmol)、シクロペンチルアミン(64 μL、0.648 mmol)およびDIEA(301 μL、1.73 mmol)の冷溶液に、カップリング試薬HATU(240 mg、0.631 mmol)を加える。混合物を1.5時間、さらに2時間室温にて攪拌する。減圧下、水浴中で反応フラスコを加熱して溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、有機相を食塩水で3回洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 4:1)により精製して、標記化合物を無色結晶で得る(140 mg、82 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):δ 0.95(s、9H)、1.28−1.48(m、オーバーラップ、2H)、1.40(s、9H)、1.49−1.71(m、4H)、1.86−2.01(m、2H)、3.76(b、1H)、4.09−4.23(m、1H)、5.32(b、1H)、5.91(b、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 23.6、23.7、26.5、28.3、32.6、33.1、34.5、51.0、62.2、79.4、155.9、170.3。
(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(8)
アセトン(3 mL)中のBoc−Chg−OH(53 mg、0.206 mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(195 μL、3.1 mmol)および銀(I)オキシド(53 mg、0.229 mmol)を加える。アルミホイルで覆った反応フラスコ中で混合物を一夜攪拌する。その後、溶液をセライトで濾過し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 15:1)により精製して、メチルエステル8(56 mg、100 %)を無色油状物で得る。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):( 1.00−1.34(m、5H)、1.44(s、9H)、1.54−1.82(m、6H)、3.73(s、3H)、4.20(dd、J=2.8、5.0 Hz、1H)、5.05(bs、1H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 26.0、28.2、28.3、29.5、41.1、52.0、58.3、79.7、155.6、172.9。
(S)−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(9)
化合物8(93 mg、0.343 mmol)を脱保護し、39の製造法にしたがって、Z−Val−OH(95 mg、0.378 mmol)にカップリングさせる。フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル 4:1)により、標記化合物を無色固体で得る(131 mg、94 %)。
1H−NMR(300 MHz、CDCl3):( 0.92−1.30(m、11H)、1.54−1.88(m、6H)、2.02−2.18(m、1H)、3.72(s、3H)、4.05−4.18(m、1H)、4.52(dd、J=3.0、5.5 Hz、1H)、5.12(s、2H)、5.49(bs、1H)、6.52(bs、1H)、7.34(s、5H);13C−NMR(75.5 MHz、CDCl3):δ 17.8、19.0、25.8、28.2、29.3、31.2、40.5、51.9、56.8、60.0、66.8、127.7、127.9、128.1、128.3、136.2、156.3、171.3、172.2。
N−Boc−4R−(2−フェニル−7−メトキシキノリン−4−オキソ)プロリン(10)。
DMSO(90mL)中のN−Boc−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン(3.9 g、16.9 mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.5 g、40.1 mmol)を加える。1時間後、4−クロロ−2−フェニル−7−メトキシ キノリン(4.5g、16.7 mmol)を加え、室温にて12時間攪拌する。混合物を水(180 mL)で希釈し、酢酸エチル(1x30mL)で洗浄し、N HClで中和する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を得る(4.65g、10mmol)。>95%: HPLCによる純度。M+H+ 464.2。
2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11)
DMF(4 mL)中の1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(41 mg、0.26 mmol)、10(11 mg、0.22 mmol)、HATU(204 mg、0.54 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(187 μL、1.08 mmol)を加える。室温にて1時間攪拌した後、ジクロロメタン(4 mL)を加える。溶液を水性NaHCO3(sat)および2部の水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮する。生成物は、次のステップに用いるのに十分純粋である(>95 %:HPLC)。M+H+ 602.2。
1−[[4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(12)。
化合物11を室温にて60分間TFA−DCM 1:2(3 mL)中に保持する。トルエン(3 mL)を加える。サンプルを共蒸発乾固する。純度:HPLC>95%。M+H+ 502.4。
1−[[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(13)。
THF(2 mL)中の化合物12(0.13 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびホスゲン/トルエン(1.6 M、600 μL)の溶液を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(0.65 mmol)を加える。スラリーを室温にて24−40時間攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶離100 %DCM-MeOH/DCM 2:98)に付して、標記化合物を得る(89.6 mg、0.11 mmol)。純度:HPLC>95%。M+H+ 790.3。
1−[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル]−4−(6−メトキシ−3−フェニル−ナフタレン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2−イル]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(14)
THF−MeOH 2:3(2 mL)中の13(76.7mg、0.097mmol)の溶液に、1M LiOH 5当量を加える。溶液を60℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc 15−30当量、次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣にDCMを加え、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮して、標記化合物を得る(72 mg、0.094 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 762.2。
N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−2−[4−(6−メトキシ−3−フェニル−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−butyrアミド(15)。
クロロホルム(1 mL)中の14(25 mg、0.033 mmol)の溶液に、ベンゼンスルホンアミド(10.5 mg、0.066 mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(34 μL、0.197mmol)を加える。溶液を室温にて10分間、次いで、−20℃にて30分間攪拌する。次いで、PyBOP(76 mg、0.13 mmol)を固体で加える。溶液を−20℃にて48時間保持する。次いで、溶液を水性NaHCO3(飽和)に注ぎ入れ、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、HPLCにより精製して、標記化合物を白色固体で得る。
樹脂結合2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸(16)
Argonaut樹脂PS−TFP(1.38 mmol/g、10 g)および2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−酪酸(4.5 g、20.7mmol)にジクロロメタン(40 mL)およびDMF(10 mL)を加える。この混合物に、DMAP(1 g、8.28 mmol)、次いで、DIC(9.5 mL、60.7 mmol)を加える。室温にて3時間攪拌した後、樹脂を濾過し、DMF、THF、DCM、THF、DCMおよびエーテルで連続的に洗浄し、次いで、減圧乾燥する。
[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17)
DCM中の16(200 mg)の一部に、アミノインダノール(0.14 mmol)を加える。混合物を2時間攪拌する。液体を濾過し、樹脂を2xDCMで洗浄する。合わせた液体を濃縮乾固して、標記化合物を得る(20.5 mg、0.055 mmol)純度>95%:HPLC。M+H+ 363.15。
13C NMR δC(100 MHz;CDCl3;Me4Si)27.0、28.5、34.2、39.8、50.8、57.9、68.2、73.7、124.8、125.6、127.4、128.5、140.4、171.6。1H NMR δH(400 MHz;CDCl3;Me4Si)1.07(9H、s、CCH3)、1.44(9H、s、OCCH3)、2.93(1H、dd、Jgem16.4 Hz、J3,2 2.3 Hz、CH2)、3.15(1H、dd、Jgem16.4 Hz、J3,2 5.2 Hz、CH2)。
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル butyrアミド(18)
化合物17をDCM−TFA 2:1(2 mL)中に室温にて60分間保持する。溶液をトルエンと共蒸発乾固する。
(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(19)。
DMF(20 mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸(500 mg、2.16 mmol)、アミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(444 mg、2.59 mmol)およびHATU(2 g、5.40 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.88 mL、10.8 mmol)を加える。溶液を室温にて1時間攪拌し、ジクロロメタン(40 mL)で希釈する。この溶液を水性NaHCO3(飽和)および水(x2)で洗浄し、乾燥し、濃縮する。生成物は、>95 %の純度である。M+H+ 385.4。
[1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20)
EtOH−THF 1:2中の化合物19に、大過剰のメチルアミン(30%水溶液)を加え、室温にて2週間放置する。溶液を濃縮乾固し、残渣を、2%MeOH/ジクロロメタンで溶離するショートシリカゲルカラムに付して、純粋な(>95%)生成物を得る。M+H+ 384.5。
2−アミノ−N−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(71)
化合物20をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸2:1中に室温にて1時間保持し、濃縮乾固する。残渣を16時間減圧乾燥する。逆相C18 HPLCは、>95%純度を示す。M+H+ 283.1。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(22)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシインダン−1−イル)−3,3−ジメチルブチルアミドの代わりに(1S,2R)−cis−1−アミノ−2−インダノールを用いて、13の製造と同様にして、化合物12を処理し、次いで、化合物14の製造と同様にして、エステル加水分解を行い、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 649.1。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(23)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキシルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 712.3。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(24)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミドの代わりに(R)−2−フェニルグリシノール2−アミノ−N−(2−ヒドロキシインダン−1−イル)−3,3−ジメチル ブチルアミドを用いて、化合物12の製造と同様にして、13を処理し、化合物14の製造と同様にして、エステル加水分解を行うことにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 637.1。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[[(1S)−シクロヘキシル−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−メチル]−カルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(25)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルグリシンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 752.4。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−2−シクロヘキシル−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(26)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−シクロヘキシルアラニンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 766.4。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(27)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−tert−ブチルグリシンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 726.3。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(28)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、シクロヘキサンメチルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 760.4。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3−フェニル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(29)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェネチルグリシンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−cis−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 810.4。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1S)−1−ベンジルカルバモイル−2−メチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(30)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、ベンジルアミンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 706.2。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(31)
化合物16の製造と同様にして、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリンを樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(R)−2−フェニルグリシノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させることにより、標記化合物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 750.3。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1R)−Indan−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(32)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1R)−1−アミノインダンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(12.5 mg、28 %収率)、純度:HPLC>90%。M+H+ 732.2。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S)−Indan−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(33)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S)−1−アミノインダンと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(22 mg、49 %収率)、純度:HPLC>90%M+H+ 732.2。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(34)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして、2−アミノエタノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(3 mg、8 %収率)、純度:HPLC>90%M+H+ 660.2。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(35)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(10 mg、22 %収率)、純度:HPLC>90%M+H+ 748.2。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1R、2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(36)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1R,2S)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(11 mg、24 %収率)、純度:HPLC>75%M+H+ 748。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[[シクロヘキシル−(S)−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−メチル]−カルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(37)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル酢酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(7.5 mg、16 %収率)、純度:HPLC>95%M+H+ 788.3。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2.2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(38)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル酪酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(12 mg、26 %収率)、純度:HPLC>95%M+H+ 762.3。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−3,3−ジメチル−ブチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(39)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタン酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(14.2 mg、30 %収率)、純度:HPLC>95%M+H+ 776.3。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−フェニル−etylカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(40)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロパン酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(2.4 mg、5 %収率)、純度:HPLC>95%M+H+ 796.2。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−2−シクロヘキシル−1−((1S、2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(41)
化合物16の製造と同様にして(2S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロヘキシルプロパン酸を樹脂に結合させ、次いで、17の製造と同様にして(1S,2R)−1−アミノ−2−インダノールと反応させ、18と同様にして、Boc基を除去する。次いで、13の製造と同様にして、得られる化合物を12で得たクロロカルバメートと反応させ、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(12.3 mg、25 %収率)、純度:HPLC>95%M+H+ 802.3。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−[(S)−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(42)
化合物12の製造と同様にして、2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミドの代わりに21を用いて、13を処理し、次いで、化合物14の製造と同様にして、エステル加水分解を行い、HPLCにより精製することにより、標記化合物を得る(8.6 mg、18 %収率)。純度:HPLC>95%。M+H+ 783.3。
1−(2−アミノ−4−メトキシフェニル)エタノン(43)
m−アニシジン(10.0 g、82 mmol)をCH2Cl2(50 mL)に溶解し、溶液を−50℃に冷却する。BCl3(1 M CH2Cl2溶液、82 mL、82 mmol)を20分間かけてゆっくりと加えた後、混合物を−50℃にて30分間攪拌し、次いで、AcCl(6.0 mL、84 mmol)およびAlCl3(11 g、82 mmol)を連続的に添加する。混合物を−50℃にて1時間攪拌し、次いで、室温にする。室温にて一夜攪拌した後、溶液を40℃にて4時間加熱した後、混合物を氷に注ぐ。10 %NaOH(w/v)を用いて、水性混合物をアルカリ性にし、EtOAc(4 x 200 mL)で抽出する。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて黒色固体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(エーテル/CH2Cl2 20:80)により精製する。得られる固体をエーテル/ヘキサンから再結晶して、化合物93を光沢のある黄褐色小葉状物で得る(5.6 g、42 %)
N−(tert−ブチル)−N'−イソプロピルチオウレア(44)
CH2Cl2(200 mL)中のtert−ブチルイソチオシアネート(5.0 mL、39 mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(4.0 mL、47 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(6.8 mL、39 mmol)を加え、混合物を室温にて2時間攪拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、10 %クエン酸(2x)、飽和NaHCO3(2x)、H2O(2x)および食塩水(1x)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、化合物94(3.3 g、52 %)を白色固体で得、さらに精製することなく用いる。
N−イソプロピルチオウレア(45)
化合物44(3.3 g、20 mmol)を濃HCl(45 mL)に溶解し、溶液を40分間還流する。混合物を室温に冷却し、次いで、氷浴で冷却し、固体および飽和NaHCO3でpH 9.5の塩基性にした後、生成物をEtOAc(3x)で抽出する。有機相を合わせ、H2O(2x)および食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、粗化合物95(2.1 g、90 %)を得、さらに精製することなく用いる。
2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボン酸臭化水素酸塩(46)
ジオキサン(180 mL)中の化合物45(2.1 g、18 mmol)および3−ブロモピルビン酸(3.0 g、18 mmol)の懸濁液を80℃に加熱する。80℃に達すると、混合物は透明になり、その後まもなく生成物が白色固体で沈澱を始める。加熱の2時間後、反応混合物を室温に冷却し、沈澱を濾去して集める。これにより純粋な化合物46(4.4 g、94 %)が得られる。
N−(2−アセチル−5−メトキシフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(47)
ピリジン(140 mL)中の化合物46(4.4 g、16.5 mmol)およびアニリン誘導体93(2.75 g、16.5 mmol)の混合物を−30℃に冷却する(冷却すると、透明溶液は、部分的に懸濁する)。POCl3(3.3 mL、35 mmol)を5分間にわたってゆっくりと加える。混合物を−30℃にて1時間攪拌し、次いで、放置して室温にする。室温にて1.5時間攪拌した後、反応混合物に氷を注ぎ、固体および飽和NaHCO3を用いてpHを約9−10に調節する。粗生成物をCH2Cl2(3x)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させる。粗暗ベージュ固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 55:45)により精製して、化合物47(5.6 g、76 %)を淡黄色固体で得る。
2−[2−(イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−メトキシキノリン−4−オール(48)
無水t−BuOH(40 mL)中のt−BuOK(2.42 g、21 mmol)の溶液を加熱還流する。化合物47(1.8 g、5.4 mmol)を5分間かけて少しずつ加え、形成された暗赤色溶液をさらに20分間乾溜攪拌する。混合物を室温に冷却し、HCl(4 Mジオキサン溶液、8.0 mL、32 mmol)を加えた後、反応混合物を減圧濃縮する。すべてのHClおよびジオキサンが除去されたことを確実にするために、粗生成物をCH2Cl2に2回再溶解し、完全に蒸発させて、わずかに不純な化合物98(1.62 g)のHCl塩を褐色固体で得る。生成物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した後、水性相をCH2Cl2で数回抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発させて、明褐色固体で標記化合物を得る(1.38 g、81 %)(>95 %:HPLC試験による純度)。1H−NMR(MeOH−d4、400 MHz):δ 1.30(d、J=6.0 Hz、6H)、3.93(s、3H)、3.95−4.07(m、1H)、6.73(s、1H)、6.99(dd、J=2.4、9.2 Hz、1H)、7.26(d、J=2.4 Hz、1H)、7.37(s、1H)、8.10(d、J=9.2 Hz、1H)
(1S)−1−[[(2S,4R)−2−(1−メトキシカルボニル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)]−ピロリジン]−カルボン酸tert−ブチルエステル(49)
実施例11に記載の方法にしたがって、10とNva−OMe塩酸塩の反応により、標記化合物を得る。純度>95%:HPLC、M+H+ 578.24。
(1S)−1−[[(2S,4R)−2−[4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−ペンタン酸メチルエステル(50)
化合物49を室温にて60分間TFA−DCM 1:2(3 mL)中に保持する。トルエン(3 mL)を加える。サンプルを共蒸発乾固させる。純度:HPLC>95%。M+H+ 478.21。
(1S)−2−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−ペンタン酸メチルエステル(51)
0℃に冷却したTHF(4 mL)中の50(0.1 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(0.2 mmol、21μL)を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および実施例23に記載の2−アミノ−N−シクロヘキシルメチル−3−メチル−ブチルアミド(0.15 mmol)を加える。スラリーを30時間室温にて攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶離100 %DCM-MeOH/DCM 2:98)に付して、標記化合物を得る(30 mg、0.042 mmol)。純度:HPLC>95%。M+H+ 716.40。
(1S)−2−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−ペンタン酸(52)
THF−MeOH 2:3(2 mL)中の51(26 mg、0.036 mmol)の溶液に、1M LiOH(1.5 当量)を加える。溶液を60℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc、次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固して、標記化合物を得る(25 mg、0.035 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 702.34。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(53)
THF(2 mL)中の12(0.06 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(0.078 mmol)を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミン(15 mg、0.09 mmol)を加える。スラリーを30時間室温にて攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮乾固し、MeOHに再溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(10.6 mg、0.015 mmol)。純度:HPLC>95%。M+H+ 695.17。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(54)
THF−MeOH 2:3(2 mL)中の53(10.6 mg、0.0153 mmol)の溶液に、1M LiOH(10 当量)を加える。溶液を50℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc(25 当量)、次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣に酢酸エチルを加え、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る(9.4 mg、0.014 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 667.14。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−((1S,2R)−5−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−カルバモイル))−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(55)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりに2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−オールを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(7.5 mg、0.011 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 669。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(3R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(56)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりに(R)−3−ピロリジノールを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(4 mg、0.007 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 587.1。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−[(チオフェン−2−イル−メチル)−カルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(57)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(8 mg、0.013 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 613.08。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1[(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−λ6−チオフェン−3−イル−カルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(58)
2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルアミンの代わりに3−アミノテトラヒドロ−1H−1λ6−チオフェン−1,1−ジオンを用いて、実施例53に記載の手順と同様にし、次いで、実施例54に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(13 mg、0.02 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 635.05。
2−アミノ−3,3−ジメチル−N−チオフェン−2−イル−メチル−ブチルアミド(59)
アミノインダノールの代わりにチオフェン−2−メチルアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
2−アミノ−N−(6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(60)
アミノインダノールの代わりに2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−5−オールを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
2−アミノ−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(61)
アミノインダノールの代わりにN,N−ジエチルエチレンジアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
2−アミノ−N−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(62)
アミノインダノールの代わりに2−メトキシフェノキシエチルアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
2−アミノ−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−ブタン−1−オン(63)
アミノインダノールの代わりに(R)−3−ピロリジノンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
2−アミノ−N−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−λ6−チオフェン−3−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド(64)
アミノインダノールの代わりに2−メトキシフェノキシエチルアミンを用いて、実施例17の記載と同様にし、次いで、実施例18に記載のようにBoc基を除去して、標記化合物を製造する。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(2,2−ジメチル−1−[(チオフェン−2−イル−メチル)−カルバモイル]−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(65)
THF(2 mL)中の12(0.06 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(0.078 mmol)を加える。10分間攪拌した後、 スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をジクロロメタンに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)および59(0.09 mmol)を加える。スラリーを30時間室温にて攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮乾固し、MeOHに再溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(15.5 mg、0.02 mmol)。純度:HPLC>95%。M+H+ 754.2。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(2,2−ジメチル−1−[(チオフェン−2−イルメチル)−カルバモイル]−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(66)
THF−MeOH 2:3(2 mL)中の65(14 mg、0.017 mmol)の溶液に、1M LiOH(10 当量)を加える。溶液を50℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc(20 当量)次いで、トルエン(2 mL)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣に酢酸エチルを加え、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物を得る(13 mg、0.017 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 748.13。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−(1S)−1−[(1S,2R)−1−[1−(5−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(67)
59の代わりに60を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(4 mg、0.005 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 782.16。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(2−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(68)
59の代わりに61を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(6 mg、0.008 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 729.24。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−エチルカルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(69)
59の代わりに62を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(3 mg、0.004 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 780.19。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−(1S)−1−[(3R)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(70)
59の代わりに63を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(12.4 mg、0.02 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 700.16。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−λ6−チオフェン−3−イル−カルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(71)
59の代わりに64を用いて、実施例65に記載の手順と同様にし、次いで、実施例66に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記化合物を得る(13 mg、0.014 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 748.13。
(4R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル−N1−(フェニルスルホニル)−L−norvalinアミド(72)
DMF中の10(60 mg、0.13 mmol)の溶液に、HATU(124 mg、0.325 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(114 μL、0.65 mmol)を加え、室温にて30分間攪拌する。DMF中の75(0.157 mmol)の溶液を加える。スラリーを室温にて16時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣にDCMを加え、NaHCO3(飽和)および水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(勾配溶離100%DCM〜2%MeOH/DCM)に付して、標記化合物を得る(61 mg、0.087mmol)。純度>90%:HPLC。M+H+ 703.23。
(4R)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル−N1−(フェニルスルホニル)−L−ノルバリンアミド(73)
化合物72をDCM−TFA 2:1(2 mL)中に室温にて2.5時間保持する。溶液をトルエンと共蒸発乾固させる。収率100%。M+H 603.12
[(1S)−1−[[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル]ブチル]カルバミン酸フェニルメチルエステル(74)
THF(6 mL)中のZ−Nva−OH(150 mg、0.59 mmol)の溶液に、CDI(400 mg、2.4 mmol)を加える。スラリーを30分間室温にて攪拌し、次いで、DBU(200 μL、1.3 mmol)およびTHF(2 mL)中のベンゼンスルホンアミド(250 mg、1.59 mmol)の溶液を加える。混合物を60℃にて48時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(118.5 mg、0.304 mmol)。純度>95%:HPLC。M−H+ 389.0、+Na 412.96。
(2S)−2−アミノ−N−(フェニルスルホニル)ペンタンアミド(75)
化合物74をMeOH(5 mL)に溶解し、次いで、Pd/Cを添加して水素添加に2時間付す。スラリーをセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濃縮乾固して、標記化合物を得る。収率100%。M+H+ 257.3。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−([1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド)−2−[(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド](76)
クロロホルム(1ml)中の42(8.7 mg、0.011 mmol)の溶液に、α−トルエンスルホンアミド(7 mg、0.04 mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(21 μL、0.12 mmol)を加える。溶液を室温にて10分間、次いで、−20℃にて30分間攪拌する。次いで、PyBOP(46.5 mg、0.08 mmol)を固体で加える。溶液を−20℃にて48時間保持する。次いで、溶液を水性NaHCO3(飽和)に注ぎ入れ、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、HPLC精製に付して、標記化合物を白色固体で得る(2.8 mg、0.0049 mmol)、純度:HPLC>95%、M+H+ 936.26。
N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−2−[4−(6−メトキシ−3−フェニル−ナフタレン−1−イルオキシ)−2−(1−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド(77)
カルボン酸出発物質として14、α−トルエンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率13%、純度:HPLC>95%、M+H+ 839.16。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−[[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド] 2−[(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド](78)
カルボン酸出発物質として23を用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率2%。純度>95%:HPLC。M+H+ 865.28。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−[[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド] 2−[(1−フェニルメタンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド](79)
カルボン酸出発物質として52を用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率8%。純度>95%:HPLC。M+H+ 855.28。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド] 1−[[1−(シクロヘキシルメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド](80)
カルボン酸出発物質として52、α−トルエンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率21.5%。純度>95%:HPLC。M+H+ 841.28。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド] 1−([1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド)(81)
α−トルエンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例76の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率26 %。純度:HPLC>95 %、M+H+ 922.23。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド] 1−[[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピル]−アミド](82)
DCM(2 ml)中の73(24.1 mg、0.04 mmol)の溶液に、大過剰のNaHCO3(s)およびトルエン中のホスゲンの溶液(50 μL、0.096 mmol)を加える。10分間攪拌した後、スラリーを濾過し、濃縮乾固する。固体をDCMに再溶解し、大過剰のNaHCO3(s)およ実施例35に記載のび2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−メチル−ブチルアミド(0.1 mmol)を加える。スラリーを室温にて40時間攪拌する。スラリーを濾過し、濃縮し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(1.6 mg、0.0018 mmol)。純度>95%:HPLC。M+H+ 877.21。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−ベンゼンスルホニルアミノカルボニル−ブチル)−アミド] 1−([1−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピル]−アミド)(83)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)−3−メチル−ブチルアミドの代わりに21を用いて、実施例82の記載と同様にして、標記化合物を製造する。収率2%。純度>95%:HPLC。M+H+ 912.25。
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−(1−(1S)−ヒドロキシメチル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(84)
2−アミノ−N−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イル)3,3−ジメチル−ブチルアミドの代わりに(S)−tert−ロイシノールを用いて、13の製造と同様にして、化合物12を処理して、標記化合物を得る。M+H+ 645.2。
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−(1−(1S)−Formyl−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(85)
ジクロロメタン中の化合物84(64 mg)の攪拌溶液に、デス−マーチンパーヨージナン(80 mg)を周囲温度にて加える。4時間後、塩基性アルミナでスラリーを濾過し、濃縮乾固する。M+H+ 643.2。
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−[1−[((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(86)
THF(2 ml)およびHOAc(0.5 mL)中の化合物85の溶液に、ポリスチレン結合水素化シアノホウ素(2.36 mmol/g、100 mg)および(1S,2R)−1−アミノインダン−2−オール(18 mg)を加え、4時間攪拌する。混合物を濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLCで精製する。純度:HPLC>90%。M+H+ 776.5
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−[1−[((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルアミノ)−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(87)
THF(2 mL)およびMeOH(1 mL)中の化合物86の溶液に、1N LiOH(0.2 mL)を加え、溶液を60℃にて1.5時間保持する。スラリーを1N HClでpH 7に中和し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、純粋な生成物を得る:HPLC>95%。M+H+ 748.4。
(1R,2S)−1−[[(4R,2S)1−(1−[[(1S)−(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−アミノ]−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(88)
(1S,2R)−1−アミノインダン−2−オールの代わりに2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−メチル−アセトアミド(17 mg)を用いて、86の製造と同様にして、化合物85を処理し、次いで、実施例87に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度:HPLC>95%。M+H+ 769.5。
酢酸(1S,2R)−1−((2S)−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−インダン−2−イルエステル(89)
化合物17(4g)の溶液をピリジン−無水酢酸 2:1中に30分間保持する。DCMを加え、溶液をクエン酸(水性)およびNaHCO3(水性)で洗浄する。有機層を濃縮乾固して、アセチル化生成物を得る。>90%純度:HPLC。次いで、得られる化合物をDCM中の30%TFAの溶液中で1.5時間保持し、次いで、濃縮乾固する。トルエンから2回共蒸発させて、標記生成物を得る。>90%純度:HPLC。
(2S,4R)−2−((1S,2R)1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(90)
ジクロロメタン中のHATU(6 g)、ジイソプロピルエチルアミン(6.8 mL)(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.5 g)およびBOC−L−ヒドロキシプロリン(1.6 g)の溶液を1時間攪拌する。混合物をDCM−NaHCO3(水性)で抽出し、乾燥し、濃縮する。HPLC 純度約90%M+H+ 369.1。
(1S,2R)−1−[(2S,4R)−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(91)
化合物90をジクロロメタンおよび1%MeOH中の30%トリフルオロ酢酸中に2時間保持した後、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに再溶解し、攪拌中、1N NaOHを加えてpH 10−11にする。有機層を分離し、濃縮して、1.6 gの標記生成物を得る。HPLC 純度約90%M+H+ 269.1。
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−アセトキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(92)
アセトニトリル中の化合物89(1.81 g)の攪拌溶液に、固体NaHCO3(800 mg)およびp−ニトロフェニルクロロカーボネート(1.2 g)を0℃にて加える。スラリーを周囲温度にしてさらに30分間攪拌する。このスラリーに、アセトニトリル(5 mL)−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)中の化合物91(1.6 g)の溶液を加える。10分後、得られる混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、K2CO3(水性)、次いで、0.5 N HClで洗浄する。乾燥し、濃縮して、HPLC>80%純度の生成物を得る。M+H+ 599.6
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[(1)−1−((1S,2R)−2−アセトキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェニルカルバモイルオキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(93)
DCM中の化合物92(20mg)の攪拌溶液に、固体K2CO3(200 mg)および20%ホスゲンのトルエン溶液(1 mL)を加える。6時間スラリーを濾過した後、濃縮乾固する。この残渣に、アニリン(30 mg)、DCM(3 mL)および固体NaHCO3(50 mg)の混合物を加え、10時間攪拌する。混合物を濾過し、濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、標記生成物を得る。>95%純度 M+H+ 718.6。
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェニルカルバモイルオキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(94)
THF−MeOH 2:1(3 mL)中の化合物93の溶液に、1N LiOH(0.2 mL)を加える。溶液を60℃にて2時間加熱する。周囲温度に冷却した後、酢酸(0.5 mL)を加え、溶液を濃縮乾固する。残りの残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、標記生成物を得る。>95%純度 M+H+ 648.5。
(5S,3R)−3,4−ジhydro−1H−イソキノリン−2−カルボン酸5−((1R,2S)−1−カルボキシ−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−1−[1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−3−イルエステル(95)
アニリンの代わりに1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度>90%。M+H+ 688.6。
(5S,3R)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸5−((1R,2S)−1−カルボキシ−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−1−[1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−3−イルエステル(96)
アニリンの代わりに1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度>90%。M+H+ 688.6。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(pyridin−3−イルメチルカルバモイルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(97)
アニリンの代わりに2−ピリジン−3−イル−エチルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度>90%。M+H+ 663.5。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(メチル−フェネチル−カルバモイルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(98)
アニリンの代わりにN−メチルフェネチルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度>90%。M+H+ 690.6。
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−4−ベンジルカルバモイルオキシ−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(99)
アニリンの代わりにベンジルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度>90%。M+H+ 662.4。
(1R,2S)−1−([(2S,4R)−1−[(1S)−1−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェネチルカルバモイルオキシ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(100)
アニリンの代わりにフェネチルアミンを用いて、93の製造と同様にして、化合物92を処理し、次いで、実施例94に記載のようにエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。純度>90%。M+H+ 676.5。
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[[2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(101)
アセトニトリル(6 ml)中のtert−ブチルカルバゼート(0.3 mmol)およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(0.3 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.48 mmol)を固体で加える。溶液を室温にて5時間攪拌し、 次いで、0℃に冷却する。化合物62(0.3 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.75 mmol)と混合し、次いで、先の溶液に加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣をDCMに溶解し、次いで、クエン酸 pH 4、次いで、NaHCO3(水性)および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をDCMに溶解し、0.1〜0.2%MeOH/DCMで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(101 mg)を得る。純度>95%:HPLC、M+H+ 660.1。
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[[2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(159)
方法A:THF−MeOH 2:3(2 ml)中の化合物101(0.0115 mmol)の溶液に、1M LiOH(10 当量)を加え、溶液を50℃にて60分間保持する。室温に冷却した後、HOAc(20 当量)、次いで、トルエン(2 ml)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣にMeOHを加え、次いで、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(0.7 mg)。純度>95%:HPLC M+H+ 732.2。
方法B:アセトニトリル(3 ml)中のtert−ブチルカルバゼート(0.07 mmol)およびp−ニトロフェニルクロロホルメート(0.07 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.112 mmol)を固体で加える。溶液を室温にて2.5時間攪拌し、次いで、0℃に冷却する。アセトニトリル(10 ml)に溶解した化合物103(下記)(0.07 mmol)を0℃にてジイソプロピルエチルアミン(0.175 mmol)と混合し、次いで、先の溶液に加える。混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮乾固する。粗物質をMeOHに溶解し、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(4.8 mg)。純度>95%:HPLC M+H+ 632.2。
(1R,2S)−1−[[(2S,4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(103)
THF−MeOH 2:3(2 ml)中の化合物12(0.067mmol)の溶液に、1M LiOH 10 当量を加える。溶液を50℃にて2.5時間保持する。室温に冷却した後、HOAc 20 当量、次いで、トルエン(2 ml)を加え、次いで、濃縮乾固する。残渣にDCMを加え、濾過して塩を形成することにより、標記化合物を得る(0.07 mmol)。純度>95%:HPLC M+H+ 474。
(1R,2S)−1−([(4R)−1−(ヒドラジノカルボニル)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(104)
化合物(102)をTFA−DCM 1:2(3 ml)中に室温にて60分間保持する。トルエン(1 ml)を加える。サンプルを共蒸発乾固させることにより、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩で得る(10.5 mg)。純度:HPLC>95%。M+H+532。
(1R,2S)−1−([(4R)−1−(ヒドラジノカルボニル)−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(105)
化合物101(50 mg)をTFA−DCM 1:2(3 ml)中に室温にて60分間保持する。トルエン(1 ml)を加える。サンプルを共蒸発乾固させ、次いで、DCMを加え、K2CO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固することにより、標記化合物を得る(41.8 mg)。純度:HPLC>95%。M+H+ 560。
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[(2−ベンジルヒドラジノ)カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル(106)
MeOH:THF(4:1)中の化合物105(0.037mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(0.0448 mmol)を加える。溶液を室温にて18時間攪拌する。ボラン−ピリジン複合体(0.37 mmol)、次いで、HCl(37%、400 μl)を加え。溶液を1.5時間攪拌し、次いで、濾過し、濃縮乾固する。粗物質をMeOHに溶解し、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(0.01 mmol)。純度:HPLC>95%。M+H+ 650。
(1R,2S)−1−([(4R)−1−[(2−ベンジルヒドラジノ)カルボニル]−4−[(7−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル)オキシ]−L−プロリル]アミノ)−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸(164107
THF−MeOH 2:3(3 ml)中の化合物106( 0.0101 mmol)の溶液に、1M LiOH 10 当量を加える。溶液を50℃にて18時間保持する。室温に冷却した後、サンプルをHClで中和し、濃縮乾固する。粗物質をDCM(2 ml)に溶解し、TFA:TES 1:1(1 ml)の溶液をを加える。混合物を、室温にて3時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。粗物質をMeOHに溶解し、プレパラティブLCMSにより精製して、標記化合物を得る(0.6 mg)。純度:HPLC>95%。M+H+ 622。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−((1S)−1−Azidoメチル−3−メチル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(108)
i)(2S)−メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンチルエステル
氷水浴で冷却したジクロロメタン(500 ml)中の((1S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(25 g、115 mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(35.7 g、276 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(15.81 g、138 mmol)を連続して加える。得られる溶液を一夜攪拌する間に、混合物は徐々に周囲温度に暖まる。混合物を水、10 %クエン酸(水性)、水および飽和NaHCO3(水性)で連続的に洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色固体(32.6 g、96 %)を得、さらに精製することなく次の反応に用いる。
ii)((1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ステップiからのメシレート(32.6 g、110 mmol)をDMF中のナトリウムアジド(21.45 g、330 mmol)で80℃にて24時間処理する。溶媒を蒸発させ、残渣にDCMを加え、濾過し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄する。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、褐色状物を得、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体で得る(19.55 g、73 %)。
iii)(1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチルアミン
((1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(9.64 g、39.78 mmol)DCM(150 ml)中のTFA(30 ml)で3時間処理し、混合物を減圧蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性1 M K2CO3で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、黄色液体を得る(4.55 g、80 %)。
実施例13に記載のように化合物12をホスゲンで処理して、対応するクロロカルバメート化合物を得る。得られるクロロカルバメート(568 mg、1.13 mmol)をDCM−THF(1:1、10 ml)の溶液に溶解し、(1S)−1−アジドメチル−3−メチル−ブチルアミン(401 mg、2.82 mmol)および大過剰のNaHCO3(s)を加える。得られる混合物を18時間攪拌し、濾過し、希クエン酸(aq、pH 5)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、次のステップに用いるのに十分に純粋な所望生成物を明黄色油状物で得る(837 mg、99 %)。
M+H+ 670.1。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−((1S)−1−アミノメチル−3−メチル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(109)
THF(25 ml)中の108(717 mg、1.07 mmol)の溶液をPS−トリフェニルホスフィン樹脂(ジフェニルホスフィノポリスチレン)(3.24 g、1.65 mmol PPh3/g)およびメタノール(2.5 ml)とともに78時間振とうする。混合物を濾過し、ポリマーをDCMおよびメタノールで繰り返し洗浄する。濾液を合わせ、蒸発させて、標記化合物を明ベージュ固体泡状物で得る(685 mg、99 %)。95 %以上の純度:逆相HPLC、M+H+ 644.1。
DCM(0.5 ml)中のアシルクロリド(0.075 mmol)の溶液に、NaHCO3(s)(60 mg、07 mmol)およびTHF(1 ml)中のアミン109(25 mg、0.037 mmol)の溶液を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌し、濾過し、次いで、PS−トリスアミン樹脂(トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン)(3.91 mmol/g、50 mg、0.2 mmol)の存在下、5時間振とうする。混合物を濾過し、蒸発させる。得られる固体残渣をMeOH−THF(2:1、1.5 ml)に溶解し、1 M LiOH(水性)(170 μl)で50℃にて2−16時間処理する。反応をHPLC−MSによりモニターする。混合物を酢酸で酸性化し、蒸発乾固させる。残渣をメタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製する。
酸(0.039 mmol)に、DMF(0.5 ml)中のHATU(14.7 mg、0.039 mmol)の溶液、DMF(0.5 ml)中のアミン109(20 mg、0.031 mmol)の溶液およびジイソプロピルエチルアミン(30 μl、0.155 mmol)を連続して加える。得られる混合物を16時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、水および水性飽和NaHCO3で洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール−THF(2:1、1.5 ml)に溶解する。これに、1 M LiOH(水性)(155 μl)を加え、混合物を60℃にて3−5時間攪拌する。氷酢酸(50 μl)を加え、混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製する。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−[(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−3−メチルブチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(110)
アシルクロリドとして3−フルオロベンゾイルクロリド(12 mg)を用いて一般手順1Aを行うことにより、標記化合物を固体で得る(13.6 mg、50 %)。M+H+738.1。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(111)
アシルクロリドとしてニコチノイルクロリド(10.5 mg)を用いて一般手順1Aを行うことにより、標記化合物を固体で得る(10 mg、37 %)。M+H+721.1。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(pyrazine−2−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(112)
酸としてピラジン−2−カルボン酸(5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(5.7 mg、25 %)。M+H+722.1。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(113)
チオフェン−3−カルボニルクロリド(11 mg)を用いて一般手順1Aを行うことにより、標記化合物を固体で得る(4.3 mg、16 %)。M+H+726.1。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(114)
酸としてテトラヒドロフラン−2−カルボン酸(4.5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(7.9 mg、36 %)。M+H+714.1。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−((1S)−3−メチル−1−[[(5−フェニル−オキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−メチル]−ブチルカルバモイル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(115)
酸として5−フェニル−オキサゾール−4−カルボン酸(7.5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(7.5 mg、31 %)。M+H+787.1。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−((1S)−1−[[(ベンゾフラン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル]−3−メチル−ブチルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(116)
酸としてベンゾフラン−2−カルボン酸(6.5 mg)を用いて一般手順1Bを行うことにより、標記化合物を固体で得る(5.4 mg、23 %)。M+H+760.1。
DCM(0.5 ml)中のスルホニルクロリド(0.075 mmol)の溶液に、NaHCO3(s)(60 mg)およびTHF(1 ml)中のアミン109(25 mg、0.037 mmol)の溶液を加える。得られる混合物を室温にて18時間攪拌する、濾過し、次いで、PS−トリスアミン(トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン、3.91 mmol/g、〜50 mg)とともに5時間振とうする。
混合物を濾過し、ポリマーをDCM、THFおよびメタノールで連続的に洗浄する。合わせた濾液を蒸発させて得られる固体残渣をMeOH−THF(2:1、1.5 ml)に溶解し、実際の構造に応じて18時間から1週間の間で反応時間を変化させて1 M LiOH(水性)(170 μl)で50℃にて処理する。反応をHPLC−MSでモニターする。混合物を酢酸で酸性化し、蒸発乾固する。残渣をメタノールに溶解し、逆相HPLCにより精製する。
(1R、2S)−1−([(2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−[(1S)−3−メチル−1−(フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル)−ブチルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(117)
スルホニルクロリドとしてα−トルエンスルホニルクロリド(14 mg)を用いて一般手順2を行うことにより、標記化合物を白色固体で得る(4.9 mg、17 %)。M+H+ 770.1。
(1R、2S)−1−[((2S、4R)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−1−[(1S)−3−メチル−1−[(5−メチル−イソキサゾール−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ブチルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(118)
スルホニルクロリドとして5−メチル−イソキサゾール−4−スルホニルクロリド(14 mg)を用いて一般手順2を行うことにより、標記化合物を白色固体で得る(1.6 mg、6 %)。M+H+761.0。
(1R、2S)−1−[[(2S、4R)−1−[(1S)−1−[(5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−3−メチル−ブチルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(119)
スルホニルクロリドとして5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(19 mg)を用いて一般手順2を行うことにより、標記化合物を白色固体で得る(3.0 mg、10 %)。M+H+828.98。
1−[[1−(N'−tert−ブトキシカルボニル−N−ヘプト−6−エニル−ヒドラジノカルボニル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(120)
化合物12(200 mg、0.4 mmol)をテトラヒドロフラン(10 ml)に溶解する。小さじ1杯の炭酸水素ナトリウムを加える、次いで、ホスゲン(1.8 μl、1.9 Mトルエン溶液)。反応混合物を30分間攪拌し、濾過する。溶媒を蒸発させ、粗クロリドをジクロロメタン(10 ml)に再溶解する。炭酸水素ナトリウム(小さじ1杯)およびN'−ヘプト−6−エニル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(182 mg、0.8 mmol)。反応混合物を室温にて40時間攪拌し、次いで、濾過し、シリカクロマトグラフィー(1 %メタノール/エーテル→2 %メタノール/エーテル)により精製して、純粋な標記生成物を得る(240 mg、79 %)
14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,14,16−トリアザ−トリシクロ[14.3.0.0*4,6*]ノナデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(121)
化合物120(200mg、0.26 mmol)を脱気ジクロロメタン(30 ml)に溶解する。次いで、第2世代ホベイダ−グラブス触媒(16 mg、0.026 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で混合物を一夜還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー(1 %メタノール/エーテル)により精製して、39 mg(20 %)の標記生成物を得る。MS(M+H+)728.2
14−tert−ブトキシカルボニルアミノ−18−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,15−ジオキソ−3,14,16−トリアザ−トリシクロ[14.3.0.0*4,6*]ノナデク−7−エン−4−カルボン酸(122)
化合物121(39 mg、0.054 mmol)をテトラヒドロフラン(3.5 ml)、水(1.75 ml)およびメタノール(1.75 ml)に溶解する。次いで、水酸化リチウム(430 μl、1 M水溶液)を加え、反応物を室温にて24時間攪拌する。体積を半分にし、水(10 ml)を加える。酸性化(pH=5)し、クロロホルムで抽出して、34 mg(90 %)の純粋な酸179を得る。MS(M+H+)700.2
1−[[1−(N'−tert−ブトキシカルボニル−N−ヘキシ−5−エニル−ヒドラジノカルボニル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(123)
実施例120に記載の手順にしたがって、化合物12(800 mg、1.6 mmol)およびN'−ヘキシ−5−エニル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(620 mg、2.9 mmol)から標記化合物を製造して、1 g(85 %)を得る。MS(M+H+)742.37。
13−tert−ブトキシカルボニルアミノ−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(124)
実施例121に記載の手順にしたがって、化合物123(400 mg、0.54 mmol)を処理して、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(1 %メタノール/エーテル)により精製して、標記生成物を得る(67 mg、17 %)。MS(M+H+)714.29。
13−tert−ブトキシカルボニルアミノ−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(125)
122に記載の手順と同様にして、化合物124(67 mg、0.09 mmol)から標記化合物を製造して、46 mg(71 %)の純粋な酸を得る。この化合物の製造中の抽出段階にこいてクロロホルムを1,2―ジクロロエタンと交換する。MS(M+H+)686.33
13−tert−アミノ−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(126)
化合物125(10 mg)をジクロロメタン(4 ml)に溶解する。トリフルオロメタンスルホン酸(4 ml)を加え、混合物を50℃にて6時間放置する。溶媒を除去し残渣をアセトニトリルで洗浄して、3 mgの純粋な標記生成物を得る(35 %)。MS(M+H+)586.25
1−[[1−(1−メトキシカルボニル−オクト−7−エニルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(127)
実施例120に記載の条件を用いて、化合物12(380 mg、0.758 mmol)および2−アミノノナン−8−エニル−カルボン酸メチルエステル(250 mg、1.89 mmol)から標記化合物を製造して、純粋な生成物を得る(405 mg、75 %)。
19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−4,14−ジカルボン酸4−エチルエステル14 メチルエステル(128)
化合物127(170mg、0.2385 mmol)をジクロロメタン(40 ml)に溶解し、窒素を20分間通気することによって脱気する。次いで、第二世代ホベイダ−グラブス触媒(10 mg、0.016 mmol、6.7 mol %)を加え、混合物を窒素雰囲気下一夜還流する。次いで、溶媒を蒸発させ、触媒および塩をフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により除去して、粗生成物(120 mg、73%収率、85−90%純度)を次のステップに用いる。MS(M+H+)685。
19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−3,14−ジカルボン酸3−エチルエステル(129)
化合物128(120 mg、0.175 mmol)をジオキサン(9 ml)および水(6 ml)に溶解する。水酸化リチウム(12 mg、0.526 mmol)を加え、反応物を室温にて3.5時間攪拌する。混合物を酢酸でpH=5に酸性化し、トルエンと共蒸発させる。粗生成物を次のステップに用いる。MS(M+H+)671
14−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−4−カルボン酸3−エチルエステル(130)
化合物129(粗、100 mg)、インダノールアミン(33 mg、0.209 mmol)およびヒューニッヒ塩基(DIEA)(0.2 ml)をDMF(14 ml)に溶解する。0℃にて10分間攪拌した後、HATUを加える。反応物をLC−MSによりモニターする。5時間後、返還は100%である。DMFおよびDIEAを減圧除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。粗収量は120 mgであり、プレパラティブHPLCにより精製して、21 mg(25%)の標記生成物を得る。MS(M+H+)802。
14−[(シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル)−19−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,16−ジオキソ−3,15,17−トリアザ−トリシクロ[15.3.0.0*4,6*]イコス−7−エン−4−カルボン酸(131)
THF(0.2 ml)およびメタノール(0.3 ml)の混合物中のエステル130(19 mg、0.024 mmol)の溶液に、水0.15 ml中のLiOH(6 mg、0.237 mmol)の溶液を加える。得られる混合物を60℃にて3.5時間攪拌する。室温に冷却した後、酢酸を加える(30当量)。混合物をトルエンと共蒸発させる。残渣をクロロホルムおよび水相に分配し、水相をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、15 mgの純粋な生成物を得る。
MS(M+H+)774
[14−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−13−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(132)
0.5 mlのDMF中の酸125(19 mg、0.028 mmol)に、5.5 mg(0.044 mmol)のDMAPおよび10.7 mg(0.056 mmol)のEDCを加える。6.5時間攪拌した後、20 mgのシクロプロピルスルホンアミドおよび0.04 mlのDBUを加える。混合物を一夜攪拌し、5%クエン酸(水溶液)で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。乾燥し、蒸発させ、5%−10%メタノール/クロロホルム(またはプレパラティブLC−MS)により精製して、8 mgの標記化合物(37%)を得る。
MS(M+H+)783
4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(133)
DMSO中のN−Boc−trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン(221 mg、0.96 mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(320 mg、2,9 mmol)を加える。1時間後、2−[2−イソプロピルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−7−メトキシキノリン−4−オール(319 mg、0,96 mmol)を加え、混合物を70℃にて72時間攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。さらに精製することなく生成物を用いる。収率429 mg、85%。
2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(134)
実施例11に記載のように、化合物133(300 mg、0.56 mmol)を1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(130 mg、0.84 mmol)と反応させることにより、標記化合物を得る(302 mg、80 %)。
1−([4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(135)
実施例12に記載のように、化合物134(302 mg、0.45 mmol)を処理することにより、標記化合物を得る(195 mg、76%)。
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(136)
実施例13に記載のように、135(80 mg、0.14 mmol)を処理することにより、標記化合物を得る(87 mg、72%)。
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[2−(2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−イル)−7−メトキシ−キノリン−4−イルオキシ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(137)
実施例14に記載の手順にしたがって、化合物136(80 mg、0.09 mmol)のエチルエステルを加水分解することにより、標記生成物を得る。プレパラティブLC−MS後の収率(7.5 mg、10%)。
1−[[1−エチルカルバモイル−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(138)
実施例120に記載の手順にしたがって、化合物12(330 mg、0.66 mmol)、ホスゲン(1.6 ml、1.9 Mトルエン溶液、3 mmol)およびヘクス−5−エニルアミン塩酸塩(500 mg、3.68 mmol)を反応させることにより、純粋な標記生成物(328 mg、80 %)を得る、MS(M+H+)627。
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸エチルエステル(139)
化合物138(200 mg、mol)を脱気した無水ジクロロメタン(200 ml)に溶解し、窒素を通気する。次いで、ホベイダ−グラブス(第二世代)触媒(5 mg、2 mol %)を加え、反応混合物を窒素下で20時間還流する。得られる混合物を室温に冷却し、回転蒸発により濃縮する。得られる油状物をYMCシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−トルエン1:1〜9:1)により精製して、55 mgの標記化合物をb−ジュ固体で得る。収率29%。MS(M+H+)599。
17−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−2,14−ジオキソ−3,13,15−トリアザ−トリシクロ[13.3.0.0*4,6*]オクタデク−7−エン−4−カルボン酸(140)
化合物139(55 mg、mol)を2 mlのメタノールに溶解し、3当量の水性NaOHと混合し、密閉バイアル内で60℃にて2時間加熱する。次いで、反応混合物を酢酸エチルに抽出する。水溶液を集め、1N HCl溶液でpH 2に酸性化する。得られる溶液を回転蒸発により濃縮し、メタノールに溶解し、プレパラティブHPLC(アセトニトリル−水)により精製して、34 mgの標記生成物を得る。収率65%。MS(M+H+)571。
1−[[1−[1−[(シクロヘキシル−メトキシカルボニル−メチル)−カルバモイル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(141)
化合物103をジクロロメタン(3ml)に溶解し、固体重炭酸ナトリウム(100 mg)およびホスゲンの20%トルエン溶液(0.1 ml)を加える。30分後、室温にて混合物を濃縮乾固する。(S)−(2S−2−アミノ−3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル(12 mg、ジクロロメタン2 ml中)を加える。室温にて3日間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、プレパラティブHPLC−MSにより精製して、標記生成物を得る(4.4 mg)。M+H+ 784.7。
1−[[1−(1−アミノメチル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(142)
実施例108のステップi)におけるメタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンチルエステルの代わりにメタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチル−ブチルエステルを用い、化合物108の製造で記載した手順にしたがって、化合物12(1.22 g、2.43 mmol)から標記化合物を製造する。実施例109に記載のように、アジドを還元することにより、標記化合物を得る(1.49 g、95 %)。HPLCによる純度>95%、M+H+ 644.2。
1−[[1−(2,2−ジメチル−1−[[チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−メチル]−プロピルカルバモイル)−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(143)
化合物110−116の製造のための一般手順1Aにしたがって、アシルクロリドとしてチオフェン−3−カルボニルクロリド(28.5 mg、0.194 mmol)を用いて、化合物142(100 mg、0.155 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(45 mg、40%)。HPLCによる純度>95%、M+H+ 726。
1−[[1−[1−[(5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(144)
化合物110−116の製造のための一般手順1Aにしたがって、アシルクロリドとして5−イソキサゾール−3−イル−チオフェン−2−スルホニルクロリド(14.5 mg、0.058 mmol)を用いて、化合物142(25 mg、0.039 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(1.8 mg、6%)。HPLCによる純度>94%、M+H+ 829。
1−[[1−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(145)
化合物110−116の製造のための一般手順1Aにしたがって、アシルクロリドとして3−フルオロベンゾイルクロリド(12.3 mg、0.078 mmol)を用いて、化合物142(25 mg、0.039 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(4.1 mg、14%)。HPLCによる純度>94%、M+H+ 738。
1−[[1−(1[[(−フラン−3bカルボニル)−アミノ]−メチル]−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(146)
化合物110−116の製造のための一般手順1Bにしたがって、アシルクロリドとして3−フラン酸(5.5 mg、0.049 mmol)を用いて、化合物142(25 mg、0.039 mmol)を反応させることにより、標記化合物を白色固体で得る(4.1 mg、14%)。HPLCによる純度>99%、M+H+ 710。
4−(7−メトキシ−2−フェニル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−[(1−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−2−ビニル−シクロプロピル)−アミド] 1−[(2,2−ジメチル−1−[[(チオフェン−3−カルボニル)アミノ]−メチル]−プロピル)−アミド(147)
クロロホルム(3 ml)中の化合物143(42.2mg、0.058mmol)の溶液に、シクロプロピルスルホンアミド(14 mg、0.116 mmol)、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(60.5 μl、0.17 mmol)を加える。溶液を室温にて10分間、次いで、−20℃にて30分間攪拌する。次いでPyBOP(121 mg、0.116 mmol)を固体で加える。溶液を−20℃にて10日間保持する。次いで、溶液を水性NaHCO3(飽和)に注ぎ入れ、水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、HPLC精製に付して、標記化合物を白色固体で得る(2.3 mg、0.0028 mmol)、純度:HPLC>95%、M+H+ 830。
Fmoc−4−アミノ−2−(1−エトキシカルボニル−2−ビニル−シクロプロピルカルバモイル)−ピロリジン−1−炭素環式酸tert−ブチルエステル(148)
(2S,4R)Fmoc−4−アミノ−1−Boc−ピロリジン−2−カルボン酸(5.3 g、11.8 mmol)をDCM(100 ml)に溶解し、HATU(4.94 g、12.99 mmol)、DIEA(4.63 ml、26.57 mmol)およびビニルシクロプロピルグリシンエチルエステル(2.26 g、11.81 mmol)を連続的に加える。混合物を室温にて16時間攪拌し、次いで、DCM(50 ml)で希釈し、クエン酸(10%aq)、水、NaHCO3(飽和水溶液)および水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、ベージュ固体泡状物(8.11 g)を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る(7.14 g、12.11 mmol)。
1−[(Fmoc−4−アミノ−ピロリジン−2−カルボニル)−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(149)
化合物148(3.65 g、6.04 mmol)をTFA/DCM(10ml TFA、50ml DCM)の溶液で2.5時間処理し、次いで、濃縮して、標記化合物を得る(2.99 g、6.12 mmol)。
1−([Fmoc−4−アミノ−1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(150)
アミノプロリン誘導体149(2.96 g、6.04 mmol)をホスゲン(1.93 Mトルエン溶液、4 ml、7.55 mmol)とともに10分間攪拌する。溶媒および過剰のホスゲンを蒸発させる。残渣をDCM(30 ml)に溶解し、t−Bug−アミノインダノール(1.9 g、7.24 mmol)をDCM(30 ml)の溶液として加え、次いで、NaHCO3(2 g)を加える。混合物を48時間攪拌し、次いで、DCMで希釈し、水、10%クエン酸およびNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固する。残渣をEtOAc−ヘキサン0−30%のカラムクロマトグラフィー精製に付して、標記化合物を得る(1 g、1.3 mmol)。
1−([4−アミノ−1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(151)
化合物150(595 mg、0.765 mmol)をDMF(20 ml)に溶解し、Si−ピペラジン(0.08 mmol/g、4.78 g、3.82 mmol)で48時間処理する。シリカを濾過し、
DMF、次いで、DCMで数回洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る(170 mg、0.3 mmol)。
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[(ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(152)
DCM(1 ml)中の化合物151(35 mg、0.064 mmol)の攪拌溶液に、DIEA(0.12 mmol、19 μl)およびニコチノイルクロリド塩酸塩(0.12 mmol、17 mg)を加える。溶液を室温にて18時間攪拌し、PS−トリスアミンを加え、次いで、室温にて4時間攪拌する。濾過後、溶液をクエン酸(10%aq)およびNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣をTHF:MeOH(2:1、1.5 ml)に溶解する。LiOH(1N水溶液、3.2 mmol、320 μl)を加える。溶液を60℃にて24時間攪拌する。酢酸を加え、次いで、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を得る(19.5 mg、0.03 mmol)。純度:HPLC>98%、M+H+ 633.1。
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−フェニルアセトアミノ−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(153)
ニコチノイルクロリド塩酸塩の代わりにフェニルアセチルクロリドを用いて、実施例152に記載の手順にしたがって、標記化合物を得る(12.7 mg、0.019 mmol)。純度:HPLC>90%、M+H+ 646.1。
1−([1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−[(5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(154)
ニコチノイルクロリド塩酸塩の代わりに5−メチル−3−フェニル−イソキサゾール−4−カルボニルクロリドを用いて、実施例152に記載の手順にしたがって、標記化合物を得る(3.6 mg、00055 mmol)。純度:HPLC>98%、M+H+ 713.1。
1−[[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(3−フェニル−ウレイド)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ]−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(155)
アセトニトリル:ジクロロメタン(2:1、3 ml)中の化合物151(30 mg、0.054 mmol)の攪拌溶液に、、トリエチルアミン(0.0648 mmol、9 μl)およびフェニルイソシアネート(0.0648 mmol、7 μl)を加える。溶液を室温にて3時間攪拌し、メタノール(1 ml)を加え、次いで、濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、HPLC精製に付して、エステル化合物を白色固体で得る(32.7mg、0.047 mmol)、純度:HPLC>95%、M+H+ 675.31。THF:MeOH(2:1)に溶解したエステルに、LiOH 1N水溶液(0.47mmol、475 μl)を加える。反応物を50℃にて15分間、次いで、8℃にて12時間攪拌し、次いで、酢酸(0.98 mmol、53 μl)を加えた後、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、標記化合物を白色固体で得る(3.8 mg、0.006 mmol)、純度:HPLC>98%、M+H+ 675.31。
1−([4−ベンゼンスルホニルアミノ−1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(156)
DCM(2 ml)中の化合物151(30 mg、0.054 mmol)の攪拌溶液に、、DIEA(0.0648 mmol、11.5 μl)およびフェニルスルホニルクロリド(0.0648 mmol、11.5 μl)を連続して加える。溶液を室温にて3時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、エステル化合物を白色固体で得る(17.9 mg、0.0257 mmol)、純度:HPLC>95%、M+H+ 696.24。THF:MeOH(2:1)に溶解したエステルに、LiOH 1N水溶液(0.25 mmol、257 μl)を加える。反応物を50℃にて1.5時間攪拌した後、酢酸(0.98 mmol、53 μl)を加える。溶液を濃縮する。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄する。水性相をpH 5に酸性化し、次いで、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し、標記化合物を白色固体で得る(7.1 mg、0.01 mmol)、純度:HPLC>98%、M+H+ 668.19。
1−[[1−[1−(2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−2,2−ジメチル−プロピルカルバモイル]−4−(3−フェニル−チオウレイド)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ)−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸(157)
アセトニトリル(3 ml)中の化合物151(30 mg、0.054 mmol)の攪拌溶液に、TEA(0.0648 mmol、9 μl)およびフェニルチオイソシアネート(0.0648 mmol、7.8μl)を連続して加える。溶液を室温にて16時間攪拌し、次いで、濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、HPLC精製に付して、エステル化合物を白色固体で得る(22.7mg、0.0328mmol)、純度:HPLC>95%、M+H+ 691.2。THF:MeOH(2:1)に溶解したエステルに、LiOH 1N水溶液(0.33 mmol、328 μl)を加える。反応物を50℃にて2.5時間攪拌した後、酢酸(0.98 mmol、53 μl)を加える。溶液を濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する、水性相をEtOAcで抽出する。有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し、標記化合物を白色固体で得る(7.2 mg、0.01 mmol)、純度:HPLC>98%、M+H+ 663.26。
本発明化合物を、HCVなどのフラビウイルスのNS3プロテアーゼに対する活性について、一般的なインビトロ(酵素)アッセイまたは細胞培養アッセイを用いて簡便にアッセイする。
有用なアッセイは、EP 1043399に開示されたバーテンシュレーガーレプリコンアッセイである。別のレプリコンアッセイが、WO 03064416に記載されている。
全長C型肝炎NS3の阻害が関与する簡便な酵素アッセイは、Poliakov、2002 Prot Expression & Purification 25 363 371に本質的に記載されている。要約すると、Landro、1997 Biochem 36 9340−9348に記載のように、デプシペプチド基質Ac−DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)−NH2(AnaSpec、San Jose、USA)の加水分解を、ペプチド補因子KKGSVVIVGRIVLSGKの存在下、分光蛍光分析的に測定する。50 mM HEPES、pH 7.5、10 mM DTT、40%グリセロール、0.1%n−オクチル−β−D−などの緩衝液中で、25 μMの補因子およびインヒビターとともに、酵素(1 nM)を約30℃にて10分間インキュベートするとすぐに、典型的には0.5 μMの基質の添加により反応が開始する。典型的にはインヒビターをDMSOに溶解し、30秒間超音波処理し、ボルテックス攪拌する。溶液は、通常、測定の間−20℃にて貯蔵する。
100−[(dFinh/dFcon)XI00]
[ここで、dFは、曲線の線形範囲にわたる蛍光の変化である。]非線形曲線フィットは、阻害−濃度データに適用され、50%有効濃度(IC50)は、式:
y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
を用い、Excel XI−フィットソフトウェアなどのソフトウェアを用いることによって計算される。
材料
PoliakovらのProtein Expression & purification 25(2002)363−371に記載されるようにして、組換えHCV NS3全長酵素を製造することができる。NS4A補因子が、KKGSVVIVGRIVLSGK(市販)というアミノ酸配列を有するのが都合がよく、一般的に、DMSO中の10 mM貯蔵液として製造される。The FRET−基質(Ac−Asp−Glu−Asp(EDANS)−Glu−Glu−Abu−Ψ−[COO)Ala−Ser−Lys(DABCYL)−NH2、MW1548.60は、AnaSpec RET S1、CA、USAから購入することができ、典型的に、DMSO中の1.61 mM貯蔵液として製造される。アリコート(50μl/チューブ)は、直射日光から保護するためにアルミホイルで包み、−20℃にて貯蔵すべきである。対照化合物−1、AcAsp−D−Gla−Leu−Ile−Cha−Cysという配列をもち、MW 830.95であるN−1725は、BACHEM、Switzerlandから購入することができ、一般的に、DMSO中の2 mM貯蔵液として製造され、−20℃にてアリコートで貯蔵される。1M HEPES緩衝液は、Invitrogen Corporationから購入し、20℃で貯蔵することができる。グリセロールは、純度の製品をSigmaから購入することができる。CHAPS、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネートは、Research Organics、Cleveland、OH44125、USAから購入することができる。MW614.90。DTT、DL−ジチオスレイトール(Cleland Reagent:DL−DTT)、99%純度、MW.154.2貯蔵:+4℃。DMSOは、SDS、13124 Peypin、Franceから購入することができる。99.5%純度。トリス、高純度(トリス−(ヒドロキシメチルアミノメタン)は、ICN Biomedicals Inc.から購入することができる。N−ドデシル−β−D−マルトシド、最低純度98%は、Sigmaから購入することができ、−20℃で貯蔵する。
マイクロタイタープレート(ホワイトクリニプレート、ThermoLab Systems cat no.9502890)
エッペンドルフ
ビオヒット・ピペット、マルチドーシング
上昇蛍光計、フィルターペアex 355nm、em500 nm
実験手順:
化合物の10 mM貯蔵液をDMSO中で作成する。試験中は室温にて貯蔵液を貯蔵し、長期貯蔵時には−20℃にて貯蔵する。
アッセイ緩衝液A:
50 mM HEPES緩衝液、pH=7.5 、40%グリセロール、0.1%CHAPS
貯蔵:室温
10 mM DTT(アリコートで−20℃にて貯蔵し、実験毎に新鮮なものを使用する)
アッセイ緩衝液B:
25 mM トリス pH7.5、0.15 M NaCl、10%グリセロール、0.05%n−ドデシル−β−D−マルトシド
5mM DTT(アリコートで−20℃にて貯蔵し、実験毎に新鮮なものを使用する)
反応緩衝液(1つのプレートについて100反応)(緩衝液A)の調製
1.9500μlアッセイ緩衝液(HEPES、pH=7.5、40%グリセロールおよび0.1%CHAPS脱イオン水溶液。DTTを加えて最終濃度10mMにする(実行毎に新たに調製する))を調製する。
2.NS3プロテアーゼを迅速に解凍する。
3.13.6 μl NS3プロテアーゼおよび13.6 μl NS4Aペプチドおよびを加え、適当に混合する。混合物を室温にて15分間放置する。
4.酵素貯蔵液をできるだけ早く液体窒素または−80℃に戻す。
反応緩衝液(1つのプレートについて100反応)(緩衝液B)の調製
5.9500μlアッセイ緩衝液((トリス、pH=7.5、0.15 M NaCl、0.5 mM EDTA、10%グリセロールおよび0.05%n−ドデシル β−D−マルトシドの脱イオン水溶液。DTTを加えて最終濃度5mMにする(実行毎に新たに調製する))を調製する。
6.NS3プロテアーゼを迅速に解凍する。
7.27.2 μl NS3プロテアーゼおよび13.6 μl NS4Aペプチドおよびを加え、適当に混合する。混合物を室温にて15分間放置する。
8.酵素貯蔵液をできるだけ早く液体窒素または−80℃に戻す。
100x最終濃度10、1、0.1、0.01および0.001 μMであるDMSO中のインヒビターの希釈系列を作成する。総反応体積100μl中の最終DMSO濃度は1%である。100x最終濃度120、60、30、15、7.5および3.75 nMであるDMSO中の対照化合物、N−1725の希釈系列を作成する。実行毎に8つの酵素コントロールウエルが必要である。ブランクウエルは、95μlの緩衝液(NS3 PRなし)、1μl DMSOおよび5 μlの基質を含む。
基質の貯蔵液(1.61 mM)をアッセイ緩衝液で希釈して、40 μMの希釈標準溶液溶液にする。光に曝露しないようにする。
96ウエルのクリニプレートを用い、総アッセイ体積/ウエルは100 μlである。
1.各ウエルに95μlのアッセイ緩衝液を加える。
2.1μlのインヒビター/対照化合物を加える。
3.室温にて30分間プレインキュベートする。
4.5μlの40 μM基質溶液(最終濃度2μM)を加えることにより反応を開始する。
5.ex=355nmおよびem=500nmにて20分間継続して読み取り、蛍光の増加/分をモニターする。
6.進行曲線をプロットし(線形範囲内、8−10時点)、各個のインヒビター濃度に関する初速度として勾配を決定する。
7.酵素コントロールに関する阻害%を計算する。
結果は、ある濃度における阻害%(スクリーン)またはnMまたはμMでのKi値として表す。
(阻害%の計算)
NS3プロテアーゼが触媒する切断現象の結果として増加する蛍光強度の10分間の継続読み取りから初速度を決定する。酵素コントロールと比較してのインヒビターの勾配の変化が、ある濃度における阻害%を表す。
(Kiの計算)
あたかもすべてのインヒビターが競合阻害の規則にしたがうかのように、それらを処理する。IC50値は、一連のインヒビター濃度の阻害値から計算する。計算された値は、以下の等式において用いる:
Ki=IC50/(1+S/Km)
グラフのプロッティングは、計算プログラムGrafitおよびGraphpadを利用して行なう。上記例証した種々の本発明化合物は、1nM−6.9μMの範囲のIC50およびマイクロモル以下からマイクロモルの範囲のED50を示した。
マイクロタイタープレートにおけるレプリコン培養を用いて、耐性の発生率を決定し、薬物回避突然変異体を選出することができる。試験する化合物をそのED50付近の濃度にて加え、その濃度当たりたとえば8回繰り返して行う。適当なレプリコンインキュベーション期間の後、上清または細胞溶解液におけるプロテアーゼ活性を測定する。
以下の手順を、培養の次の継代にて行う。非処理感染細胞のプロテアーゼ活性の>50%を示す試験化合物の濃度(SIC、出発阻害濃度)で産生されたウイルスを、新鮮なレプリコン培養に継代する。たとえば、8回の繰り返し試験それぞれからの上清のアリコート15μlを、試験化合物を含まないレプリコン細胞(コントロール)および同じ濃度にて試験化合物を含む細胞、さらに、2つのそれぞれさらに5倍高濃度で含む細胞に移す(下記表を参照)。
レプリコン増殖のウイルス成分(たとえば、HCVプロテアーゼ活性によって測定されるように)が、最高無毒濃度(5−40 μM)にて許容されるときに、2−4個のパラレルウエルを集め、シーケンス分析および交差耐性のための材料を与えるように拡張する。
許容されたウイルス成長
阻害されたウイルス産生
ヒトシトクロム系P450の主要イソ型を経由する本発明化合物の代謝は、ヒトシトクロムP450 cDNAをトランスフェクトされたバキュロウイルス感染昆虫細胞(Supersomes、Gentest Corp. Woburn USA)において決定されるのが都合がよい。
CYP1A2+P450レダクターゼ、CYP2A6+P450レダクターゼ、CYP2C9−Arg 144+P450レダクターゼ、CYP2C19+P450レダクターゼ、CYP2D6−Val 374+P450レダクターゼおよびCYP3A4+P 450レダクターゼなどの種々のシトクロムP450イソ型を過剰発現しているSupersomesの存在下、濃度0.5、5および50 μMにて試験化合物を2回インキュベートする。インキュベート物は、固定濃度のシトクロムP450(たとえば、50 pM)を含み、1時間にわたってインキュベートを行う。試験化合物の代謝におけるあるイソ型の関与は、親化合物の消滅をクロマトグラフ的に測定するUV HPLCによって決定される。
Claims (56)
- 式I:
Aは、C(=O)OR1、C(=O)NHSO2R2、C(=O)NHR3またはCR4R4'である;
ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R3は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、−OC1−C6アルキル、−OC0−C3アルキルカルボシクリル、−OC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R4は、=O、ハロ、アミノまたはOH;またはR4およびR4'は一緒になって、=Oである;
R4'は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
ここで、R2、R3およびR4'はそれぞれ必要に応じて、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)OrbおよびY−NRaC(=O)ORbから独立して選ばれる1−3個の置換基で置換される;
Yは独立して、結合またはC1−C3アルキレンである;
Raは独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
Rbは独立して、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリルまたはC0−C3アルキルヘテロシクリルである;
pは独立して、1または2である;
Mは、CR7R7'またはNRuである;
R7は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、1−3個のハロ原子またはアミノ、−SHまたはC0−C3アルキルシクロアルキル基で置換される;またはR7は、Jである;
R7'は、HまたはR7と一緒になって、必要に応じて、R7'aで置換されるC3−C6シクロアルキル環を形成する;
ここで、R7'aは、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキル、C2−C6アルケニルであり、そのいずれかは必要に応じて、ハロで置換されてもよい;またはR7'aは、Jでありうる;
qは、0−3およびkは、0−3である;ここで、q+k≧1である;
Wは、−CH2−、−O−、−OC(=O)H−、−OC(=O)−、−S−、−NH−、−NRa、−NHSO2−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−、−NHC(=S)NH−または結合である;
R8は、環のいずれかは、4−7個の環原子を有し、環のいずれかは、S、OおよびNから独立して選ばれる0−4個のヘテロ原子を有する1または2個の飽和、部分不飽和または不飽和環を含む環系であり、環系は必要に応じて、C1−C3アルキル基によってWから間隔をあける;またはR8は、C1−C6アルキルである;R8基のいずれかは必要に応じて、R9でモノ、ジまたはトリ置換されうる;
ここで、R9は独立して、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2C(=O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORbおよびY−NRaC(=O)ORbから選ばれる;
ここで、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分は必要に応じて、R10で置換される;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、アミド、スルホニル(C1−C3アルキル)スルホニル、NO2、OH、SH、ハロ、ハロアルキル、カルボキシルである;
Eは、−C(=O)−、−C(=S)−、−S(=O)2−、−S(=O)−、−C(=N−Rf)−である;
Rfは、H、−CN、−C(=O)NRaRb、−C(=O)C1−C3アルキルである;
Xは、−NRx−(ここで、Rxは、H、C1−C5アルキルまたはJである);またはEが−C(=O)である場合、Xは−O−または−NRjNRj−でもありうる;
ここで、Rjの一方はHであり、他方はH、C1−C5アルキルまたはJである;
R11は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;またはR11は、Jである;
Jは存在すれば、R7/R7'シクロアルキルから、またはR7が結合する炭素原子から、Rj、Rx、RyまたはR11の1つへ伸びて、マクロ環を形成する、単一の3−10員の飽和または部分不飽和アルキレン鎖であり、鎖は必要に応じて、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1−3個のヘテロ原子によって中断され、ここで、鎖中の0−3個の炭素原子は必要に応じて、R14で置換される;
ここで、R12は、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルまたはC(=O)R13である;
R13は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルである;
R14は独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびC1−C6チオアルキルから選ばれる;
Ruは独立して、HまたはC1−C3アルキルである;
mは、0または1である;nは、0または1である;
Uは、=Oまたは存在しない;
R15は、H、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHS(=O)pRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;
Gは、−O−、−NRy−、−NRjNRj−:ここで、一方のRjは、Hであり、他方は、H、C1−C5アルキルまたはJである;
Ryは、H、C1−C3アルキルである;またはRyは、Jである;
R16は、H;またはC1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリルであり、そのいずれかは、ハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、NH2CO−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRb、Y−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbで置換されうる;
ただし、m=n=0であり、GがOである場合、R16は、tert−ブチルまたはフェニルではない]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。 - Mが、CR7R7'である請求項1に記載の化合物。
- Eが、−C(=O)−である請求項1に記載の化合物。
- mが0であり、nが0である請求項1に記載の化合物。
- Gが、−NRy−または−NRjNRj−である請求項5に記載の化合物。
- RyまたはRj基の一方が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項6に記載の化合物。
- R16が、H、C1−C3アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである請求項7に記載の化合物。
- mが1である請求項1に記載の化合物。
- Xが、−NRx−である請求項9に記載の化合物。
- Uが、Oである請求項9に記載の化合物。
- R11が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルカルボシクリル、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがハロ、アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C6チオアルキル、カルボキシル(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで必要に応じて置換され、特に、置換基が、ヒドロキシまたはC(=O)OR14である請求項9に記載の化合物。
- R11が、フェニルエチル、2,2−ジメチル−プロピル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、2−ピリジルメチル、4−ヒドロキシ−フェニルメチルまたはカルボキシルプロピルであるか、または特に、tert−ブチル、イソ−ブチルまたはシクロヘキシルである請求項12に記載の化合物。
- Rxの一方またはR11が、Jであることよってマクロ環式化合物が決定される請求項9に記載の化合物。
- nが1である請求項9に記載の化合物。
- R15が、C1−C6アルキルまたはC0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、必要に応じて置換される請求項15に記載の化合物。
- R15が、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチル、イソ−プロピルまたはイソ−ブチルである請求項16に記載の化合物。
- Gが、NRyまたは−NRjNRj−であり、Ryまたは一方のRjがHまたはメチルであり、他方のRjがHである請求項9に記載の化合物。
- R16が、H、C1−C6アルキルまたは5もしくは6員複素環、特に、モルホリン、ピペリジンまたはピペラジンである請求項18に記載の化合物。
- R16が、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルヘテロシクリル、C0−C3アルキルカルボシクリルであり、そのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、アミノまたはC1−C6アルコキシで必要に応じて置換される請求項9に記載の化合物。
- R16が、2−インダノール、インダニル、2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル、2−チオフェンメチル、シクロヘキシルメチル、2,3−メチレンジオキシベンジル、シクロヘキシル、ベンジル、2−ピリジルメチル、シクロブチル、イソ−ブチル、n−プロピルまたは4−メトキシフェニルエチルである請求項20に記載の化合物。
- Wが、−OC(=O)−、−NRa−、−NHS(O)2−または−NHC(=O)−であるか、または特に、−OC(=O)NH−または−NHである請求項1に記載の化合物。
- Wが、−S−、結合であるか、または特に、−O−である請求項1に記載の化合物。
- R8が、必要に応じて置換されたC0−C3アルキルカルボシクリルまたは必要に応じて置換されたCo−C3−アルキルヘテロシクリルである請求項22または23に記載の化合物。
- C0−C3アルキル部分が、メチレンまたは好ましくは結合である請求項24に記載の化合物。
- R8が、C0−C3アルキルアリールまたはC0−C3アルキルヘテロアリールであり、そのいずれかがR9で必要に応じてモノ、ジまたはトリ置換される;
ここで、R9は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキルアリール、Co−C3アルキルヘテロアリール、カルボキシルで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、アミド、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、スルホニルC1−C3アルキル、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項25に記載の化合物。 - R9が、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、ジ−(C1−C3アルキル)アミノ、C1−C3アルキルアミド、アリールまたはヘテロアリール、R10で必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである;
ここで、R10は、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−C3アルキルアミノ、アミド、ハロ、トリフルオロメチルまたはヘテロアリールである請求項26に記載の化合物。 - R10が、C1−C3アルキル、アミド、C1−C3−アルキルアミド、ハロまたはヘテロアリールで必要に応じてモノ−またはジ置換されたC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである請求項27に記載の化合物。
- R10が、C1−C3アルキル、アミドまたはC1−C3アルキルチアゾリルで必要に応じてモノ−またはジ置換されたメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、クロロ、アミノである請求項28に記載の化合物。
- R8が、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、ベンジル、1−ナフチル、2−ナフチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項29に記載の化合物。
- R8が1−ナフチルメチルまたはキノリニルであり、そのいずれかが、非置換であるか、前記のR9でモノまたはジ置換される請求項30に記載の化合物。
- R8が:
ここで、R10は、C1−C6アルキル、アミド、C1−C3アルキルアミドで必要に応じてモノ−またはジ−置換されたC1−C6アルキル、C0−C3アルキルC3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、アミノである;および
R9bは、C1−C6アルキル、C1−C6−アルコキシ、アミノ、ジ(C1−C3アルキル)アミノ(C1−C3アルキル)アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシルである]
請求項31に記載の化合物。 - R9aが、アリールまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが前記のR10で必要に応じて置換される請求項32に記載の化合物。
- R9aが、必要に応じて置換されたフェニル、好ましくはC1−C6アルキルで置換されたフェニル;C1−C6アルコキシ;またはハロである請求項33に記載の化合物。
- R9bが、C1−C6−アルコキシ、好ましくはメトキシである請求項32に記載の化合物。
- Aが、C(=O)NHSO2R2である請求項1に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、好ましくはメチルである請求項38に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである請求項38に記載の化合物。
- R2が、必要に応じて置換されたC0−C6アルキルアリール、好ましくは必要に応じて置換されたフェニルである請求項38に記載の化合物。
- Aが、C(=O)OR1である請求項1に記載の化合物。
- R1が、HまたはC1−C6アルキル、好ましくは水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルである請求項42に記載の化合物。
- R7'がHであり、R7が、n−エチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチルメチルシクロブチルまたはメルカプトメチル、好ましくはn−プロピルまたは2,2−ジフルオロエチルである請求項2に記載の化合物。
- R7およびR7'が一緒になって、スピロ−シクロプロピルまたはスピロ−シクロブチル環を形成し、両方がR7'で必要に応じてモノまたはジ−置換される;
ここで、R7'は、C1−C6アルキル、C3−C5シクロアルキルまたはC2−C6アルケニルであり、そのいずれかはハロで必要に応じて置換されるか、またはR7aはJである請求項2に記載の化合物。 - 環が、R7'で置換されたスピロ−シクロプロピル環である;
ここで、R7'は、エチル、ビニル、シクロプロピル、1−または2−ブロモエチル、1−もしくは2−フルオロエチル、2−ブロモビニルまたは2−フルオロエチルである請求項45に記載の化合物。 - R7がJであり、R7'がHである請求項2に記載の化合物。
- Jが、−O−、−S−または−NR12−から独立して選ばれる1または2個のヘテロ原子を必要に応じて含む3−8員の飽和または不飽和アルキレン鎖であり、ここで、R12は、H、メチルなどのC1−C6アルキルまたはアセチルなどの−C(=O)C1−C6アルキルである請求項1に記載の化合物。
- Jが、4−7員の飽和または不飽和炭素アルキレン鎖である請求項48に記載の化合物。
- Jが、飽和またはモノ−不飽和である請求項48に記載の化合物。
- Jが、14または15個の環原子のマクロ環を提供する大きさである請求項48に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- さらに、ヌクレオシド類縁体、ポリメラーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、リバビリンおよびインターフェロンから選ばれる、さらなるHCV抗ウイルス薬を含む請求項52に記載の医薬組成物。
- 治療法における請求項1に記載の化合物の使用。
- HCVなどのフラビウイルス感染の予防または治療用医薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- フラビウイルスに感染したか、または感染の危険性がある個体に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含むHCVなどのフラビウイルス感染の治療または予防方法。
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