RS51243B - Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze - Google Patents

Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze

Info

Publication number
RS51243B
RS51243B RSP-2010/0036A RSP20100036A RS51243B RS 51243 B RS51243 B RS 51243B RS P20100036 A RSP20100036 A RS P20100036A RS 51243 B RS51243 B RS 51243B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
compound according
amino
substituted
Prior art date
Application number
RSP-2010/0036A
Other languages
English (en)
Inventor
Asa Rosenquist
Fredrik Thorstensson
Per-Ola Johansson
Ingemar KVARNSTRÖM
Bertil Samuelsson
Hans Wallberg
Original Assignee
Medivir Ab.
Tibotec Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34831013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS51243(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE0400199A external-priority patent/SE0400199D0/xx
Priority claimed from SE0401288A external-priority patent/SE0401288D0/xx
Priority claimed from SE0402562A external-priority patent/SE0402562D0/xx
Application filed by Medivir Ab., Tibotec Pharmaceuticals filed Critical Medivir Ab.
Publication of RS51243B publication Critical patent/RS51243B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Oblast tehnike
[0001]Pronalazak se odnosi na NS3 serin proteaze flavivirusa HCV i na postupke za njihovu primenu u lečenju ili profilaksi HCV.
Stanje tehnike
[0002]NS3 serin HCV proteaze je multifunkcionalni protein koji sadrži domen serin proteaze i domen RNK helikaze. Proteazni kofaktor NS4A, koji čini relativno mali protein, je apsolutno potreban za postizanje aktivnosti serin proteaze. NS3 serin proteaza je značajan u životnom ciklusu virusa. Iz analiza mesta vezivanja supstrata, kao što je otkriveno primenom X-zraka kristalne strukture, prikazano je, da je mesto vezivanja NS3 proteaze značajno plitko, a izlaganje rastvaraču čini stvaranje malog molekula inhibitora izazovnim.
[0003]Veruje se da su dva inhibitora HCV proteaze ušla u kliničko testiranje, i to Boehringer Ingelheim's BILN-2061 otkrivenog u WO 0059929 i Vertex' VX-950 otrkivenog u WO 0387092. Takođe je u akademskoj i patentnoj literaturi predložen veliki broj sličnih peptidomimetskih inhibitora HCV proteaze. Uobičajeno za veliku većinu ovakvog stanja tehnike peptidomimetika je prisustvo derivata L-prolina na položaju P2 inhibitora i interakcija sa S2 podjedinicom enzima HCV proteaze. U slučaju BILN-2061, L-prolin je 4-supstituisan sa hinolin etrom, pri čemu VX-950 ima karbociklični prsten spojen za prsten L-prolina. Većina peptidomimetika sadrže dodatne peptidne derivate L-amino kiseline koji su vezani na P3 položaju, sa dosta predloženih inhibitora koji takođe obuhvataju dodatne derivate L-amino kiseline prošireni na P4, P5 i P6.
[0004]Već je postalo očigledno da kontinuirana primena BILN-2061 ili VX-950 izdvaja HCV mutante koji su otporni na odgovarajući lek, takozvani lek za kontrolu mutanata. Ovaj lek za kontrolu mutanata ima karakteristične mutacije u HCV proteaznom genomu, osobito D168V, D168Y i/ili A165S. Načini lečenja za HCV će prema tome biti slični lečenju HIV, gde lek za kontrolu mutanata takođe lako proizilazi. Shodno tome, dodatni lekovi sa drugačijim načinom delovanja će dosledno biti potrebni kako bi se obezbedili za izbor lečenja kod neuspelih pacijenata, a kombinovano lečenje sa višestrukim lekovima će očigleno postati uobičajeno u budućnosti, čak i za prvo lečenje.
[0005] Iskustvo sa HIV lekovima, a pogotovo sa inhobitorima HIV proteaze, dalje naglašava da sub-optimalni farmakokinetici i komleksni dozni režimi brzo rezultuju u skladu sa nenamernom promenom stanja. To znači da 24 satna minimalna koncentracija (minimalna koncentracija plazme) na određene lekove u HIV režimu često u toku dana pada ispod IC90ili ED90granice za velike delove. Smatra se da 24 satni minimalni nivo bar IC50, a još uverljivije, IC90ili ED90, je značajan da uspori razvoj leka za kontrolu mutanata i postigne neophodnu farmakokinetiku i metabolizam leka tako da dozvoli takve nivoe udubljenja koji obezbeđuje uverljiv izazov na oblik leka. Stroga priroda peptidomimetika inhibitora HCV proteaze, sa višestrukim peptidnim vezama u izvornim konfiguracijama poseduje farmakokinetiku za efikasne dozne režime.
Kratak opis pronalaska
[0006] Prema prvom aspektu pronalaska, određena su jedinjenja formule VI:
u kojoj
AjeC(=0)OR<1>ili C(=0)NHS02R<2>, pri čemu;
R1 jevodonik, d-Csalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa;
R2 je Ci-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa;
pri čemu R<2>je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstutienta nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz halo, okso, nitril, azido, nitro, C,-C5alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil, NH2C(=0)-, Y-NRaRb, Y-ORb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb i YNRaC(=0)ORb grupe;
Y je nezavisno veza ili d-dalkilen grupa;
Ra je nezavisno H ili CrC3alkil grupa;
Rb je nezavisno H, Ci-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil ili C0-C3alkilheterocikli grupa;
p je nezavisno 1 ili 2;
M je CR7R7';
Ru je H ili d-C3alkil grupa;
R<7>je Ci-C6alkil, Co-C3alkilC3-C7Cikloalkil, ili C2-C6alkenil grupa, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa 1-3 haloatomom, ili amino, -SH ili C0-C3alkilcikloalkil grupom, ili R7 je J;
R<7>je H ili uzimajući zajedno sa R<7>obrazuje C3-C6cikloalkil prsten opciono supstituisan sa R<7a>pri čemu;
R<7a>je CrC6alkil, C3-C5cikloalkil, C2-C8alkenil grupa, od kojih bilo koji može biti supstituisan sa halo; ili R7a je J;
q' je 0 ili 1 i k je 0 do 3;
Rz je H, ili zajedno sa zvezdastim ugljenikom obrazuju olefinsku vezu;
Rq je H ili C-i-C6alkil grupa;
W je -CH2-, -O-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS02-, -NHC(=0)NH- ili - NHC(=0)-, -NHC(=S)NH ili veza;
R<8>je sistemski prsten koji sadrži 1 ili 2 zasićena, delimično zasićena ili nezasićena prstena od kojih svaki ima 4-7 atoma u prstenu i od kojih svaki ima 0 do 4 heteroatoma odabrani od S, O i N, sistemski prsten je opciono razdvojen od W sa C-i-C3alkil grupom; od kojih bilo koja R<8>grupa može biti opciono mono, di, ili tri supstituisana sa R<9>, pri čemu
R9 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, okso, nitril, azido, nitro, Ci-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil, NH2CO-, Y-NRa'Rb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRa'Rb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb i Y-NRaC(=0)Orb grupe; gde Ra' je Ra, uz uslov da kada W je -S- ili -O-, R<8>je C0-C3alkilaril ili Co-C3alkilheteroaril grupa, Y je veza, a Rb je H ili Ci-C6alkil grupa, potom Ra' je Ra ili d-C6alkil grupa; i gde navedeni karbociklil ili heterociklil ostatak je opciono supstituisan sa R<10>; pri čemu
R10 je d-C6alkil, C3-C7cikloalkil, d-C6alkoksi, amino, sulfonil, (d-C3 alkil) sulfonil; NOz, OH, SH, halo, haloalkil, karboksil, amido grupa,
Rx je H ili C1-C5alkil grupa; ili Rx je J;
T je -CHR11- ili -NRd-, gde Rd je H, d-dalkil grupa; ili Rd je J;
R<11>je H, d-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, d-dalkilheterociklil grupa, od kojih bilo koji može biti supstituisan sa halo, okso, nitril, azido, nitro, d-dalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-dalkilheterociklil, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(CO)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)Orb grupom; ili R<11>je J;
J, ako je prisutan, je pojedinačni 3 do 10-očlani zasićeni ili delimično zasićeni alkilen lanac koji se proširuje iz R<7>/R<7>cikloalkila, ili iz atoma ugljenika za koji je R<7>' vezan za jedan od Rd, Rj, Rx, Ry ili R<11>kako bi obrazovao macrocikl, čiji lanac je opciono prekinut sa jednim do tri heteroatoma nezavisno odabranim od: -O-, -S- ili -NR12-, i pri čemu 0 do 3 ugljenikova atoma u lancu su opciono supstituisana sa R<14>; pri čemu;
R12 je H, d-C6alkil, d-dcikloalkil grupa, ili C(=0)R<13>;
R13 je CrC6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa;
R<14>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H, Ci-C6alkil, d-dhaloalkil, d-C6alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio i C,-C6tioalkil grupe; m je 0 ili 1; n je 0 ili 1;
U je =0 ili je odsutan;
R<15>je H, d-dalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa, od kojih bilo koji može biti supstituisan sa halo, okso, nitril, azido, nitro, d-dalkil, C0-C3alkilheterociklil, C0-C3alkilkarbociklil, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHS(=0)pRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)Orb grupom;
G je -O-, -NRy-, -NRjNRj-;
Ry je H, Ci-C3alkil grupa; ili Ry je J;
jedan Rj je H a drugi Rj je H ili J;
R<16>je H; ili R<18>je d-dalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa, od kojih bilo koji može biti supstituisan sa halo, okso, nitril, azido, nitro, d-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, Co-dalkilheterociklil, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-ORb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, YNRaC(=0)Orb grupom;
pri čemu bilo koji C atom u d-dalkil i d-dalkil grupi, ukoliko nije drugačije naznačeno, može opciono biti supstituisani sa jednim, dva ili, gde valenca dozvoljava, tri halogena; svaki aril i cikloalkil ostatak u d-dalkilaril i C0-dalkilC3dcikloalkil grupi, ukoliko nije drugačije naznačeno, je opciono supstituisan sa 1-3 supstituentom odabranim od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-dalkil, d-C6alkoksi, d-C6alkoksid-dalkil, d-dalkanoil, amino, azido, okso, merkapto i C0-C3alkilheterociklil grupe; svaki karbociklil i heterociklil ostatak u C0-dalkilkarbociklil i d-C3alkilheterociklil grupi, ukoliko nije drugačije naznačeno, je opciono supstituisan sa 1-3 supstituentom odabranim od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-C6alkil, d-C6alkoksi, d-dalkoksid-dalkil, d-dalkanoil, amino, azido, okso, merkapto, Co-dalkilkarbociklil i d-dalkilheterociklil grupe; svaka amino grupa je odabrana od NH2, NHd-dalkil i N(d-C6alkil)2 grupe; a svaka amido grupa je odabrana od C(=0)NH2, C(=0)NHC1-dalkil, C(=0)N(C1-C6alkil)2i -NH(C=0)d-C6alkil grupe;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0007]Bez obzira na način vezivanja u teoriji, ili pripisivanja probnih vezujućih načina za određene varijable, idejni koncepti P1, P2, P3 i P4, kao što su ovde korišćeni, obezbeđeni su samo za pogodnosti i imaju njihovo bitno pogodno značenje, kao što je predstavljeno od strane Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157-162, i označavaju inhibitorne delove za koje se veruje da ispunjavaju S1, S2, S3 i S4 podmesta, odnosno enzim, gde S1 je susedno mesto cepanja, a S4 se udaljava od mesta cepanja. Bez obzira na način vezivanja, komponente definisane Formulom VI itd. su namenjene da budu unutar obima pronalaska. Na primer, očekuje se da blokirajuća grupa R<16->G može međusobno da deluje sa podmestima S3 i S4 pogotovo kada m i/ili n je 0.
[0008]Razna rešenja predmetnog pronalaska mogu idejno biti predstavljena kao R<16->G-P4-P3- P2-P1, pri čemu P3 i/ili P4 mogu biti odsutni. P1, P3 i P4 svaki predstavlja graditeljski blok koji se sastoji od derivata prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, P2 je supstituisani karbociklični ostatak, a G-R<15>je blokirajuća grupa. Graditeljski blokovi su po pravilu vezani zajedno amidnim vezama, koji se u jedinjenjima pronalaska odnose suprotno jedan na drugi na svakoj strani graditeljskog bloka P2.
[0009]Dodatni aspekti pronalaska obuhvataju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje pronalaska, kao što je napred definisano, i farmaceutski prihvatljivi nosač ili njegov razblaživač.
[0010]Jedinjenja i kompozicije pronalaska imaju korist u postupcima medicinskog lečenja ili profilakse HCV infekcija kod ljudi. Prema tome, dalji aspekt pronalaska je primena jedinjenja, kao što je napred definisano, u lečenju kao što je proizvodnja medikamenta za profilaksu ili lečenje infekcije izazvane flavivirusom kod ljudi ili životinja. Primerni flavivirus uključuje BVDV, tropsku groznicu, a naročito HCV.
[0011]U jedinjenjima pronalaska amidna veza koja vezuje P2 i P3 zajedno, je obrnuta u odnosu na amidnu vezu koja vezuje P1 i P2, odn. derivate amino kiseline, P1 i P3, na svakoj strani P2 konstrukcije. To znači da je položaj bočnog lanca P3 i P4 (koji uključuje R<1S>kapsulu na granici, koji međusobno reaguje sa S3 ili S4) u suprotnom pravcu u poređenju sa prirodnim peptidnim supstratom. Druga posledica obrnutih P3 i P4 amino kiselina je da bočni lanci ovih amino kiselina istiskuju jedan atom napolje u odnosu na prirodu peptidnog supstrata.
[0012]Izmena pravca P3 i P4 bočnih lanaca u ovoj postavci će se očekivati da daje prednost ne-prirodnim D stereohemijama za grupe koje ispunjavaju praznine (npr. bočni lanci) P3 i/ili P4 i/ili R16. Doduše, takva jedinjenja su po pravilu visoko aktivna i unutar obima pronalaska. Međutim, iznenađujuće je pronađeno da čak jedinjenja pronalaska koja nose bočni lanac L-amino kiselina na P3 i/ili P4 pokazuju dobru aktivnost, mada odgovarajuće jezgro mora prići S3 ili S4 džepu iz različitog ugla u odnosu na prirodni peptidni supstrat. Prema L-stereohemiji na R<11>i/ili R<15>i/ili odgovarajućoj konfiguracija na R<15>na sličnoj L stereohemiji, predstavlja željeni aspekt pronalaska.
[0013]Drugi pristup S3 i/ili S4 džepovima takođe ima implikaciju za sposobnost jedinjenja pronalaska da izbegne otporne modele koji postoje u stanju tehnike inhibitora HCV protease, koje su dosada imali uobičajenu peptidnu osnovu prirodnih ili ne-prirodnih L-amino kiselinskih ostataka. Kao sa HIV transkriptazom, koja je poznata za brzi generisani lek za kontrolu mutanata pod odabranim pritiskom antivirusne terapije, RNK zavisnost RNK polimeraze NS5A HCV ima veoma slab kapacitet očitavanja. To usuprotnom znači da je HCV polimeraza jako naklonjena greški i verovatno je da će se karakteristični način otpornosti povećati kada su HCV antivirusi primenjivani tokom dužeg perioda. Čak pre otpočinjanja, očigledno je da BILN 2061 sa znatnom peptidnom osnovom (iako makrociklizovan) i Vertex' NS3 proteazom inhibitor VX-950 sa linearnom peptidnom osnovom P3 i P4 brzo daju povećanje karakteristične otpornosti mutacija na položaima 155, 156 ili 168 NS3 proteaze (Lin et al J Biol Chem 2004 279(17): 17808-17).
[0014]Poželjna grupa jedinjenja pronalaska sadrži onu gde P1 predstavlja derivat hidrazina, a to je, M je NRu gde Ruje po pravilu H ili d-Caalkil grupa. Jedinjenja, gde M je CR<7>R<7>, čine dalji poželjan aspekt pronalaska.
[0015]Poželjna rešenja gde M je CR<7>R<7>u formuli VI obuhvataju formulu VIA ispod:
[0016]Poželjne vrednosti za q' i k u formuli VI obuhvataju 1:1, 1:2, 1:3, 2:2, 2:3, prvenstveno 0:2 i 0:0; a pogotovo 0:1, u čijem slučaju poželjna jedinjenja imaju jednu od polovičnih struktura:
naročito gde Rz je H ili Rq je H ili metil.
[0017]Jedinjenja pronalaska mogu obuhvatati obe P3 i P4 funkcije, naime m i n su svaki 1. Poželjno rešenje unutar Formule VI koja obuhvata obe P3 i P4 funkcije, uključuje formulu Vlda-Vldb ispod:
[0018]Alternativna rešenja obuhvataju strukture koje odgovaraju Vida, i Vldb gde M je NRu.
[0019]Alternative konfiguracije jedinjenja pronalaska obuhvataju P3, ali ne i P4 funkciju, naime m je 1, a n je nula. Poželjna rešenja unutar Formule VI koja obuhvata P3, ali ne i P4, uključuje formulu Vlea-Vleb ispod:
[0020]Alternativna rešenja obuhvataju strukture koje odgovaraju Vlea i Vleb, gde M je NRu.
[0021]Ipak druge alternativne konfiguracije jedinjenja pronalaska obuhvataju one gde m i n su nula i one grupe R<16->G granične na P2, ali kao što je napred navedeno, blokirajuća grupaR1<6-G>može međusobno povoljno da reaguje sa S3 i/ili S4.
[0022]Poželjna rešenja unutar Formule VI, gde m i n su nula, obuhvataju ona formule Vlfa ispod:
[0023]Alternativna rešenja obuhvataju strukture koje odgovaraju Vlfa, gde M je NRu.
[0024]Jedinjenja pronalaska mogu sadržati linearne molekule, kao što je napred opisano. Alternativno, u rešenjima gde R7 i R<7>zajedno definišu spiro cikloalkil grupu, kao što je spiro-ciklopropil, jedinjenja pronalaska mogu biti konfigurisana kao makrocikli, gde se vezujuća grupa J proširuje između jedne od Rj, Rx, Ry, Rd ili R<11>Formule VI. Alternativno, makrocikl J može se proširiti iz ugljenika susednog R<7>na jedan od Rj, Rx, Ry, Rd ili Ru.
[0025]Poželjna rešenja takvih makrocikličnih struktura unutar formule VI ,gde m je 0 i n je 1, obuhvataju ona formule Vlga- Vlgc ispod:
[0026]Odgovarajuće strukture u kojima se J lančano vezuje za ugljenik susednog R<7>, su takođe poželjne.
[0027]Poželjna rešenja makrocikličnih struktura unutar formule VI, koja obuhvata obe P3 i P4 funkcije, odn. gde oba m i n su 1, obuhvataju ona formule Vlha- Vlhc ispod:
[0028]Odgovarajuće strukture u kojima se J lančano vezuju za ugljenik susednog R<7>, su takođe poželjne.
[0029] Poželjna rešenja makrocikličnih struktura unutar formule VI, gde su obe P3 i P4 funkcije odsutne, odn. gde minsu svaki 0, obuhvataju ona formule Vlhe-Vlhf ispod.
[0030]Odgovarajuće strukture u kojima se J lančano vezuju za ugljenik susednog R<7>, su takođe poželjne.
[0031]Uopšteno, u opcionim makrocikličnim strukturama, kao što su one koje su ilustrovane gore, veza J je lanac od 3 do 10 atoma, prvenstveno lanac od 4 do 7 atoma, kao što je lanac sa 5 ili 6 atoma, zasićen ili delimično nezasićen lanac alkilena, to je alkilen lanac koji nosi 1 do 3 nezasićene veze između susednih ugljenika, po pravilu jedno nezasićenje. Dužina lanca će, naravno, zavisiti od toga da li se J nastavlja iz Rd, Rj, Rx, Ry, R<11>ili ugljenika susednog R<7>. Pogodni lanci su opisani u više detalja u WO 00/59929. Po pravilu J će biti dimenzioniran tako da obezbedi makrocikl od 13 do 16 atoma u prstenu (uključujući one atome u P1, P2 i ako je prisutna P3 grupa koja doprinosi prstenu). Pogodno, J je dimenzioniran da obezbedi makrocikl od 14 ili 15 atoma u prstenu.
[0032]Pogodno, J lanac sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrani od: O, S, NH, NC,-C6alkila ili N-C(=O)C1-06alkila. Prvenstveno, J lanac opciono sadrži jedan heteroatom odabran od: NH, ili N-C(=O)C1-06alkila, pogotovo N(Ac). Prvenstveno, lanac koji sadrži atom azota je zasićen. U alternativnom rešenju, J sadrži jedan heteroatom odabran od O ili S. Lanac može biti supstituisan saR14, kao što je H ili metil.
[0033]Po pravilu J vezujuća struktura je zasićena. Alternativno, J sadrži 1 do 3, prvenstveno jednu dvostruku vezu, po pravilu postavljenu između jednog ugljenika i cikloalkii R<7>funkcije, ako je prisutna. Dvostruka veza može biti cis ili trans.
[0034]Reprezentativni primeri J, prema tome obuhvataju pentilen, heksilen, heptilen, od kojih je bilo koji susptituisan sa C-i-Csalkil, Ci-C6haloalkil, Ci-C6alkoksi, hidroksil, halo, amino, okso, tio ili Ci-C6tioalkil grupom; penten-3-il, heksen-4-il, hepten-5-il, gde 3, 4 ili 5 se odnosi na dvostruku vezu između ugljenikovog atoma 3 i 4, 4 i 5 itd.
[0035]Pogodne R<7>i R<7>grupe obuhvataju one gde R<7>je H i R7 je n-etil, n-propil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutil, ciklobutilmetil, 2,2-difluoroetil. ili merkaptometil. Poželjna rešenja obuhvataju ona gde R7 je n-propil ili 2,2-difluoroetil.
[0036]Alternativno, poželjne konfiguracije za R7 i R<7>obuhvataju ona gde R<7>je H i R<7>je C3-C7cikloalkil ili d-CsalkilCs-C/dkloalkil grupa.
[0037]Ipak, dalje poželjne konfiguracije za R7 iR<7>obuhvataju ona gde R<7>je H i R7 je J.
[0038]Alternativno, R<7>i R<7>zajedno definišu spiro-cikloalkil funkciju, kao što je spiro-ciklobutil prsten, a prvenstveno spiro-ciklopropil prsten. "Spiro" u ovom kontekstu jednostavno označava da cikloalkil prsten deli jedan ugljenikov atom sa peptidnom osnovom jedinjenja. Prsten je supstituisan ili ne supstituisan. Poželjni supstituenti obuhvataju mono ili di-supstitucijusaR7 a gde R7a je Ci-C6alkil, C3-C5cikloalkil, ili C2-C6alkenil grupa, od kojih je bilo koji opciono supstituisan sa halo.
[0039]Alternativno, supstituent može biti J veza kao što je napred opisano. Trenutno poželjne stereohemije za spiro-ciklopropil prsten su definisani dole.
[0040]Naročito poželjni supstituenti obuhvataju R<7a>u vidu etil, vinil, ciklopropil (odn. spiro-ciklopropil supstituent za "spiro" cikloalkil prsten R7/R7 ), 1- ili 2-bromoetil, 1-ili 2-fluoroetil, 2-bromovinil ili 2-fluoroetil grupe.
[0041]Alternativno poželjna konfiguracija za A je C(=0)OR<1>, pogotovo gde R<1>je CrC6alkil grupa, kao što metil, etil, ili terc-butil, a prvenstveno vodonik.
[0042]Naročito poželjna konfiguracija za A je C(=0)NHS02R<2>, pogotovo gde R<2>je opciono supstituisana CrC6alkil grupa, prvenstveno metil, ili opciono supstituisana C3-C7cikloalkil grupa, prvenstveno ciklopropil, ili opciono supstituisana C0-C6alkilaril grupa, prvenstveno opciono supstituisani fenil. Odgovarajući supstituenti se javljaju u donjem delu koji se odnosi na definicije.
[0043]Supstituent -W-R<8>na cikličnoj P2 grupi može obuhvatati bilo koje prolin supstituente koji su u više detalja opisani u WO 00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558, WO 99/07734, WO 99/07733, WO 02/60926, VVO03/35060, WO 03/53349, VVO03/064416, W=03166103, VVO03/064455, VVO03/064456, VVO03/62265, VVO03/062228, VVO03/87092, WO 03/99274, VVO03/99316, VVO03/99274, VVO04/03670, VVO04/032827, VVO04/037855, VVO04/43339, VVO04/92161, VVO04/72243, 5VVO04/93798. VVO04/93915, VVO04/94452, VVO04/101505, VVO04/101602, VVO04/103996, VVO04113365 i slično.
[0044]Poželjne W funkcije obuhvataju W kao -OC(=0)NH-, -OC(=0)-, -NH-, -NR<3->, - NHS(0)2-ili -NHC(=0)-, naročito -OC(=0)NH- ili -NH-. Poželjne R<8>grupe za takve W funkcije obuhvataju opciono supstituisanu C0-C3alkilkarbociklil ili C0-C3alkilheterociklil grupu, koje obuhvataju one opisane u VVO0009543, VVO0009558 i WO 00/174768. Na primer, supstituenti estra, -W-R<B>, na cikličnoj P2 grupi, obuhvataju one otkrivene u WO 01/74768 kao što je Ci-Csalkanoiloksi, C0-C3alkilariloiloksi grupa, naročito (opciono supstituisan) benzoiloksi ili C0-C3alkilheterocikloiloksi, prvenstveno
[0045]Ova objava takođe opisuje alternativne -W-R<8>mogućnosti, na primer d-C6alkil grupu, kao što je etil, izopropil, C0-C3alkilkarbociklil grupu, kao što je cikloheksil, 2,2-difluoroetil, - C(=0)NRc, gde Rc je d-Cealkil, C0-C3alkilciklopropil, C0-C3alkilaril ili C0-C3alkilheterociklil grupa.
[0046]Trenutno poželjne W funkcije obuhvataju -S-, a prvenstveno -O-. Pogodne vrednosti za R<8>u takvim rešenjima obuhvataju C0-C3alkilaril, ili C0-C3alkilheteroaril od kojih je opciono mono, di, ili tri supstituisan sa R<9>, gde;
R9 je d-C6 alkil, d-C6alkoksi, N02, OH, halo, trifluorometil, amino ili amido (kao što je amino ili amido opciono mono- ili di-supstituisan sa d-C6alkil grupom), C0-C3alkilaril, C0-C3alkilheteroaril, karboksil, aril ili heteroaril grupa, koja je opciono supstituisana sa R<1>°; gde
R<10>je d-C6alkil, C3-C7cikloalkil, d-C6alkoksi, amino (kao što je amino mono- ili di-supstituisan sa d-dalkil grupom), amido (kao što je d-C3 alkil amid), sulfonilC,-dalkil, N02, OH, halo, trifluorometil, karboksil, ili heteroaril grupa.
[0047]Po pravilu, C0-C3alkil komponenta R<8>u vidu C0-C3alkilaril, ili C0-C3alkilheteroaril grupe je metil, a naročito odsutan, odn. C0. Aril ili heteroaril komponenta je u više detalja ilustrovana dole, u delu koji se odnosi na definiciju.
[0048]Poželjni R<9>obuhvata C,-d alkil, CrC6alkoksi, amino (kao što je di-(CrC3alkil)amino), amido (kao što je -NHC(0)d-C5alkil ili C(=0)NHC1-C3alkil), aril ili heteroaril grupu, aril ili heteroaril ostatak je opciono supstituisan sa R10;pri čemu R<10>je Ci-C6alkil, C3-C7cikloalkil, Ci-Cealkoksi, amino (kao što je mono- ili di-Ci-C3alkilamino), amido (kao što je - NHC(0)d-C3alkil ili C(=0)NHC1-C6alkil), halo, trifluorometil, ili heteroaril grupa.
[0049]Poželjno R<10>obuhvata d-Cgalkil, Ci-C6alkoksi, amino, amido (kao što je -NHC(0)Cr C6alkil ili C(=0)NHCrC6alkil) halo, ili heteroaril grupu.
[0050]Naročito poželjan, R<10>obuhvata metil, etil, izopropil, terc-butil, metoksi, hloro, amino, amido (kao što je -NHC(0)d-C3alkil ili C(=0)NHd-C6alkil), ili d-dalkil tiazol grupu.
[0051]Poželjna rešenja R<8>obuhvataju 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, benzil, 1-naftil, 2-naftil, ili hinolinil, od kojih je bilo koji ne supstituisan, ili mono- ili disupstituisan sa R<9>kao što je definisano, naročito 1-naftilmetil, ili hinolinil nesupstituisan, mono, ili disupstituisan sa R<9>kao što je definisano.
[0052]Trenutno poželjni R8 je:
pri čemu R<9a>je d-dalkil; d-dalkoksi; tiod-C3alkil; amino opciono supstituisan sa d-C6alkil; d-dalkilaril; ili C0-C3alkilheteroaril, d-dalkilheterociklil grupa, navedeni aril, heteroaril ili heterocikl je opciono supstituisan sa R<10>, gde
R<10>je d-dalkil, d-dcikloalkil, Ci-Cealkoksi, amino, amido, heteroaril ili heterociklil grupa; a
R<9b>je d-dalkil, d-dalkoksi, amino, amido, N02, OH, halo, trifluorometil, karboksil grupa.
[0053]Pogodni R<9a>obuhvata aril ili heteroaril grupu, svi opciono supstituisani sa R<1>° kao što je definisano, naročito gde je R<9a>odabran iz grupe koja se sastoji od: pri čemu R<10>je H, Ci-C6alkil, ili C0-C3alkil-C3-C6cikloalkil, amino (kao što je amino mono- ili di-supstituisan sa d-Cealkil), amido (kao što je -NHC(0)Ci-C6alkil ili C(=0)NHCi-C6alkil) heteroaril ili heterociklil grupa.
[0054]R9a je povoljno fenil, i stoga R8 je:
pri čemu R10a je H, d-dalkil; d-C6alkoksi; ili halo grupa; a R9b je d-C6alkil, d-d-alkoksi, amino (kao što je d-C3alkilamino), amido (kao što je -NHC(0)Ci-C6alkil ili C(=0)NHd-dalkil), N02, OH, halo, trifluorometil ili karboksil grupa.
[0055]Alternativno poželjni R8 je:
pri čemu R10a je H, d-C6alkil, ili C0-C3alkil-C3-C6cikloalkil, amino (kao što je amino opciono mono- ili di-supstituisan sa d-C6alkil grupom), amido (kao što je -NHC(0)C1-C6alkil ili C(=0)NHd-C3alkil ili C(=0)N(d-C3alkil)2), heteroaril ili heterociklil grupa; a R<9b>je Ci-C6alkil, d-Cs-alkoksi, amino opciono mono- ili di-supstituisan sa Ci-C6alkil grupom, amido (kao što je -NHC(0)d-C6alkil ili C(=0)NHd-C3alkil ili C(=0)N(d-C3alkil)2), N02, OH, halo, trifluiliometil, ili karboksil grupa.
[0056]U gore opisanim rešenjima R9b je povoljno C,-C6-alkoksi grupa, prvenstveno metoksi.
[0057]Dalje, R<8>grupa, na primer kada je W etar, ima formulu gde W je N ili CH, r je 0 ili 1, Ra' je H, Ci-C6alkil, C0-C3alkilcikloalkil, d-C6alkiloksi, hidroksi ili amino grupa, a Rb' je H, halo, C,-C6alkil, C0-C3alkilcikloalkil, d-C6alkiloksi, CrCetioalkil, cikloalkiICo-dalkiloksi, d^alkiloksiCrCsalkil, d-dalkilaril ili d-dalkilheterociklil grupa. Posebno poželjan supstituent etra, 7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-il oksi.
[0058]Kada W obrazuje vezu onda je R<8>prvenstveno supstituisani ili nesupstituisani heterociklični prsten sistema kao što je opsano u VVO2004/072243 ili VVO2004/113665.
[0059]Reprezentativni primeri R<8>kada W obrazuje vezu obuhvataju sledeće aromatike koji opciono mogu biti supstituisani: 1 H-pirol, 1H-imidazol, 1H-pirazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, piridin, pindazin, pirimidin, pirazin, ftalazin, hinoksalin, hinazolin, hinolin, cinolin, 1H-pirolo[2,3]-b]piridin, 1 H-indol, 1H-benzoimidazole, 1H-indazol, 7H-purin, benzotiazol, benzooksazol, 1H-imidazo[4, 5-c]piridin, 1H-imidazo[4,5-b]piridin, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on, 1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-tion, 2, 3-dihidro-1 H-indol, 1,3-dihidro-indol-2-on, 1H-indol-2,3-dion, 1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-on, 1H, 1H-pirolo [2,3-c]piridin, benzofuran, benzo[b]tiofen, benzo[d]izoksazol, benzo[d]izotiazol, 1H-hinotin-2-on, 1H-hinolin-4-on, 1H-hinazolin-4-on, 9H-karbazol, 1 H-hinazolin-2-on.
[0060]Dodatno reprezentativni primeri R<8>kada W obrazuje vezu, obuhvataju sledeće ne-aromatike, koji mogu biti opciono supstituisani: aziridin, azetidin, pirolidin, 4,5-dihidro-1H-pirazol, pirazolidin, imidazolidin-2-on, imidazolidin-2-tion, pirolidin-2-on, pirolidin-2,5-dion, piperidin-2,6-dion, piperidin-2-on, piperazin-2,6-dion, piperazin-2-on, piperazin, morfolin, tiomorfolin-1,1-dioksid, pirazolidin-3-on, imidazolidin-2,4-dion, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, [1,4]dioksane, 1,2,3,6-tetrahidropiridin.
[0061]Poželjne vrednosti za R<8>kada W obrazuje vezu, obuhvataju tetrazol i njegove derivate. Ostatak tetrazola je vezan za cikličnu P2 konstrukciju i opciono supstituisan kao što je prikazano dole: gde Q<*>je odabran iz grupe koja se sastoji od: odsutan, -CH2-, -O-, -NH-, -N(R<1*>)-, -S-, - S(=0)2- i -(0=O)-; Q<*>je odabran iz grupe koja se sastoji od: odsutan, -CH2-i -NH; Y<*>je odabran iz grupe koja se sastoji od: H, CrC6alkil, C0-C3aril, C0-C3heterociklil grupe, a Rr je odabran iz grupe koja se sastoji od: H, d-Cealkil, karbociklil, C0-C3aril, C0-C3heterociklil grupe.
[0062]Reprezentativni primeri supstituisanih tetrazola su kao što je opisano u tabeli 1 VVO2004/072243, a strukture slede odmah potom, ili VVO2004/113665.
[0063]Dalje poželjne vrednosti za R<8>kada W obrazuje vezu, obuhvataju triazol i njegove derivate. Ostatak triazola je vezan za cikličnu P2 konstrukciju i opciono supstituisan kao što je prikazano dole:
pri čemu X<*>i Y<*>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od: H, halogen, Ci-Csalkil, C0-C3karbociklil, -CH2-amino, -CH2-arilamino, -CH2-diarilamino, -(C=0)-amino, -(C=0)-arilamino, -(C=0)-diarilamino, C0-C3aril, C0-C3heterociklil grupe ili, alternativno, X<*>i Y<*>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezani, formiraju ciklični ostatak odabran iz grupe koja se sastoji od aril i heteroaril grupe.
[0064]Reprezentativni primeri triazola su opisani u tabeli 2 VVO2004/072243, a struktura sledi odmah potom, ili VVO2004/113665.
[0065]Dalje poželjne vrednosti za R<8>kada W obrazuje vezu, obuhvataju piridazinon i njegove derivate. Ostatak piridazinona je vezan za cikličnu P2 konstrukciju i opciono supstituisan kao što je prikazano dole: gde X<*>, Y<*>i Z<*>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od: H, N3, halogen, d-Cealkil, karbociklil, amino, C0-C3aril, -S-aril, -O-aril, -NH-aril, diarilamino, diheteroarilamino, C0-C3heterociklil, -S-heteroaril, -O-heteroaril, NH-heteroaril grupe ili, alternativno, X i Y ili Y i Z uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su vezani, obrazuju aril ili heteroaril ciklični ostatak.
[0066]Reprezentativni primeri triazola su opisani u tabeli 3 VVO2004/07224, a struktura sledi odmah potom, ili VVO2004/113665.
[0067]Poželjne P3 grupe, odn. kada m je 1, slične prirodnim ili ne-prirodnim amino kiselinama, pogotovo alifatičnim amino kiselinama, kao što su L-valil, L-leucil, L- izoleucil ili L- t-leucil. Dalje poželjne P3 grupe, kao što je prikazano u WO 02/01898 obuhvataju C0-C3alkilcikloalkilalanin grupu, prvenstveno cikloheksilalanin, opciono supstituisan sa C02Rg, gde Rg je H, je CrC6alkil, C0-C3alkilaril, C0-C3alkilheterociklil, C0-C3alkilcikloalkil ili amin grupa; ili N-acetilpiperidin ili tetrahidropiran grupa. Poželjne R<11>grupe, stoga obuhvataju C5-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil grupe, na primer, C0-C3alkilC3-C7cikloalkilil. C0-C3alkilaril ili C0-C3alkilheteroaril grupu, od kojih je bilo koja supstituisana sa hidroksi, halo, amino, Ci-C6alkoksi, d-C6tioalkil, C(=0)OR<14>, karboksil, (C1-C6alkoksi)karbonil, aril, heteroaril ili heterociklil grupom, pogotovo gde je supstituent hidroksi ili C(=0)OR<14>.
[0068]Prvenstveno R<11>obuhvata terc-butil, izo-butil, cikloheksil, feniletil, 2,2-dimetil-propil, cikloheksilmetil, fenilmetil, 2-piridilmetil, 4-hidroksi-fenilmetil, ili karboksilpropil. Pogotovo R<11>vrednosti su trenutno terc-butil, izobutil, ili cikloheksil.
[0069]Rešenje pronalaska obuhvata jedinjenja gde je P4 odsutan (odn. n je 0) i gde P3 funkciji nedostaje karbonil grupa, odn. U je odsutan. Reprezentativne podstrukture obuhvataju one, formulom li, ispod:
gde Rx i Ry su kao što su definisani gore, prvenstveno H,
R<11>je C-i-C6alkil, prvenstveo C3-C5razgranati alkil kao što su bočni lanci L-valil, L-leucil, L-izoleucil L-t-leucil grupe; ili Co-C2alkilC3-C7cikloalkil, kao što je cikloheksil ili cikloheksilmetil;
R16a je -Rba, -S(=0)pRba, -C(=0)Rba;
Rba je C:- C6 alkil, C0-C3alkilheterociklil, C0-C3alkilkarbociklil grupa.
Alternativno, jedinjenja delimične strukture li mogu biti macrociklični između odgovarajuće vrednostiR<7>ijedne od Rx, Ry iliR11.
[0070]Reprezentativna rešenja P3 grupa kojima nedostaje karboksi funkcija (odn. promenljivi U je odsutan) obuhvata one, formule Vlia-Vlid, ispod:
gde Ar je karbociklil ili heterociklil, pogotovo aril ili heteroaril, od kojih je bilo koji opciono sustituisan sa R<9>. lako su delimične strukture Formule Vlia - Vlid bile ilustrovane u kontekstu jedinjenja, pri čemu k je 1 i q' je 0, biće očigledno da će se takve konfiguracije Formule Vli takođe primenjivati za druge vrednosti q' i k. Slično, iako delimične strukture formule Vlic i Vlid prikazane na R<11>grupi odgovaraju leucinu, biće očigledno da će ove konfiguracije biti
primenjive na druge R<11>grupe, naročito one koje su slične navedenim lancima prirodnih ili ne-prirodnih L-amino kiselina, na primer, t-butil alanin/t.leucin.
[0071]R<15>u ovim jedinjenjima pronalaska, gde n je 1, je prvenstveno opciono supstituisana Ci-C6alkil ili C0-C3alkilkarbociklil grupa, na primer Co-C3alkilC3-C7cikloalkil, od kojih bilo koji može biti supstituisan. Poželjno, P4 grupe su po pravilu analogne prirodnim ili ne-prirodnim amino kiselinama, naročito alifatičnim amino kiselinama kao što su L-valil, L-leucil, L-izoleucil, L-t-leucil ili L-cikloheksilalanin, i prema tome poželjne R<15>gru<p>e obuhvataju cikloheksil, cikloheksilmetil, terc-butil, izo-propil, ili izo-butil.
[0072]Poželjne G vrednosti obuhvataju -NRy-, naročito gde Ry je metil ili prvenstveno H, ili hidrazin.
[0073]Dalje poželjna G vrednost je O, tako da definiše estar sa karbonilom P4 (ako je prisutan) ili karbonilom P3 (ako je prisutan) ili etrom u slučaju varijanti gde je grupa U odsutna. Uobičajeno farmaceutski prihvatljivi etri ili estri blokirajućih grupa za R16 obuhvataju Ci-Csalkil (naročito metil ili t-butil), C0-C3alkilheterociklil (naročito piridil, benzimidazolil, piperidil, morfolinil, piperazinil) ili C0-C3alkilkarbociklil grupu (naročito fenil, benzil, indanil), od kojih je bilo koja opciono supstituisana sa hidroksi, halo, amino, ili d-dalkoksi grupom.
[0074]Poželjna jedinjenja pronalaska mogu sadržati funkcionalnost hidrazina, na primer gde T je -NRd- i m je 1; sa n koji je nula ili 1. Alternativno, naročito gde m je nula, G može biti - NRjNRj- kao što je -NHNH-. Jedinjenja uopšteno neće sadržati hidrazin na oba G i T. Prvenstveno hidrazini unutar Formule VI, pri čemu m i n su nula, obuhvataju jedinjenja delimičnih struktura Vlja- Vljb ispod:
[0075]R<16>' u formuli Vlja i Vljb se može odnositi kao alkil (ili d-dalkilheterociklil ili d-dalkilkarbociklil) pri čemu prvi alkil karbon je supstituisan sa okso grupom kako bi se definisala keto funkcija, a R<16>je preostali alkil, alkilheterociklil ili alkilkarbociklil ostatak. Formula Vljb prikazuje varijantu gde R<16>je metilen grupa čiji karbon je supstutisan sa okso supstituentom i takođe sa -ORb, gde Rb je kao što je definisano gore, po pravilu, d-Cealkil, kao što je t-butil, C0-C3alkilheterociklil kao što je piridil, ili C0-C3alkilkarbociklil, kao što je benzil ili fenil, od kojih je bilo koji opciono supstituisan, kao što je definisano gore. Jedinjenja delimičnih struktura Vlja i Vljb mogu biti linearni molekuli kao što je prikazano (oba Rj su H), ili poželjno jedan od opisanih Rj grupa može biti makrociklizovana preko J do odgovarajuće R<7>grupe.
[0076]Alternativno, hidrazini Formule VI, gde m je 1, obuhvataju one delimične strukture Vije i Vljd ispod:
gde G, R15, R16, Rx, Rd, Rq, Rz, i Ru su kao što su definisani za formulu VI gore. Jedinjenja delimične strukture Vije i Vljd mogu biti linearni molekuli kao što je prikazano (oba Rx i Rd su H), ili poželjno jedna od opisanih Rx ili Rd grupa može biti makrociklizovana preko J do odgovarajuće R<7>grupe.
[0077]lako su formule Vlja-Vljd prikazane sa petočlanim karbocikličnim prstenom kao P2 kostur, biće očigledno daje ovaj aspekt pronalaska prilagodljiv drugim konfiguracijama q' i k. Poželjna rešenja unutar formule Vlja-Vljd obuhvataju ona gde Rq i Rz su H, ili ona gde Rz je olefinska veza, a Rq je Ci-C3alkil grupa.
[0078]Alternativno, konfiguracije slične hidrazinu su pronađene kada G je amino, a m i n su 0, i R<16>je N-vezujući nezasićeni heterocikl, kao što je definisano dole, na primer piridil ili pirimidil ili zasićeni heterocikl, kao što je definisano dole, kao što su piperazinil, piperidinil i naročito morfolinil. Primeri takvih rešenja obuhvataju one sa formulom Vije i Vljd:
[0079]Jedinjenja delimičnih struktura Vije i Vljd mogu biti linearni molekuli, kao što je prikazano, ili prvenstveno Rx može biti makrociklizovan preko J u odgovarajuću R<7>grupu, lako su ove delimične strukture opisane sa petočlanim prstenom, kao P2 kostur, biće očigledno da se ova konfiguracija proširuje na druge vrednosti q' i k. Slično ovim konfiguracijama, će biti primenjivo i na druge N-vezujuće heterocikle, kao R<16>.
[0080]Vraćajući se na Formulu VI uopšte, poželjne R<16>grupe za jedinjenja pronalaska obuhvataju 2-indanol, indanil, 2-hidroksi-1 -fenil-etil, 2-tiofenmetil, cikloheksilmetil, 2,3-metilenedioksibenzil, cikloheksil, fenil, benzil, 2-piridilmetil, ciklobutil, izo-butil, n-propil, metil, ili 4-metoksifeniletil. Trenutno poželjne R<16>grupe obuhvataju 2-indanol, indan, 2-hidroksi-1-fenil-etil, 2-tiofenmetil, 2,3-metilenedioksibenzil, ili cikloheksilmetil.
[0081]Ne-prirodne amino kiseline obuhvataju L-amino kiseline, pri čemu bočni lanac nije jedan od 20 prirodnih amino kiselina do kojih se dolazi. Primeri ne-prirodnih amino kiselina obuhvataju L-beta-metilsulfonilmetilalanin, L-cikloheksilalanin, L-tercijarni-leucin, L-norleucin, L-norvalin, L-ornitin, L-sarkozin, L-citurlin, L-homofenilalanin, L-homoserin, L-beta-(1-naftil)alanin, L-beta-(2-naftil)alanin itd. Ne-prirodne amino kiseline takođe obuhvataju D-amino kiseline koje odgovaraju 20 prirodnim amino kiselinama i D-amino kiseline koje sadrže bične lance, kao što one koje su navedene gore.
[0082]'d-Cealkil' (takođe skraćen kao CrC6alk, ili korišćen u iskazivanju jedinjenja kao što je d-C6alkiloksi itd.), kao što se ovde primenjuje, ima nameru da obuhvati prave i razgranate alifatične ugljenikove lance kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, heksil, i njihove bilo koje jednostavne izomere. Dodatno, bilo koji C atom u d-dalkil grupi može opciono biti supstituisan sa jednim, dva ili, gde valenca dozvoljava, tri halogena; C1-C4alkil i Ci-C5alkil grupa imaju odgovarajuće značenje za d-C6alkil podešen kao neophodno, za broj ugljenika.
[0083]'Ci-C3alkir kao što se ovde primenjuje obuhvata metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, od kojih bilo koji može biti opciono supstituisan, kao što je opisano u gornjem paragrafu.
[0084]"C1-C3alkilen", kao što se ovde primenjuje, opisuje dvovalentni d-C3alkildiil ostatak, koji obuhvata propilen, etilen, a naročito metilen.
[0085]'Amino' obuhvata NH2, NHCrC6alkil ili N(C1-Cs-alkil)2, naročito d-C3alkil varijante.
[0086]'Amido' obuhvata C(=0)NH2i alkilamido kao što je C(=0)NHC1-C6alkil, C(=0)N(CrC6alkil)2, naročito C(=0)NHC1-C3alkil, C(=0)N(C,-C3alkil)2ili -NH(C=0)C1-C6alkil, uključujući
-NH(C=0)C1-C3alkil.
[0087]'Halo' ili halogen, kao što se ovde primenjuje, namerava da obuhvati F, Cl, Br, I, naročito hloro, a prvenstveno fluoro.
[0088]'C0-C3alkilarir, kao što se ovde primenjuje, namerava da obuhvati aril ostatak kao što je fenil, naftil ili fenil spojen za C3-C7cikloalkil grupu, na primer indanil, čiji aril je direktno vezan (odn. C0) ili preko intermedijera, metil, etil, propil, ili izopropil grupe, kao što je gore definisano, za CrC3alkilen. Ukoliko nije drugačije naznačeno aril i/ili njegov spojeni cikloalkil ostatak je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta, odabranim od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-dalkil, Ci-C6alkoksi, d-C6alkoksiCi-C6alkil, d-C6alkanoil, amino, azido, okso, merkapto, Co-C3alkilheterociklil grupe. "Aril" ima odgovarajuće značenje, odn. gde je vezni Co-C3alkil odsutan.
[0089]'C0-C3alkilC3-C7cikloalkir, kao što se ovde primenjuje, namerava da obuhvati C3-dcikloalkil grupu kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, čiji cikloalkil je direktno vezan (odn. C0alkil) ili preko intermedijera, metil, etil ili proil grupe, kao što je gore definisano, za d-C3alkilen. Cikloalkil grupa može sadržati nezasićenu vezu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, cikloalkil ostatak je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta odabranim od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-C6alkil, d-dalkoksi, Ci-C6alkoksiCi-C6alkil, Ci-C6alkanoil, amino, azido, okso, merkapto, C0-C3alkilheterociklil grupe.
[0090]'C0-C3alkilkarbociklir, kao što se ovde primenjuje, namerava da obuhvati C0-C3alkilaril i C0-C3alkilC3-C7cikloalkil grupu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, aril ili cikloalkil grupa je opciono supstituisana sa 1-3 supstituenta odabranim od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-C6alkil, C,-Csalkoksi, d-dalkoksid-dalkil, d-C6alkanoil, amino, azido, okso, merkapto, nitro, C0-C3alkilkarbociklil i/ili C0-C3alkilheterociklil grupe. "Karbociklil" ima odgovarajuće značenje, odn. vezni C0-C3alkil je odsutan.
[0091]'d-dalkilheterociklil', kao što se ovde primenjuje, namerava da obuhvati monociklični, zasićeni ili nezasićeni, prsten koji sadrži heteroatom kao što je piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazinolil, izotiazinolil, tiazolil, oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, furanil, tienil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazolil, ili bilo koja takva grupa spojena za fenilni prsten, kao što je hinolinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazinolil, benzizotiazinolil, benzotiazolil, benzoksadiazolil, benzo-1,2,3-triazolil, benzo-1,2,4-triazolil, benzotetrazolil, benzofuranil, benzotienil, benzopiridil, benzopirimidil, benzopiridazinil, benzopirazolil itd., čiji prsten je direktno vezan odn. (C0), ili preko intermedijerne, metil, etil, propil, ili izopropil grupe, kao što je gore definisano, za Ci-C3alkilen. Bilo koji takav nezasićeni prsten, koji ima aromatični karakter, ovde se može odnositi na heteroaril grupu. Ukoliko nije drugačije naglašeno, hetero prsten i/ili njegov spojeni fenil ostatak je opciono supstituisan sa 1-3 susptituenta odabrani od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-Csalkil, Ci-C6alkoksi, CrCealkoksiCi-C6alkil, d-Cealkanoil, amino, azido, okso, merkapto, nitro, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupe. "Heterociklil" i "Heteroaril" imaju odgovarajuće značenje, odn. gde je vezni C0-C3alkil odsutan.
[0092]Po pravilu, heterociklil i karbociklil ostaci, sa gore obuhvaćenim definicijama, su prema tome monociklični prsten sa 5, a posebno 6 atoma u prstenu, ili biciklični prsten sa strukturom koja sadrži 6-člani spojeni prsten za 4, 5 ili 6-člani prsten.
[0093]Po pravilu, takve grupe obuhvataju C3-C8cikloalkil, fenil, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, heterociklil kao što su azepanil, azocanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tetra h id rotiopi ran i I, tiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil, hinazolinil, tetrahidrohinazolinil i hinoksalinil, od kojih bilo koji može biti supstituisan kao što je ovde definisano.
[0094]Zasićeni ostatak heterocikla, prema tome, obuhvata radikale kao što su pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piranil, tiopiranil, piperazinil, indolinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilamin, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinaniM ,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid i imidazolidinil-2,4-dion, dok nezasićeni heterocikl obuhvata radikale sa aromatičnim karakterom, kao što su furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, indolil, izoindolil. U svakom slučaju heterocikl može biti kondenzovan sa fenilnim prstenom tako da formira sistemski biciklični prsten.
Sinteza
[0095]Sinteze jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu izvoditi različitim hemijskim strategijama u rastvoru ili čvrstoj fazi ili kombinacijom obe. Pogodni zaštitni pojedinačni graditeljski blokovi se prvo mogu pripremiti, a potom zajedno spajati, odn. P2+P1—»P2-P1. Alternativno, prekursori graditeljskih blokova se mogu spojiti zajedno i modifikovati u kasnijoj fazi sinteza inhibitorne sekvence. Dalje, graditeljski blokovi, prekursori graditeljskih blokova ili ponovo proizvedeni veči fragmenti željene strukture, se potom mogu spojiti u rastući lanac, npr. R16-G-P3+C(=O)-P2P1->R16-G-P3-C(=0)-P2-P1ili R16-G-P4-P3+C(=0)-P2-P1^R16-G-P4-P3-C(=0)-P2-P1.
[0096]Spajanje između dve amino kiseline, amino kiseline i peptida, ili dva peptidna fragmenta, se može izvršiti primenom standardnih postupaka spajanja, kao što su azidni postupak, postupak mešanja anhidrida karbonske-karboksilne kiseline (izobutil hloroformat), postupak karbodiimida (dicikloheksilkarbodiimid, diizopropilkarbodiimid, ili karbodiimid rastvoran u vodi), postupak aktivnog estra (p-nitrofenil estar, imido estar N-hidroksisukcinata), Woodward reagens K-postupak, postupak karbonildiimidazola, postupci fosfornog reagensa ili oksido-redukcije. Neki od ovih postupaka (naročito postupak karbodiimida) se mogu pojačati dodavanjem 1-hidroksibenzotriazola ili 4-DMAP. Ove reakcije spajanja se mogu izvoditi ili u rastvoru (tečna faza) ili u čvrstoj fazi.
[0097]Prvenstveno, korak spajanja obuhvata dehidrativno vezivanje slobodnog karboksila jednog reaktanta sa slobodnom amino grupom drugog reaktanta u prisustvu agensa za vezivanje kako bi se obrazovala vezujuća amido veza. Opisi takvih agenasa za vezivanje su pronađeni u opštem priručniku peptidne hernije, na primer, M. Bodanszkv, "Peptide Chemjetrv", 2 rev izd., Springer-Verlag, Berlin, Germanv, (1993) u nastavku se jednostavno odnosi na Bodanszkv, čiji sadržaj je referencom ovde uključen. Primeri pogodnih agenasa za vezivanje su N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, 1-hidroksibenzotriazol u prisustvu N,N'-dicikloheksilkarbodiimida ili N-etil-N'-[(3dimetilamino)propil] karbodiimida. Praktični i koristan agens za vezivanje je komercijalno dostupni, (benzotriazol-1-iloksi) tris-(dimetilamino) fosfonium heksafluorofosfat, ili sam za sebe ili u prisustvu 1-hidroksibenzotriazola ili 4-DMAP. Još jedan praktični i koristan agens za vezivanje je komercijalno dostupni, 2-(IH-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluoroborat. Još jedan praktični i koristan agens za vezivanje je komercijalno dostupni, 0-(7-azabenzotrizol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat.
[0098]Reakcija spajanja se izvodi u inertnom rastvaraču, npr. dihlorometanu, acetonitrilu ili dimetilformamidu. Višak tercijalnog amina, npr. diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, N-metilpirolidin ili 4-DMAP, je dodat kako bi održao rekacionu smešu na pH od oko 8. Reakciona temperature je uobičajeno između 0 °C i 50 °C, a vreme reakcije je uobičajeno između 15 min i 24 h.
[0099]Funkcionalne grupe sastavnih amino kiselina uopšteno moraju biti zaštićene tokom rekacija spajanja kako bi se izbeglo formiranje neželjenih veza. Zaštitne grupe koje se mogu koristiti su navedene u Greene, "Protective Groups in lliganic Chemjetrv", John Wiley & Sons, New Yilik (1981) i "The Peptides: Analvsje, Svnthesje, Biologv", Vol. 3, Academic Press, New Yilik (1981), koje se u nastvaku jednostavno odnose na Greene, otkrića koja su referencom ovde obuhvaćena.
[0100]a-karboksil grupa C-krajnjeg ostatka je obično zaštićena u vidu estra koji se može odcepiti kako bi se dobila karboksilna kiselina. Zaštitne grupe koje se mogu koristiti obuhvataju 1) alkil estre, kao što su metil, trimetilsilil i t-butil, 2) aralkil estre, kao što su benzil i supstituisani benzil, ili 3) estri koji se mogu odcepiti blagom bazom ili blagim redukcionim sredstvima, kao što su trihloroetil i fenacil estri.
[0101]a-amino grupa svake amino kiseline koja treba da se spoji je po pravilu zaštićena. Može se koristiti bilo koja zaštitna grupa koja je poznata u tehnici. Primeri takvih grupa obuhvataju: 1) acil grupe, kao što su formil, trifluoroacetil, ftalil, i p-toluenesulfonil; 2) aromatične karbamatne grupe, kao što su benziloksikarbonil (Cbz ili Z) i supstituisane benziloksikarbonili, i 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); 3) alifatične karbamatne grupe, kao što su terc-butiloksikarbonil (Boe), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, i aliloksikarbonil; 4) ciklične alkil karbamat grupe, kao što su ciklopentiloksikarbonil i adamantiloksikarbonil; 5) alkil grupe kao što su trifenilmetil i benzil; 6) trialkilsilil, kao što je trimetilsilil; i 7) tiol koji sadrži grupe kao što su asfeniltiokarbonil i ditiasukcinoil. Prvenstveno a-amino zaštitna grupa je ili Boe ili Fmoc. Mnogi derivati amino kiseline, koji su pogodno zaštićeni za sintezu peptida, su komercijalno dostupni.
[0102]a-amino zaštitna grupa je otcepljena pre sledećeg koraka spajanja. Kada se koristi Boe grupa, izabrani postupci su trifluorosirćetna kiselina, čista ili u dihlorometanu, ili HCI u dioksanu ili u etil acetatu. Rezultujuća amonijumova so je potom neutralizovana ili pre spajanja ili in situ sa baznim rastvorima kao što su vodeni puferi, ili tercijalni amini u dihlorometanu ili acetonitrilu ili dimetilformamidu. Kada se koristi Fmoc grupa, izabrani reagensi su piperidin ili supstituisani piperidin u dimetilformamidu, ali bilo koji sekundarni amin se može primeniti. Uklanjanje zaštite se izvodi na temperature između 0 °C i sobne temperature, obično 20-22 °C.
[0103]Bilo koje prirodne ili ne-prirodne amino kiseline koje imaju funkcionalni bočni lanac će po pravilu biti zaštićene tokom dobijanja peptida primenom gore opisanih zaštitnih grupa. Oni koji su obučeni u tehnici će usvojiti to što selekcija i primena odgovarajuće zaštitne grupe za ove funkcionalne bočne lance zavisi od amino kiseline i prisustva drugih zaštitnih grupa u peptidu. Pri odabiru takvih zaštitnih grupa, poželjno je da se grupa ne odvaja tokom uklanjanja zaštite i spajanja a-amino grupe.
[0104]Na primer, kada se koristi Boe kao a-amino zaštitna grupa, pogodne su sledeće zaštitne grupe bočnog lanca: p-toluenesulfonil (tozil) ostaci se mogu koristiti da zaštite amino bočni lanac amino kiselina kao što je Liz i Arg; acetamidometil, benzil (Bn), ili terc-butilsulfonil ostaci se mogu koristiti da zaštite sulfide koji sadrže bočne lance serina, treonin ili hidroksiprolin; i benzil estri se mogu koristiti da zaštite karboksi grupu koja sadrži bočne lance aspartinske kiseline i glutaminske kiseline.
[0105]Kada je odabran Fmoc za zaštitu a-amina, obično su prihvatljive terc-butil osnovne zaštitne grupe. Na primer, Boe se može korisitit za lizin i arginin, terc-butil ili za serin, treonin i hidroksiprolin, i terc-butil estar za aspartinsku kiselinu i glutaminsku kiselinu. Trifenilmetil (Tritil) ostatak se može koristiti za zaštitu sulfidne grupe koja sadrži bočni lanac cisteina.
[0106]Kada je inhibitorna sekvenca jednom završena bilo koja zaštitna grupa je uklonjena na bilo koji način koji je diktiran izborom zaštitne grupe. Ovi postupci su dobro poznati onima koji su obučeni u tehnici.
Uvođenje P2 supstituenta
[0107]R<8>grupa se može spojiti za P2 kostur bilo kojom pogodnom fazom sinteza jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Jedan prilaz je prvo da se R<8>grupa veže za P2 kostur, a potom dodaju željeni graditeljski blokovi, odn. P1 i opciono P3 i P4. Drugi prilaz je da se vežu P1, P2 i ako su prisutni P3 i P4 ostaci primenom nesupstituisanog P2 kostura, a potom doda R<8>grupa.
[0108]Jedinjenja gde W je O, a R<8>je alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa, se mogu dobiti prema postupku koji je opisan od strane E. M. Smith et al. (J. Med. Chem.
(1988), 31, 875-885), kao što je opisano u Šemi 1, koja ilustruje tehniku sa zasićenim P2 kosturom, pri čemu q' je 0, a k je 1.
[0109]Obrada jedinjenja koji sadrži nesupstituisani P2 kostur (1a), koji se može dobiti, kao što je opisano ovde dole, sa bazom kao što je natrijum hidrid ili kalijum t.butoksid u rastvaraču, kao što je dimetilformamid, je praćena reakcijom rezultujućeg alkoksidnog agensa, R<B->X, pri čemu X je pogodna odlazeća grupa kao što je halid, mesilat, triflat ili tosilat, koja daje željeni supstituisani derivate (1b).
[0110]Alternativno, ako X je OH ili SH, P2 supstituent se može uvesti preko Mitsunobu reakcije, reakcijom hidroksi grupe jedinjenja 1a sa željenim alkoholom ili tiolom u prisustvu trifenilfosfina i aktivacionog agensa, kao što je dietil azodikarboksilat (DEAD), dizeopropil azodikarboksilat (DIAD) ili slično. (Mitsunobu, 1981, Svnthesje. Januarv, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5. 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706).
[0111]Alkohol (1a) se alternativno može tretirati sa fosgenom, pri čemu obezbeđuje odgovarajući hloroformat koji nakon reakcije sa aminom, R<8>NH2, u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrogen karbonat ili trietilamin, daje karbamate, odn. W je -OC(=0)NH-, dok reakcijom alkohola (1a) sa acilatnim agensom, R<8->CO-X, kao što je anhidrid kiseline ili halid kiseline, na primer hlorna kiselina, daje estre, odn. W je -OC(=0)-.
[0112]Razni alkoholi RB-OH, i alkilatni agensi R3-X su opisani u WO 00/09543 i VVO00/59929. Primer sinteze, gde R8 je supstituisani derivate hinolina, je prikazan u Šemi 2.
[0113]Friedel-Craft acilacija pogodnog supstituisanog anilina (2a), koji je dostupan ili komercijalno ili putem literature, primenom acilatnog agensa, kao što je acetil hlorid ili slično, u prisustvu boron trihlorida i aluminium trihlorida u rastvaraču, kao što je dihlorometan, daje (2b). Vezivanje (2b) za heterocikličnu karboksilnu kiselinu (2c) pod baznim uslovima, kao što je piridin u prisustvu aktivacionog agensa za karboksilatnu grupu, na primer POCI3, koje je praćeno zatvaranjem prstena i dehidratacijom pod baznim uslovima, kao što je kalijum terc-butoksid u terc-butanolu, daje derivat hinolina (2e). Derivat hinolina (2e) se može dobiti Mitsunobu reakcijom alkohola, kao što je opisano gore, ili se hidroksi grupa može zameniti pogodnom odlazećom grupom, kao što je halid, npr. hlorid, bromid ili jodid, obradom hinolina (2e) sa odgovarajućim halogenim agensom, na primer fosforil hloridom ili slično.
[0114]Raznolikost karboksilnih kiselina sa opštom strukturom (2c) se može koristiti u Šemi 2. Ove kiseline su dostupne ili komercijalno ili putem literature. Primer dobijanja derivata 2-(supstituisanih)-amino-karboksi-aminotiazola, koje je praćeno postupkom od strane Berdikhina et al. Chem. Heterocvcl. Compd. (Engl. Transi.) (1991), 427-433, je prikazana u Šemi 3 ispod.
[0115]Tiourea (3c) sa različitim alkil supstituentima R' se može formirati reakcijom odgovarajućeg amina (3a) sa terc-butilizotiocianatom u prisustvu baze, kao što je dihlorometan, koja je praćena uklanjanjem terc-butil grupe pod kiselinskim uslovima. Naknadna kondenzacija derivata tiourea (3c) sa 3-bromopiruvinskom kiselinom daje kiselinu (3d).
[0116]P2 graditeljski blokovi, gde je R<8>supstituent vezan preko amina, amida, uree ili sulfonamida, se mogu dobiti iz amino supstituisanog karbocikla, koji je dobijen na primer transformisanjem hidroksi grupe odgovarajućeg hidroksi derivata u azido grupu, na primer transformisanjem hidroksi grupe u pogodnu odlazeću grupu, kao što je mezilat ili halogen, npr. hlorid, koja je praćena supstitucijom odlazeće grupe sa azidom ili primenom azidnog prenosnog agensa, kao što je difenilfosforil azid (DPPA). Redukcijom azida sa katalitičkom hidrogenacijom ili bilo kojim drugim postupkom redukcije, dobija se amin. Amino derivat može da reaguje, u reakciji zamene, tako da obrazuje P2 graditeljske blokove za primenu u dobijanju jedinjenja opšte formule VI, pri čemu W je -NH-. Reakcija amino supstituisanog karbocikla sa kiselinom opšte formule R<8->COOH pod uslovima spajanja amida, daje jedinjenja, gde je R<8>supstituent vezan preko amidne veze, budući da reakcija amino supstituisanog karbocikla sa odgovarajućim derivatom sumporne kiseline, R<8->S(0)2-X gde X je odlazeća grupa, na primer hlorid, u prisustvu baze, daje sulfonamide. Jedinjenja gde veza između cikličnog kostura i R<8>supstituenta, sastavljen od urea grupe, može na primer biti postignuta obradom amino supstituisanog karbocikla sa fosforom kako bi se dobio odgovarajući hlorokarbamat koji je praćen reakcijom sa željenim aminom. Alternativno, amino supstituisani karbocikl može reagovati sa karbamoil hloridom ili izocianatom željenog R<8>supstituenta radi formiranja vezujuće uree. Biće očigledno, da će odgovarajuće reakcije biti dostupne za P2 grupu sa drugom veličinom prstena i supstitucionim obrazcem.
[0117]Jedinjenja gde je heterociklična R<8>grupa vezana direktno za ciklični P2 kostur, odn. W je veza u opštoj formuli VI, se mogu dobiti, na primer, primenom reakcije zamene gde je odgovarajuća odlazeća grupa, kao što je halid ili mezolat ili slično, na P2 kosturu zamenjena sa željenom R<8>grupom, kao što je heterociklična grupa. Alternativno, R<8>grupa se može uvesti nizom Mitsunobu reakcije, gde hidroksi grupa P2 prekursora reaguje sa atomom azota u heterocikličnoj R8 grupi.
[0118]Jedinjenja, gde je derivat tetrazola vezan za jedan od njegovih prstenova, su dobijena građenjem ostatka tetrazola direktno na P2 prekursoru. Ovo se može postići, na primer, transformisanjem hidroksi grupe P2 prekursora u cijano grupu koja je praćena reakcijom sa azidin reagensom, kao što je natrijum azid. Derivati triazola takođe mogu nastati direktno na P2 prekursoru, na primer, transformisanjem hidroksi grupe P2 prekursora na azido grupu, koja je praćena 3+2 cikloadicionom reakcijom postignutog azida i pogodnog alkin derivata.
[0119]Strukturno različiti tetrazoli za primenu u gore opisanoj situaciji ili Mitsunobu reakcijama, se mogu dobiti reakcijom dostupnih jedinjenja nitrila sa natrijum azidom. Derivati triazola se mogu dobiti reakcijom jedinjenja alkina i trimetilsilil azida. Korisna jedinjenja alkina su dostupna ili komercijalno ili se mogu dobiti, na primer, prema rekaciji Sonogashira, odn. reakcijom primarnog alkina, aril halida i trietilamine u prisustvu PdCI2(PPh)3i Cul, kao što je opisano na primer u A. Elangovan, Y.-H. VVang, T.-l. Ho, llig. Lett., 2003, 5, 1841-1844. Heterociklična supstitucija se takođe može modifikovati kada se vezuje za P2 graditeljski blok ili pre ili posle spajanja P2 graditeljskog bloka za drugi graditeljski blok.
[0120]Ovi postupci i druge alternative za dobijanje jedinjenja gde W predstavlja vezu, a R<8>je opciono supstituisan heterocikl, su opisani u više detalja u VVO2004/072243.
[0121]Jedinjenja koja imaju alternativnu veličinu prstena i/ili položaj W-R<8>supstituenta karbocikličnog derivata u šemi 1, mogu se takođe koristiti za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Sinteze i uvođenje P1 graditeljskih blokova
[0122]Amino kiseline koje su korišćene za dobijanje P1 fragmenata, su dostupne ili komercijalno ili putem literature, vidi na primer WO 00/09543 i VVO00/59929 od strane Boehringer-lngelheim ili US2004/0048802 od strane BMS.
[0123]Šema 4 prikazuje primer dobijanja derivata sulfonamida koji se koristi kao P1 graditeljski blok, a potom vezivanja za P2 graditeljski blok.
[0124]Sulfonamid grupa se može uvesti na pogodnu zaštićenu amino kiselinu (4a) obradom amino kiseline sa agensom za spajanje, na primer N,N'-karbonildiimidazol (CDI) ili slično,u rastvaraču, kao što je THF, koja je praćena reakcijom sa željenim sulfonamidom (6b) u prisustvu jake baze kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU). Alternativno, amino kiselina se može tretirati sa željenim sulfonamidom (4b) u prisustvu baze, kao što je diizopropil etilamin, koja je praćena obradom sa agensom za vezivanje kao što je PyBOP®, koji utiće na uvođenje sulfonamidne grupe. Uklanjanje amino zaštitne grupe sa standardnim postupcima, a potom spajanje za P2 graditeljski blok, dobijen kao što je opisano ispod, primenom standardnih postupaka za formiranje amidne veze, kao što je primena agensa za vezivanje, kao što je 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluoro fosfat (HATU) u prisustvu baze, kao što je diizopropilamin u rastvaraču, kao što je dimetilformamid, daje 4e. Alternativno, sulfonamidna grupa se može uvesti u kasnijoj fazi sinteze, na primer kao poslednji korak. U ovom slučaju, amino kiselina sa obrascem obrnute zaštite, odn. sa nezaštićenom amino funkcijom i zaštićenom kiselinskom funkcijom, spaja kiselinsku funkciju P2 graditeljskog bloka primenom standardnih uslova spajanja peptide, na primer kao što je gore navedeno. Uklanjanje kiselinske zaštitne grupe, primenom odgovarajućih uslova za trenutnu zaštitu grupe, koje je praćeno spajanjem sulfonamide, kao što je napred navedeno, daje jedinjenje 4e .
[0125]P1 graditeljski blokovi za dobijanje jedinjenja prema opštoj formuli VI, gde A je estar ili amid, se mogu dobiti reakcijom amino kiseline (4a) sa odgovarajućim aminom ili alkoholom, odnosno, pod standarnim uslovima za formiranje amida ili estra. Jedinjenja prema opštoj formuli I, gde A je CR<4>R<4>, se mogu dobiti spajanjem odgovarajućeg P1 graditeljskog bloka za P2 graditeljski blok, kao što je opisano u Oscarsson et al Bioilig Med Chem 2003 11 (13) 2955-2963 i PCT7EP03/10595 podneta 23.09.2003, sadržajem koji je obuhvaćen referencom.
[0126]Jedinjenja koja sadrže P1 ostatak, odn. M je NRu u opštoj formuli VI, se mogu dobiti primenom pogodnog P1 aza-amino acil ostatka prilikom spajanja za P2 fragment. Dobijanje aza-amino acil ostataka je opsano od strane M. D. Bailev et al. in J. Med. Chem., 47, (2004), 3788-3799, a primer je prikazan u šemi 5.
[0127]Ubacivanje N-vezujućeg bočnog lanca, Ru, na komercijalno dostupni terc-butilhidrazin, se može izvesti na primer, reakcijama redukcije amina sa odgovarajućim aldehidom ili ketonom, kao što je opisano dole u šemi 19, koje daju N-alkilatni karbazat (5a). Kondenzacija 5a sa željenim hloroformatom u prisustvu baze, kao što trietilamine ili diizopropiletilamin u rastvaraču, kao što je THF, daje 5b. R<1>ostatak može potom da bude uklonjen primenom odgovarajućih stanja u zavisnosti od određene R<1>, kao što je katalitička hidrogenacija za R<1>koja predstavlja benzil, a koja daje odgovarajuće kiseline. Sledeća reakcija dobijene kiseline sa željenim derivatom sulfonamida, kao što je opisano u šemi 4, daje blokirani graditeljski blok sulfonamida. Alternativno, reakcija karbazata 5a sa izocijanatom, R<3->N=C=0, daje graditeljske blokove za dobijanje jedinjenja prema opštoj formuli VI, gde M je NRu, a A je CONHR3.
Sinteza blokirajućih P3 i P4- P3 graditeljskih blokova
[0128]Graditeljski blokovi R16-G-P3 i R16-G-P4-P3 se mogu dobiti kao što je uopšteno opisano u šemi 6.
[0129]Pogodna N-zaštićena amino kiselina (6a) se može vezati za blokirajućom amino grupom (R<15->NHRy) primenom standardnih uslova vezivanja peptida, kao što je agens za vezivanje HATU, DCC, HOBt ili slično, u prisustvu baze kao što je DIEA ili DMAP u rastvaraču, kao što je dihorometan, hloroform ili dimetilformamid ili njihova smeša i uslova za formiranje estra, kao što je dobijanje amida, odn. G je NHRy (6b). Alternativno, reakcija amino kiseline (6a) sa jedinjenjem opšte formule R<16->X, gde R^je kao što je gore opisano, a X je odlazeća grupa, kao što je halid, u prisustvu baze, kao što je cezium karbonat ili srebro (I) oksid, daje ester, odn. G je O (6b). Sa druge strane, amino kiselina (6a) se može spojiti za drugu, pogodnu O-zaštićenu, amino kiselinu (6d) primenom standardni uslova vezivanja peptida kao što je gore opisano, dajući (6e). Zamena estarske grupe sa pogodnom blokirajućom grupom (6b) daje fragment (6f) koji je koristan za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pri čemu m i n su 1.
[0130]Kada G je N-Ry, vezani P3 ili P2 graditeljski blok se takođe mogu dobiti na čvrstom nosaču kao što je prikazano u Šemi 7.
[0131]Odgovarajuća N-zaštićena, na primer Boe zaštićena, amino kiselina (7a) može biti imobilisana na čvrstom nosaču, kao što je ovde pokazano sa Agronaut polimerom PS-TFP, reakcijom amino kiseline sa željenim čvrstim nosačem u prisustvu reagensa za vezivanje, kao što je N,N'-diizopropilkarbodiimid, i baze, kao što je DMAP u rastvaraču, kao što je dihlorometan i dimetilformamid. Imobilisana amino kiseline (7b) se može odcepiti sa pogodnom blokirajućom grupom (7c) koja pri tom daje fragmente (7d) koji su korisni za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pri čemu m ili n je 1. Opciono, amino zaštićena grupa se može ukloniti praćenjem reakcije vezivanja odgovarajuće amino kiseline primenom standardnih postupaka, pri tom dajući fragmente koji su korisni za dobijanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku, pri čemu m i n su 1.
Pobijanje i uvođenje P2 graditeljskih blokova
[0132]Po pravilu putanja za jedinjenja koja sadrže 5-člani zasićeni P2 kostur, je prikazana u Šemi 8.
[0133]Ciklični kostur (8b) se može dobiti, na primer, iz 3,4-bis(metoksikarbonil)ciklopentanona (8a), kao što je opisano od strane Rosenqujet et al. u Acta Chem. Sci. 46 (1992) 1127-1129, reakcijom keto grupe sa redukcionim agensom, kao što je natrijum borohidrat, u rastvaraču, kao što je methanol, koja je praćena hidrolizom estrara i konačno zatvaranjem prstena u anhidridu sirćetne kiseline u prisustvu piridina. Dobijena biciklična kiselina (8b) potom može biti vezana za amino funkciju željenog P3 fragmenta (8c), P3-P4 fragmenta ili blokirajuću grupu R<16->NHRy, koja primenjuje uslove vezivanja peptida, kao što je sa HATU i diizopropil aminom u rastvaraču, kao što je dimetil formamid, dajući (8d). Otvaranje laktona (8d) sa, na primer, litijum hidroksidom daje kiselinu koja se potom može spojiti za amino grupu P1 graditeljskog bloka ili prekursor željenog P1 fragmenta (8e), primenom uobičajenih uslova spajanja peptide. R<8->supstituent karbociklila se može uvesti, na primer, primenom Mitsunobu reakcije sa odgovarajućim alkoholom, kao što je gore opisano, ili bilo kojim drugim pogodnim postupkom koji je prethodno opisan. Kada R<7>, R<7>i A' sadrže funkcionalne grupe, one su opciono pogodno zaštićene postupcima koje su prepoznatljive stručnjaku, vidi na primer primer Bodanzky ili Greene koji je napred citiran.
[0134]Šema 9 prikazuje alternativne puteve za jedinjenja formule VI koja sadrže zasićeni P2 kostur, gde su graditeljski blokovi uvedeni u suprotnom redosledu, odn. P1 fragment je uveden pre blokiranja grupe, P3 ili P3-P4 graditeljskim blokom.
[0135]Zaštita kiselinske grupe (9a) na primer, kao što je terc-butil estar, obradom sa di-terc-butil dikarbonatom u prisustvu baze, kao što je dimetilaminopiridin i trietilamin, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, dobija se estar (9b). Otvaranjem laktona i spajanje P1 graditeljskog bloka (9c) kao što je opisano u šemi 13 ili direktno sa amino grupom P1 fragmenta, dobija se (9d). Uvođenjem R<8->supstituenta, kao što je napred opisano, je praćeno uklanjanjem kiselinske zaštitne grupe podvrgavanjem estra kiselinskim uslovima, kao što je trifluorosirćetna kiselina i trietilsilan, u rastvaraču, kao što je metilen hlorid, i konačno vezivanje P3 graditeljskog bloka (9e), P3-P4 graditeljskog bloka ili blokirajuće grupe R<15->NHRy, kao što je napred opisano, dobija se (9f). Kada R<7>, R<7>i A' sadrže funkcionalne grupe, one su opciono pogodno zaštićene postupcima koji su prepoznatljivi stručnjaku, vidi na primer Bodanzky ili Greene, gore navedeni.
[0136]Nezasićeni P2 kostur koji se koristi za dobijanje jedinjenja formule VI, može se dobiti kao što je dole prikazano sa ciklopentenom.
[0137]Kostur ciklopentena je po pravilu dobijen kao što je opisano u šemi 10.
[0138]Reakcija brominacije-eliminacije 3,4-bis(metoksikarbonil)ciklopentanona (10a), kao što je opisano od strane Dolby et al. in J. Ilig. Chem. 36 (1971) 1277-1285, koja je praćena redukcijom keto funkcionalnosti sa redukcionim agensom, kao što je natrijum borohidrid, daje nezasićeno hidroksi jedinjenje (10b). Selektivna estarska hidroliza, primenom, na primer, litijum hidroksida u rastvaraču, kao što je smeša diksana i vode, daje hidroksi supstituisane derivate monoestra (10c).
[0139]Nezasićeni P2 graditeljski kostur, pri čemu Rq nije samo vodonik, kao što je metilovani ciklopenten kostur, se može dobiti kao što je prikazano u šemi 11.
[0140]Oksidacija komercijalno dostupnog 3-metil-3-buten-1-ola (11a) primenom oksidacionog agensa, kao što je piridinijum hlorohromat, je praćena obradom sa acetil hloridom, bromidom i metanolom, dajući a-bromo estar (11c). Dobijem' estar (11c) potom može reagovati sa enolatom (11e), što je postignuto, na primer, obradom odgovarajućeg terc-butil estra sa bazom, kao što je litijum diizopropil amid, u rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, da bi se dobilo alkilovano jedinjenje (11f). Terc-butil estar (11e) se može dobiti obradom odgovarajuće komercijalno dostupne kiseline (11 d), gde k' je 1 do 3, sa di-terc-butil dikarbonatom u prisustvu baze, kao što je dimetilaminopiridin. Ciklizacija (11f) sa olefin metateznom reakcijom, izvedenom kao što je napred opisano, daje derivate ciklopentena (11 g). Stereoselektivna epoksidacija (11g) se može izvoditi primenom Jacobsen postupka asimetrične epoksidacije kako bi se dobio epoksid (11 h). Konačno, dodatkom baze, kao što je DBN (1,5-diazabiciklo-[4.3.0]non-5-en) dobija se alkohol (11i). Opciono, dvostruka veza jedinjenja (11 i) se može redukovati, na primer, katalitičkom hidrogenacijom, primenom katalizatora, kao što je paladium na ugljeniku, koja daje odgovarajuće zasićeno jedinjenje.
[0141]Dobijeni ciklični kosturi se potom mogu koristiti, kao što je napred opisano, kako bi se završila inhibitorna sekvenca. Primer je prikazan u šemi 12.
[0142]Amino grupa P1-graditeljskog bloka ili njen pogodni prekursor (12b) se može spojiti za kiselinu ciklopenten derivata (12a) primenom standardnih uslova spajanja amida, kao što je HATU u prisustvu baze, kao što je diizopropil fenilamin ili slično, koji su praćeni uvođenjem R<8->supstituenta, na primer uslovima Mitsunobu, kao što je gore opisano, kako bi se dobilo (12d). Hidroliza preostalog estra, a potom amidno spajanje željenog P3 ili P3-P4 graditeljskog bloka (12e), koja je opciono praćena manipulacijama P1 delova, daje jedinjenja (12f) prema opštoj formuli VI, koja sadrže ciklopenten. Kada R<7>, R<7>i A' sadrže funkcionalne grupe, one su opciono pogodno zaštićene postupcima koji su prepoznatljivi stručnjaku, vidi na primer Bodanzkv ili Greene, gore navedeni.
[0143]Jedinjenja koja imaju hidrazin, koji sadrži blokirajuću grupu koja je vezana za P2 ostatak, odn. P3 i P4 su odsutna, a G je NRjNRj, se mogu dobiti kao što je prikazano u Šemi 13.
[0144]Reakcijom terc-butil karbazata (13a), opciono alkil supstituisan na jednom ili oba azota, sa kiselinom (13b) pod uslovima vezivanja peptida, kao što je sa HATU i DIEA, u rastvaraču, kao što je DMF, dobija se 9Ac. Opciono, uklanjanje boe grupe standardnim postupcima, kao što je obrada sa kiselinom, na primer TFA, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, daje derivat (13d) koji sadrži hidrazin. Alternativno, bilo koji odgovarajući derivat hidrazina, kao što je morfolin-1-ilamin, piperidin-1 -ilamin ili slično, može biti vezan za kiselinu (13b) umesto derivate terc-butil karbazata.
[0145]Dobijeno jedinjenje može dalje biti prošireno vezivanjem P3 ili P4-P3 graditeljskog bloka za primarni amin jedinjenja 13d, na primer kao što je prikazano u šemi 14.
[0146]Obrada a-amino jedinjenja (14a) sa natrijum nitritom, kalijumm bromidom i sumpornom kiselinom (Yang et al. J. Mig. Chem. (2001), 66, 7303-7312) daje odgovarajuće a-bromo jedinjenje (14b) koje nakon reakcije sa napred opisanim derivatom (13d) daje derivate (14c) koji sadrži hidrazin.
[0147]Jedinjenja, kojima nedostaje karboksi grupa u P3 jedinici, se mogu dobiti kao što je prikazano u Šemi 15, dokazano sa derivatom ciklopentena kao P2 kosturom.
[0148]Kiselina (15a) se može spojiti za derivate amino azida (15b), koja je dobijena postupkom koja je poznata iz literature, primenom standardnih uslova vezivanja peptida, kako bi se dobio derivat amida (15c). Redukcija azido funkcije, na primer, sa polimerno vezanim trifenil fosfinom u rastvaraču, kao što je metanol, ili bilo kojim drugim postupkom redukcije, daje intermedijer (15d) koji potom može reagovati sa kiselinom pod uslovima vezivanja peptida, ili sa aminom u reakciji redukcione aminacije, dajući amide i sekundarne amine.
[0149]Šema 16 prikazuje alternativni put u pogledu jedinjenja kojima nedostaje karboksi grupa u P3 jedinici
[0150]Umesto što se koristi derivat azida (15b) u šemi 15, odgovarajući, opciono zaštićeni, hidroksi derivat (16b) se može koristiti prilikom spajanja sa kiselinom (16a), a prema tome i uvoditi primarni alkohol. Alkohol (16c) potom, posle opcionog uklanjanja zaštite, će biti oksidisan sa pogodnim oksidacionim agensom, kao što je na primer Dess-Martin periodinan, kako bi se dobio odgovarajući aldehid. Reakcijom aldehida sa željenim aminom u reakciji redukcione aminacije, primenom reagensa kao što je, na primer, polistiren vezan za cijanoborohidrat u rastvaraču, kao što je THF, dobijaju se derivati amina (16e).
[0151]Alternativno, alkohol (16c) može reagovati sa pogodnim acilatnim ili alkilatnim agensom pod odgovarajućim uslovima, kako bi se dobila estarska i etarska jedinjenja, odn. G je O u opštoj formuli VI.
[0152]Sledeća reakcija formiranog alkohola sa pogodnim acilatnim ili alkilatnim agensom primenom odgovarajućih stanja, daje estarska i etarska jedinjenja, odn. G je O u opštoj formuli VI.
[0153]lako su Šeme 15 i 16 opisane sa upućivanjem na derivate ciklopentena, odn. q' je 0 i k je 1 u Formuli VI, biće očigledno da je odgovarajuća metodologija primenjiva na druga jedinjenja Formule VI.
[0154]Kada R<7>, R<7>i A' sadrže funkcionalne grupe, one su pogodno zaštićene postupcima koja su prepoznatljivi stručnjaku, vidi na primer Bodanzkv ili Greene, gore navedeni.
Formiranje makrocikličnih jedinjenja
[0155]Jedinjenja prema predmetnom pronalasku gde se alkilen lanac proširuje iz R<7>/R<7>' cikloalkila na Rx, Rd ili R<11>formirajući makrocikl, se mogu dobiti kao što je opisano dole. Pogodni P1, P2 i P3 graditeljski blokovi, ili njihovi prekursori, su zajedno vezani primenom strategija koje su napred opisane, praćeni reakcijom zatvaranja prstena (macrociklizacija). Supstituent W-R<8>P2 graditeljskog bloka se može uključiti preko reakcije Mitsunobu, kao što je napred opisano, pre ili posle formiranja makrocikla, ili se formiranje može izvršiti sa potrebnim supstituentom analognog polirina ili karbociklila. Za makrociklične strukture proširene iz R<7>/R<7>cikloalkila na R<11>, P3 amino kiseline koje sadrže odgovarajući bočni lanac, se mogu dobiti kao što je opisano VVO00/59929.
[0156]Po pravilu putanja do makrocikličnih jedinjenja je prikazana u Šemi 17 koja prikazuje tehniku koja se primenjuje na jedinjenje koje sadrži spiro-ciklopropil P1, gde makrociklil obuhvata P3 bočni lanac.
[0157]Spajanje kiselinskog derivata (17a) sa odgovarajućim, kiselinski zaštićenim, amino kiselinama (17b) koje koriste standardne uslove vezivanja peptida, kao što je napred opisano, daje (17c). Formiranje makrocikla se može vršiti preko reakcije razmene primenom Ru-baznog katalizatora, kao što je onaj koji je naveden od strane Miller, S.J., Blackvvell, H.E.; Grubbs, R.H.J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsburv, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hovevda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 i Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678. Takođe će biti prepoznatljivo, da katalizatori koji sadrže druge prenosne metale, kao što je Mo, se mogu koristiti za reakciju. Opciono, dvostruka veza je redukovana i/ili etil estar je hidrolizovan standardnim postupcima hidrogenacije i/ili hidrolizacije koje su poznate u tehnici. Alternativno, metil estar može biti selektivno hidrolizovan, praćen spajanjem R<16->G-P4 graditeljskom bloku standardnim uslovima vezivanja peptida. Korak makrociklizacije, koji je opisan u Šemi 17, se takođe može primeniti na odgovarajuće analogne karbocikle koji su napred opisani. Kada povezivač sadrži atom azota, zatvaranje prstena se može izvršiti redukcionom aminacijom, kao što je opisano u VVO00/59929.
[0158]Makrociklična jedinjenja bez ciklopropil ostatka u P1 delu, odn. makrociklični prsten se nastavlja direktno iz peptidne osnove na graničnom R<7>, se mogu dobiti primenom postupaka koji su ovde opisani. Primer, gde je 5-očlani derivat cikloalkila korišćen kao P2 kostur, je prikazan u šemi 18.
[0159]Spajanje pogodnog derivata alilglicina (18a), za kiselinsku funkciju P2 kostura (18b) primenom standardnih uslova spajanja peptida, daje derivate amida (18c). Hidroliza estarske grupe koja je praćena reakcijom vezivanja peptida sa alefin supstituisanom amino kiselinom (18Ad) daje jedinjenje amida (18e). Zatvaranje prstena reakcijom razmene je efikasnija primenom, na primer Hovevda-Grubbs katalizatora koji daje makrociklično jedinjenje (18f).
[0160]Čak, kroz šemu 18, koja prikazuje sintezu sekvence primenom P2 kostura sa nesupstituisanom hidroksi grupom, će biti očigledno da R<8>supstituent može biti uključen pri bilo kojoj uobičajenoj fazi sinteze, na primer, kao što je opisano na šemi 9 i 10 ili može biti uključen posle reakcije razmene, odn. na jedinjenju 18f, primenom bilo kog postupka koji je ovde opisan.
[0161]Graditeljski blokovi koji se koriste za dobijanje jedinjenja, gde se makrocikl pruža iz azota amida u P3 fragmentu, odn. Rx je J u opštoj formuli VI, ili za dobijanje jedinjenja gde su P3 i P4 fragmenti odsutni, odn. m i n su 0, a G je NRj u opštoj formuli VI, se po pravilu mogu dobiti kao što je prikazano u šemi 18B.
[0162]Karbamat 18Ba, koji je komercijalno dostupan ili je pripremljen, na primer, reakcijom željenog alkil amina sa di-terc-butil dikarbonata, može ragovati sa odgovarajućim u> nezasićenim alkoholom pod Mitsunobu uslovima kako bi se dobio alkilatni karbamat (18Bb). Primena 18Bb pri kiselinskim uslovima, kao što je na primer obrada sa trifluoro sirćetnom kiselinom, u rastvaraču, kao što je dihlorometan, daje slobodni amin (18Bc) koji može biti vezan za P2 fragment primenom bilo kojih prethodno opisanih strategija.
[0163]Makrociklične strukture koje sadrže hidrazin grupu, odn. T je NRd ili m i n su 0, a G je NRjNRj, u opštoj formuli VI, se mogu dobiti vezivanjem pogodnog N-alkilatnog karbazatnog derivata za P2 fragment. Alkilatni karbazatni derivati se mogu dobiti, na primer, kao što je opisano u Šemi 19.
[0164]Oksidacija odgovarajućeg alkohola (19a) koja se obavlja pogodnim oksidacionim postupkom, kao što je na primer, sa N-metil morfolin oksidom i tetrapropilamonium perutenatom u rastvaraču, kao što je dihlorometan, daje aldehid (19b). Reduktivna alkilacija terc-butil karbazata sa dobijenim aldehidom, daje željeni N-alkilatni graditeljski blok (19c). Alternativno, bilo koji željeni derivat hidrazina, kao što je morfolin-1-ilamin, piperidin-1 -ilamin ili slično, se može koristiti umesto terc-butil karbazata u reakciji sa aldehidom 19b.
[0165]Šema 20 prikazuje sintetičke sekvence graditeljskih blokova koji su pogodni za dobijanje jedinjenja gde je "spoljašnji" azot hidrazin grupe alkilovan, ili sa cu-nezasićenim alkilnim lancem koji odgovara makrocikličnoj formulaciji ili bilo kojom drugom pogodnom alkil grupom.
[0166]Reakcija pogodnog zaštićenog derivata hidrazina, na primer terc-butil estar (1,3-diokso-1,3-dihidro-izonidol-2-il)-karbamitske kiseline (20a), koja se može lako dobiti od strane stručnjaka, sa željenim alkoholom, pod Mitsunobu uslovima, daje N-alkilatno jedinjenje (20b) hidrazina. Uklanjanje ftalimido grupe koja utiče na obradu sa hidrazinom ili njegovim derivatom, kao što je hidrazin hidrat ili hidrazin acetat, daje karbazat (20c). Dobijeni primarni amin može potom biti spojen za bilo koji željeni P2 fragment primenom bilo kojih postupaka, koji su prethodno opisani, kako bi se dobilo 20d ili alternativno, može dalje biti alkilisan primenom, na primer, postupka redukcione aminacije, koja je opisana u šemi 19 praćen spajanjem za P2 fragment, kao što je prethodno opisano, dajući 20e.
[0167]Šema 21 prikazuje spajanje hidrazina, koji sadrži P3 graditeljski blok, za ciklopentan kostur, koja je praćena makrociklizacijom.
[0168]Spajanje derivata karbazata (21b) za P2-P1 graditeljski blok (21a) primenom standardnih uslova vezivanja peptida daje intermedijer (21c). Zatvaranje prstena (21c) reakcijom razmene olefina, kao što je opisano u šemi 18, daje makrociklično jedinjenje (21d).
[0169]Pojam "N-zaštitna grupa" ili "N-zaštićen", koji je ovde korišćen, odnosi se na one grupe koje nameravaju da zaštite N-krajeve amino kiseline ili peptida ili da zaštite amino grupu protiv neželjenih reakcija tokom postupaka sinteze. Uobičajeno korišćene N-zaštitne grupe su opisane u Greene, "Protective Groups in lliganic Svnthesje" (John Wiley & Sons, New Yilik, 1981), koja je ovde obuhvaćena referencom. N-zaštitne grupe obuhvataju acil grupe kao što su formil, acetil, propionil, pivaloil, t-butilacetil, 2-hloroacetil, 2-bromoacetil, trifluoracetil, trihloroacetil, ftalil, o-nitrofenoksiacetil, a-hlorobutiril, benzoil, 4-hlorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, i slično; sulfonil grupe kao što su benzenesulfonil, p-toluenesulfonil, i slično, karbamat formirajuće grupe kao što su benziloksikarbonil, p-hlorobenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, p-bromobenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksi-karbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenzil oksikarbonil, 1-(p-bifenilil)-1 -metiletoksi karbonil, a,a-dimetil-3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, t-butoksikarbonil, diisopropilmetoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, fenoksikarbonil, 4- nitrofenoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, adamantiloksi karbonil, cikloheksiloksikarbonil, feniltiokarbonil, i slično; alkil grupe kao što su benzil, trifenilmetil, benziloksimetil i slično; i silil grupe kao što je trimetilsilil i slično. Prvenstveno N-zaštitne grupe obuhvataju Fmoc, formil, acetil, benzoil, pivaloil, t-butilacetil, fenilsulfonil, benzil, t-butoksikarbonil (BOC) i benziloksikarbonil (Cbz).
[0170]Hidroksi zaštitna grupa se ovde odnosi na supstituent koji štiti hidroksil grupe protiv neželjenih reakcija tokom postupaka sinteze kao što su one O-zaštitne grupe opisane u Greene, "Protective Groups In lliganic Svnthesje," (John Wiley & Sons, New Yilik (1981)). Hidroksi zaštitne grupe obuhvataju supstituisane metil etre, na primer, metoksimetil, benziloksimetil, 2-metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, t-butil i druge nižei alkil etre, kao što su izopropil, etil, a prvenstveno metil, benzil i trifenillmetil; tetrahidropiranil etre; supstituisane etil etre, na primer, 2,2,2-trihloroetil; silil etre, na primer, trimetilsilil, t-butildimetilsilil i t-butildifenilsilil; i estre dobijeni reakcijom hidroksi grupe sa karboksilnom kiselinom, na primer, acetat, propionat, benzoat i slično.
[0171]U uslovima obrade koji su izazvani flavivirusima kao što je HCV, jedinjenja formule VI se po pravilu primenjuju u količini, kako bi se dostigao nivo plazme, od oko 100 do 5000 nM, kao što je 300 do 2000 nM. Ovo odgovara doznoj meri, u zavisnosti od biodostupnosti formulacije, u količini od 0.01 do 10 mg/kg/dan, prvenstveno 0.1 do 2 mg/kg/dan. Po pravilu dozna mera za normalnu odraslu osobu će biti od oko 0.05 do 5 g po danu, prvenstveno 0.1 do 2 g, kao što je 500-750 mg, od jedne do četiri dozne jedinice po danu. Kao u celoj farmaciji, dozne količine će zavisiti od veličine i metaboličkog uslova pacijenta, kao i od jačine infekcije, i trebala bi da se podesi za prateće lekove.
[0172]Kao dobra praksa u prepisivanju antivirusne terapije, jedinjenja formule I se po pravilu ponovo primenjuju sa drugim HCV terapijama, kako bi se izbeglo generisanje leka za kontrolu mutanata. Primeri takvih dodatnih HCV antivirusnih terapija obuhvataju ribavirin, interferone, uključujući pegilovane interferone. Dodatno, broj analognih nukleozida i inhibitora proteaze, su u kliničkom ili pre-kliničkom razvoju, i biće pogodan za ponovnu primenu sa jedinjenjima pronalaska.
[0173]Dalje sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I i bar jedan drugi HCV antivirus u uobičajenoj doznoj jedinici, kao što je dozni oblik opisan dole, ali prvenstveno u vidu oralno primenjive tablete, ili kapsule ili tečne suspenzije ili rastvora za oralnu primenu ili primenu u vidu injekcije. Dalji aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje ili porfilaksu infekcije flavivirusa, kao što je HCV, koji obuhvata uzastopnu ili istovremenu primenu jedinjenja formule I i bar jednog drugog HCV antivirusa. Aspekt koji se dovodi u vezu sa pronalaskom, obezbeđuje pakovanje za pacijenta koje sadrži prvu farmaceutsku kompoziciju, prvenstveno u vidu dozne jedinice, jedinjenja formule I i sekundarnu farmaceutsku kompoziciju sekundarnog HCV antivirusa, po pravilu takođe u vidu dozne jedinice i uopšteno u odvojenim posudama unutar pakovanja za pacijenta. Pakovanje za pacijenta će takođe biti obezbeđeno sa instrukcijama oštampanim na pakovanju ili posudi, ili na samom pakovanju, za uzastopnu ili istovremenu primenu farmaceutskih kompozicija.
[0174]Mnogi HCV pacijenti su ponovo inficirani, ili naklonjeni superinfekciji, sa drugim infekcijskim obolenjima. Prema tome, drugi aspekt pronalaska obezbeđuje kombinaciju terapija koje sadrže jedinjenje pronalaska, ponovo formulisanog u istoj doznoj jedinici ili ponovo pakovani sa bar jednim drugim anti-infektivnim farmaceutikom. Jedinjenje pronalaska i bar jedan drugi antiinfektivni su primenjivani istovremeno ili uzastopno, po pravilu dozama koje odgovaraju monoterapijskoj dozi za agens koji je obuhvaćen. Međutim, izvesne antiinfekcije mogu izazvati sinergistički odgovor, dozvoljavajući jedan ili oba aktivna sastojka koji se primenjuju pri nižoj dozi koja odgovara monoterapiji. Na primer, lekovima koji su naklonjeni brzom metabolizmu od strane Cyp3A4, ponovnim doziranjem sa HIV inhibitorom proteaze, mogu dozvoliti da se dozni režim primenjuje.
[0175]Po pravilu, koinfekcija ili superinfekcija sa HCV obuhvata B virus ili HIV. Prema tome, jedinjenje pronalaska se iznenađujuće ponovo primenjuje (ili u istoj doznoj jedinici, ponovnom pakovanju ili odvojenim prepisanim doznim jedinicama) sa bar jednim HIV antivirusom i/ili sa bar jednim HBV antivirusom.
[0176]Reprezentativni HIV antivirusi obuhvataju NRTI kao što su alovudin (FLT), zudovudin (AZT, ZDV), stavudin (d4T, Zerit), zalcitabin (ddC), didanozin (ddl, Videx), abacavir, (ABC, Ziagen), lamivudin (3TC, Epivir), emtricitabin (FTC, Emtriva), racevir (racemic FTC), adefovir (ADV), entakavir (BMS 200475), alovudin (FLT), tenofovir disoproksil fumarat (TNF, Viread), amdoksavir (DAPD), D-d4FC (DPC-817), -dOTC (Shire SPD754), elvucitabin (Achillion ACH-126443), BCH 10681 (Shire) SPD-756, racivir, D-FDOC, GS7340, INK-20 (tioetar fosfolipid AZT, Kucera), 2'3'-dideoksi-3'-fluoroguanozin (FLG) i njegovi prolekovi kao što je MIV-210, reverset (RVT, D-D4FC, Pharmasset DPC-817).
[0177]Reprezentativni NNRTI obuhvataju delavirdin (Rescriptili), efavirenz (DMP-_266, Sustiva), nevirapin (BIRG-587, Viramune), (+) kalanolid A i B (Advanced Life Sciences), kapravirin (AG1549f S-1153; Pfizer), GvV-695634 (GVV-8248; GSK), MIV-150 (Medivir), MV026048 (R-1495; Medivir AB/Roche), NV-05 2 2 (ldenix Pharm.), R-278474 (Johnson & Johnson), RS-1588 (ldenix Pharm.), TMC-120/125 (Johnson & Johnson), TMC-125 (R-165335; Johnson & Johnson), UC-781 (Biosyn Inc.) i YM215389 (Yamanoushi).
[0178]Reprezentativni HIV inhibitori proteaze obuhvataju PA-457 (Panacos), KPC-2 (Kucera Pharm.), 5 HGTV-43 (Enzo Biochem), amprenavir (VX-478, Agenerase), atazanavir (Revataz), indinavir sulfat (MK-639, Crixivan), Lexiva (fosamprenavir kalcium, GW - 433908 ili 908, VX-175), ritonavir (Nilivir), lopinavir + ritonavir (ABT-378, Kaletra), tipranavir, nelfinavir mesilat (Viracept), sahinavir (Invirase, Filitovase), AG1776 (JE-2147, KNI-764, Nippon Mining Holdings), AG-1859 (Pfizer), DPC-681/684 (BMS), GS224338; Gilead Sciences), KNI-272 (Nippon Mining Holdings), Nar-DG-35 (Narhex), P(PL)-100 (P-1946; Procvon Biopharma), P-1946 (Procyon Biopharma), R-944 (Hoffmann-LaRoche), RO-0334649 (Hoffmann-LaRoche), TMC-114 (Johnson & Johnson), VX-385 (GVV640385; GSKA/ertex), VX-478 (Vertex/GSK).
[0179]Drugi HIV antivirusi obihvataju ulazne inhibitore, koji obuhvataju mešavinu inhibitora, inhibitore CD4 receptora, inhibitore CCR5 ko-receptora i inhibitore CXCR4 ko-receptora, ili farmaceutskui prihvatljivu so ili njihov prolek. Primeri ulaznih inhibitora su AMD-070 (AMD11070; AniliMed), BlockAide/CR (ADVENTRX Pharm.), BMS 806 (BMS-378806; BMS), Enfurvirtide (T-20, R698, Fuzeon), KRH1636 (Kureha Pharmaceuticals), ONO-4128 (GVV-873140, AK-602, E-913; ONO Pharmaceuticals), Pro-140 (Progenics Pharm), PR0542 (Progenics Pharm.), SCH-D (SCH-417690; Schering-Plough), T-1249 (R724; Roche/Trimerje), TAK-220 (Takeda Chem. Ind ), TNX-355 (Tanox) i UK-427,857 (Pfizer). Primeri inhibitora intergaze su L-870810 (Merck & Co.), c-2507 (Merck & Co.) i S(RSC)-1838 (shionogi/GSK).
[0180]Primeri HBV antivirusa obuhvataju adefovir dipivoksil (Hepsera), a prvenstveno lamivudin i 2'3'-dideoksi-3'-fluoroguanozin (FLG) i njegove prolekove kao što su MIV-210, 5'-O-valil-L-laktil prolek FLG. Ovi drugi HBV antivirusi su posebno pogodni jer takođe deluju protiv HIV.
[0181]U isto vreme je moguće da se aktivni agens primenjuje sam, međutim poželjno je da se prikazuje kao deo farmaceutske formulacije. Takva formulacija će obuhvatati napred definisani aktivni agens zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača ili ekscipijenata, i opciono drugim terapeutskim sastojcima. Nosači moraju biti prihvatljivi tako da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i nisu štetni za primaoca.
[0182]Formulacije obuhvataju one pogodne za rektalnu, nazalnu, topičnu (uključujući na obraz ili ispod jezika), vaginalnu ili parenteralnu (uključujući subkutaneznu, intramuskularnu, intravenoznu i intradermalnu) primenu, ali prvenstveno formulacija je u vidu formulacije koja se primenjuje oralno. Formulacije mogu povoljno biti prisutne u obliku dozne jedinice, npr. tableta i kapsula sa kontinualnim otpuštanjem, i može se pripremiti bilo kojim postupcima koji su poznati u farmaceutskoj industriji.
[0183]Takvi postupci obuhvataju korake spajanja napred definisanog aktivnog agensa sa nosačem. Uopšteno, formulacije su dobijene ravnomernim i bliskim spajanjem aktivnog agensa sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, a potom ako je potrebno oblikovanjem proizvoda. Pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje farmaceutske kompozicije koja obuhvata sjedinjavanje ili spajanje jedinjenja Formule VI ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili vezivnim sredstvom. Ukoliko proizvodnja farmaceutskih formulacija uključuje mešanje farmaceutskih ekscipijenata i aktivnog sastojka u obliku soli, onda je poželjno da se koriste ekscipijenti koji po prirodi nisu bazni, odn. ili su kiselinski ili neutralni. Formulacije za oralnu primenu u predmetnom pronalasku mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, elipsoidne tablete ili tablete; kao rastvor ili suspenzija aktivnog agnsa u vodenoj tečnosti ili ne-vodenoj tečnosti; ili kao tečne emulzije ulje-u-vodi ili tečne emulzije voda u ulju itd.
[0184]U pogledu na kompozicije za oralnu primenu (npr. tablete i kapsule), pojam koji je pogodan za nosač obuhvata vezivna sredstva kao što su najčešće ekscipijenti, npr. agensi za vezivanje, na primer sirup, bagrem, želatin, sorbitol, tragacant, polivinilpirolidon (Povidone), metilceluloza, etilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, saharoza i škrob; fileri i nosači, na primer cilin škrob, gelatin, lactoza, saharoza, mikrokristalin celuloza, kaolin, manitol, dikalcium fosfat, natrijum hlorid i algininska kiselina; i lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum stearat i drugi metalik stearati, stearinska kiselina, glicerol stearat, silikonska tečnost, talk voskovi, ulja i koloidni silika. Agensi za aromu kao što su pepermint, ulje wintergreen, aroma višnje ili slično, mogu takođe biti korišćeni. Može biti poželjno da se doda agens za boju kako bi se dozni oblici učinili lako identifikovanim. Tablete takođe mogu biti presvučene primenom postupaka koji su poznati u tehnici.
[0185]Tableta može biti kompresovana ili oblikovana, opciono sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu dobiti kompresovanjem, u pogodnoj mašini, aktivnog agensa u slobodnom protočnom obliku kao što je prah ili granule, opciono izmešane sa vezivnim sredstvom, lubrikantom, inertnim rezblaživačem, konzervansom, površinski aktivnom supstancom ili disperznim agensom. Oblikovane tablete se mogu napraviti primenom kalupa u pogodnoj mašini, mešanjem prahastog jedinjenja navlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem. Tablete opciono mogu biti presvučene ili zarezane, i mogu biti formulisane tako da obezbeđuju lagano ili kontrolisano otpuštanje aktivnog sastojka.
[0186]Druge formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju dražeje koje sadrže aktivni agens sa aromatičnom osnovom, obično saharoza i bagrem ili tragacanth; dražeje koje sadrže aktivni agens u inertnoj bazi kao što je želatin glicerin, ili saharoza i bagrem; i vodica za ispiranje usta koja sadrži altivni agens u pogodnom tečnom nosaču.
[0187]Jedinjenja formule VI mogu obrazovati soli koja obrazuju dodatni aspekt pronalaska. Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I, obuhvataju soli organskih kiselina, prvenstveno karboksilnih kiselina, koje obuhvataju, ali nisu ograničene na, acetat, trifluoroacetat, laktat, glukonate, citrate, tartrate, maleate, malat, pantotenat, izetionat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, butirat, diglukonat, ciklopentanat, glukoheptanat, glicerofosfat, oksalat, heptanoat, heksanoat, fumarat, nikotinat, palmoat, pektinat, 3-fenilproplonat, pikrat, pivalat, proprionat, tartrat, laktobionae, pivolat, kamforat, undekanoat i sukcinat, organske sumporne kiseline kao što su metanesulfonat, etansulfonat, 2-hidroksietan sulfonat, kamforsulfonat, 2-nafalenesulfonat, benzenesulfonat, p-hlorobenzensulfonat i p-toluensulfonat; i neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, jodovodonična, sumporna, bisulfatna, hemisulfatna, tiocianatna, persulfatna, fosforna i sulfo kiselina. Pronalazak se dalje odnosi na soli jedinjenja formule I koje mogu ili ne moraju biti farmaceutski prihvatljive, ali koje su korisne kao sintetički intermedijeri, ostak soli koji je po potrebi uklonjen ili zamenjen.
[0188]Jedinjenja pronalaska imaju razne sterne centre, pri čemu se pronalazak odnosi na racemate i enantiomere na svakom tom sternom centru
[0189]Po pravilu, stereohemijske grupe koje odgovaraju P3 i P4 bočnim lancima (odn. R15 i/ili R11) će odgovarati konfiguraciji L-amino kiseline, iako se pronalazak takođe odnosi na D-izomere na jednom ili oba ova centra. Od značaja je da je L konfiguracija aktivna bez obzira što priroda E ostatka znači da P3 i P4 po pravilu prevode jedan atom u odnosu na konvencionalni polipeptid, i činjenicu da obrnuti peptidni ostatak, kao što je predviđeno za P3 i P4, potom podiže bočni lanac amino kiseline na suprotnu stranu u ondnosu na konvencionalni peptidni substrat.
[0190]Sterohemija osnove komponente ciklične P2 grupe (odn. obuhvatajući karbonil P1 amidne veze i karbonil koji proširuje P3) će po pravilu odgovarati L-prolinu. Stereohemija atoma P2 prstena za koji je W vezan je po pravilu kao što je prikazano.
[0191]U jedinjenju pronalaska, pri čemu R7 i R<7>zajedno definišu spiroalkil grupu, kao što je spiro-cikloalkil, će po pravilu sadržati R<7a>supstituent na spiro-ciklopropil prstenu koji je orjentisan sin u odnosu na A: ili anti u odnosu na A:
[0192]Povoljno, spiro ugljenik takvog spiro-ciklopropil prstena ima R konfiguraciju:
[0193] Povoljno, R<7a>supstituent na spiro-ciklopropil prstenu koji je susedan u odnosu na A je u sin orjentaciji u sledećoj potpunoj konfiguraciji:
[0194]Naročito poželjne varijante ima R<7a>koji uključuje etil, potom asimetrični ugljenikovi atomi na položaju 1 i 2 imaju R, R konfiguraciju. Alternativno, poželjno R<7a>uključuje vinil, potom asimetrični ugljenikovi atomi na položaju 1 i 2 imaju R, S konfiguraciju.
[0195]Tamo gde je jedinjenje pronalaska makrociklično, koji sadrži J grupu, J je prvenstveno diastereomer predstavljen delimičnim strukturama (i) ili (ii):
pogoto, gde J je sin u odnosu na A.
Detaljan opis rešenja
[0196]Razna rešenja pronalaska će sada biti opisani nizom prikazima samo sa referencama koje su praćene neograničenim primerima.
Primer 1
[0197]
7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-ol (1)
[0198]Balonu za mešanje sa toluenom (100 mL) dodat je etil benzoil acetat (18.7 g, 97 mmol) i m-anisidin (12 g, 97 mmol). Dodata je 4 M HCI u dioksanu (0.5 mL) i reakciona smeša je refluksovana 6 h (140 °C). Smeša je ponovo uparena sa toluenom. Sirovoj smeši je dodat difenil etar (50 mL) i smeša je zagrevana na 280 °C 2 h. Kada je teorijska količina etanola (6 mL) sakupljena u Din-Štarkovom nastavku za odvajanje, zagrevanje je zaustavljeno i smeša je hlađena do sobne temperature. Sirova smeša je rastvorena u CH2CI2(100 mL) i mešana 30 min. Formirani talog je filtriran i osušen, pri čemu se dobija 1 (4.12 g, 16.4 mmol, 17 %): bledo žuti prah. <1>H (300 MHz, DMSO-D6): 5 3.8 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 6.88-6.96 (dd, 1H, J = 9.07 Hz,J =2.47 Hz), 7.19 (d, 1H,J =2.19 Hz), 7.56 (t, 3H,J= 2.19 Hz), 7.8 (dd, 2H,J= 7.14 Hz,J= 2.19 Hz), 8.0 (d, 1H,J= 9.06Hz);13C (75.5 MHz, DMSOD6): 5 55.3, 99.6, 106.9, 113.1, 119.1, 126.4, 127.5, 128.8, 130.2, 134.1, 142.2, 149.4, 161.8, 176.4.
Primer 2
[0199]
Dimetil estar (Rac)-4-oksociklopent-2-en-1, 2-dikarboksilne kiseline (2)
[0200]Dimetil estar (1R 2S)-4-okso-ciklopentan-1, 2-dikarboksilne kiseline (4.8 g, 23.8 mmol) i CuBr2(11.9 g, 53.2 mmol) su rastvoreni u suvom THF (70 mL) i smeša je refluksovana 2 sata na 90 °C. Formirani CuBr je filtriran, a organska faza je koncentrovana. CaC03(2.7 g, 27.2 mmol) i DMF (70 mL) su dodati i smeša je održavana na 100 °C jedan sat. Tamno braon smeša je sipana preko leda (35 g), a formiran talog je filtriran. Vodeni sloj je ekstraktovan sa etil acetatom (1 x 300mL + 3 x 150 mL). Organska faza je sušena, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje sa brzom hromatografijom (toluen/EtOAc 9:1) daje 2 (2.1 g, 45 %) u vidu žutog kristala.
Primer 3
[0201]
Dimetil estar ((1S,4tf) & (1R,4S))-4-hidroksi-ciklopent-2-en-1, 2-dikarboksilne kiseline (3)
[0202]Hladnom rastvoru (-30 °C) 2 (3.18 g, 16.1 mmol) rastvorenom u MeOH (23 mL), je dodat NaBH4(0.66 g, 17.5 mmol). Posle devet minuta višak NaBH4 je uklonjen dodavanjem slanog rastvora (80 mL). Smeša je koncentrovana i ekstraktovana sa etil acetatom (4 x 80 mL). Organske faze su sušene, filtrirane i koncentrovane i daju 3 (3.0 g, 92 %) u vidu žutog ulja.
Primer 4
[0203]
[0204]2-metil estar (1S,4R) & (1R,4S)-4-hidroksi-ciklopent-2-en-1,2-dikarboksilne kiseline (4). Rastvoru 3 ohlađen ledom (3.4 g, 22 mmol) koji je rastvoren u dioksanu i vodi (1:1, 110mL), dodat je LiOH (0.52 g, 22 mmol). Posle dva i po sata smeša je ponovo uparena sa toluenom i metanolom. Prečišćavanje sa brzom hromatografijom (toluen/etil acetat 3:1 + 1 % HOAc) daje naslovno jedinjenje (1.0 g, 27 %) u vidu žuto - belih kristala. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.78-1.89 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81-4.90 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H); "C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 38.0, 48.0, 52.4, 75.7, 137.0, 146.2, 165.0 178.4.
Primer 5
[0205]
Metil estar ((3S.5R) & (3R,5S))-5-((S)-1-ferc-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-3-hidroksi-ciklopent-1-en-karboksilne kiseline (5)
[0206]Rastvoru 4 ohlađen ledom (0.20 g, 1.1 mmol) i terc-butil estru 2-amino-pentanoinske kiseline (0.24 g, 1.4 mmol) u DMF (7 mL), su dodati DIPEA (0.18 g, 1.4 mmol) i HATU (0.53 g, 1.4 mmol). Posle dva sata rastvor je koncentrovan i prečišćen korišćenjem kolonske hromatografije (toluen/etil acetat 3:1). To daje naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (0.22 g,63%). <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0.84-0.96 (m, 3H), 1.14-1.39 (m, 2H), [(1.44 & 1.49) s, 9H], 1.50-1.60 (m, 1H), 1.61-1.85 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.11-2.28 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), [(3.73 & 3.76) s, 3H], 4.30-4.50 (m, 1H), 4.63-4.73 (m, 1H), 6.80-6.95 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H).
Primer 6
[0207]
Metil estar ((3S,5R) & (3/<=>?,5S))-5-((S)-1-ferc-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-3-hidroksi-ciklopent-1-en-karboksilne kiseline (6)
[0208]Reakcijom 4 (141 mg, 76 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 5, primenom ferc-butil estra L-2-amino-N-buterne kiseline umesto ferc-butil estra 2-amino-pentanoinske kiseline daje naslovno jedinjenje u vidu blago žutog ulja (171 mg, 69 %). <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.89-0.98 (m, 3H), [(1.42 & 1.44) s, 9H], 1.60-1.78 (m, 1H), 1.79-1.95 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 1H), [3.75 & 3.78 ) s, 3 H], 4.22-4.39 (m, 1H), 4.61-4.66 (m, 1H), 6.77-6.90 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H).
Primer 7
[0209]
Metil estar ((3S,5R) & (3R,5S))-5-((1R,2S)-1-ferc-butoksikarbonil-2-vinil-ciklopropilkarbamoil)
-3-hidroksi-ciklopent-1-en-karboksilne kiseline (7)
[0210]Reakcijom 4 (50 mg, 37 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 5 primenom ferc-butil estra (1R, 2S)-1-amino-2-vinil-ciklopropan karboksilne kiseline umesto ferc-butil estra 2-amino-pentanoinske kiseline daje naslovno jedinjenje u vidu blago žutog ulja (50 mg, 38 %). <1>H-NMR (300 MHz), CDCi3): 5 [(1.38 & 1.42) s, 9H], 1.75-1.83 (m, 1H), 2.00-2.21 (m, 3H), 3.55-3.63 (m, 1H), [(3.77 & 3.82) s, 3H], 4.20-4.38 (m, 1H), 4.65-4.80 (m, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.22-5.38 (m, 1H), 5.60-5.82 (m, 1H), 6.95-6.96 (m, 2H).
Primer 8
[0211]
Metil estar ((3R.5R) & (3S,5S))-5-((S)-1-ferc-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karboksilne kiseline (8)
[0212]Rastvoru 5 ohlađen ledom (0.23 g, 0.67 mmol) u suvom THF, dodati su 7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-ol (0.22 g, 0.88 mmol) i trifenilfosfin (0.23 g, 0.88 mmol). Potom DIAD (0.19 g, 0.92 mmol) je rastvoren u THF (2 mL) i dodat u kapima rastvoru. Posle jednog sata, smeša je koncentrovana i prečišćena korišćenjem brze hromatografije (toluen/etil acetat 3:1). To daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha (0.30 g, 77 %). <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0,88-1.00 (m, 3H), 1.18-1.43 (m, 2H), [(1.45 & 1.50) s, 9H], 1.53-1.65 (m, 1H), 1.66-1.85 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), [(3.79 & 3.83) s, 3H], 3.97 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.38-4.50 (m, 1H), 6.03-6.13 (m, 1H), 6.65-6.90 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.40-7.56 (m, 4H), 8.00-8.12 (m, 3H).
Primer 9
[0213]
Metilestar ((3R5R)& (3S,5S))-5-((S)-1-rerc-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karboksilne kiseline (9)
[0214]Reakcija 6 (132 mg, 40 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 8 daje naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja (137 mg, 61 %). <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.83-0.98 (m, 3H), [(1.42 & 1.44) s, 9H], 1.65-1.78 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), [(3.78 & 3.80) s, 3H], 3.94 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.38-4.44 (s, 1H), 6.05-6.15 (m, 1H), 6.80-6.94 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.97-8.18 (m, 3H).
Primer 10
[0215]
Metil estar{( 3R, 5R)& (3S,5S))-5-((1R,2S)-1-fecr-butoksikarbonil-2-vinil-ciklopropilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karboksilne kiseline
(10)
[0216]Reakcija 7 (41 mg, 116 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 8 daje naslovno jedinjenje u vidu žutog ulja.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): č 1.52-1.57 (m, 1H), 1.58 (m, 9H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3-3.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.12-5.20 (m, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 5.63-5.80 (m, 1H), 6.05-6-20 (m, 1H), 7.00-7.21 (m, 4H), 7.40-7.58 (m, 4H), 8.02-8.18 (m, 3H).
Primer 11
[0217]
((3R,5f?)& (3S,5S))-5-((S)-1-fecr-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karboksilne kiseline (11)
[0218]Metil estar 8 (0.35 g, 0.61 mmol) je rastvoren u dioksan/voda (1:1, 7ml_) i dodat je LiOH (0.031 g, 1.3 mmol). Reakcija je mešana tokom noći, a potom ponovo koncentrovana. Ovo daje litijumovu so 11 (0.32 g, 90 %) u vidu braon praha.
Primer 12
[0219]
(( 3R, 5R)& (3S,5S))-5-((S)-1-fe/-c-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karboksilna kiselina (12)
[0220]Reakcija 9 (225 mg, 40 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 11 daje naslovno jedinjenje u vidu žute soli (157 mg, 72 %).
Primer 13
[0221]
(( 3R. 5R)& (3S,5S))-5-((1R,2S)-1-ferc-butoksikarbonil-2-vinil-ciklopropilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karboksilna kiselina (13)
[0222]Reakcija 10 (35 mg, 59 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 11 (33 mg, 97 %) daje naslovno jedinjenje u vidu žute soli.
Primer 14
[0223]
ferc-butil estar (S)- 2-{[((1S,4S) & (1f?,4R))-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-buterne kiselina (14)
[0224]Kiselina 12 (38.4 mg, 0.070 mmol) i metil estar (2-amino-3-metil-butirilamino)-cikloheksil sirćetne kiseline (26.6 mg, 0.098 mmol) su rastvoreni u DMF (1.5 mL) i ohlađeni u ledenom kupatilu. Dodati su DIPEA (17.1 PL, 0.098 mmol) i HATU (37.4 mg, 0.098 mmol). Posle devedeset minuta smeša je ponovo koncentrovana sa toluenom i metanolom, a potom prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/etil acetat 6:1). Dalje prečišćavanje je izvedeno na HPLC (90 % MeOH + 0.2 % TEA). Diastereomerska smeša 14 je koncentrovana i daje blago žuto ulje (20.6 mg, 37 %). Posle liofilizacije 14 je sakupljen u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.93-1.02 (m, 9H), 1.03-1.25 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.65-1.86 (m, 9H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.38-4.60 (m, 3H), 6.01-6.10 (m, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.80-6.85 (m,1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 5H), 8.00-8.13 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 9.7, 18.4, 19.2, [25.9 & 26.1], [28.2 & 28.5], 29.6, 32.0, 37.3, 41.0, 46.2, 50.7, 52.4, 54.4, 55.8, 57.2, 58.5, 82.0, 82.8, 98.4, 110.2, 118.4, 120.1, 123.2, 127.9, 128.2, 128.9, 129.5, 131.2, 135.1, 135.2, 142.7, 144.2, 161.6, 164.3, 164.7, 170.9, 171.4, 172.4. MALDITOF m/z 821.56 [(M + Na)<+>izračunato za C45H58N4Na09<+>821.41].
Primer 15
[0225] Terc-butil estar (S)-2-{[((1R,4R) & (1 S,4S))-2-{(R)-1-[((R)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-buterne kiseline (15)
[0226]Reakcija 12 (20 mg, 37 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 14, korišćenjem metil estra (2-amino-3-metil-butirilamino)-(R)-cikloheksil sirćetne kiseline umesto metil estra (2-amino-3-metil-butirilamino)-(S)-cikloheksil sirćetne kiseline, daje naslovno jedinjenje (19 mg, 66 %) u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.91-0.98 (m, 3H), 0.99-1.10 (m, 6H), 1.11-1.38 (m, 4H), [(1.43 & 1.45) s, 9H], 1-45-1.94 (m, 9H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 1H), 4.36-4.57 (m, 3H), 6.00-6.08 (m, 1 H), 6.13-6.21 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1 H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.41-7.57 (m, 4H), 8.02-8.13 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 9.3, 18.2, 19.0, [25.5 & 25.9], [28.0 & 28.3], 29.4, 31.4, 32.1, 35.7, 40.7, 50.4, 52.2, 54.2, 55.5, 57.0, 58.2, 81.8, 82.4, 98.2, 107.5, 115.0, 118.1, 122.9, 127.6, 128.7, 128.8, 128.9, 129.2, 135.1, 140.4, 142.2, 151.4, 161.3, 163.9, 170.4, 170.9, 171.2, 172.0. MALDI-TOF m/z 821.60 [(M +Na)<+>izračunato za C45H58N4Na09 +821.41].
Primer 16
[0227]
Metil estar (S)-2-{[((3R,5R) & (3S,5S))-5-((S)-1-ferc-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karbonil]-amino}-3-rrietil-buterne kiseline(16)
[0228]Reakcija 12 (24 mg, 44 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 14 korišćenjem metil estra D-valina umesto metil estra (2-amino-3-metil-butirilamino)-cikloheksil sirćetne kiseline, dobija se naslovno jedinjenje (27 mg, 97 %) u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0.82-0.99 (m, 9H), [(1.42 & 1.44) s, 9H] 1.65-1.95 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.36-4.43 (m, 1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 6.03-6.15 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.42-7.58 (m, 4H), 8.0-8.10 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 9.7, [18.2 & 19.1], 25.7, [28.1 & 28.2], 32.0, 35.6, 50.4, 52.4, 54.5, 55.7, 57.6, 81.7, 82.7, 98.4, 107.7, 115.2, 118.4, 123.2, 127.8, 129.0, 129.2, 129.5, 134.8, 135.0, 140.4, 142.5, 151.6, 159.6, [161.1 & 161.5], 164.6, 171.1, 172.2. MALDI-TOF mlz 682.51 [(M +Na)<*>izračunato za C37H45N3Na08 +682.31].
Primer 17
[0229] Terc-butil estar (S)-2-{[((1R,4R) & (1 S,4S))-2-{(S)-1-[(2,5-dimetoksi-fenil)-etil-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amin buterne kiseline (17)
[0230]Jedinjenje 17 (28.6 mg, 59 %) je dobijeno iz 12 (33 mg, 60 mmol) prema postupku za dobijanje 14 korišćenjem 2-amino-N-(2,5-dimetoksi-fenil)-N-etil-3-metil butiramida umesto metil estra (2-amino-3-metilbutirilamino)-cikloheksil sirćetne kiseline. Ovo daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0.75-0.95 (m, 9H) 1.05-1.18 (m, 3H), [(1.42 & 1.44) s, 9H],_1.60-1.95 (m, 3H), 2.20-2.40 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), [3.62-3.65 (m, 3H)], [3.79-3.82 (m, 3H)], 3.98 (s, 3H), 4.02-4-18 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 2H), 6.05-6.18 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.35-7.60 (m, 5H), 8.02-8.20 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 6 [9.6 & 9.7], [12.5 & 12.8 ], [17.1 & 17.5], [19.4 & 19.5], 25.6, [28.0 & 28.1], 32.4, 35.8, 43.0, 44.3, [50.2 & 50.3], 54.3, [54.8 & 55.0 & 55.2 & 55.5], [55.6 & 55.7 & 55.9 & 56.0], 81.7, 82.8; 98.4, 106.9, [112.4 & 112.5], 113.7, 115.0, 115.2, 115.9, 116.3, 118.4, [123.0 & 123.1], [127.7 & 127.8], 128.8, 128.9, 129.5, 130.1, [134.1 & 134.2], 142.6, 149.1, 149.4, 153.4, 158.9, [161.4 & 161.6], [163.2 & 163.5], 170.9, [171.3 & 171.5], 172.3. MALDI-TOF mlz 831.62 [(M +Na)+ izračunato za C46H56N4Na09 + 831.39].
Primer 18
[0231] Terc-butil estar (S)-2-{[(1R,4R) & (1S,4S))-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinoIin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-buterne kiseline (18)
[0232]Jedinjenje 18 (16.1 mg, 26 %) je dobijeno iz 12 (43.2 mg, 0.077 mmol) prema postupku za dobijanje 14, korišćenjem metil estra (2-amino-3,3-dimetil-butirilamino)-cikloheksil-sirćetne kiseline umesto metil estra (2-amino-3-metil-butirilamino)-cikloheksil sirćetne kiseline. Brza kolonska hromatografija je izvedena u toluen/etil acetatu 3:1 umesto 6:1: Ovo daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha.
[0233] 1H-NMR(300 MHz, CDCI3): 5 0.77-0.83 (m, 3H), [(0.92 & 0.93) s, 9H] 0.94-1.20 (m, 4 H), [(1.36 & 1.38) s, 9H], 1.42-1.76 (m, 8H), 2.20-2.38 (m, 1 H), 2.81-2.96 (m, 1 H), 3.20-3.22 (m, 1 H), 2.78 (s, 3H), [(3.83 & 3.85) s, 3H], 3.97-4.02 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1 H), 4.22-4.37 (m, 2H), 5.85-5.97 (m, 1 H), [6.76-6.78 (m, 0.5H)], [6.80-6.82 (m, 0.5H)], 6.98-7.05 (m, 3H), 7.23-7.41 (m, 6H), 7.82-7.99 (m, 3H). 13C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 [9.4 & 9.5 ], [25.4 & 25.5], 25.8, [26.5 & 26.6], [27.9 & 28.0], [28.4 & 28.5], 29.3, [35.4 & 35.7], [36.0 & 36.4], [40.5 & 40.7], [50.2 & 50.5], [52.1 & 52.2],[54.1 & 54.3], 55.5, [57.0 & 57.3], [60.4 & 60.7], [81.8 & 82.0], [82.4 & 82.5] 98.1, 107.5, 115.0, 118.1, 123.0, 127.5, 128.7, 128.8, 129.2, 134.9, 135.8, 141.9, 142.5, 151.3, 159.4, [160.9 & 161.3 ], [163.7 & 163.9], [169.9 & 170.0]
[170.0 & 171.3], [172.5 & 172.4]. MALDI-TOF m/z 835.68 [(M +Na)<+>izračunato za C46H60N4NaO9 + 835.43].
Primer 19
[0234]
ferc-butil estar (S)-2-{[(1R,4R)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-pentanoinske kiseline (19a) i ferc-butil estar (S)-2-{[(1 S,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en- karbonil]-amino}-pentanoinske kiseline (19b)
[0235]Kiselina 11 (0.051 g, 0.087 mmol) i metil estar (2-amino-3-metil-butirilamino)-cikloheksil-sirćetne kiseline (0.054 g, 0.21 mmol) su rastvorene u DMF (1.5 mL) i hlađene u ledenom kupatilu. Dodati su DIPEA (16 mg, 0.12 mmol) i HAT U (47 mg, 0.13 mmol). Posle dva i po sata smeša je ponovo koncentrovana sa toluenom i metanolom, a potom prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/etil acetat 3:1). Dalje prečišćavanje je izvedeno na HPLC (90 % MeOH + 0.2 % TEA). Ovo daje posle ponovne koncentracije dva diastereomera 19a (9.4 mg, 13 %) i 19b (5.3 mg, 7 %) u vidu blago žutog sirupa. Posle liofilizacije 19a i 19b su prikupljeni kao beli prah:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0.86-0.93 (m, 3H), 0.94-1.00 (m, 6H), 1.00-1.41 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.88 (m, 8H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1 H), 4.40-4.55 (m, 3H), 6.02-6.18 (m, 1 H), 6.30 (d,J =8.52 Hz, 1H), 6.63 (s, 1 H), 6.76 (d,J =8.51 Hz, 1 H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.42-7.56 (m, 5H), 8.00-8.12 (m, 3H); 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): o 14.0, 18.4, 19.3, 26.1, 28.3, 28.5, 29.7, 31.9, 34.9, 36.0, 41.0, 50.7, 52.4, 53.3, 55.7, 57.2, 58.6, 82.0, 82.7, 98.4, 105.7, 107.7, 115.2, 118.4, 123.2, 125.3, 127.9, 129.0, 129.1, 135.1, 138.0, 142.4, 151.6, 159.4, 161.6, 164.3, 170.7, 171.2, 172.3. 19b:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.90-1.04 (m, 9H), 1.04-1.43 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.87 (m, 8H), 2.10-2.27 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1 H), 3.10-3.20 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.36-4.53 (m, 3H), 6.00-6.16 (m, 1 H), 6.30 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.86 (d,J = 7.96 Hz,1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.36-7.56 (m, 5H), 8.03-8.11 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 14.0,18.6, 19,2, 26.1, 28.2, 28.7, 29.7, 34.5, 36.1, 36.6, 40.8, 50.5, 52.4, 53.4, 55.7, 57.3, 59.1, 64.8, 82.3, 98.4, 105.8, 107.8, 115.3, 118.4, 123.2, 127.8, 129.0, 129.4, 135.2, 142.2, 144.9, 151.0, 151.6, 159.2, 164.3, 164.3, 170.2, 171.6, 171.9
Primer 20
[0236] Terc-butil estar (S)-2-{[(1R,4R)-2-{(R)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2.2- dimetil-propilkarbamoil}- 4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-pentanoinske kiseline (20a) i ferc-butil estar (S)- 2-{[(1 S,4S)-2-{(f?)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbarnoil}-4-(7-metoksi- 2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-pentanoinske kiseline (20b)
[0237]Postu<p>ak A: Karboksilna kiselina 11 (57 mg, 0.10 mmol) je rastvorena u toplom (50 °C), suvom THF (2 mL). Dodati su metil estar (2-amino-3,3-dimetil-butirilamino)-cikloheksil-sirćetne kiseline (50 mg, 0.12 mmol), DIPEA (30 mg, 0.23 mmol), DCC (25 mg, 0.12 mmol) i HOBt (17 mg, 13 mmol). Nakon dva sata smeša je koncentrovana i dodata kratkoj koloni (toluen/etil acetat 1:3 + 3 % AcOH). Potom je dalje prečišćena na HPLC korišćenjem 90 % MeOH + 0.2 % TEA. Diastereomerni proizvodi nisu odvojeni. Posle HPLC rastvor je ponovo koncentrova sa toluenom i metanolom koji daje 20 (28 mg, 34%). Postupak B: Rastvoru 11 ohlađen ledom (60 mg, 0.10 mmol) i metil estru (2-amino-3,3-dimetil-butirilamino)-cikloheksil-sirćetne kiseline (42 mg, 0.15 mmol), su dodati DIPEA (19 mg, 0.15 mmol) i HATU (62 mg, 0.16 mmol) . Nakon dva i po sata smeša je koncentrovana i prečišćena korišćenjem kolonske hromatografije. (toluen/etil acetat 3:1). Diastereomerna smeša je odvojena korišćenjem HPLC (90 % MeOH + 0.2 % TEA). To daje 20a (6 mg, 6 %) i 20b (9 mg, 10%). 20a:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.82-0.90 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 1.05-1.40 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 8H); 2.20-2.35 (m, 1H), 3.07-3.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (d,J= 7.96 Hz, 1 H), 4.38-4.52 (m, 3H), 6.03-6.12 (m, 1 H), 6.24 (d,J= 8.79 Hz, 1H), 6.63 (s, 1 H), 6.82 (d,J=9.06 Hz, 1 H), 7.07-7.27 (m, 2H), 7.36 (d,J= 7.96 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 8.01-8.10 (m, 3H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 14.0, 18.8, 26.1, 26.8, 28.2, 28.6, 29.6, 34.9, 35.6, 36.2, 40.9, 50.7, 52.4, 53.3, 55.7, 57.3, 60.8, 82.0, 82.7, 98.4, 105.2, 107.7, 115.2, 118.4, 123.2, 127.9, 129.0, 129.4, 131.1, 135.1, 138.4, 142.4, 153.3, 159.6, 161.6, 164.2, 170.1, 171.3, 172.2. 20b:<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.90-0.98 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 1.08-1.40 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.90 (m, 8H), 2.20-2.38 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1 H); 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 3H), 6.00-6.08 (m, 1 H), 6.72 (s, 1H), 6.90 (d,J= 9.06 Hz, 1 H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 5H), 8.03- 8.11 (m, 3H).
Primer 21
[0238] Terc-butil estar (1R,2S)-1-{[((1fl,4R) & (1S,4S))-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}-4-(7-m 2-en-karbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan karboksilne kiseline (21)
[0239]Kiselina 13 (35 mg, 0.060 mmol) i metil estar (2-amino-3,3-dimetil-butirilamino)-cikloheksil-sirćetne kiseline (22 mg, 0.080 mmol) su rastvoreni u suvom THF (1.5 mL) i zagrevani do 50 °C. Dodati su HOBt (11 mg, 0.080 mmol) i DCC (31 mg, 0.15 mmol). Nakon jedan sat smeša je ponovo koncentrovana sa toluenom i metanolom, a potom prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/ etil acetat 1:1). Dalje prečišćavanje je izvedeno na HPLC (80 % MeOH + 0.2 % TEA. Diastereomerna smeša 21 je koncentrovana i daje bledožuto ulje (26.4 mg, 53 %). Nakon liofilizacije 21 je prikupljen u vidu belog praha.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 [(0.98 & 1.00), s, 9H], 1.01-1.38 (m, 5H), [(1.39 & 1.40) s, 9H], 1.52-1.63 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 1 H), 2.20-2.40 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 1H), [(3.66 & 3.67) s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99-4.02 (m, 1 H), 4.30-4.45 (m, 2H), 5.05-5.11 (m, 1 H), 5.20-5.30 (m, 1 H), 5.60-5.81 (m, 1H), 6.03-6.17 (m, 1 H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.95-7.22 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 4H), 8.01-8.10 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 522.3, [25.7 & 25.8], [26.4 & 26.5], [28.0 & 28.4] 29.2, 32.7, 33.3, [35.3 & 35.4], 36.0, [40.2 & 40.3], 40.7, 52.0, 55.4, [57.2 & 57.4] [60.4 & 60.5], [87.6 & 87.7], [82.3 & 82.5], 98.4, 107.0, 114.9, [117.4 & 117.5], 118.1, 122.9, 127.6, 128.6,128.9, 129.2, [133.6 & 133.8], 135.9, 136.9, 140.1, [141.4 & 141.6], 151.1, 159.6, [160.9 & 161.3], [164.2 & 164.6], 168.9, 170.3, [172.1 & 172.6]. MALDI-TOF m/z 859.77 [(M +Na)<+>izračunato za C48H6oN4Na09<+>859.43].
Primer 22
[0240]
(S)-2-{[(1R,4R)-2-{(ft)-1-[((S)-cikloheksil-m^ propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amin pentanoinska kiselina (22a) i (S)-2-{[(1 S,4S)-2-{(R)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}-4-(7metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-pentanoinska kiselina (22b)
[0241]Terc-butil estar 20 (28 mg, 0.034 mmol), TES (8.7 mg, 0.075 mmol), DCM (1 mL) i TFA (1 mL) su mešani u balonu. Dva sata kasnije smeša je koncentrovana, a diastereomeri su odvojeni na HPLC korišćenjem 65 % MeOH + 0.2 % TEA u vidu mobilne faze. Ovim dobijamo 22a (15 mg, 55 %) i 22b (12 mg, 45 %) u vidu bledo žutih sirupa. Nakon liofilizacije naslovna jedinjenja su koncentrovana u vidu belih prahova. 22a: [a]<22>D + 155.8; 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.90-0.97 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.05-1.50 (m, 7H), 1.50-1.80 (m, 8H), 2.43-2.55 (m, 1 H), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.03-6.11 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d,J =2.2 Hz, 1 H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.03-8.10 (m, 3H): 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 13.1, 19.1, 26.1, 28.7, 28.9, 29.5, 34.3, 34.8, 35.9, 40.1, 50.8, 51.2, 54.8, 55.0, 57.9, 60.7, 83.5, 99.1, 106.0, 115.2, 118.2, 123.3, 127.8, 128.0, 128.7, 128.8, 129.7, 135.2, 139.8, 143.7, 150.6, 160.1, 162.2, 165.2, 171.7, 172.2, 173.4. 22b: [a]<22>D-72,3;<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.90-0.97 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.07-1.35 (m, 7H), 1.53-1.90 (m, 8H), 2.46-2.61 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.15-4.35 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.02-6.12 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 (dd,J =2.47, 9.34 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d,J =2.47 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 8.03-8.12 (m, 3H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 13.0, 18.8, 25.9, 26.0, 28.8, 29.4, 34.2, 34.8, 36.3, 39.9, 48.8, 50.5, 51.1, 54.8, 57.9, 60.5, 82.8, 99.0, 106.0, 115.1, 118.2, 123.1, 127.8, 127.9, 128.7, 129.0, 129.5, 136.7, 139.8, 142.8, 150.6, 160.1, 162.0, 162.2, 164.7, 172.1, 173.5.
Primer 23
[0242]
[0243](S)-2-{[(1R,4R)-2-{(R)-1-[((R)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-buterna kiselina (23a) i (S)-2-{[(1 S,4S)-2-{(R)-1-[((R)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-butema kiselina (23b). Jedinjenje 23a (6.6 mg, 50 %) i jedinjenje 23b (1.3 mg, 10 %) su dobijeni iz 15 (14 mg, 0.018 mmol) prema postupku za dobijanje 22a i 22b. Dobija se naslovna jedinjenja u vidu belih prahova. 23a:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 0.88-1.02 (m, 9H), 1.02-1.40 (m, 7H), 1.55-1.97 (m, 6H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.08-4.20 (m, 1 H), 4.22-4.40 (m, 3H). 6.03-6.18 (m, 1H), 6.86-6.99 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 1 H), 7.23 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 7.45-7.70 (m, 3H), 8.02-8.20 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 9.0, 17.6, 18.2, 24.5, 25.3, 28.1, 28.8, 30.9, 35.4, 39.4, 49.6, 51.1, 54.7, 57.2, 58.0, 82.4, 98.5, 105.5, 114.5, 117.7, 122.7, 127.2, 127.3, 128.2, 129.0, 135.6, 136.4, 141.7, 149.9, 159.5, 161.2, 161.4, 164.0, 171.0, 171.7, 172.4. 23b: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.9-1.20 (m, 9H), 1.21-1.53 (m, 7H), 1.55-1.93 (m, 6H), 2.05-2.20 (m, 1 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 2.96-3-05 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05-4.40 (m, 4H), 6.05-6.18 (m, 1 H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.05-7.22 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 4H), 8.01-8.16 (m, 3H).
Primer 24
[0244]
(S)-2-{[((1R, AR)& (1 S,4S))-2{(S)-1 -[((S)-karboksi-cikloheksil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-am kiselina (24)
[0245]Terc-butil estar 14 (13.4 mg, 0.017 mmol), TES (4.83 mg, 0.042 mmol), DCM (2 mL) i TFA (2 mL) su mešani u balonu. Jedan sat posle, smeša je koncentrovana i prečišćena sa HPLC korišćenjem 65 % MeOH + 0.2 % TEA kao mobilna faza. Ovo daje 24 (4.3 mg, 34 %) u vidu bledo žutog sirupa. Posle liofilizacije 24 je prikupljen u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.91-0.99 (m, 9H), 1.00-1.28 (m, 4H), 1.55-1.78 (m, 9H), 1.92-1.95 (m, 1 H), 2.00-2.05 (m, 1 H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.10-4.40 (m, 4H), 6.05-6.15 (m, 1 H), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 8.62-8.68 (m, 1 H), 8.69-8.79 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 9.2, 18.5, 25.5, [29.0 & 29.2], [30.0 & 30.5], 35.3, 37.7, 39.7, 46.2, 50.0, [51.4 & 51.51, 53.6, 55.1, 57.1, 58.4, 83.1, 98.9, 104.9, 114.6, 118.3, 123.0, 123.4, 127.5, 128.4, 128.5, 129.7, 135.0, 142.1, 145.7, 146.2, 159.2, 161.9, 164.3, 171.5, 171.9, 172.2. MALDI-TOF m/z 791.27 [(M +K)<+>izračunato za C42H48KN4O9 + 791.31].
Primer 25
[0246]
Metil estar(S)-2-{[((3ft,5R)& (3S,5S))-5-((S)-1-karboksi-propilkarbamoil)-3-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-1-en-karbonil]-amino}-3-metil-buterne kiseline (25)
[0247]Jedinjenje 25 (8.0 mg, 60 %) je dobijeno iz 16 (13.8 mg, 0.022 mmol) prema postupku za dobijanje 24, koji daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 0.83-1.02 (m, 9H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.82-2.02 (m, 1 H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 6.05-6.12 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.48-7.61 (m, 3H), 7.98-8.12 (m, 3H).
Primer 26
[0248]
(S)-2-{[((1R,4R) &(1S,4S))-2-{(S)-1-[(2,5-dimetoksi-fenil)-etil-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi- 2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-butema kiselina (26)
[0249]Jedinjenje 26 (5.7 mg, 36 %) je dobijeno iz 17 (16.7 mg, 0.021 mmol) prema postupku za dobijanje 24 koji daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 0.75-0.81 (m, 6H), 0.82-0.98 (m, 3H), 1.00-1.10 (m, 3H), 1.60-2.00 (m, 3H), 2.40-2.56 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1 H), 3.40-3.46 (m, 1H), [3.67-3.80 (m, 6H)], 3.97 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 2H), 6.02-6.17(m, 1 H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.84-7.01 (m, 3H), 7.10-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.00-8.17 (m, 3H). 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 9.6, [11.8 & 12.0], [17.2 & 17.4], 18.9, 25.0, 32.3, 35.7, 43.3, 44.2, [50.3 & 50.5], [54.5 & 54.8 & 54.9 & 55.0], [55.1 & 55.2 & 55.3 & 56.0],58.7, 83.6, 99.3, 105.5, [112.5 & 112.7], 114.3, [15.1 & 115.2], 115.7, 116.1, 118.4, [123.3 & 123.4], 125.2, [128.0 & 128.1, 128.8, 129.1, 129.8, [135.1 & 135.3], 139.2, [143.3 & 144.4], 149.2, [149.6 & 149.9], 153.8, 159.9, 162.4, [163.9 & 164.5], 172.1, 172.8, [173.6 & 173.7]. MALDI-TOF m/z 775.30 [(M +Na)<+>izračunato za C42H48N4Na09<+>775.33].
Primer 27
[0250]
(S)-2-{[((1R, 4R)&(1 S,4S))-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}- 4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-buterna kiselina (27)
[0251]Jedinjenje 27 (6.0 mg, 72 %) je dobijeno iz 18 (8.6 mg, 0.011 mmol) prema postupku za dobijanje 24. Prečišćavanje sa HPLC (60 % metanol + 0.2 % TEA) daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.88-0.95 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.97-1.24 (m, 4H), 1.57-1.62 (m, 3H), 1.58-1.78 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H), [(3.67 & 3.69) s, 3H], 3.94 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1 H), 4.30-4.40 (m, 3H), 6.00-6.09 (m, 1H), [6.80-6.82 (m, 0.5H)] [6.85-6.87 (m, 0.5H)], 7.05-7.19 (m, 2H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.95-8.07 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 [9.1 & 9.2], [24.7 & 24.9], [25.4 & 25.5], [25.9 & 26.0 ],
[28.3 & 28.4], 28.9, [34.8 & 34.9], [35.6 & 35.9], [39.6 & 39.7], [49.9 & 50.1], [51.4 & 51.2], [53.9 & 54.0] 55.0, [57.2 & 57.4], 60.0, [82.1 & 82.5], 98.6, 106.2, 114.7, 117.8, 122.7, 127.5, 127.7, [128.4 & 128.5], 129.1, 135.3, 136.3, 141.6, 142.0, 150.5, 159.8, [161.0 & 161.3]
[164.0 & 164.1], [171.6 & 171.9], [172.2 & 172.3], [173,0 & 173.2].MALDI-TOF m/z 779.43 [(M +Na)<+>izračunato za C42H52N4Na09 + 779.36].
Primer 28
[0252] Terc-butil estar (S)-2-{[(1R,4R)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi- 2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-pentanoinske kiseline (28)
[0253]Terc-butil estar 19a (7.6 mg, 0.0094 mmol) i TES (2.4 mg, 0.021 mmol) su rastvoreni u DCM (1 mL), a smeša je hlađena u ledenom kupatilu. Dodat je TFA (1 mL). Nakon dva sata smeša je koncentrovana i prečišćena sa HPLC korišćenjem 60 % MeOH + 0.2 % TEA kao mobilna faza. Ovo daje 28 (6.1 mg, 86 %) u vidu bledo žutog sirupa. Nakon liofilizacije naslovno jedinjenje je prikupljeno u vidu belog praha. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD + CDCI3(1:1)): 5 0.90-1.00 (m, 9H), 1.00-1.30 (m, 7H), 1.50-1.90 (m, 8H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1 H), 2.85-2.98 (m, 1 H), 3.65-3.72 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.38-4.44 (m, 1 H), 6.10-6.20 (m, 1H), 6.95-6.96 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (d,J =2.47 Hz, 1H), 7.53-7.72 (m, 3H), 7.97-8.16 (m, 3H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD + CDCI31:1): 5 13.5, 18.3, 19.0, 26.0, 29.0, 29.7, 31.0, 34.1, 35.8, 40.2, 51.9, 55.9, 57.7, 58.9, 63.5, 68.4, 84.0, 99.6, 104.8, 105.7, 115.1, 119.0, 123.7, 128.1, 128.9, 129.1, 130.4, 131.3, 135.3, 138.0, 142.9, 159.5, 162.8, 164.8, 172.2, 172.2, 172.4
Primer 29
[0254]
7erc-butil estar (S)-2-{[(1S,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi- 2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-pentanoinske kiseline (29)
[0255]Jedinjenje 29 (1.3 mg, 26 %) je dobijeno iz 19b (5.3 mg, 0.065 mmol) prema postupku za dobijanje 28. Ovo daje naslovno jedinjenje u vidu belog praha.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): č 0.85-1.00 (m, 9H), 1.00-1.23 (m, 7H), 1.50-1.78 (m, 8H), 2.05-2.23 (m, 1 H), 2.50-2.66 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.02-4.16 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.09 (m, 1 H), 7.00 (s, 1H), 7.12-7.18 (dd, J = 2.47, 2.19 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d,J = 2.42Hz, 1H), 7.48-7.74 (m, 3H), 8.03-8.10 (m, 3H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 11.7, 16.5, 17.0, 24.4, 27.2, 27.9, 29.0, 29.1 37.5. 41.8, 49.7, 50.5, 53.3, 56.3, 63.5, 66.5, 81.0, 100.3, 101.0, 105.7, 113.6, 121.6, 126.3, 127.1, 127.9, 130.1, 131.4, 135.6, 138.7, 141.1, 150.4, 160.2, 160.5, 165.3, 173.0, 173.6, 173.7
Primer 30
[0256]
(1R,2S)-1-{[(1R,4R)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil) karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}- 4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan-karboksilna kiselina (30a) i 1R,2S)-1 {[(1S,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}- 4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopent-2-en-karbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan-karboksilna kiselina (30b)
[0257]Jedinjenje 30a (6.3 mg, 49 %) i jedinjenje 30b (5.6 mg, 43 %) su sintetizovana iz 21 (13.8 mg, 0.0016 mmol) prema postupku za dobijanje 22a i 22b. 30a i 30b: Beli prah.
30a: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.02 (s, 9H), 1.03-1.43 (m, 5H), 1.61-1.95 (m, 8H), 2.11-2.21 (m, 1 H), 2.43-2.58 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02-4.17 (m, 1 H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.10-5-20 (m, 1H), 5.27-5.40 (m, 1 H), 6.77-6.94 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1 H), 6.97 (s, 1H), 7.18 (dd,J =2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1 H), 7.46 (d,J= 2.5 Hz, 1 H), 7.52-7.65 (m, 3H), 8.00-8.18 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 13.5, 25.3, 25.7, 28.3, 28.7, 29.0, 32.8, 34.6, 35.3, 39.3, 49.7, 51.1, 54.6, 57.2, 59.8, 82.1, 98.4, 105.8, 114.5, 116.3, 117.6, 122.6, 127.2, 128.1, 128.2, 128.8, 130.2, 133.7, 136.0, 139.5, 141.5, 150.3, 159.7, 161.0, 161.2, 163,4, 171.6, 172.5. MALDI-TOF m/z 803.56 [(M +Na)<+>izračunato za C44H52N4Na09<+>803.36]. 30b:<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.03 (s, 9H), 1.04-1.42 (m, 5H), 2.60-2.90 (m, 8H), 2.17-2.22 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1 H), 2.96-3.10 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 4.30-4.40 (m, 2H), 5.15-5.20 (m, 1 H), 5.25-5.40 (m, 1H), 5.78-5.95 (m, 1 H), 6.10-6.20 (m, 1 H), 6.98 (s, 1H), 7.17 (dd,J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.50-7.65 (m, 3H), 8.03-8.28 (m, 3H).<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 13.7, 26.0, 26.3, 28.8, 29.4, 29.6, 34.0, 35.2, 35.8, 40.1, 50.6, 51.7, 55.3, 57.8, 60.6, 83.0, 99.1, 106.3, 115.2, 117.0, 118.3, 123.2, 127.9, 128.0, 128.8, 129.6, 130.6, 134.4, 136.1, 140.0, 142.5, 150.8, 160.3, 161.8, 162.0, 165.7, 172.3, 173.0
Primer 31
[0258]
trans-(3tf,4f?)-bis (metoksikarbonil) ciklopentanol (31)
[0259]Natrijum borohidrat (1.11 g, 0.029 mol) je dodat mešanom rastvoru dimetil estra (1R, 2S)-4-okso-ciklopentan-1,2-dikarboksilne kiseline (4.88 g, 0.0244 mol) u metanolu (300 mL) na 0 °C. Nakon 1 h reakcija je prekinuta sa 90 mL slanog rastvora, koncentrovana i ekstraktovana sa etil acetatom. Organske faze su ujedinjene, osušene, filtrirane i koncentrovane. Sirov proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/etil acetat 1:1) koji daje 31 (3.73 g, 76%) u vidu žutog ulja.
Primer 32
[0260]
3-okso-2-oksa-biciklo[2.2.1]heptan-5-karboksilne kiselina (32)
[0261]Natrijum hidroksid (1M, 74 mL, 0.074 mol) je dodat mešanom rastvoru 31 (3.73 g, 0.018 mol) u metanolu (105 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h, reakciona smeša je neutralizovana sa 3M HCI, uparena i ponovo uparena sa toluenom nekoliko puta. Dodati su piridin (75 mL) i AC20 (53 mL), a reakcionoj smeši je dozvoljeno da se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša je onda ponovo uparena sa toluenom i prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom (etil acetat + 1 % sirćetna kiselina) koja daje 32 (2.51 g, 88%) u vidu žutog ulja.
Primer 33
[0262]
Terc-butil estar 3-okso-2-oksa-biciklo[2.2.1]heptan-5-karboksilne kiselina (33)
[0263]DMAP (14 mg, 0.115 mmol) i Boc20 (252 mg, 1.44 mmol) su dodati mešanom rastvoru 32 (180 mg, 1.15 mmol) u 2 mL CH2CI2pod inertnom atmosferom argona na 0 °C. Reakciji je dozvoljeno da se zagreva na sobnoj temperaturi i da bude mešana tokom noći. Reakciona smeša je koncentrovana, a sirov proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/etil sirćetni sastojak 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) koji daje 33 (124 mg, 51%) u vidu belih kristala. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5 1.45 (s, 9H), 1.90 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) 5 27.1, 33.0, 37.7, 40.8, 46.1, 81.1, 81.6, 172.0, 177.7.
Primer 34
[0264]
Terc-butil estar (1R,2/<=>?,4S)-2-((1 R,2S)-1-etoksikarbonil-2-vinil-ciklopropilkarbamoil)-4-hidroksi-ciklopentan-karboksilne kiseline (34)
[0265]Jedinjenje 33 (56 mg, 0.264 mmol) je rastvoreno u dioksanu/ vodi 1:1 (5 mL) i smeša je hlađena do 0 °C. 1 M litium hidroksida (0.52 mL, 0.520 mmol) je dodato, a smeša je mešana na 0 °C 45 minuta, nakon čega je smeša neutralizovana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom i uparena i ponovo uparena sa toluenom. Ostatak je rastvoren u DMF (5 mL) i etil estru (1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciklopropan karboksilne kiseline hidrohlorida (60 mg, 0.313 mmol) i dodat je diizopropiletilamin (DIEA) (138 KL, 0.792 mmol) i rastvor je hlađen do 0 °C. Dodat je HATU (120 mg, 0.316 mmol) i smeša je mešana 0.5 h na 0 °C i još dodatnih 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je onda uparena i ekstraktovana sa EtOAc, oprana sa slanim rastvorom, sušena, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/ EtOAc 1:1) daje jedinjenje 34 (86 mg, 89 %) u vidu uljaste obojene supstance.
Primer 35
[0266]
[0267]Terc-butil estar (1f?,2R,4R)-2-((1R,2S)-1-etoksikarbonil-2-vinil-ciklopropilkarbamoil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4- iloksi)-ciklopentan-karboksilne kiseline (35). Jedinjenje 34 (73 mg, 0.199 mmol) je rastvoreno u suvom THF (4 mL) i dodati su 2-fenil-7-metoksi-4-hinolinol (86 mg, 0.342 mmol) i trifenilfosfin (141 mg, 0.538 mmol). Smeša je hlađena do 0°C i dodat je DIAD (0.567 mmol) rastvoren u 1 mL THF je dodavan u kapima. Smeša je mešana 48 h na sobnoj temperaturi. Rastvor je uparen, a sirov proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom gradijenta eluacije (toluen/ EtOAc 9:1, 6:1, 4:1) dajući jedinjenje 35 (81 mg, 68 %).
Primer 36
[0268]
boc-L-terc-leucin-OH (36)
[0269]Trietilamin (890 uL, 6.40 mmol) je u kapima dodat smeši rastvora L-terc-leucin (300 mg, 2.29 mmol) i di-terc-butil dikarbonatu (599 mg, 2.74 mmol) u dioksan/vodi 1:1 (8 mL), a rastvor je mešan tokom noći. Smeša je ekstraktovana sa petroleum etrom (2x), a vodena faza je hlađena do 0 °C i pažljivo zakišeljena do pH 3 sa laganim dodavanjem 4M NaHSGyH20. Zakišeljena vodena faza je ekstraktovana sa EtOAc (3), a kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom (2), a potom sušene, filtrirane i koncentrovane dajući jedinjenje 36 (522 mg, 99 %) u vidu bezbojnog praha. Dalje nije bilo potrebno prečišćavanje. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) č 0.99 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.96 (s, 1H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) 5 27.1, 28.7, 34.9, 68.0, 80.5, 157.8, 174.7.
Primer 37
[0270]
[0271]Terc-butil estar ((S)-cikloheksil-metilkarbamoil-metil)-karboksilne kiseline (37) Boc-Chg-OH (387 mg, 1.50 mmol) je čvrsto povezan za metilamin hidrohlorid (111 mg, 1.65 mmol) korišćenjem istih uslova vezivanja HATU kao i u sintezi jedinjenja 34. Sirovi proizvod je ekstraktovan sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom i koncentrovan. Prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (EtOAc) daje jedinjenje 37 (307 mg, 76 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3) 5 0.91-1.13 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.61-1.80 (m, 6H), 2.80 (d,J =4.7 Hz, 3H), 3.91 (dd, J= 7.1, 9.1 Hz, 1 H), 5.23 (b, 1 H), 6.52 (bs, 1H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3) 5 25.9, 26.0, 26.1, 28.3, 28.5, 29.6, 40.5, 59.5, 79.7, 155.9, 172.4.
Primer 38
[0272]
Terc-butil estar {(S)-1-[((S)-cikloheksil-metilkarbamoil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propil}-karboksilne kiseline (38)
[0273]Rastvor jedinjenja 37 (98 mg, 0.362 mmol) u metilen hloridu (3 mL) je dodat trietilsilan (115 mL, 0.742 mmol) i TFA (3 mL). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi i onda uparena i ponovo uparena sa toluenom. Amin koji je zaštićen je rastvoren u DMF (5 mL) i vezan za jedinjenje 36 (84 mg, 0.363 mmol) korišćenjem istog HATU stanja vezivanja kao u sintezi 34. Sirov proizvod je ekstraktovan sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/ EtOAc 1:1) daje jedinjenje 38 (128 mg, 92 %) u vidu obojene čvrste supstance.
[0274] 1H-NMR(300 MHz, CDCI3) 5 0.99 (s, 9H), 1.02-1.30 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.79 (d,J= 4.7 Hz, 3H), 4.11 (d,J= 9.3 Hz, 1 H), 4.33 (app. t,J= 8.5 Hz, 1 H), 5.65 (b, 1H), 7.25 (b, 1H), 7.39 (b, 1 H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3) č 25.9, 25.9, 26.0, 26.2, 26.8, 28.4, 29.0, 29.7, 34.5, 39.7, 58.4, 62.4, 79.4, 156.0, 171.4, 171.8.
Primer 39
[0275]
[0276]Etil estar (1R,2S)-1-{[(1R,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksi-metilkarbamoil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}-4-(7-rrietoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}- 2-vinil-ciklopropan-karboksilne kiseline (39). Rastvoru jedinjenja 35 (30 mg, 0.050 mmol) u metilen hloridu (1.5 mL) je dodat trietilsilan (21 KL, 0.132 mmol) i TFA (1.5 mL). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperature, a onda uparena i ponovo uparena sa toluenom. Amin 38 (1.3 eq) je zaštićen na isti način kao jedinjenju 35, a potom vezan za jedinjenje 35 koje je zaštićeno korišćenjem istog HATU stanja vezivanja kao u sintezi 34. Sirovi proizvod je ekstraktovan sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje korišćenjem HPLC (MeOH/ voda 9:1 + 0.2% trietilamin) daje jedinjenje 39 (30 mg, 74%) u vidu obojene čvrste supstance.
[0277] 1H-NMR(300 MHz, CD3OD) č 0.81-1.14 (m, 4H), 0.99 (s, preklapanje, 9H), 1.21 (t,J =7.1 Hz, 3H), 1.35-1.51 (m, 4H), 1.52-1.65 (m, 3H), 1.66-1.72 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.24-2.39 (m, 1 H), 2.46-2.56 (m, 1 H), 2.66 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 3H), 4.44 (s, 1 H), 5.09 (dd,J =1.9, 10.3 Hz, 1H), 5.19-5.27 (m, 1H), 5.25 (dd, preklapanje, 1 H), 5.79 (ddd,J =8.8, 10.3, 17.2 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.07
(dd, J = 2.5,
9.1, Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.05 (d,J =9.3 Hz, 1 H);,<3>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) 5 14.7, 23.4, 26.0, 26.9, 27.1, 27.3, 30.1, 30.7, 35.0, 35.4, 38.3, 38.8, 40.9, 41.0, 47.9, 55.9, 59.6, 62.0, 62.4, 79.8, 99.9, 107.3, 116.4, 118.0, 119.1, 124.4, 128.9, 129.8, 130.5, 135.3, 141.3, 152.1, 161.1, 162.4, 163.0, 171.6, 172.5, 173.7, 175.2, 176.8. Maldi-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 810.4, pronađeno: 810.5; (M+Na)<+>izračunato: 832.4, pronađeno: 832.4; (M+K)<+>izračunato: 848.5, pronađeno: 848.4.
Primer 40
[0278]
(1R,2S)-1-{[(1r?,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metilkarbamoil-metil)-karbamoil]-2,2-di propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan-karboksilna kiselina (40)
[0279]Rastvoru jedinjenja 39 (20 mg, 0.025 mmol) u THF/MeOH/vodi 2:1:1 (2 mL) na 0 °C je dodat 1 M LiOH (175 uL, 0.175 mmol) i rastvoru je dozvoljeno da dostigne sobnu temperaturu i da mešan je 48 h. Rastvor je zakiseljen do pH 3 sa 1 M HCI i potom uparen i ponovo uparen sa toluenom. Sirov proizvod je prečišćen sa HPLC (MeOH/ voda 6:4 + 0.5% TFA nakon toga sa MeOH/voda 4:1 + 0.2% TFA) koji daje jedinjenje 40 (13 mg, 67 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) č 0.82-0.98 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.05-1.26 (m, 3H), 1.34-1.43 (m, 1 H), 1.49-1.77 (m, 8H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.28-2.42 (m, 2H), 2.50-2.61 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.68-2.81 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.06 (s, preklapanje, 3H), 4.27 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 5.10 (dd,J= 1.8, 10.3 Hz, 1 H), 5.28 (dd,J= 1.8, 17.2 Hz, 1H), 5.59-5.68 (m, 1H), 5.82 (ddd,J =9.1, 10.3, 17.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd,J =2.5, 11.8 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d,J =2.5 Hz, 1 H), 7.69-7.78 (m, 3H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.39 (d,J= 9.3 Hz, 1H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) 5 23.5, 26.0, 26.9, 27.2, 27.3, 30.0, 30.7, 34.7, 35.3, 37.0, 38.7, 41.0, 41.3, 47.4, 56.9, 59.4, 62.7, 83.9, 100.4, 102.2, 116.2, 117.7, 121.7, 126.7, 129.8, 130.8, 133.4, 133.9, 135.6, 143.5, 158.0, 166.6, 168.6, 172.5, 173.4, 173.6, 175.4, 176.4. Maldi-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 782.4, pronađeno: 782.2; (M+Na)<+>izračunato: 804.4, pronađeno: 804.2; (M+K)<+>izračunato: 820.5, pronađeno: 820.2.
Primer 41
[0280]
Metil estar 3-okso-2-oksa-biciklo[2.2.1]heptan-5-karboksilne kiseline (41)
[0281]Jedinjenje 32 (1.014 g, 6.50 mmol) je rastvoreno u acetonu (35 mL) pre nego što su metil jodid (13.68 g, 96.4 mmol) i srebro(l)oksid (1.61 g, 6.95 mmol) dodati. Nakon mešanja 3h, smeša je filtrirana kroz celite i filtrat je uparen pre prečišćavanja sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/etil acetat 4:1) dajući metil estar 41 (702 mg, 64 %) u vidu belih kristala. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 1.96(d, J =10.7 Hz, 1H), 2.21-2.25 (m, 3H), 2.91-2.95 (m, 1 H), 3.16 (s, 1 H), 3.75 (s, 3H), 4.98 (app. s, 1 H).
Primer 42
[0282]
Metil estar (1 R,2R,4S)-2-((S)-1 -rerc-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-4-hidroksi-ciklopentan-karboksilne kiseline (42)
[0283]Jedinjenje 41 (263 mg, 1.55 mmol) i H-Nva-OtBu (420 mg, 2.42 mmol) su rastvoreni u suvom THF (20 mL). Dodati su DIEA (530 uL, 3.04 mmol) i 2-hidroksipiridin (260 mg, 2.73 mmol) i smeša je refluksovana pet dana. Rastvarač je uparen, a sirov proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/ EtOAc 1:2) dajući 42 (510 mg, 96%).
Primer 43
[0284]
Metil estar (1 R,2R,4R)-2-((S)-1-ferc-butoksikarbonil-butilkarbamoil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentan-karboksilne kiseline (43)
[0285]Jedinjenje 42 (249 mg, 0.725 mmol), 2-fenil-7-metoksi-4-hinolinol (310 mg, 1.23 mmol) i PPh3 (580 mg, 2.21 mmol) su rastvoreni u suvom THF, a temperatura je snižena do 0°C. DIAD (435 uL. 2.21 mmol) rastvoren u 2 mL suvom THF, je dodat smeši u preiodu od pet minuta. Nakon dva sata temperatura je povećana na sobnu temperature, a rastvor je mešan tokom noći. Uparen i prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/EtOAc sastojak 6:1 to 4:1) daje 43 (324 mg, 78%).
Primer 44
[0286]
Terc-butil estar (S)-2-{[(1R,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metilkarbamoil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}- 4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}
-pentanoinske kiseline (44)
[0287]Jedinjenje 43 (38 mg, 0.066 mmol) je rastvoreno u dioksan/ vodi 1:1 (4 mL) i rastvor je ohlađen do 0 °C i 1 M LiOH (132 ul, 0.132 mmol) je dodato. Temperatura je povećana do sobne temperature i rastvor je mešan 2 sata, nakon čega je neutralizovan dodatkom 1 M HCI i uparen i ponovo uparen sa toluenom. Ostatak i nezaštićen amin 38 (1.1 eq) su rastvoreni u DMF i vezani primenom standardnih HATU uslova za vezivanje, kao u sintezi jedinjenja 34. Sirovi proizvod je ekstraktovan sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, sušen, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje sa HPLC (MeOH/ voda 9:1 + 0.2% TEA) daje jedinjenje 44 (44 mg, 81 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) rotamers (5:1) 0 0.79 (t,J=7.3 Hz, 3H), 0.85-1.19 (m, 3H), 0.93 (s, preklapanje, 9H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.39 (s, 1.5 H), 1.43 (s, 7.5 H), 1.54-1.79 (m, 6H), 2.06-2.28 (m, 3H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 1 H), 2.74 (d, preklapanje,J= 4.7 Hz, 3H), 3.42-3.68 (m, 2H), 3.84 (s, 2.5 H), 3.88 (s, 0.5 H), 4.19 (t,J =8.9 Hz, 1H), 4.39-4.59 (m, 1 H), 4.68 (d,J =9.6 Hz, 1 H), 5.04-5.14 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.88-7.06 (m, 2H), 7.26-7.47 (m, 6H), 7.53 (b, 1 H), 7.85-7.97 (m, 3H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3) 5 13.7, 18.7, 25.6, 25.7, 26.0, 26.7, 28.0, 28.9, 29,7, 34.5, 34.7, 37.7, 38.0, 39.2, 46.6, 47.7, 52.7, 55.3, 58.5, 60.3, 77.9, 81.7, 98.0, 107.4, 115.0, 117.9, 122.8, 127.4, 128.6, 129.0, 140.2, 151.2, 158.9, 160.6, 161.1, 170.9, 171.6, 171.8, 172.7, 173.3. Maldi-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 828.5, pronađeno: 828.6;
(M+Na)<+>izračunato: 850.5, pronađeno: 850.6; (M+K)<+>izračunato: 866.6, pronađeno: 866.6.
Primer 45
[0288]
(S)-2-{[(1R,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metilkarbamoil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}-pentanoinska kiselina (45)
[0289]Jedinjenje 44 (21 mg, 0.025 mmol) je rastvoreno u CH2CI2(1.5 mL) i dodat je trietilsilan (10 uL, 0.063 mmol) i TFA (1.5 mL). Rastvor je mešan 2 sata na sobnoj temperaturi nakon čega je rastvarač uparen i ponovo uparen sa toluenom koji daje jedinjenje 45 (20 mg, 100 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0.93 (t, preklapanje, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.99-1.25 (m, 4H), 1.30-1.49 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 8H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.72-2.87 (m, 1 H), 3.34-3.57 (m, 3H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.06 (s, preklapanje, 3H), 4.27-4.36 (m, 1 H), 4.37-4.47 (m, 1 H), 5.57-5.66 (m, 1 H), 7.45 (dd,J= 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.54 (d,J= 2.2 Hz, 1 H), 7.69-7.79 (m, 3H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.42 (d,J =9.3 Hz, 1 H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) 5 14.0, 20.2, 26.0, 26.9, 27.2, 30.1, 30.7, 34.6, 35.3, 37.2, 39.1, 41.2, 47.7, 53.7, 56.9, 59.4, 59.5, 62.5, 83.7, 100.4, 101.3, 102.2, 116.2, 121.7, 126.7, 129.8, 130.8, 133.3, 133.9, 143.5, 157.9, 166.6, 168.5, 172.5, 173.6, 175.3, 175.4, 175.5. Maldi-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 772.4, pronađeno: 772.6; (M+Na)<+>izračunato: 794.4, pronađeno: 794.6; (M+K)<+>izračunato: 810.5, pronađeno: 810.6.
Primer 46
[0290]
Hept-6-enal (46)
[0291]Rastvoru hept-6-en-1-ol (1 mL, 7.44 mmol) i N-metilmorfolin N-oksid (1.308 g, 11.17 mmol) u DCM (17 mL) dodato je osnovno molekulsko sito (3.5 g, 4 A). Smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota pre dodavanja tetrapropilamonium perutenata (TPAP) (131 mg, 0.37 mmol). Nakon mešanja dodatnih 2.5 h, rastvor je filtriran kroz celit. Rastvarač je potom pažljivo uparen, a preostala tečnost je prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom (DCM) koja daje volatil aldehid 46 (620 mg, 74%) u vidu ulja.
Primer 47
[0292]
Terc-butil estar N'-hept-6-en-(E)-iliden-hidrazin-karboksilne kiseline (47)
[0293]Rastvoru 46 (68 mg, 0.610 mmol) i ferc-butil carbazatu (81 mg, 0.613 mmol) u MeOH (5 mL) dodato je osnovno molekulsko sito (115 mg, 3A). Smeša je mešana 3 h nakon čega je filtrirana kroz celit i uparen. Ostatak je rastvoren u suvom THF (3 mL) i AcOH (3mL). NaBH3CN (95 mg, 1.51 mmol) je dodat, a rastvor je mešan tokom noći. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NaHC03rastvorom (6 mL) i EtOAc (6 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, zasićenim NaHC03slanim rastvorom, osušena preko MgS04i uparena. Proizvod vezivanja cianoborana je hidralizovan obradom sa MeOH (3 mL) i 2 M NaOH (1.9 mL). Smeša je mešana 2 h, a MeOH je uparen. Dodati su H20 (5 mL) i DCM (5 mL), a vodena faza je ekstraktovana tri puta sa DCM. Kombinovana organska faza je sušena i uparena. Prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/etil acetat 9:1 sa 1 % trietilaminom i toluen/etil acetat 6:1 sa 1 % trietilaminom) daje 47 (85 mg, 61 %) u vidu ulja.
Primer 48
[0294] Etil estar (1R,2S)-1-{[(1R,2R,4R)-2-(N'-ferc-butoksikarbonil-N -hept-6-enil hidrazinokarbonil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin- 4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan-karboksilne kiseline (48)
[0295]Skelet molekula 35 (135 mg, 0.225 mmol) i trietilsilan (71 PL, 0.447 mmol) su rastvoreni u DCM (2 mL) nakon čega je trifluorosirćetna kiselina (TFA) (2 mL) dodata. Smeša je mešana 2 h, nakon čega je ponovo uparena sa toluenom u nameri da se ukloni TFA. Ostatak je rastvoren u DMF (3 mL) i dodat je 47 (60 mg, 0.263 mmol) i DIEA (118 PL, 0.677 mmol). Temperatura je snižena do 0° C i dodat je reagens za vezivanje 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N ,N ',N '-tetrametiluronium heksafluorofosfat (HATU) (94 mg, 0.247 mmol). Hladnom rastvoru je dozvoljeno da se meša pola sata i još dodatnih 16 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen zagrevanjem balona u vodenom kupatilu sa smanjenim pritiskom. Ostatak je zatim rastvoren u etil acetate, a organska faza je isprana tri puta sa slanim rastvorom, sušena, filtrirana i uparena. Prečišćavanje HPLC (MeOH/H20 90:10 sa 0.2 % trietilaminom) daje 48 (140 mg, 82 %) u vidu ulja. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, 40° C): 6 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.96-2.16 (m, 3H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 3.42 (app. bs, 3H), 3.66-3.84 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.88-5.02 (m, 2H), 5.07-5.18 (m, 2H), 5.20-5.32 (m, 1H), 5.63-5.84 (m, 2H), 6.62 (bs, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.09 (dd,J =2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m, 4H), 7.99-8.10 (m, 3H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 14.3, 23.0, 26.4, 26.6, 28.3, 28.6, 33.2, 33.5, 35.6, 37.6, 40.6, 44.7, 47.1, 48.6, 55.5, 61.5, 81.9, 98.4, 107.9, 114.5, 115.6, 118.1, 123.2, 127.6, 128.3, 128.7, 129.1, 133.5, 138.7, 140.7, 151.5, 154.5, 159.2, 160.9, 161.5, 170.5, 174.2, 176.3.
Primer 49
[0296] Etil estar (Z)-(1R,4R,6S,16R,18R)-14-ferc-butoksikarbonilamino-18-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-2,15-diokso-3,14-diaza-triciklo[14.3.0.04,6]-nonadek-7-en-4-karboksilne kiseline (49)
[0297]Rastvor 48 (158 mg, 0.209 mmol) u suvom DCM (25 mL) je barbotiran argonom 5 min. Mešanom rastvoru pod atmosferom argona je potom dodat rastvor Hoveyda-Grubbs katalizatora druge generacije (11 mg, 0.018 mmol) u suvom DCM (5 mL). Smeša je mešana pri refluksu pod atmosferom argona 16 h. Rastvarač je uparen i prečišćen sa HPLC (MeOH/H20 90:10 sa 0.2 % trietilaminom) dajući 49 (107 mg, 70 %) u vidu obojene čvrste supstance. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.03-1.22 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32-1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1 H), 2.04-2.28 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 3H), 2.53-2.70 (m, 1 H), 2.86-3.00 (m, 1 H), 3.34-3.44 (m, 1 H), 3.46-3.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32-4.48 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 5.34 (bs, 1H), 5.58-5.70 (m, 1 H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (dd,J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.39 (d,J= 2.5 Hz, 1H); 7.45-7.55 (m, 3H), 8.00 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d,J= 9.3 Hz, 1H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 14.6, 23.4, 27.5, 27.7, 28.0, 28.5, 30.7, 36.1, 38.1, 42.5, 45.6, 56.0, 62.7, 79.9, 82.8, 100.2, 107.4, 116.6, 119.1, 124.5, 126.5, 128.9, 129.8, 130.5, 135.8, 141.5, 152.2, 156.4, 161.3, 162.5, 163.1, 171.9, 175.8, 179.0. MALDI-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 727.4, pronađen: 727.5.
Primer 50
[0298]
(Z)-(1R,4f?,6S,16R,18R)-14-rerc-butoksikarbonilamino-18-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-2,15-diokso-3,14-diaza-triciklo[14.3.0.04,6]nonadek-7-en-4-karboksilna kiselina (50)
[0299]Rastvoru 49 (27 mg, 0.037 mmol) u THF/Me0H/H2O 2:1:1 (5 mL) je dodat 1 M LiOH (300 PL, 0.300 mmol). Rastvor je mešan 24 h na sobnoj temperaturi i konačno jedan sat refluksovan. Posle acidifikacije do pH 3-4 sa 1 M HCI i uparavanja, ostatka je prečišćeno sa HPLC (MeOH/H20 80:20 i MeOH/H20 90:10) dajući 50 (12 mg, 46 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 1.06-1.24 (m, 1H), 1.26-1.42 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.52-1.73 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.15-2.40 (m, 4H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 3.49-3.66 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.32-4.48 (m, 1H), 5.25-5.42 (m, 2H), 5.56-5.68 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17 (dd,J =2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.46-7.58 (m, 3H), 8.00 (d,J =8.0 Hz, 2H), 8.19 (d,J= 9.1 Hz, 1H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 6 23.6, 26.8, 27.8, 28.3, 28.5, 30.5, 35.8, 38.1, 43.0, 45.5, 56.0, 80.2, 82.7, 100.4, 106.9, 116.6, 119.2, 124.7, 127.4, 129.0, 129.8, 130.7, 134.8, 140.9, 151.6, 156.5, 161.1, 163.0, 163.4, 173.8, 175.7, 179.3.
Primer 51
[0300]
Terc-butil estar ((S)-1-ciklopentilkarbamoil-2,2-dimetil-propil)-karboksilne kiseline (51)
[0301] Hladnom rastvoru 36 (133 mg, 0.575 mmol), ciklopentilaminu (64 PL, 0.648 mmol) i DIEA (301 PL, 1.73 mmol) i DMF (3 mL) je dodat HATU (240 mg, 0.631 mmol) agens za vezivanje. Smeša je mešana pola sata i dodatnih dva sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen zagrevanjem balona u vodenom kupatilu pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu, nakon čega je organska faza isprana tri puta sa slanim rastvorom, sušena, filtrirana i uparena. Prečišćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/ etil acetat 4:1) daje 51 (140 mg, 82 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.95 (s, 9H), 1.28-1.48 (m, preklapanje, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.49-1.71 (m, 4H), 1.86-2.01 (m, 2H), 3.76 (b, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 5.32 (b, 1H), 5.91 (b, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 6 23.6, 23.7, 26.5, 28.3, 32.6, 33.1, 34.5, 51.0, 62.2, 79.4, 155.9, 170.3.
Primer 52
[0302] Etil estar (1R,2S)-1-{[(1R, 2R,4S)-2-((S)-1-ciklopentilkarbamoil-2,2-dimetil propilkarbamoil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin- 4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan-karboksilne kiseline (52)
[0303]Jedinjenje 51 (298 mg, 0.048 mmol) i 35 (16 mg, 0.054 mmol) je zaštićeno i vezano prema postupku za dobijanje 39. Prečišćavanje sa HPLC (MeOH/H20 90:10 sa 0.2 % trietilamin) daje 52 (22 mg, 63 %) u vidu obojene čvrste supstance. 1H-NMR (CDCb, 300 MHz): 5 0.97 (s, 9H), 1.21 (t,J=7.1 Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 3H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.30-3.44 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04-4.21 (m, 3H), 5.12 (dd,J =1.7, 10.3 Hz, 1H), 5.14-5.22 (m, 1H), 5.28 (dd,J=1.7, 17.0 Hz, 1H), 5.59 (b, 1H), 5.75 (ddd,J =8.8, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 6.66-6.82 (m, 2H), 6.99 (s,1H), 7.09 (dd,J =2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.99-8.09 (m, 3H); 13C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 14.3, 22.9, 23.6, 23.6, 26.7, 32.7, 33.2, 33.7, 34.8, 35.9, 36.6, 40.2, 46.4, 47.5, 51.3, 55.5, 61.1, 61.4, 78.0, 98.4, 107.1, 115.2, 117.9, 118.2, 123.1, 127.6, 128.8, 129.3, 133.5, 159.1, 161.4, 169.4, 169.9, 173.1, 174.0. MALDI-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 725.4, pronađen: 725.6; (M+Na)<+>izračunato: 747.4, pronađen: 747.6; (M+K)<+>izračunato: 763.3, pronađen: 763.5.
Primer 53
[0304]
(1R,2S)-1-{[(1R,2R,4S)-2-((S)-1-ciklopentilkarbamoil-2,2-dimetil-propilkarbamoil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan kiselina (53)
[0305]Rastvoru 52 (14 mg, 0.019 mmol) u dioksan/H20 1:1: (4 mL) je dodat 1 M LiOH (115 PL, 0.115 mmol). Rastvor je mešan 24 h na sobnoj temperaturi. Nakon čega je dodat dodatni udeo LiOH (75 PL, 0.075 mmol) i rastvor je mešan narednih 24 h. Posle acidifikacije do približno pH 3 sa 1 M HCI i ponovnim uparavanjem sa toluenom, ostatak je prečišćen sa HPLC (MeOH/H20 70:30 sa 0.2 % TFA) dajući 53 (8mg, 60 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.98 (s, 9H), 1.28-1.48 (m, 3H), 1.49-1.76 (m, 5H), 1.78-1.94 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 1 H), 2.66-2.79 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 5.10 (dd,J =1.8, 10.3 Hz,1H), 5.29 (dd, J=1.8, 17.2 Hz, 1H), 5.62 (b, 1H), 5.82(ddd, J =9.1, 10.3, 17.2 Hz, 1H), 7.43 (dd,J =2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50-7.69 (dd, preklapanje, 1H), 7.67-7.80 (m, 3H), 8.01-8.11 (m, 2H), 8.39 (d, J = 9.3 Hz, 1 H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): 5 24.7, 24.7, 27.3, 33.1, 33.6, 34.7, 35.4, 36.9, 38.7, 41.0, 47.4, 52.3, 56.9, 62.3, 83.9, 100.4, 102.3, 116.2, 117.7, 121.6, 126.7, 129.8, 130.8, 133.4, 133.8, 135.6, 143.5, 158.0, 166.5, 168.6, 171.9, 173.4, 175.2, 176.4. MALDI-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 697.4, pronađeno: 697.3; (M+Na)<+>izračunato: 718.7, pronađeno: 719.3; (M+K)<+>izračunato: 735.3, pronađeno: 735.3.
Primer 54
[0306]
Metil estar (S)-ferc-butoksikarbonilamino-cikloheksil-sirćetne kiseline (54)
[0307]Rastvoru Boc-Chg-OH (53 mg, 0.206 mmol) u acetonu (3 mL) su dodati metil jodid (195 PL, 3.1 mmol) i srebro (I) oksid (53 mg, 0.229 mmol). Smeši je dozvoljeno da se meša tokom noći u balonu koji je pokriven sa aluminijumskom folijom. Nakon toga, rastvor je filtriran kroz celit i uparen. Prečušćavanje sa brzom kolonskom hromatografijom (toluen/etil acetat 15:1) daje metil estar 54 (56 mg, 100 %) u vidu obojenog ulja. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 1.00-1.34 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.54-1.82 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (dd,J =2.8, 5.0 Hz, 1H), 5.05 (bs, 1 H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 26.0, 28.2, 28.3, 29.5, 41.1. 52.0. 58.3, 79.7, 155.6. 172.9.
Primer 55
[0308]
Metil estar (S)-((S)-2-benziloksikarbonilamino-3-metil-bitirilamino)-cikloheksil-sirćetne kiseline (55)
[0309]Jedinjenje 54 (93 mg, 0.343 mmol) je zaštićeno i vezano za Z-Val-OH (95 mg, 0.378 mmol) prema postupku opisanom za dobijanje 39. Brza kolonska hromatografija (toluen/etil acetat 4:1) daje 55 (131 mg, 94 %) u vidu obojene čvrste supstance.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0.92-1.30 (m, 11H), 1.54-1.88 (m, 6H), 2.02-2.18 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.52 (dd,J =3.0, 5.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.49 (bs, 1H), 6.52
(bs, 1H), 7.34 (s, 5H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 17.8, 19.0, 25.8, 28.2, 29.3, 31.2, 40.5, 51.9, 56.8, 60.0, 66.8, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 136.2, 156.3, 171.3, 172.2.
Primer 56
[0310] Terc-butil estar (S)-2-{[(1R,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbo amino}-pentanoinska kiselina (56)
[0311]Rastvoru 55 (40 mg, 0.099 mmol) u etanolu (95%) (7.5 mL) dodat je paladium na aktivnom ugljeniku (10 %, 40 mg) i smeša je hidrogenovana pod pritiskom na sobnoj temperaturi 2 h. Smeša je filtrirana kroz celit i uparena. Jedinjenje 43 (38 mg, 0.083 mmol) je rastvoreno u dioksan/H20 1:1 (3 mL) i smeša je hlađena do 0° C pre dodavanja 1 M LiOH (140 PL, 0.140 mmol) mešanom rastvoru. Posle 1h smeša je neutralizovana sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom, a rastvor je uparen i ponovo uparen sa toluenom. Ostatak je vezan za zaštićeni 55, korišćenjem istog HATU uslova vezivanja, kao u sintezi jedinjenja 48. Prečišćavanje sa HPLC (MeOH/H20 90:10 sa 0.2 % trietilamin) daje 56 (56 mg, 88 %) u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0.82-0.96 (m, 9H), 0.82-1.22 (m, preklapanje, 6H), 1.23-1.40 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.69 (m, 4H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 2.28-2.54 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 1H), 3.30-3.49 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.41-4.57 (m, 2H), 5.17 (b, 1H), 6.54-6.70 (m, 2H), 6.74 (b, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (dd,J= 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.39-7.55 (m, 5H), 7.98-8.10 (m, 3H);<13>C-NMR (75.5 MHz, CDCI3): 5 13.7, 18.1, 18.6, 19.2, 25.9, 28.0, 28.2, 29.6, 30.7, 34.6, 36.5, 37.6, 40.8, 47.4, 47.5, 52.1, 52.8, 55.5, 56.8, 58.9, 77.8, 82.0, 98.3, 107.5, 115.3, 118.1, 123.1, 127.5, 128.7, 129.1, 140.5, 151.4, 159.2, 160.7, 161.3, 171.0, 171.5, 172.3,
172.8, 173.0. MALDI-TOF-spectrum: (M+H)<+>izračunato: 815.5, pronađen: 815.7; (M+Na)<+>izračunato: 837.4, pronađen: 837.6; (M+K)<+>izračunato: 853.4, pronađen: 853.6.
Primer 57
[0312]
(S)-2-{[(1R,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}-pentanoinska kiselina (57)
[0313]Terc-butil estar 56 (28 mg, 0.034 mmol) i trietilsiian (14 PL, 0.088 mmol) su rastvoreni u DCM (2 mL) nakon čega je trifluoro-sirćetna kiselina (2 mL) dodata i smeša je mešana 2 h. Ponovo uparena sa toluenom dajući 57 (26 mg, 100 %) u vidu obojene čvrste supstance.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 0.86-1.00 (m, 9H), 1.01-1.24 (m, 4H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.48-1.75 (m, 8H), 1.70-1.89 (m, preklapanje, 1H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, preklapanje, 2H), 2.49-2.64 (m, 1H), 2.72-2.91 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, preklapanje, 1H), 3.50-3.68 (m, preklapane, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 5.62 (b, 1H), 7.44 (dd,J= 2.2, 9.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.53 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.65-7.78 (m, 3H), 7.98-8.06 (m, 2H), 8.41 (dd,J =2.8, 9.3 Hz, 1H);<13>C-NMR (CD3OD, 75.5 MHz): 6 13.9, 18.8, 19.7, 20.2, 27.0, 29.7, 30.5, 31.8, 34.6, 37.7, 38.9, 41.1, 47.8, 52.3, 53.6, 56.9, 58.8, 58.9, 60.3, 83.8, 100.4, 102.2, 116.2, 121.6, 126.7, 129.8, 130.8, 133.3, 133.8, 143.5, 157.9, 166.5, 168.5, 173.3, 173.9, 175.5, 175.5, 175.6. MALDI-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 759.4, pronađeno: 759.7; (M+Na)<+>izračunato: 781.4, pronađeno: 781.7; (M+K)<+>izračunato: 797.4, pronađeno: 797.7.
Primer 58
[0314]
(S)-2-{[(1R,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil) karbamoil]-2-metil-propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino}-buterna kiselina (58)
[0315]Postupak opisan u primeru 42 je praćen ali sa primenom ferc-butil estar L-2-amino-N-buterne kiseline umesto H-Nva-OtBu. Dato jedinjenje je potom delovalo kao što je opisano u primeru 43 čime daje metil estar (1f?, 2R,4R)-2-((S)-1-ferc-butoksikarbonil-propilkarbamoil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentan-karboksilne kiseline. Vazivanje ovih jedinjenja sa 55, kao što je opisano u primeru 56, praćeno hidrolizom estra, kao što je opisano u primer 57, daje 58 u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 0.82-0.99 (m, 9H), 0.82-1.40 (m, preklapanje, 6H), 1.48-1.78 (m, 6H), 1.80-9.95 (m, 1H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, preklapanje, 2H), 2.51-2.64 (m. 1H), 2.71-2.90 (m, 1H), 3.16-3.39 (m, preklapanje, 1H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.12-4.23 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.31 (b, 1H), 7.43 (dd,J= 2.2, 9.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.66-7.89 (m, 3H), 7.99-8.07 (m, 2H), 8.42(d, J =9.1 Hz, 1H);13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): S 10.7, 18.8, 19.7, 25.8, 27.0, 27.0, 29.7, 30.5, 31.8, 37.7, 38.9, 41.2, 47.9, 52.3, 55.3, 56.9, 58.8, 60.6, 83.6, 100.7, 102.2, 116.3, 121.5, 126.7, 129.8, 130.8, 133.7, 133.8, 143.9, 158.2, 166.4, 168.3, 173.3, 173.8, 175.2, 175.5, 175.6. MALDI-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 745.4, pronađeno: 744.9; (M+Na)<+>izračunato: 767.4, pronađeno: 766.9; (M+K)<+>izračunato: 783.5, pronađeno: 782.9.
Primer 59
[0316]
(S)-2-{[(1R2R4S)-2-{(R)-1-[((R)-cikloheksil-metoksikarbonil-metil)-karbam propilkarbamoil}-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-cM kiselina (59)
[0317]Postupak opisan u primeru 54 je praćen, ali sa primenom Boc-D-cikloheksilglicina umesto Boc-L-cikloheksilglicina. Dato jedinjenje je potom reagovalo kao što je opisano u primeru 55, praćeno vezivanjem, sa metil estrom (1/R,2R,4R)-2-((S)-1-ferc-butoksikarbonil-pentilkarbamoil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi) ciklopentan-karboksilne kiseline kao što je opisano u primeru 56. Otklanjanje estarske grupe, kao što je opisano u primeru 57, daje jedinjenje 59 u vidu obojene čvrste supstance. <1>H-NMR (CD30D, 300 MHz): 6 0.82-1.02 (m, 9H), 1.04-1.42 (m, 6H), 1.52-1.80 (m, 6H), 1.80-1.96 (m, preklapanje, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.68-2.84 (m, 1H), 3.24-3.39 (m, preklapanje, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 5.64 (app. bs, 1H), 7.44 (d,J= 2.3, 6.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.67-7.81 (m, 3H), 8.04 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 8.41 (d,J =9.1 Hz, 1H);<13>C-NMR (CD3OD, 75.5 MHz): 5 10.8, 18.5, 19.6, 25.7, 27.1, 27.1, 30.1, 30.6, 31.9, 37.3, 38.2, 41.1, 47.8, 52.3, 55.4, 56.9, 59.0, 59.1, 60.2, 83.8, 100.5, 102.2, 116.3, 121.6, 126.8, 129.8, 130.8, 133.6, 133.8, 143.7, 158.1, 166.5, 168.5, 173.4, 173.8, 175.4, 175.7, 175.7. MALDI-TOF-spektrum: (M+H)<+>izračunato: 745.4, pronađeno: 745.4; (M+Na)<+>izračunato: 767.4, pronađeno: 767.4; (M+K)<+>izračunato: 783.5, pronađeno: 783.3.
Primer 60
[0318]
Polimer vezuje 2-ferc-butoksikarbonilamino-3,3-dimetil-buternu kiselinu (60)
[0319]Argonaut polimeru PS-TFP (1.38 mmol/g, 10 g) i 2-ferc-butoksikarbonilamino-3,3-dimetil-buternoj kiselini (4.5 g, 20.7mmol) je dodat dihlorometan (40 mL) i DMF (10 mL). Ovoj smeši je dodat DMAP (1 g, 8.28 mmol) i posle DIC (9.5 mL, 60.7 mmol). Posle 3 sata mešanja na ST polimer je filtriran i ispran uspešno sa DMF, THF, DCM, THF, DCM i ili je posle sušen u vakumu.
Primer 61
[0320]
Terc-butil estar [1-(2-hidroksi-indan-1-il-karbamoil)-2,2-dimetil-propil]- karbaminske kiseline
(61)
[0321]Porciji 60 (200 mg) u DCM dodat je aminoindanol (0.14 mmol). Smeša je mešana 2 sata. Tečnost je filtrirana, a polimer je ispran sa 2xDCM. Kombinovane tečnosti su kombinovane i koncentrovane do osušenosti dajući naslovno jedinjenje (20.5 mg, 0.055 mmol) Čistoća >95% sa HPLC. M+H<+>363.15.<13>C NMR 6C(100 MHz; CDCI3; Me4Si) 27.0, 28.5, 34.2, 39. 8, 50.8, 57.9, 68.2, 73.7, 124.8, 125.6, 127.4, 128.5, 140.4, 171.6. 1H NMR 5H(400 MHz; CDCI3; Me4Si) 1.07 (9H,s, CCH3), 1.44 (9H,s, OCCH3), 2.93 (1H, dd, Jgem16.4 Hz, J3i22.3 Hz, CH2), 3.15 (1 H, dd, Jgem16.4 Hz, J3,25.2 Hz, CH2),
Primer 62
[0322]
2-amino-N-(2-hidroksi-indan-1-il)-3,3-dimetil butiramid (62)
[0323]Jedinjenje 61 je zadržano u DCM-TFA 2:1 (2 mL) 60 min na sobnoj temperaturi. Rastvor je ponovo uparen sa toluenom do isušenosti.
Primer 63
[0324]
Metil estar (2-terc-butoksikarbonilamino-3,3-dimetil-bitirilamino)-cikloheksil-sirćetne kiseline
(63)
[0325]Rastvoru 2-ferc-butoksikarbonilamino-3,3-dimetil buterne kiseline (500 mg, 2.16 mmol), metil estar amino-cikloheksil-sirćetne kiseline (444 mg, 2.59 mmol) i HATU (2 g, 5.40 mmol), u DMF (20 mL) dodat je diizopropiletilamin (1.88 mL, 10.8 mmol). Rastvor je mešan 1 h na s.t. i razblažen sa dihlorometanom (40 mL). Ovaj rastvor je ispran sa vodenim NaHC03(zasićen) i vodom (x2), osušen i koncentrovan. Proizvod je >95 % čist. M+H<+>385.4.
Primer 64
[0326]
Terc-butil estar {1-[(cikloheksil-metilkarbamoil-metil)-karbamoil]-2,2-dimetil-propil}-karbaminske kiseline (64)
[0327]Jedinjenju 63 u EtOH-THF 1:2, dodat je veliki ostatak metilamina (30% u vodi) i ostavljen na sobnoj temperaturi 2 nedelje. Rastvor je koncentrovan do isušenosti, a ostatak primenjen na kratkoj silika gel koloni ispran sa 2% MeOH u dihlorometanu daje čist (>95%) proizvod M+H<+>384.5.
Primer 65
[0328]
[0329]2-Amino-N -(cikloheksil-metilkarbamoil-metil)-3,3-dimetil-butiramid (65). Jedinjenje 64 je držano u dihlorometan-trifuoro-sirćetnoj kiselini 2:1 1 h na sobnoj temperaturi i koncentrovano do isušenosti. Ostatak je osušen u vakuumu 16 h. Obrnuta faza C18 HPLC pokazuje >95% čistoće M+H<+>283.1.
Primer 66
[0330]
1-(2-amino-4-metoksifenil) etanon (66)
[0331]m-anisidin (10.0 g, 82 mmol) je rastvoren u CH2CI2(50 mL), a rastvor je hlađen do - 50 °C. BCI3(1 M u CH2CI2, 82 mL, 82 mmol) je lagano dodat tokom 20 min, posle čega je smeša mešana na -50 °C 30 min, praćena sa uzastopnim dodavanjem AcCI (6.0 mL, 84 mmol) i AICI3(11 g, 82 mmol). Smeša je mešana na -50 °C 1 h, a potom je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu. Posle mešanja na st tokom noći, rastvor je zagrevan na 40 °C 4 h, nakon čega je smeša sipana preko leda. Vodena smeša je napravila baznu sredinu sa 10 % NaOH (w/v) i ekstraktovana sa EtOAc (4 x 200 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, sušene (MgS04), i uparene dajući crnu čvrstu supstancu, koja je prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom (etar/CH2CI2 20:80). Rezultat čvrste supstance je ponovo kristalizovan etar/heksan dajući jedinjenje 93 u vidu svetlucavih žučkastosmeđih listića (5.6 g, 42 %).
Primer 67
N-(terc-butil)-N'-izopropiltiourea (67)
[0332]Rastvoru ferc-butilizotiocianat (5.0 mL, 39 mmol) u CH2CI2(200 mL) je dodat izopropilamin (4.0 mL, 47 mmol) i diizopropiletilamin (DIEA) (6.8 mL, 39 mmol), i smeša je mešana na st 2h. Reakciona smeša je rastvorena EtOAc, isprana sa 10 % limunskom kiselinom (2x), zasićenim NaHC03(2x), H20 (2x), i slanim rastvorom (1x). Organski slojevi su sušeni (MgS04) i upareni do prinosa, dajući naslovno jedinjenje (3.3 g, 52 %) u vidu bele čvrste supstance koja je korišćena bez daljih prečišćavanja.
Primer 68
N-izopropiltiourea (68)
[0333]Jedinjenje 67 (3.3 g, 20 mmol) je rastvoreno u konc. HCI (45 mL), a rastvor je refluksovan 40 min. Smeši je dozvoljeno da se hladi na sobnoj temperaturi, a potom ohladi u ledenom kupatilu i poveća alkalnost do pH 9.5 sa čvrstim i zasićenim NaHC03, nakon čega je proizvod ekstraktovan u EtOAc (3x). Kombinovane organske faze su isprane sa H20 (2x) i slanim rastvorom (1x), sušene (MgS04), i uparene do prinosa, dajući sirovo naslovno jedinjenje (2.1 g, 90 %) koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Primer 69
[0334]
2-(izopropilamino)-1,3-tiazole-4-karboksilna kiselina hidrobromida (69)
[0335]Suspenzija jedinjenja 68 (2.1 g, 18 mmol) i 3-bromopiruvinske kiseline (3.0 g, 18 mmol) u dioksanu (180 mL) je zagrevana do 80°C. Nakon dostizanja 80 °C, smeša postaje čista, i ubrzo nakon toga proizvod počinje da se taloži u vidu bele čvrste supstance. Posle 2 h zagrevanja, reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, a talog je filtriran i prikupljen. Ovim je dobijen čist naslovni proizvod (4.4 g, 94 %).
Primer 70
[0336]
N-(2-acetil-5-metoksifenil)-2-(izopropilamino)-1,3-tiazole-4-carboksamid (70)
[0337]Smeša jedinjenja 69 (4.4 g, 16.5 mmol) i anilin derivata 66 (2.75 g, 16.5 mmol) u piridinu (140 mL) je ohlađena na -30 °C (nakon hlađenja, čist rastvor postaje delimično suspenzija). POCI3(3.3 mL, 35 mmol) je polako dodat tokom perioda od 5 min. Smeša je mešana na -30 °C 1 h, a onda je dozvoljeno da dostigne sobnu temperaturu. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 1.5 h, reakciona smeša je prečišćena preko leda, a pH je podešena na oko 9-10 korišćenjem čvrstog i zasićenog NaHC03. Sirov proizvod je ekstraktovan u CH2CI2(3x), a kombinovane organske faze su sušene (MgS04) i uparene. Sirova tamno-braon čvrsta supstanca je prečišćena sa brzom kolonskom hromatografijom (heksane/EtOAc 55:45) dajući jedinjenje 70 (5.6 g, 76 %) u vidu bledo žute čvrste supstance.
Primer 71
[0338]
2-[2-(izopropilamino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoksihinolin-4-ol (71)
[0339]Rastvor t.BuOK (2.42 g, 21 mmol) u anhidrovanom t.BuOH (40 mL) je zagrevan do refluksije. Jedinjenje 70 (1.8 g, 5.4 mmol) je dodato u porcijama tokom perioda od 5 min., a tamno crveni formirani rastvor je mešan na refluksu narednih 20 min. Smeša je hlađena do sobne temperature, i dodato je HCI (4 M u dioksan, 8.0 mL, 32 mmol), nakon čega je reakciona smeša koncentrovana pod vakuumom. Da bi se osigurali da su svi HCI i dioksan uklonjeni, sirov proizvod je ponovo rastvoren u CH2CI2dva puta i temeljno uparen kako bi dobili blago nečistu HCI so jedinjenja 71 (1.62 g) u vidu braon čvrste supstance. Proizvod je rastvoren u CH2CI2i ispran sa ostatkom NaHC03, nakon čega je vodena faza ekstraktovana nekoliko puta sa CH2CI2. Kombinovane organske faze su sušene (MgS04) i uparene dajući jedinjenje 71 (1.38 g, 81 %) u vidu svetio braon čvrste supstance (> 95 % čistoće prema HPLC testovima). <1>H-NMR (MeOH-d 4, 400 MHz): 5 1.30 (d,J =6.0 Hz, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.99 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.10 (d,J =9.2 Hz, 1H).
Primer 72
[0340]
(1R,4R,5R)-N-[(1S)-1-[[[(1S)-1-cikloheksil-2-(metilamino)-2 oksoetil] amino] karbonil]-2,2-dimetilpropil]-3-okso-2-oksabiciklo [2.2.1] heptan-5-carboksamid (72)
[0341]Rastvoru jedinjenja 32 (53 mg, 0.34 mmol) u DMF (9 mL) je dodato jedinjenje 65 (80 mg, 0.28 mmol) i DIEA (290 KL, 1.66 mmol). Rastvor je hlađen do 0 °C i HATU (127 mg, 0.33 mmol) je dodat. Nakon mešanja na 0 °C 1 h i na sobnoj temperaturi 1 h rastvarač je uparen, a sirovi proizvod je prečišćen sa brzom kolonskom hromatografijom (EtOAc/toluen 2:1) dajući jedinjenje 72 (110 mg, 92 %) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 73
[0342] Etil estar (1^-1-[[[(1K2ft,4R)-2-[[^ amino] karbonil]-2,2-dimetilpropil] amino] karbonil]-4-hidroksiciklopentil] karbonil] amino]-2-etenil-ciklopropan-karboksilne kiseline (73)
[0343]Jedinjenje 72 (60 mg, 0.14 mmol) je rastvoreno u dioksanu (3.5 mL) i H20 (2.5 mL), a rastvor je hlađen na 0 °C. LiOH (1 M, 280 L, 0.28 mmol) je dodat u kapima tokom 5 min, nakon čega je reakciona smeša mešana na 0 °C 40 min. pH je podešena na 7 korišćenjem 1 M HCI, a rastvarači su upareni. Ostatak je suspendovan u DMF (5 mL), a etil estar 1-amino-2-vinil-ciklopropan-karboksilne kiseline (32 mg, 0.17 mmol), i DIEA (146 KL, 0.84 mmol) su dodati. Nakon hlađenja do 0 °C, HATU (64 mg, 0.17 mmol) je dodat, i smeša je mešana na 0 °C 1 h na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je uparen, a proizvod je prečišćen korišćenjem brze kolonske hromatografije (EtOAc/MeOH 9:1) dajući jedinjenje 73 (67 mg, 82 %) u vidu bele čvrste supstance.
Primer 74
[0344]
Terc-butil (1R,2R,4R)-2-[[[(1R)-1-(etoksikarbonil)-2-vinilciklopropil] amino] karbonil]-4-[[2-[2-(izopropilamino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoksihinolin-4-il] oksi] ciklopentankarboksilat (74)
[0345]Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 76 postupka A, ali sa korišćenjem jedinjenja 34 umesto jedinjenja 73. (Beleška: korišćeni su 4 ekvivalenti Ph3P i DIAD. Eluent hromatografija: Toluen/EtOAc 1:1.)
Primer 75
[0346]
(1R,2R,4R)-2-[[[(1R)-1-(etoksikarbonil)-2-vinilciklopropil] amino] karbonil]-4-[[2-[2 (izopropilamino)-1,3-tiazol-4-il]-7-metoksihinolin-4-il ]oksi] ciklopentan karboksilna kiselina
(75)
[0347]Rastvoru jedinjenja 74 (20 mg, 30 umol) u CH2CI2(2 mL) dodat je TFA (2 mL) i Et3SiH (10 uL, 63 umol). Nakon 2 h, isparljive komponente su uparene, a postupak je korišćen bez ikakvih faza prečišćavanja. Jedinjenje 75: 18 mg, kuant. u vidu bele čvrste supstance.
Primer 76
[0348] Etil estar (1R)-1-[[[(1R,2R,4S)-2-[[[(1S)-1-[[[(1S)-1-cikloheksil-2-(metilamino)-2-oksoetil] amino] karbonil]-2,2-dimetilpropil] amino] karbonil]-4-[[7-metoksi-2-[2-[(1-metiletil) amino]-4-tiazol-il]-4-hinolin-il] oksi] ciklopentil] karbonil] amino]-2-etenil-ciklopropan-karboksilne kiseline (76)
[0349]Postupak A: Rastvoru jedinjenja 73 (59 mg, 0.10 mmol) u suvom THF (4 mL) dodat je hinolin 71 (49 mg, 0.16 mmol) i Ph3P (65 mg, 0.25 mmol). Posle hlađenja na 0 °C, DIAD (50 uL, 0.25 mmol) je dodat u kapima, u periodu od 5 min. Rastvor je mešan na 0 °C 1 h i na sobnoj temperaturi 48 h. Rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen korišćenjem brze kolonske hromatografije (CHCI3/2 M NH3u MeOH 95:5) dajući jedinjenje 76 (9 mg, 10 %) u vidu bele čvrste supstance. Postupak B; Jedinjenje 75 je vezano za jedinjenje 65 prema postupku opisanom u primeru 72 dajući naslovno jedinjenje (82%).
Primer 77
[0350]
(1R)-1-[[[(1R2R4S)-2-[[[(1S)-1-[[[(1S)-lK:ikloheksil-2-(metilamino)-2-oksoetil]amino]karbonil]-2,2-dimetilpropil] amino] karbonil]-4-[[7-metoksi-2-[2-[(1-metiletil)amino]-4-tiazol-il]-4-hinolin-il]oksi]ciklopentil]karbonil]amino]- 2-etenil-ciklopropan-karboksilna kiselina (77)
[0351]Jedinjenje 76 (8 mg, 9 Pmol) je rastvoreno u smeši MeOH (150 PL) i THF (100 uL). Rastvor LiOH (1 mg, 42 Pmol) u H20 (25 L) je dodat i smeša je mešana na 50 °C tokom noći. Rastvor je neutralizovan sa HOAc i uparen. Ostatak je suspendovan u CH2CI2i ispran sa H20. Organska faza je uparena dajući naslovno jedinjenje (8 mg, quant.) u vidu bele čvrste supstance. <1>H-NMR (MeOH-d 4, 400 MHz) (smeša rotemera): 5 0.60-1.33 (m, 21 H), 1.35-1.73 (m, 12H), 1.90-2.42 (m, 2H), 2.51-2.75 (m, 6H), 3.20-3.38 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95-4.28 (m, 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 5.12-5.23 (m, 1H), 5.64-5.83 (m, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.42-7.57 (m, 1H), 7.85-8.08 (m, 1H).
Primer 78
[0352]
2-amino-3,3-dimetil-N-tiofen-2-il-metil-butiramid (78)
[0353]Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 61, ali sa korišćenjem tiofen-2-metilamina umesto aminoindanola, praćen uklanjanjem Boe grupe, kao stoje opisano u primeru 62.
Primer 79
[0354]
2-amino-N-(6-hidroksi-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-il)-3,3-dimetilbutiramid (79)
[0355]Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 61, ali sa korišćenjem 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-[b]-tiofen-5-ola umesto aminoindanola, praćen uklanjanjem Boe grupe, kao što je opisano u primeru 62.
Primer 80
[0356]
2-amino-N-(2-dietilamino-etil)-3,3-dimetil-butiramid (80)
[0357]Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 61, ali sa korišćenjem N,N-dietiletilendiamina umesto aminoindanola, praćen uklanjanjem Boe grupe, kao što je opisano u primeru 62.
Primer 81
[0358]
2-amino-N-[2-(2-metoksi-fenoksi)-etil]-3,3-dimetil-butiramid (81)
[0359]Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 61, ali sa korišćenjem 2-metoksifenoksietilamina umesto aminoindanola, praćen uklanjanjem Boe grupe, kao što je opisano u primeru 62.
Primer 82
[0360]
2-amino-1-(3-hidroksi-pirolidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-1-on (82)
[0361]Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 61, ali sa korišćenjem (R)-3-pirolidinona umesto aminoindanola, praćen uklanjanjem Boe grupe, kao što je opisano u primeru 62.
Primer 83
[0362]
2-Amino-N-(1,1-diokso-tetrahidro-1-tiopen-3-il)-3,3-dimetil-butiramid (83)
[0363]Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupku opisanom u primeru 61, ali sa korišćenjem 2-metoksifenoksietilamina umesto aminoindanola, praćen uklanjanjem Boe grupe, kao što je opisano u primeru 62.
Primer 84
[0364]
Metil estar [(1S)-1-[[(fenilsulfonil)amino]karbonil]butil]-fenil karbonilske kiseline (84)
[0365]Mešanom rastvoru Z-Nva-OH (150 mg, 0.59 mmol) u THF (6 mL), dodat je CDI (400 mg, 2.4 mmol). Suspenzija je mešana 30 min na sobnoj temperature, praćena dodatkom DBU ( 200 uL, 1.3 mmol) i rastvorom benzensulfonamida (250 mg, 1.59 mmol) u THF(2 mL). Smeša je mešana na 60 °C 48 h, praćena sa koncentrovanjem do osušenosti. Ostataj je rastvoren u MeOH i primenjen na HPLC prečišćavanjem, dajući naslovno jedinjenje (118.5 mg, 0.304 mmol). Čistoća > 95% sa HPLC. M-H<+>389.0, +Na 412.96.
Primer 85
[0366]
(2S)-2-amino-N-(fenilsulfonil)-pentanamid (85)
[0367]Jedinjenje 84 je rastvoreno u MeOH (5 mL), praćeno dodavanjem Pd/C i podvrgnut hidrogenaciji 2 h. Mulj je filtriran kroz celit, ispran sa MeOH i koncentrovan do isušenosti dajući naslovno jedinjenje. Prinos 100%. M+H<+>257.3.
Primer 86
[0368]
[0369]4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentan-1,2-edikarbonska kiselina 1-{[1-(cikloheksilmetil-karbamoil)-2-metil-propil]-amid}2-[(1-fenilmetansulfonilaminokarbonil-2-vinil-ciclopropil)-amid] (86) N-(ferc-butoksikarbonil)-L-valin je vezan Argonaut polimer PS-TFP kao što je opisano u primeru 60 praćen reakcijom sa cikloheksanmetilaminom, kao što je opisano u primeru 61 i uklanjanjem Boe grupe, kao što je opisano u primeru 62. Dobijen amin je korišćen u reakciji vezivanja sa jedinjenjem 35 kao što je opisano u primeru 39, praćen sa hidrolizom etil estra, kao što je opisano u primeru 40, dajući 1-{[2-[1-(cikloheksilmetil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil]-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklo pentankarbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan-karboksilnu kiselinu. Dobijena kiselina je potom tretirana kao što je opisana u primer 94, ali korišćenjem toluensulfonamida umesto ciklopropilsulfonamida, dajući naslovno jedinjenje. Prinos 6%. Čistoća > 95% sa HPLC. M+H<+>864.32.
Primer 87
[0370]
[0371](1S,2R)-1-((2S)-2-amino-3,3-dimetil-bitirilamino)-indan-2-il estar sirćetne kiseline (87). Rastvor jedinjenja 61 (4g) je držan 30 min u anhidridu piridin-sirćetne kiseline 2:1. DCM je dodat, a rastvor je ispran sa limunskom kiselinom (aq) i NaHC03(aq). Organski slojevi su koncentrovani do isušenosti, koji daju acetilovani proizvod >90% prečišćen sa HPLC. Dobijeno jedinjenje je onda držano 1.5 h u rastvoru 30% TFA u DCM,a potom koncentrovan do isušenosti. Ponovo uparen iztoluena dajući naslovni proizvod >90% prečišćen sa HPLC.
Primer 88
[0372]
[0373]2-ferc-butoksikarbonilamino-4-met.il estar (2S)-metansulfonske kiseline (88). Rastvoru ferc-butil estra ((1S)-1-hidroksimetil-3-metil-butil)-karboksilne kiseline (25 g, 115 mmol) u dihlorometanu (500 mL), hlađenom u ledenom kupatilu, uspešno je dodat diizopropiletilamin (35.7 g, 276 mmol) i metansulfonil hlorid (15.81 g, 138 mmol). Rezultujući rastvor je mešan tokom noći, tokom kojeg je smeši dozvoljeno postepeno zagreava do temperature okoline. Smeša je isprana uspešno sa vodom, 10 % limunskom kiselinom (aq), vodom i zasićenim NaHC03(aq), potom sušena sa Na2S04i koncentrovana do braon čvrste supstance (32.6 g, 96 %) koja je korišćena u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.
Primer 89
[0374]
Terc-butil estar ((1S)-1-azidometil-3-metil-butil)-karbonilske kiseline (89)
[0375]Mezilat iz primera 88 (32.6 g, 110 mmol) je tretiran sa natrijum azidom (21.45 g, 330 mmol) u DMF na 80 °C 24 h. Rastvarač je uparen, ostatak je uzet u DCM, filtriran i ispran sa zasićenim NaHC03(aq). Rastvor je sušen sa Na2S04i koncentrovan do braon ulja, koje je prečišćeno sa brzom hromatografijom, korišćenjem gradijent etil acetata i heksana dajući naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (19.55 g, 73 %).
Primer 90
[0376]
(1 S)-1-azidometil-3-metil-butilamin (90)
[0377]ferc-butil estar ((1S)-1-azidometil-3-metil-butil)-karbonilske kiseline (9.64 g, 39.78 mmol) je obrađen sa TFA (30 mL) u DCM (150 mL) 3 hrs, smeša je uparena pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran sa vodenim 1 M K2C03, sušen sa Na2S04i koncentrovan do žute tečnosti (4.55 g, 80%).
Primer 91
[0378]
[0379]Etil estar 1-{[2-heks-5-enilkarbamoil-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentan karbonil]-amino}-2-vinilciklopropan-karboksilne kiseline (91). Terc-butil estar jedinjenja 35 je uklonjeno reakcijom sa trietilsilanom, kao što je opisano u primeru 39. Dobijena kiselina (724 mg, 1.33 mmol), heks-5-enilamin hidrohlorid (271 mg, 2 mmol) i diizopropiletilamin (1.85 ml, 10.65 mmol) su rastvoreni u DMF (20 ml) i ohlađeni do 0°C. Posle 30 min. HATU (608 mg, 1.6 mmol) je dodat i balon je uklonjen iz ledenog kupatila. Reakcija je praćena sa LCMS. Posle 3 h reakciona smeša je ekstraktovana između EtOAc (100 ml) i vodenog natrijum hidrogenkarbonata (15 ml). EtOAc- faza je sušena preko magnezijum sulfata, uparena i prečišćena sa hromatografijom silika gela (25% EtOAc u heksanu —> 50 % EtOAc u heksanu) dajući čist naslovni proizvod (726 mg, 87%). MS (M +H<+>): 525.8
Primer 92
[0380]
[0381]Etil estar 17-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karboksilne kiseline (92). Jedinjenje 91 (363 mg, 0.58 mmol) je rastvoreno u degaziranom dihlorometanu (100 ml). Hovevda-Grubbs katalizator druge generacije (26 mg, 0.041 mmol) je dodat i smeša je refluksovana pod atmosferom argona tokom noći. Reakciona smeša je uparena na silica i prečišćena sa silika gel hromatografijom
(50 % EtOAc u heksanu —>70 % EtOAc u heksanu) dajući čist naslovni proizvod (111 mg, 32%). MS (M +H<+>): 597.7
Primer 93
[0382]
17-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karboksilna kiselina (93)
[0383]Jedinjenje 92 (95 mg, 0.159 mmol) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (10 ml), metanolu (5 ml) i vodeni (4 ml). Litium hidroksid (40 mg, 1.67 mmol) je rastvoren u vodi (1 ml) i dodata. Reakciona smeša je zagrevana do 65°C. Posle 3 h reakciona smeša je hlađena, acidifikovana sa vodenim HCI (pH=5), uparena na silici i prečišćena sa silika gel hromatografijom (10 % MeOH u dihlorometanu —»15% MeOH u dihlorometanu) dajući čist naslovni proizvod (65 mg, 72 %). MS (M +H<+>): 569.8
Primer 94
[0384]
[17-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0*4,6*] oktadek-7-en-4-karbonil]-amid ciklopropansulfonske kiseline (94)
[0385]Jedinjenje 93 (65 mg, 0.12 mmol), DMAP (21 mg, 0.17 mmol) i EDAC (44 mg, 0.23 mmol) je rastvoreno u DMF (0.2 ml). Reakciona smeša je mešana 5 h na sobnoj temperature, nakon čega je dodat ciklopropilsulfonamid (69 mg, 0.57 mmol) i DBU (80 Pl, 0.57 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći reakciona smeša je ekstraktovana između EtOAc (80 ml) i vodene limunske kiseline (10 %, 2x15 ml). Organska faza je sušena preko MgS04, uparena sa silicijum dioksidom i prečišćena dva puta sa silika gel hromatografijom (5 % MeOH u dihlorometanu -+15 % MeOH u dihlorometanu) dajući sirup. Sirup je rastvoren u maloj zapremini acetonitrila i istaložen sa etil etrom dajući čisti naslovni proizvod (19 mg, 23 %). MS (M +H<+>): 673.2
Primer 95
[0386]
Etil estar 1-{[2-heks-5-enil-metil-karbamoil)-4-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-ciklopentankarbonil]-amino-2-vinil- ciklopropan-karboksilne kiselina (95)
[0387]Terc-butil estar jedinjenja 35 je uklonjen prema postupku opisanom u primeru 39. Dobijena kiselina (850 mg, 1.56 mmol), N -metil heks-5-enilamine hidrohlorid (380 mg, 2,5 mmol) i diizopropiletilamine (2,3 ml, 13,4 mmol) su rastvoreni u DMF (60 mL) i ohlađeni do 0°C. Posle 30 min. HATU (0,76 mg, 2,0 mmol) je dodat i balon je uklonjen iz ledenog kupatila. Reakcija je praćena sa TLC. Posle 2 h reakcionoj smeši je dodata 5% limunska kiselina i ekstraktovana tri puta sa etil acetatom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i uparena pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa silika gel hromatografijom koja daje naslovni proizvod (820 mg, 82%.
Primer 96
[0388]
Etil estar 17-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karboksilne kiseline (96)
[0389]Jedinjenje 95 (648 mg, 1,01 mmol) je rastvoreno u degaziranom dihloroetanu (500 mL). Hovevda-Grubbs katalizator druge generacije (35 mg, 0.055 mmol) je dodat i smeša je refluksovana pod atmosferom argona tokom noći. Reakciona smeša je uparena na silicijum dioksidu i prečišćena sa hromatografijom na silika gelu (30 % EtOAc u toluenu —> 50 % EtOAc u toluenu) dajući čist naslovni proizvod (230 mg mg, 37%). MS (M +H<+>): 612.8
Primer 97
[0390]
Etil estar 17-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karboksilne kiseline (97)
[0391]Jedinjenje 96 (260 mg, 0.42 mmol) je rastvoreno u 1,4-dioksanu (20 mL), dodat je 1.0 M litium hidroksid (6.0 ml) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, a onda šest sati na 60°C. Smeši je dodato 5% limunske kiseline i ekstraktovana tri puta sa etil acetatom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i uparena pod smanjenim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen sa silika gel hromatografijom sa DCM i 5% MeOH koji daje naslovni proizvod (130mg, 53%). MS (M + H) : 584,7
Primer 98
[0392]
Ciklopropansulfonik kiselina [17-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karbonil]-amid (98)
[0393]Jedinjenje 97 (58,3 mg, 0.1 mmol), DMAP (18,3 mg, 0.15 mmol) i EDAC (38,7 mg, 0.2 mmol) je rastvoreno u DMF (1,0 mL). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperature, nakon čega su dodati ciklopropilsulfonamid (60,5 mg, 0.5 mmol) i DBU (76 Pg, 0.5 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći, reakcionoj smeši je dodata 5% limunska kiselina i ekstraktovana tri puta sa etil acetatom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i uparena. Dobijeni ostatak je prečišćen dva puta sa silika gel hromatografijom koji daje naslovni proizvod (20 mg). MS (M + H ) 687,8.
Primer 99
[0394]
Terc-butil estar [4-ciklopropansulfonilaminokarbonil-17-(7-metoksi-fenil-hinolin-4-iloksi)-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-13-il]-karboksilne kiseline (99)
[0395]Terc-butil estar N'-heks-5-en-(E)-iliden-hidrazin-karboksilne kiseline je dobijen prema postupku opisanom u primer 46 i 47, ali polazeći od heks-5-en-ola umesto hept-6-en-ola. Jedinjenje 35 je tretirano kao što je opisano u primeru 48a ali korišćenjem napred opisanog ferc-butil estra N'-heks-5-en-(E)-iliden-hidrazin-karboksilne kiseline umesto odgovarajućeg derivata hept-6-ena, praćeno makrociklizacijom, kao što je opisano u primeru 49, i hidrolizom etil estra, kao što je opisano u primeru 50, dajući kiselinu. Dobijena kiselina (58 mg, 0.0846 mmol) je rastvorena u suvom DMF (7 mL), a DIEA je dodavan u kapima tokom jedne minute. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 h pre dodavanja rastvora, koji sadrži ciklopropilsulfonamid (41 mg, 0.338 mmol), DMAP (41.3mg, 0.338 mmol) i DBU (50 PL, 0.338 mmol) u suvom DMF (1.5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi pet dana. Rastvor je razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran sa zasićenim NaH0O3. Vodena faza je ekstraktovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni, koncentrovani i podvrgnuti prečišćavanju sa HPLC, koji daje naslovno jedinjenje u vidu bele čvrste supstance (14.3 mg, 0.018 mmol), Prečišćen sa HPLC > 95%, (M+H)<+>788.3.
Primer 100
[0396] So ciklopropansulfonske kiseline [13-amino-17-(7-metoksi-2-fenil-hinolin-4-iloksi)-2,14-diokso-3,13-diaza-tricicio [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karbonil]-amid trifluoro sirćetne kiseline (100)
[0397]Jedinjenje 99 (2.4 mg, 0.00304mmol) je držano u TFA-DCM 1:2 (3mL) na sobnoj temperaturi 60 min. Toluen (3 mL) je dodat. Uzorak je ponovo uparen do isušenosti dajući naslovno jedinjenje (2.1 mg, 0.0026 mmol) Čistoća sa HPLC >95%. M+H<+>688.3.
Primer 101
[0398]
[0399]3-okso-2-oksa-biciklo-[2.2.1]-heptan-5-karboksilna kiselina heks-5-enil-metilamid
(101) HATU (2.17 g, 5.7 mmol) i N-metil heks-5-enilamine hidrohloridu (6.47 mmol) u 5 mL DMF, pod argonom u ledenom kupatilu, su dodati 1R,4R,5R-3-okso-2-oksa-biciklo-[2.2.1]-heptan-5-karboksilna kiselina (835.6 mg, 5.35 mmol) u 11 mL DMF koja je praćena sa DIEA (2.80 mL, 16 mmol). Posle mešanja 40 min, smeša je mešana na st 5 h. Rastvarač je uparen, ostatak je rastvoren u EtOAc (70 mL) i ispran sa zasićenim NaHC03(10 mL). Vodena faza je ekstraktovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Organske faze su kombinovane, isprane sa ostatkom NaCI (20 mL), sušene sa Na2S04, i uparene. Brza kolonska hromatografija (150 g silika gel, 2/1 EtOAc - petroleum etar (PE), TLC detekcija sa vodenim KMn04, Rf 0.55 u 4/1 EtOAc - PE) daje jedinjenje u vidu žutog ulja (1.01 g, 75%).
Primer 102
[0400]
1-[(1-ciklopropansulfonilaminokarbonil-2-vinilciklopropil)-amid] 2-heks-5-enil-metilamid 4-hidroksiciklopentan-1,2-dikarbonske kiseline (102)
[0401]Rastvor LiOH (0.15M, 53 mL, 8 mmol) je dodat lakton amidu 101 (996 mg, 3.96 mmol) u ledenom kupatilu i mešan 1 h. Smeša je acidifikovana pH 2 - 3 sa 1N HCI i uparena, ponovo uparena sa toluenom nekoliko puta, i sušena pod vakuumu tokom noći. Dodati su (1R,2S)-ciklopropansulfonska kiselina (1-amino-2-vinil-ciklopropankarbonil) amid hidrohlorida (4.21 mmol) i HATU (1.78 g, 4.68 mmol). Smeša je hlađena u ledenom kupatilu pod argonom, DMF (25 mL) i kasnije DIEA (2.0 mL, 11.5 mmol) su dodati. Nakon mešanja 30 min, smeša je mešana na st 3 h. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak je rastvoren EtOAc (120 mL), ispran uspešno sa 0.5 N HCI (20 mL) i zasićen NaCI (2 x 20 mL), i sušen sa Na2S04. Brza kolonska hromatografija (200g YMC silika gel, 2 - 4% MeOH u CH2CI2daje belu čvrstu supstancu (1.25 g, 66%).
Primer 103
[0402]
(17-hidroksi-13-metil-2,14-diokso-3,13 diazatriciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karbonil)-amid ciklopropansulfonske kiseline (103)
[0403]Ciklopentanol 102 (52.0 mg, 0.108 mmol) je rastvoren u 19 mL 1,2-dihloroetanu (barbotiran argonom predhodno korišćen). Hovevda-Grubbs katalizator druge generacije (6.62 mg, 10 mole %) je rastvoren u DCE (2 x 0.5 mL) i dodat. Zeleni rastvor je barbotiran sa Ar 1 min. Alikvoti (4 mL svaki ) su preneti u pet 2 do 5- mL mikrotalasne cevi. Poslednjoj cevi je dodato 0.8 mL slanog rastvora sa rastvaračem. Svaka cev je zagrevana mikrotalasno (sobna temperatura do 160 °C u 5 min). Svi alikvoti su kombinovani i rastvarač je uparen. Brza kolonska hromatografija (silika gel, 3 - 7% MeOH u CH2CI2) daje 24.39 mg čvrstih supstanci (Rf 0.28 u 10% MeOH - CH2CI2sa dve tačke). Čvrste supstance su kombinovane sa 9.66-mg uzorka i primenjen na drugu hromatografiju (2 - 8% MeOH u EtOAc) dajući kremaste čvrste supstance (23mg) sa 80% željenog jedinjenja (26% prinos).
Primer 104
[0404]
{17-[2-(4-izopropiltiazol-2-il)-7-metoksihinolin-4-iloksi]-13-metil-2,14-diokso-3,13-diazatriciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>]oktadek-7-en-4-karbonil)-amid ciklopropansulfonske kiseline (104)
[0405]DIAD (22 uL, 0.11 mmol) je dodat smeši proizvoda reakcije razmene 103 (23 mg), 2-(4-izopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metoksihinolin-4-ola (24 mg, 0.08 mmol), i PPh3(30 mg, 0.11 mmol) u 1 mL suvom THF, u ledenom kupatilu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći i potom uparena. Ostatak (1.2 mL 1.5-mL MeCN ratvora) je prečišćen sa pripremljenim HPLC (Hvpercarb 7 uL100 x 21.2 mm, 40% do 99% vodeni MeCN u 10 min) dajući 3.18 mg MV062308 u vidu kreme (13 % prinos). <1>H NMR (DMSO-d6) 5 ppm: veliki rotamer 0.99 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.20 -1.30 (m, 2H), 1.37 i 1.38 (2d,J= 7.0 Hz, 6H), 1.46 -1.58 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.90 (dd,J =8.5, 6.0 Hz, 1H), 2.06 (br, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 3H), 2.90 - 2.97 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.40 - 3.56 (m, 2H) 3.97 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.41 (br, 1H), 5.66 (m, 1H), 7.16 (m), 7.58 (br), 8.02 (m), 10.92 (s, 1H)
Primer 105
[0406]
N-{4-[4-(4-ciklopropansulfonilaminokarbonil-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0M,6]oktadek-7-en-17-iloksi)-7-metoksi-hinolin-2-il]-tiazol-2-il}-3,3-dimetilbutiramid
(105)
[0407]Obrada jedinjenja 103 sa 4-hidroksi-7-metoksi-2-[2-(2,2 dimetilbutanoil)aminotiazol-4-iljhinolinom, kao što je opisano u primeru 104, daje naslovno jedinjenje.
LCMS: vreme retencije 2.30 minuta sastojak 30% - 80% B u 3 minuta (protok: 0.8 mL/ minuta, UV 220 nm, ACE C8 3 x 50 mm; mobilna faza A 10 mM NH4Ac u 90% H20, B 10 mM NH4Ac u 90% ACN), (M+1)+ = 807.
Primer 106
[0408]
Etil estar 1-{[2-(heks-5-enil-metil-karbamoil)-4-hidroksi-ciklopentankarbonil]-amino}-2-vinil-ciklopropan karboksilne kiseline (106)
[0409]Reakcija jedinjenja 101, kao što je opisano u primeru 102, ali korišćenjem etil estra 1-amino-2-vinilciklopropankarboksilne kiseline umesto (1-amino-2-vinil-ciklopropankarbonil) amid hidrohlorida (1R,2S)-ciklopropan sumporne kiseline, daje naslovno jedinjenje.
Primer 107
[0410]
[0411]Etil estar 1-{[4-(4-bromo-benzensulfoniloksi-2-(heks-5-enil-metil-karbamoil)-ciklopentankarbonil]-amino}2-vinil-ciklopropankarboksilne kiseline (107). Jedinjenje 106 (115 mg, 0.286 mmol) je rastvoreno u toluenu 5 ml i dihlorometanu, 1 ml DABCO (2.2.2 - diazobiciklooktan) (96 mg, 0.857 mmol, 3 eq.) je dodat rastvoru, koji je praćen dodavanjem BsCI (109 mg, 0.428 mmol, 1.5 eq). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći, razblažena sa toluenom (+10% etil acetat), ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom, slani rastvor, sušen preko natrijum sulfata i uparen. Željeni proizvod je dobijen sa kolonskom hromatografijom (eluent EtOAc) Rf 0.25). Konverzija 80%. Prinos 106 mg.
Primer 108
[0412]
Etil estar 17-(4-bromo-benzensulfoniloksi)-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>]oktadek-7-en-4-karboksilne kiseline (108)
[0413]Jedinjenje 107 (106 mg, 0.169 mmol) je rastvoreno u dihlorometanu (40 ml) i degazirano sa mehurićima azota kroz rastvor 20 min. Hovevda - Grubbs katalizator prve generacije (10 mg, 0.017 mmol, 10 mol %) je potom dodat i smeša je refluksovana pod atmosferama azota tokom noći. Reakciona smeša je potom hlađena na sobnoj temperaturi i dodat je MP-TMT paladium apsorber (približno 100 mg) i mešan 2.5 sata. Apsorber je uklonjen filtracijom i ispran sa 50 ml dihlorometanom. Dobijem' rastvor je koncentrovan sa rotirajućim uparivačem. Sirovina je prečišćena sa kolonskom hromatografijom (EtOAc) koji daje 61 mg proizvoda. Prinos 60%.
Primer 109
[0414]
Etil estar 17-[2-(2-izopropilamino-tiazol-4-il)-7-metoksi-hinolin-4-iloksi]-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza-triciklo[13.3.0.0<*>4,6<*>]oktadek-7-en-4-karboksilne kiseline (109)
[0415]2-(lzopropilamino-tiazol-4-il)-7-metoksi-hinolin-4-ol (220 mg, 0.7 mmol) (pripremljen kao što je opisano u WO 00/59929) je rastvoren u 7 ml NMP (N-metil pirolidinon), dodata je jedna kašika Cs2C03, mešana na 60°C 1.5h. Potom je dodato jedinjenje 108 (150 mg, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80°C tokom noći. Potom je razblažena sa hloroformom i isprana sa natrijum bikarbonatom, slani rastvor. Vodene faze su ponovo ekstraktovane sa hloroforom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata i upareni. Sirovi proizvod je prečišćen sa pripremljenim HPLC (Gilson) (MeOH-H20, 65%) koji daje 21 mg proizvoda (prinos 13%), isto kao 12 mg izomera.
Primer 110
[0416]
17-[2-(2-izopropilamino-tiazol-4-il)-7-metoksi-hinolin-4-iloksi]-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza
-triciklo[13.3.0.0<*>4,6<*>]oktadek-7-en-4-karboksilna kiselina (110)
[0417]Rastvor estra 109 (21 mg, 0.031 mmol) u smeši THF (0.2 ml) i metanola (0.3 ml) je dodat rastvoru LiOH (4 mg, 0.17 mmol) u 0.15 ml vode. Rezultujuća smeša je 3.5 h mešana na 60°C. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, sirćetna kiselina je dodata (30 eq). Smeša je ponovo uparena sa toluenom. Ostatak je raspoređen između hloroforma i vode, vodena faza je ekstraktovana sa hloroformom tri puta, organske faze su kombinovane, sušene preko natrijum sulfata i uparene, dajući 20 mg čistog proizvoda (prinos 99%).
Primer 111
[0418]
{17-[2-(2-izopropilamino-tiazol-4-il)-7-metoksi-hinolin-4-iloksi]-13-metil-2,14-diokso-3,13-diaza- triciklo [13.3.0.0<*>4,6<*>] oktadek-7-en-4-karbonil} amid ciklopropansumporne kiseline
(111)
[0419]Kiselina 110 (20 mg, 0.15 mmol), DMAP (28 mg, 0.225 mmol) i EDAC (58 mg, 0.3 mmol) su rastvoreni u DMF (1,5 mL). Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Posle čega je dodat ciklopropilsulfonamid (91 mg, 1.125 mmol) i DBU (114 PL, 0.75 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom noći reakciona smeša je dodata 5% limunskoj kiselini i ekstraktovana tri puta sa hloroformom. Organska faza je sušena preko natrijum sulfata i uparena. Dobijeni ostatak je prečišćen sa pripremljenim HPLC kako bi se dobio naslovni proizvod (5.6 mg) (prinos 24%).
Analize
[0420]Jedinjenja pronalaska su analizirana na aktivnost protiv NS3 proteaze flavivirusa, kao što je HCV, primenom uobičajenih in vitro (enzim) analiza ili analiza ćelijskih kultura.
[0421]Korisna analiza je Bartenshlager analiza kopiranja koja je prikazana u EP 1043399. Alternativna analiza kopiranja je opisana u WO 03064416.
[0422]Pogodna analiza enzima obuhvata inhibiciju pune dužine hepatitisa C. NS3 je u osnovi kao što je opisano u Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371. Ukratko, hidroliza supstrata depsipeptida, Ac-DED (Edans)EEAbuijj[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San Jose, USA), je izmerena spektrofluorometrijski u prisustvu peptidnog kofaktora, KKGSVVIVGRIVLSGK, kao što je opisano od strane Liro, 1997 Biochem 36 9340-9348. Enzim (1 nM) je inkubiran u puferu, kao što je 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM DTT, 40% glicerolu, 0.1 % n-oktil-(3-D-glukozidu, sa 25 uM kofaktora i inhibitorom na 30 °C 10 min, usled čega je reakcija inicirana dodavanjem supstrata, po pravilu 0.5 uM supstrata. Inhibitori su po pravilu rastvoreni u DMSO, sonizovani 30 s i mešani. Rastvori su uopšteno, između merenja, mešani na -20°C.
[0423]Alternativna anliza enzima je opisana u WO 0399316 i obuhvata HCV NS3/4A proteazni kompleks FRET peptidne analize. Svrha ove in vitro analize je da se izmeri inhibicija HCV NS3 proteaznih komplekasa, izvedeni iz BMS, H77C ili J416S sojeva, kao što je dole opisano, primenom jedinjenja predmetnog pronalaska. Ova analiza daje indikacije o tome koliko efikasna jedinjenja predmetnog pronalaska će biti u inhibiranoj HCV proteolitičkoj aktivnosti.
[0424]Serum je uzet iz inficiranog pacijenta sa HCV. Inženjerski šablon pune dužine cDNK HCV genoma (BMS soj) je izgrađen iz fragmenata DNK koji su dobijeni obrnutom transkripcijom PCR (RT-PCR) seruma RNK i primenom zaštite, odabrani na osnovu homologa između sojeva genotipa la. Na osnovu utvrđivanja celokupne sekvence genoma, genotip I je prenet na izolovani HCV, prema klasifikaciji Simmonds et al. (See P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmjeh, BC Dow, EA Follett, PL Yap i H Marsden, J.Clin. Microbiol., 31 (6). 1493-1503 (1993)). Amino kiselinska sekvenca nestrukturne regije, NS2-5B, je izgleda >97% identična HCV genotipu la (H77C) i 87% identična genotipu lb (J4L6S). Klonovi infekcije, H77C (la genotip) i J4L6S (lb genotip) se mogu dobiti iz R. Purcell (NIH), a sekvence su objavljene u Genbank (AAB67036, vidi Yanagi, M., Purcell, R.H., Emerson, S.U. i Bukh. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (16) 8738-8743 (1997); AF054247, vidi Yanagi,M., St Claire.M., Shapiro.M., Emerson,S.U., Purcell,R.H. i Bukhj, Virology 244 (1), 161 (1998)).
[0425]BMS, H77C i J4L6S sojevu su za proizvodnju rekombinovanih NS3/4A proteaznih komplekasa. DNK koje enkodiraju rekombinovani HCV NS3/4A proteazni kompleks (amino kiseline 1027 to 1711) za ove sojeve su podešene kao što je opisano od strane P. Gallinari et al. (vidi Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemjetrv. 38 (17); 562032, (1999)). Ukratko, tri-lizin rastvorljivi kraj je dodat na 3'-kraju 3 0 NS4A kodirajućeg reagensa. Citezin na P1 položaju NS4A- NS4B mesta cepanja (amino kiselina 1711) je promenjen u glicin kako bi se izbeglo proteolitičko cepanje vezanog lizina. Dalje, cisten na mutiranom serinu se može uvesti primenom PCR na 1454 položaju amino kiseline kako bi se sprečilo autolitičko cepanje na NS3 heli domenu. DNK varijante mogu biti klonirane na pET21 b bakterijskom ekspresionom vektoru (Novagen), a NS3/4A kompleks može biti iskazan u Escherichia coli soju BL21 (DE3) (Invitrogen) koji prati protokol opisan od strane P. Gallinari et al. (vidi Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol. 72 (8): 6758-69 (1998)) sa izmenama. Ukratko, NS3/4A ekspresija može biti izavana sa 0.5mM izopropil beta-D tiogalaktopiranozidom (IPTG) 22h na 20°C. Po pravilu, fermentacija (IO I) daje približno 80g mokre ćelijske paste. Ćelije su ponovo suspendovane u puferu lizina (IO mUg), koji se sastoji od 25mM N-(2-Hidroksietil)Piperazine-N'-(2-Etan Sulfonske kiseline) (HEPES), pH7.5, 20% glicerola, 500mM natrijum hlorida (NaCI), 0.5% Triton-X100, I ug/mL lizozima, 5mM magnezijum hlorida (MgCI2), I ug/mL Dnazela, 5mM beta-Merkaptoetanola (BME), inhibitora proteaze - etilendiamin tetrasirćetne kiseline (EDTA) slobodna (Roche), homogenizovane i inkubirane 20 min na VC. Homogenat je soniciran i razbistren sa ultra-centrifugiranjem na 235000 g 1 h na 4°C.
[0426]Imidazol je dodat supernatantu finalne koncentracije od 15mM, a pH je podešena na 8. Ekstrakt sirovog proteina je sipan na kolonu nikl nitrilotrisirćetne kiseline (Ni-NTA) koja je pre-uravnotežena sa puferom B (25n-tM 2 0 HEPES, pH8 20% glicerol, 500mM NaCI, 0.5% Triton-XIOO, 15mM imidazol, 5mM BME). Uzorak je očitan pri brzini proticanja od ImL/min. Kolona je isprana sa 15 kolonskom zapreminom pufera C (isto kao pufer B osim sa 0.2% Triton-X100). Protein je ekstrakovan sa 5 kolonskom zapreminom pufera D (isto kao pufer C osim sa 200mM imidazola).
[0427]Kompleks NS3/4A proteaze koji sadrži frakcije su sipane i očitane na koloni za desalinizaciju Superdex-S200 pre-uravnotežene sa puferom D (25MM HEPES, pH7.5, 20% glicerol, 300mM NaCI, 0.2% Triton-XIOO, lOmM BME). Uzorak očitan pri bzini proticanja od ImUmin. Kompleks NS3/4A proteaze 3 0 koji sadrži frakcije su sipani i koncentrovani do približno 0.5mg/ml_. Čistoća kompleksa NS3/4A proteaze, izvedene od BMS, H77C i J4L6S soja, su po pravilu ocenjene da su veće od 90% primenom SDS-PAGE i analize masene spektrometrije.
[0428]Enzim je obično mešan na -80°C, sipan na ledu i razblažen pre primene u analiziranom puferu. Supstrat korišćen za analizu NS3/4A proteaze, je prihvatljivi RET S 1 (Resonance Energv Transfer Depsipeptide Substrate; AnaSpec, Inc. cat # 22991) (FRET peptide), opisan od strane Taliani et al. in Anal. Biochem. 240 (2): 6067 (1996). Sekvenca ovog peptide je slabo zasnovana na prirodnom mestu spajanja NS4A/NS4B, osim ako na mestu spajanja postoji estarska veza umesto amidne veze. Suprstrat peptide je inkubiran sa jednim od tri rekombinovana NS3/4A kompleksa, u odsustvu ili prisustvu jedinjenja predmetnog pronalaska, a formiranje fluorescentnog proizvoda reakcije je praćeno u relanom vremenu, primenom Citofluor Serije 4000. Korisni reagensi su kao što sledi: HEPES i Glicerol (Ultrapure) se mogu dobiti iz GIBCO-BRL. Dimetil sulfoksid (DMSO) je dobijen iz Sigma. Beta-Merkaptoetanol je dobijen iz Bio Rad.
[0429]Analiza pufera: 50m.M HEPES, pH7.5; 0.15M NaCI; 0.1% Triton; 15 % Glicerol; 10mM BME. Supstrat: 2 uM finalne koncentracije (od 2mM smeše 2 0 rastvora u DMSO smešteno na -20°C). HCV NS3/4A tip la (lb), 2-3 nM finalne koncentracije (od 5uM smeše rastvora u 25mM HEPES, pH7.5, 20% glicerol, 300m.M NaCI, 0.2% Triton-X100, 10mM BME). Za jedinjenja sa jakim pristupom granici analize, analiza se može izvesti mnogo osetljivije, dodavanjem 50 ug/mL BSA analiziranom puferu i/ili redukcijom kraja proteaze koncentracije do 300 pM.
[0430]Analiza je obično izvedena na crnoj polistirenskoj ploči sa 96-bunarčića iz Falcona. Svaki bunarčić sadrži 25ul NS3/4A proteaznog kompleksa u analiziranom puferu, 50ul jedinjenja predmetnog pronalaska u 10% DMSO/analiziranom puferu i 25ul supstratu u analiziranom puferu. Takođe je pripremljen i kontrolni (bez jedinjenja) na istoj ploči za analizu. Enzimski kompleks je mešan sa jedinjenjem ili kontrolnim rastvorom, po pravilu, za 1 min pre započinjanja enzimske reakcije, dodatkom supstrata. Ploča za analizu je uopšteno, odmah očitana primenom spektrofotometra kao što je Citoflur Serije 4000 (Perspective Biosvsterns). Instrument je postavljen da očitava emisiju od 340nm i ekstrakciju od 490nm na 25°C. Reakcije su uopšteno praćene približno 15 minuta.
[0431]Procenat inhibicije se može izračunati sledećom jednačinom. gde dF je pramena u fluorescenciji duž linernog opsega krive. Odgovarajuća nelinearna kriva je primenjena na podatke koji se odnose na inhibiciju-koncentraciju, a 50% efikasna koncentracija (IC50) je izračunata primenom softvera kao što je Excel Xl-fit softver primenom jednačine:
[0432]Analiza enzima koristi zakon prenosa energije fluorescentne rezonance (FRET) za stvaranje spektroskopskog odgovora na NS3 serin HCV proteaze katalizovan NS4A/4B vezujućim događajem. Aktivnost je po pravilu izmerena u kontinualnoj fluorometričnoj analizi primenom pobuđivačke talasne dužine od 355 nm i emisione talasne dužine od 500 nm. Početna brzina se može odrediti iz 10 minutnog uzastopnog čitanja povećane fluorescentne jačine kao rezultat NS3 proteaze katalizovanog vezujućeg događaja.
[0433]Alternativna enzimska analiza se može izvoditi kao što sledi:
Materijali
[0434]Rekombinovani HCV NS3 enzim pune dužine se može dobiti kao što je prikazano u Poliakov et al Protein Expression & purification 25 (2002) 363-371. NS4A kofaktor ima amino kiselinsku sekvencu KKGSVVIVGRIVLSGK (komercijalno dostupna), uopšteno je dobijen u vidu 10 mM mešanog rastvora u DMSO. FRET-substrat (Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-i|J-[COO)Ala-Ser-Lys(DABCYL)-NH2, MW1548.60 se može nabaviti od AnaSpec RET S1, CA. USA), a po pravilu je dobijen u vidu 1.61 mM mešanog rastvora u DMSO. Alikvoti (50PI/tube) bi trebalo da budu umotani u aluminijsku foliju kako bi se zaštitili od izlaganja direktne svetlosti i skladištene na -20 °C.
[0435]Referentno jedinjenje-1, N-1725 sa sekvencom AcAsp-D-Gla-Leu-lle-Cha-Cys, MW 830.95 se može nabaviti od BACHEM, Switzerli i uopšteno je dobijeno 2 mM mešanog rastvora u DMSO i smešten u alikvotu na -20°C. 1M HEPES pufer se može nabaviti od Invitrogen Corporation, smešten na 20°C. Glicerol se može nabaviti od Sigma, 99% čistoće. CHAPS, 3-[(3-holamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonat: se može nabaviti od Research Iliganics.Cleveli, OH44125, USA. MVV614.90DTT, DL-Ditiotreitol (Cleli Reagent: DL-DTT) 99% čistoće, MVV. 154.2 Smešten: +4°C. DMSO se može nabaviti od SDS, 13124 Peypin, France. 99.5% čistoće. TRJE, ultra čist (TRJE-(hidroksimetilaminometan), se može nabaviti od ICN Biomedicals Inc. Natrijum hlorid, se može dobiti KEBOlab AB. N-dodecil-8-D-maltozid, minimum 98%, se može dobiti od Sigma, smešten na - 20°C.
Oprema
[0436]Mikrotitarske ploče (bele cliniploče, ThermoLab Systems cat no. 9502890
Ependorf pipete
Biohit pipeta (mikropipete), višestruko doziranje
Ascent fluorimeter, filterpair ex 355nm, em500 nm
Postupak
Eksperimentalni postupak:
[0437]Napravljene su 10 mM smeše rastvora jedinjanja u DMSO. Smeša rastvora je mešana na sobnoj temperaturi, dok je testirana i smeštena na -20°C pri dugom-vremenskom skladištenju.
Analiza pufera A:
[0438]50 mM HEPES pufer, pH=7.5, 40% Glicerol, 0.1% CHAPS
Skladištenje: sobna temperatura.
10 mM DTT (smešten u alkvotima na -20°C i dodat svež u svaki eksperiment)
Analiza pufera B:
[0439]25 mM TRJE pH7.5, 0.15 M NaCI, 10% glicerol, 0.05% n-dodecil-B-D-maltozid 5mM DTT (smešten u alkvotima na -20°C i dodat svež u svaki eksperiment)
Analiza sekvence:
Pobijanje reakcionog pufera ( za jednu ploču.100 reakcija) ( pufer A)
[0440]1. Pripremiti 9500ul analiziranog pufera (HEPES, pH=7.5, 40% glicerol i 0.1% CHAPS u de joniziranoj vodi. Podati PTT koji daje finalnu koncentraciju od 10mM (sveže pripremljen za svako izvođenje).
2. Brzo odmrznuti NS3 proteaze
3. Dodati 13.6 ul NS3 proteaze i 13.6 u I NS4A peptida i propisno izmešati. Ostaviti smešu 15 minuta na sobnoj temperaturi.
4. Staviti rastvor enzimske smeše u tečni azot ili -80°C, što je pre moguće.
Pobijanje reakcionog pufera ( za jednu ploču, 100 reakcija) ( pufer B)
[0441]5. Pripremiti 9500ul analiziranog pufera (TRIS, pH=7.5, 0.15 M NaCI, 0.5 mM EPTA, 10% glicerol i 0. 05% n-dodecil-B-P-maltozid u de joniziranoj vodi. Podati PTT koji daje finalnu koncentraciju od 5mM (sveže pripremljen za svako izvođenje).
6. Brzo odmrznuti NS3 proteaze.
7. Dodati 27.2 ul NS3 proteaze i 13.6 ul NS4A peptida i propisno izmešati. Ostaviti smešu 15 minuta na sobnoj temperaturi.
8. Staviti rastvor enzimske smeše u tečni azot ili -80°C, što je pre moguće.
Pobijanje inhibitornog/ referentnog jedinjenja
[0442]Napraviti seriju razblaženih inhibitora u PMSO do 100x finalnih koncentracija 10, 1, 0. 1. 0.01 i 0.001 uM. Finalna PMSO koncentracija u 100 u I ukupne reakcione zapremine je 1%.
Napraviti seriju razblaženog referentnog jedinjenja, N-1725 u PMSO do 100x finalnih koncentracija 120, 60, 30, 15, 7.5 i 3.75 nM.
Za svako izvođenje potrebno je osam enzimski kontrolnih bunarčića.
Prazni bunarčići sadrže 95uL pufera (without NS3 PR), 1 pL DMSO i 5uL supstrata.
Pobijanje FRET supstrata
[0443]Razblažiti rastvor smeše supstrata (1.61 mM) sa analiziranim puferom do 40 uM radnog rastvora. Izbegavati izlaganje svetlosti.
Analiza sekvence
[0444]Koristiti ploču sa 96-bunarčića, ukupna analizirana zapremina po bunarčiću je 100 ul. 1. Dodati 95ul_ analiziranog pufera u svaki bunarčić
2. Dodati 1 ul inhibitornog/referentnog jedinjenja
3. Pre-inkubirati 30 minuta na sobnoj temperaturi
4. Započeti rakciju dodavanjem 5ul_ 40 uM supstratnog rastvora (finalna koncentracija 2uM) 5. Vršiti očitavanje 20 minuta na ex=355nm i em=500nm, koje je praćeno povećavanjem fluorescencije po minuti. 6. Skicirati progresionu krivu (unutar linearnog opsega, 8-10 vremenskih tačaka) i odrediti nagib, kao početnu brzinu u odnosu na svaku pojedinačnu koncentraciju inhibitora.
7. Izračunati % inhibicije u pogledu na kontrolu enzima.
Rezultat postupka
[0445]Rezultat je iskazan kao % inhibicije pri određenoj koncentraciji (ekran) ili u vidu Ki vrednosti na nM ili uM. Izračunavanje % inhibicije: Početna brzina je određena iz 10 minutih uzastopnih čitanja povećanog florescentnog intenziteta, kao rezultat NS3 proteaze katalizovanog vezujućeg događaja. Pramena na krivoj, za poređenje inhibitora sa kontrolnim enzimom, daje % inhibicije pri određenoj koncentraciji. Izračunavanje Ki: svi inhibitori su tretirani kao da prate pravila kompetetivnog inhibitora. IC50vrednost je izračunata iz inhibicione vrednosti serija koncentracija inhibitora. Izračunata vrednostje korišćena u sledečoj jednačini:
Kj=!C5o(1+S/Km)
Crtanje grafika je izvršeno uz pomoć dva programa za izračunavanje: Grafit i Graphpad
[0446]Razna jedinjenja koji su napred navedena u primerima, iskazuju IC50u opsegu 1nM do 6.9 mikromola i ED50u sub-mikromolu do mikromolarnog opsega u gornjoj analizi.
Šablon otpornosti izlaznog leka i odnos
[0447]Replikonske kulture u mikrotitarskim pločama se mogu koristiti kako bi se odredio razvojni odnos otpornosti i odabrao lek za kontrolu mutanata. Jedinjenja su testirana dodavanjem pri koncentraciji oko njihove ED50vrednosti koja koristi, na primer, 8 duplikata po koncentraciji. Posle odgovarajućeg inkubacionog perioda replikona, proteazna aktivnost u supernatantu ili lizovanoj ćeliji je izmerena. Sledeći postupak je praćen pri sledećim kulturnim delovima. Proizvedeni virus, pri koncentraciji testiranog jedinjenja, koji pokazuju 50% proteazne aktivnosti ne tretiranih inficiranih ćelija (SIC, Starting Inhibitiliv Concentration) su preneti na sveže replikon kulture. Alikvot, na primer, od 15ul supernatanta iz svakog od osam duplikata je prenet na replikon ćelije bez testiranog jedinjenja (kontrolni), i na ćelije sa testiranim jedinjenjem pri istoj koncentraciji, i dodatno dve veće koncentracije. (Videti tabelu ispod) Kada je virusna komponenta replikon propagacije (na primer kao što je izmereno sa HCV proteaznom aktivnosti) određena na najvišoj ne-toksičnoj koncentraciji (5 - 40 uM), 2-4 paralelna bunarčića su prikupljena i proširena kako bi dali materijal za analize sekvence i unakrsnu otpornost.
Ključna komponenta:
[0448]Dozvoljeni virusni rast
Inhibirana virusna proizvodnja
[0449]Alternativni postupci za određivanje aktivnosti na lek za kontrolu mutanata obuhvataju dobijanje enzima mutanta koji nosi drugačiju mutaciju za primenu u standardnom određivanju Ki kao što je napred prikazano. Na primer WO 04/039970 opisuje konstrukcije dozvoljavajući pristup na HCV proteazama koje nose 155, 156 i/ili 168 mutant za kontrolu leka koji proizilazi iz odabranog sabijenog BILN-2061 i VX-950. Takve konstrukcije mogu potom biti ugrađene u vektor replikona na mestu divljeg tipa proteaze, time dozvoljavajući pristupačnu procenu pri ćelijskoj analizi, da li je dato jedinjenje aktivni agens datog leka za mutanta.
P450 metabolizam
[0450]Metabolizam jedinjenja pronalaska kroz glavni izooblik ljudskog citohromnog sistema P450 je određen u bacilovirusu inficiranih ćelija insekata prenetim sa ljudskim citohromom P450 cDNA (supersomes) Gentest Corp. VVobum USA. Testirana jedinjenja pri koncentracijama od 0.5, 5 i 50 uM su inkubirana u duplikatu u prisustvu superizomera koji izražavaju razne izooblike citohroma P450, uključujući CYP1A2 + P450 reduktazu, CYP2A6 + P450 reduktazu, CYP2C9-Arg 144 + P450 reduktazu, CYP2C19 + P450 reduktazu, CYP2D6-Val 374 + P450 reduktazu i CYP3A4 + P 450 reduktazu. Inkubacije sadrže fiksnu koncentraciju citohroma P450 (npr. 50 pmola) i odigravane su preko 1 sat. Uključivanje datih izooblika u metabolizam testiranog jedinjenja je određeno sa UV HPLC hromatografskim merenjem osnovnog jedinjenja.

Claims (68)

1. Jedinjenje formule VI: u kojoj A je C(=0)OR<1>ili C(=0)NHS02R<2>, pri čemu; R<1>je vodonik, C-|-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa; R2 je d-dalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa; pri čemu R<2>je opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstutienta nezvisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz halo, okso, nitril, azido, nitro, d-dalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil, NH2C(=0)-, Y-NRaRb, Y-ORb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb i YNRaC(=0)ORb grupe; Yje nezavisno veza ili d-dalkilen grupa; Raje nezavisno H ili d-dalkil grupa; Rb je nezavisno H, d-dalkil, d-dalkilkarbociklil ili d-dalkilheterociklil grupa; p je nezavisno 1 ili 2; M je CR7R7'; Ru je H ili d-dalkil grupa; R<7>je d-dalkil, d-dalkilC3-dcikloalkil, ili d-dalkenil grupa, od kojih je bilo koja opciono supstituisana sa 1-3 haloatoma, ili amino, -SH ili d-C3alkilcikloalkil grupom, ili R7 je J; R<7>je H ili uzimajući zajedno sa R<7>obrazuje d-dcikloalkil prsten opciono supstituisan sa R<7a>pri čemu; R7a je d-dalkil, d-dcikloalkil, d-dalkenil grupa, od kojih bilo koja može biti supstituisana sa halo; ili R7a je J; q'je 0 ili 1 i k je 0 do 3; Rz je H, ili zajedno sa zvezdastim ugljenikom obrazuju olefinsku vezu; Rq je H ili d-dalkil grupa; W je -CH2-, -O-, -OC(=0)NH-, -OC(=0)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS02-, -NHC(=0)NH- ili - NHC(=0)-, -NHd=S)NH ili veza; R<8>je sistemski prsten koji sadrži 1 ili 2 zasićena, delimično zasićena ili nezasićena prstena od kojih svaki ima 4-7 atoma u prstenu i od kojih svaki ima 0 do 4 hetero atoma odabrani od S, O i N, sistemski prsten je opciono razdvojen od W sa d-C3alkil grupom; od kojih bilo koja R<8>grupa može biti opciono mono, di, ili tri supstituisana sa R<9>, pri čemu R9 je nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od halo, okso, nitril, azido, nitro, Ci-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil, NH2CO-, Y-NRa'Rb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRa'Rb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb i Y-NRaC(=0)ORb grupe; gde Ra' je Ra, uz uslov da kada W je -S- ili -O-, R<8>je C0-C3alkilaril ili C0-C3alkilheteroaril grupa, Y je veza, a Rb je H ili CrC6alkil grupa, potom Ra' je Ra ili Ci-C6alkil grupa; i gde navedeni karbociklil ili heterociklil ostatak je opciono supstituisan sa R<10>; pri čemu R10 je d-Cealkil, d-dcikloalkil, Ci-C6alkoksi, amino, sulfonil, (d-C3alkil)sulfonil; N02, OH, SH, halo, haloalkil, karboksil, amido grupa, Rx je H ili C1-C5alkil grupa; ili Rx je J; Tje -CHR11-ili-NRd-, gde RdjeH, CrC3alkil grupa; ili Rd jeJ; R<11>je H ili R<11>je d-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa, od kojih bilo koja može biti supstituisana sa 1-3 supstituenta nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od halo, okso, nitril, azido, nitro, d-dalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, Y-NRaC(=0)ORb grupom; ili R11 je J; J, ako je prisutan, je pojedinačni 3 do 10-člani zasićeni ili delimično zasićeni alkilen lanac koji se proširuje iz R<7>/R<7>cikloalkila, ili iz atoma ugljenika za koji je R<7,>vezan za jedan od Rd, Rj, Rx, Ry ili R<11>kako bi obrazovao macrocikl, čiji lanac je opciono prekinut sa jednim do tri heteroatoma nezavisno odabranim od: -O-, -S- ili -NR<12->, i pri čemu 0 do 3 ugljenikova atoma u lancu su opciono supstituisana sa R<14>; pri čemu; R12 je H, d-d alkil, C3-C6cikloalkil, ili COR13grupa; R13 je Crdalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa; R14 je nezavisno odabran od H, d-Cealkil, d-C6haloalkil, d-C6alkoksi, hidroksi, halo, amino, okso, tio li d-C6 tioalkil grupe; m je 0 ili 1; n je 0 ili 1; U je O ili je odsutan; R<15>je H, d-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa, od kojih bilo koja može biti supstituisana sa sa 1-3 supstituenta nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od halo, okso, nitril, azido, nitro, d-C6alkil, C0-C3alkilheterociklil, C0-C3alkilkarbociklil, NH2C(=0)-, Y-NRaRb, Y-0-Rb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)Orbi Y-NRaC(=0)ORb grupom, G je-O-, -NRy-, -NRjNRj-; Ryje H, d-Csalkil; ili Ryje J; jedan Rj je H, a drugi Rj je H ili J; R<16>je H; ili R<16>je d-Cealkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilheterociklil grupa, od kojih bilo koja može biti supstituisana sa halo, okso, nitril, azido, nitro, d-C6alkil, C0-C3alkilkarbociklil, d-dalkilheterociklil, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-ORb, Y-C(=0)Rb, Y-(C=0)NRaRb, Y-NRaC(=0)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=0)pRb, Y-S(=0)pNRaRb, Y-C(=0)ORb, YNRaC(=0)ORb grupom; pri čemu bilo koji C atom u d-C6alkil i d-C3alkil grupi, ukoliko nije drugačije naznačeno, može opciono biti supstituisan sa jednim, dva ili, gde valenca dozvoljava, tri halogena; svaki aril i cikloalkil ostatak u C0-C3alkilaril i C0-C3alkilC3C7cikloalkil grupi, ukoliko nije drugačije naznačeno, je opciono supstituisan sa 1-3 supstituentom odabranim od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-C6alkil, Ci-Csalkoksi, d-C6alkoksid-C6alkil, d-dalkanoil, amino, azido, okso, merkapto i C0-C3alkilheterociklil grupe; svaki karbociklil i heterociklil ostatak u C0-C3alkilkarbociklil i C0-C3alkilheterociklil grupi, ukoliko nije drugačije naznačeno, je opciono supstituisan sa 1-3 supstituentom odabranim od halo, hidroksi, nitro, cijano, karboksi, d-C5alkil, d-C6alkoksi, d-C6alkoksid-C6alkil, d-C6alkanoil, amino, azido, okso, merkapto, C0-C3alkilkarbociklil i C0-C3alkilheterociklil grupe; svaka amino grupa je odabrana od NH2, NHCi-C6alkil i N(d-C6alkil)2; a svaka amido grupa je odabrana od C(=0)NH2, C(=0)NHd-C6alkil, C(=0)N(d-C6alkil)2 i -NH(C=0)d-C6alkil grupe; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome R<7>je H i R<7>je n-etil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil ili merkaptometil, prvenstveno n-propil ili 2,2-difluoroetil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome R<7>i R<7>zajedno definišu spiro-ciklopropil ili spiro-ciklobutil prsten, oba opciono mono ili di-supstituisana sa R<7a>gde; R<7a>je d-Csalkil, C3-C5cikloalkil, ili C2-C6alkenil grupa, od kojih je bilo koja opciono supstituisana sa halo; ili R<7a>je J.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, u kome je prsten spiro-ciklopropil prsten supstituisan sa R<7a>gde; R7a je etil, vinil, ciklopropil, 1- ili 2-bromoetil, 1-ili 2-fluoroetil, 2-bromovinil ili 2-fluoretil.
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, u komeR<7>jeJ, a R7 je H.
6.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, sa delimičnom strukturom:
7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, sa delimičnom strukturom
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, u kome Rq je d-C3alkil grupa, prvenstveno metil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome m je 0 i n je 0.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, u kome G je -NRy- ili -NRjNRj-.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, gde Ry ili jedna od Rj grupa je J, koja tako definiše makrociklično jedinjenje.
12. Jedinjenje prema zahtevu 10, u kome R16 je H, CrC6alkil ili C3-C5cikloalkil grupa.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome m je 1.
14. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kome U je O.
15. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kome T je CHR<1>'.
16. Jedinjenje prema zahtevu 15, u kome R<11>je d-Csalkil, C0-C3alkilkarbociklil, C0-C3alkilaril ili C0-C3alkilheteroaril grupa, od kojih je bilo koja opciono supstituisana sa halo, d-C6alkoksi, d-C6tioalkil, COOR<14>karboksil, (d-C6alkoksi)karbonil, aril, heteroaril ili heterociklil grupom; ili naročito supstituisana sa hidroksil ili COOR<14>.
17. Jedinjenje prema zahtevu 16, u kome R<11>je terc-butil, izo-butil, cikloheksil, fenilletil, 2,2-dimeti-ppropil, cikloheksilmetil, fenillmetil, 2-piridilmetil, 4-hidroksi-fenilmetil, ili karboksilpropil, naročito terc-butil, izo-butil, ili cikloheksil.
18. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kome jedan od Rd, Rx ili R<11>je J, koji tako definiše makrociklično jedinjenje.
19. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kome n je 1.
20. Jedinjenje prema zahtevu 19, u kome R15 je CrC6alkil ili C0-C3alkilkarbociklil grupa, od kojih je bilo koja opciono supstituisana.
21. Jedinjenje prema zahtevu 20, u kome R<15>je cikloheksil, cikloheksilmetil, terc-butil, izo-propil, ili izo-butil.
22. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kome G je NRy ili NRjNRj, gde Ry ili jedan Rj je H ili metil, a drugi je H.
23. Jedinjenje prema zahtevu 22, u kome R<16>je H, Ci-C6alkil ili 5- ili 6-člani heterocikl, prvenstveno morfolin, piperidin ili piperazin.
24. Jedinjenje prema zahtevu 13, u kome R<16>je Ci-CealkiI, C0-C3alkilheterociklil, C0-C3alkilkarbociklil grupa, od kojih je bilo koja opciono supstituisana sa hidroksi, halo ili d-C6alkoksi grupom.
25. Jedinjenje prema zahtevu 24, u kome R16 je 2-indanol, indanil, 2-hidroksi-1 -fenill-etil, 2-tiofenmetil, cikloheksilmetil, 2,3-metilendioksibenzil, cikloheksil, benzil, 2-piridilmetil, ciklobutil, izo-butil, n-propil, ili 4-metoksifeniletil.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome W je -OC(=0)-, -NRa-, -NHS(0)2-ili -NHC(=0)-; ili naročito -OC(=0)NH- ili -NH.
27. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome W je -S-, veza ili naročito -O-.
28. Jedinjenje prema zahtevu 26 ili 27, u kome R<8>je opciono supstituisana C0-C3alkilkarbociklil grupa ili opciono supstituisana C0-C3-alkilheterociklil grupa.
29. Jedinjenje prema zahtevu 28, u kome C0-C3alkil ostatak je metilen ili prvenstveno veza.
30. Jedinjenje prema zahtevu 29, u kome R<8>je C0-C3alkilaril, ili C0-C3alkilheteroaril grupa, od kojih je bilo koja opciono mono, di, ili tri supstituisana sa R<9>, pri čemu; R<9>je d-C6 alkil, Ci-C6alkoksi, N02, OH, halo, trifluorometil, amino ili amido grupa opciono mono- ili di-supstituisana sa d-C6alkil, C0-C3alkilaril, C0-C3alkilheteroaril, karboksil, aril ili heteroaril grupom koja je opciono supstituisana sa R<10>; pri čemu R<10>je Ci-C6alkil, C3-C7cikloalkil, d-dalkoksi, amino opciono mono- ili di-supstituisan sa d-Cealkil, C1-C3alkil amid, sulfonil d-dalkil, N02, OH, halo, trifluorometil, karboksil, ili heteroaril grupa.
31. Jedinjenje prema zahtevu 30, u kome R<9>je d-C6alkil, d-C6alkoksi, amino, di-(d-C3alkil)amino, CrC3alkilamid, aril ili heteroaril grupa; aril ili heteroaril koji je opciono supstituisan sa R<10>; pri čemu R<10>je Ci-C6alkil, C3-C7cikloalkil, d-Csalkoksi, amino, mono- ili di-d-d alkilamino, amido, Ci-C3alkilamid, halo, trifluorometil, ili heteroaril grupa.
32. Jedinjenje prema zahtevu 31, pri čemu R<10>je d-Cealkil, Ci-C8alkoksi, amino opciono mono- ili di- supstituisan sa d-C3 alkil, amido, d-C3-alkilamid, halo, ili heteroaril grupa.
33. Jedinjenje prema zahtevu 32, u kome R<10>je metil, etil, izopropil, terc-butil, metoksi, hloro, amino opciono mono- ili di- supstituisan sa Ci-C3alkil, amido, Ci-C3alkilamid, ili d-C3alkil tiazolil grupom.
34. Jedinjenje prema zahtevu 29, u kome R8 je 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, benzil, 1-naftil, 2-naftil, ili hinolinil, od kojih je bilo koji nesupstituisan, mono, ili di-supstituisan sa R<9>, kao što je definisano.
35. Jedinjenje prema zahtevu 34, u kome R<8>je 1-naftilmetil, ili hinolinil, od kojih je bilo koji nesupstituisan, mono, ili di-supsituisan sa R<9>, kao što je definisano.
36. Jedinjenje prema zahtevu 35, u kome R<8>je: pri čemu R9a je d-C6alkil; d-C6alkoksi; tioCi-C3alkil; amino opciono supstituisan sa Ci-C6alkil; C0-C3alklaril; ili C0-C3alkilheteroaril, C0-C3alkilheterociklil, navedeni aril, heteroaril ili heterocikl koji je opciono supstituisan sa R<10>pri čemu R<10>je Ci-C6alkil, C0-C3alkilC3-C7cikloalkil, d-C6alkoksi, amino opciono mono- ili di-supstituisan sa d-Cealkil, amido, d-C3alkil amid; i R<9b>je d-C6 alkil, d-C6-alkoksi, amino, di(d-C3alkil)amino, (d-C3alkil) amid, N02, OH, halo, trifluorometil, karboksil.
37. Jedinjenje prema zahtevu 36, u kojme R<9a>je aril ili heteroaril grupa, od kojih je bilo koja opciono supstiuisana sa R<10>, kao što je definisano.
38. Jedinjenje prema zahtevu 37, u kome R<9a>je odabran iz grupe koja se sastoji od: pri čemu R<10>je H, CrC6alkil, ili C0-C3alkilcikloalkil, amino opciono mono- ili di-supstituisan sa d-C6alkil grupom, amido, (d-C3alkil)amid grupa.
39.Jedinjenje prema zahtevu 37, u kome R<9a>je opciono supstituisan fenil, prvenstveno fenil supstituisan sa d-C6alkil; d-C6alkoksi; ili halo grupom.
40.Jedinjenje prema zahtevu 33, u kome R8 je: pri čemu R<10a>je H, d-Csalkil, ili C0-C3alkilkarbociklil, amino opciono mono- ili di-supstituisan sa Ci-C6alkil grupom, amido, (d-C3alkil)amido, heteroaril ili heterociklil grupa; i R<9b>je Ci-C6alkil, Ci-d-alkoksi, amino, di(d-C3 alkil)amino, (d-C3 alkil)amid, N02, OH, halo, trifluorometil, ili karboksil grupa.
41.Jedinjenje prema zahtevu 36, u kome R9b je d-Cs-alkoksi, prvenstveno metoksi.
42.Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-41, u kome A je C(=0)NHS02R<2>.
43. Jedinjenje prema zahtevu 42, u kome R2 je metil, ciklopropil ili fenill.
44. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 -41, u kome A je C(=0)OR<1>.
45. Jedinjenje prema zahtevu 44, u kome R<1>je H ili Ci- Ce alkil, prvenstveno vodonik, metil, etil, ili terc-butil.
46. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kome J je 3 do 8-člani zasićeni ili nezasićeni alkilen lanac koji opciono sadrži jedan do dva heteroatoma nezavisno odabrana od: -O-, -S- ili NR<12->, gde R12 je H, CrC6 alkil, kao što je metil, ili -C(=0)d-C6 alkil, kao što je acetil.
47. Jedinjenje prema zahtevu 46, u kome J je 4 do 7-člani zasićeni ili nezasićeni alkilen lanac koji je ceo od ugljenika.
48. Jedinjenje prema zahtevu 46, u kome J je zasićen ili mono-nezasićen.
49. Jedinjenje prema zahtevu 46, u kome J je dimenzioniran kako bi se obezbedio makrociklični prsten od 14 ili 15 atoma.
50. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa formulom Vlhe ili Vlhf:
51.Jedinjenje prema zahtevu 1 sa formulom Vlhe:
52. Jedinjenje prema zahtevu 50 ili 51, u kome J je jednostruki 5 ili 6-člani zasićeni ili delimični nezasićen alkilen lanac.
53. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 50-52, u kome J ima jednu nezasićenost.
54. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 50-52, u kome W je O i R<8>je aril ili heteroaril, od kojih je bilo koji opciono mono-, di- ili tri-substituted supstituisan sa R<9>; i pri čemu R<9>je d-dalkil, d-dalkoksi, N02, OH, halo, trifluorometil, amino ili amido, d-C3alkilaril ili C0-C3alkilheteroaril, karboksil, aril ili heteroaril koji je opciono supstituisan sa R<10>; pri čemu R<10>je d-dalkil, C3-C7cikloalkil, C,-C6alkoksi, amino, amido, sulfonil Ci-C3alkil, N02, OH, halo, trifluorometil, karboksil ili heteroaril.
55. Jedinjenje prema zahtevu 54, u kome R9 je odabran od Ci-C6alkil, Ci-dalkoksi, amino, amido, aril ili heteroaril grupe, aril ili heteroaril ostatka koji je opciono supstituisan sa R<10>; pri čemu R<10>je Ci-Csalkil, C3-C7cikloalkil, d-C6alkoksi, amino, amido, halo, trifluorometil ili heteroaril grupa.
56. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 50-53, ukome R8 je pri čemu R<9a>je d-C6alkil ; Ci-Csalkoksi; tiod-C3alkil ; amino opciono supstituisan sa d-C6alkilom; Co-C3alkilarilom; ili d-dalkilheteroarilom, C0-C3alkilheterociklilom, navedenim arilom, heteroarilom ili heterociklom koji je opciono supstituisan sa R<10>; R<10>je C-rdalkil, C3-C7cikloalkil, d-dalkoksi, amino, amido, heteroaril ili heterociklil; a R<9b>je CrCsalkil, d-C6alkoksi, amino, amido, N02, OH, halo, trifluorometil, karboksil.
57. Jedinjenje prema zahtevu 56, u kome R<9a>je pri čemu R<10>je H, d-Cealkil, C3-C6cikoalkil, amino, amido, heteroaril ili heterociklil grupa.
58. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 50-57, u kome A je C(=0)NHS02R<2.>
59. Jedinjenje prema zahtevu 58, u kome R<2>je metil, ciklopropil ili opciono supstituisan fenil.
60. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje ima sterohemiju odabranu iz sterohemije prikazane u delimičnim strukturama:
61. Jedinjenje prema zahtevu 1 sa formulom
62.Jedinjenje prema zahtevu 1 sa formulom
63. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1-62, i njen farmaceutski prihvatljivi nosač.
64. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 63, dalje sadrži dodatni antivirus HCV, odabran od nukleozida analognih inhibitora polimeraze, inhibitora proteaze, ribavirina i interferona.
65. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-62, za primenu u lečenju.
66. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1-62 u proizvodnji leka, za profilaksu ili lečenje flavivirusnih infekcija, koje uključuju HCV.
67. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-62, za primenu u profilaksi ili lečenju flavivirusnih infekcija, koje uključuju HCV.
68. Jedinjenje prema zahtevu 67, za primenu u lečenju HCV infekcija.
RSP-2010/0036A 2004-01-30 2005-01-28 Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze RS51243B (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0400199A SE0400199D0 (sv) 2004-01-30 2004-01-30 HCV Protease inhbitors
SE0401288A SE0401288D0 (sv) 2004-05-19 2004-05-19 HCV NS-3 Serine Protease Inhbitors
SE0402562A SE0402562D0 (sv) 2004-10-22 2004-10-22 HCV Protease Inhbitors
PCT/SE2005/000097 WO2005073195A2 (en) 2004-01-30 2005-01-28 Hcv ns-3 serine protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51243B true RS51243B (sr) 2010-12-31

Family

ID=34831013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0036A RS51243B (sr) 2004-01-30 2005-01-28 Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze

Country Status (32)

Country Link
US (5) US7608590B2 (sr)
EP (2) EP1713822B1 (sr)
JP (4) JP5248783B2 (sr)
KR (3) KR101159575B1 (sr)
AR (2) AR048401A1 (sr)
AT (2) ATE448243T1 (sr)
AU (2) AU2005207816C1 (sr)
BR (2) BRPI0506945A (sr)
CA (2) CA2552319C (sr)
CR (2) CR8540A (sr)
CY (1) CY1109779T1 (sr)
DE (2) DE602005017582D1 (sr)
DK (2) DK1713822T3 (sr)
EA (2) EA012410B1 (sr)
EC (2) ECSP066726A (sr)
ES (2) ES2342944T3 (sr)
HR (1) HRP20100048T1 (sr)
IL (2) IL176848A (sr)
LU (1) LU92595I2 (sr)
MY (2) MY153011A (sr)
NI (1) NI200600168A (sr)
NL (1) NL300703I2 (sr)
NO (1) NO341392B1 (sr)
NZ (2) NZ548740A (sr)
PL (2) PL1713822T3 (sr)
PT (1) PT1713823E (sr)
RS (1) RS51243B (sr)
SI (1) SI1713823T1 (sr)
TW (2) TWI361195B (sr)
UA (2) UA84050C2 (sr)
WO (2) WO2005073216A2 (sr)
ZA (1) ZA200607214B (sr)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US7176208B2 (en) 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004103996A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
RS51243B (sr) 2004-01-30 2010-12-31 Medivir Ab. Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze
GEP20104926B (en) * 2004-03-30 2010-03-25 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ565059A (en) 2005-07-25 2011-08-26 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitus C virus replication
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
BRPI0614696A2 (pt) * 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
EP1910347A2 (en) * 2005-07-29 2008-04-16 Medivir Ab Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070210A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
EA013475B1 (ru) * 2005-07-29 2010-04-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
AR055105A1 (es) 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
DK1919898T3 (da) * 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
AR055361A1 (es) * 2005-07-29 2007-08-22 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
DK1919904T3 (da) * 2005-07-29 2014-04-07 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-c-virus
UA95239C2 (ru) * 2005-07-29 2011-07-25 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
BRPI0617274A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2386462T3 (es) * 2005-10-28 2012-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ensayo de la actividad NS2/3 del virus de la hepatitis C
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
PT2041156E (pt) 2006-07-13 2014-02-21 Achillion Pharmaceuticals Inc Péptidos 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores da replicação viral
EP1881001A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
EP1881002A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
CN103257223B (zh) * 2006-08-09 2015-04-01 住友电木株式会社 糖链捕获物及其用途
WO2008043704A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2007321182B2 (en) * 2006-11-17 2013-11-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
EP2121681B1 (en) 2007-01-11 2015-04-15 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
JP5570223B2 (ja) * 2007-01-26 2014-08-13 カネック ファーマ インコーポレイテッド タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害剤としての縮合芳香族ジフルオロメタンホスホネート
JP5563830B2 (ja) * 2007-02-01 2014-07-30 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｈｃｖの大員環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体
SI2118098T1 (sl) * 2007-02-01 2015-01-30 Janssen R&D Ireland Polimorfne oblike makrocikličnega inhibitorja HCV
RU2490261C2 (ru) * 2007-02-08 2013-08-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические фенилкарбаматы, ингибирующие hcv
MX2009008540A (es) 2007-02-08 2009-08-18 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores de virus de hepatitis c macrociclicos sustituidos con pirimidina.
EP2125113A2 (en) 2007-02-26 2009-12-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
WO2008118332A2 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Schering Corporation Hydrazido-peptides as inhibitors of hcv ns3-protease
AU2008251425A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Array Biopharma, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
JP2010540549A (ja) 2007-09-24 2010-12-24 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ウイルス複製阻害剤としての尿素含有ペプチド
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
WO2009064955A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
WO2009085978A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Enanta Pharceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis c virus serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
WO2009079797A1 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8003659B2 (en) 2008-02-04 2011-08-23 Indenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8372802B2 (en) 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
CA2720729A1 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102046648A (zh) 2008-05-29 2011-05-04 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
EP3023426A1 (en) 2008-07-17 2016-05-25 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5762971B2 (ja) 2008-12-03 2015-08-12 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
AU2009322400A1 (en) 2008-12-03 2011-06-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
KR101762842B1 (ko) 2008-12-10 2017-08-04 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제 억제제로서 유용한 신규한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2011006764A (es) 2008-12-23 2011-08-03 Ortho Mcneil Janssen Pharm Procedimiento y compuestos intermedios para preparar un inhibidor de proteasa macrociclico del vhc.
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
BRPI1008918A2 (pt) 2009-02-27 2016-03-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm sal amorfo de um inibidor macrocíclico de hcv
MX2011010132A (es) 2009-03-27 2011-10-14 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c.
WO2010118078A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
CN103249708A (zh) 2010-03-16 2013-08-14 杨森制药公司 制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体
WO2011120153A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
EA201291042A1 (ru) 2010-04-13 2013-03-29 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Комбинация макроциклического ингибитора hcv, ненуклеозида и нуклеозида
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
US20130302282A1 (en) 2010-10-26 2013-11-14 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Hepatitis C Virus
BR112013010836A2 (pt) 2010-11-01 2019-09-24 Genoscience Pharma inibidores específicos de ns3 protease de hcv
EP2658859A4 (en) 2010-12-30 2014-07-30 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
MX2013007698A (es) 2010-12-30 2013-08-15 Abbvie Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c macrociclicos de fenantridina.
US9353100B2 (en) * 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2014102102A (ru) 2011-06-23 2015-07-27 Дигна Байотек, С.Л. КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИНТЕРФЕРОНА-а5 С ИНТЕРФЕРОНОМ-а2 И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
EP2758386A1 (en) 2011-09-22 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
MX2014003705A (es) 2011-10-10 2014-07-22 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
MX2014006745A (es) 2011-12-16 2014-10-15 Hoffmann La Roche Inhibidores de hcv ns5a.
UA111761C2 (uk) 2011-12-20 2016-06-10 Рібосаєнс Ллс 2',4'-дифтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні як інгібітори реплікації phk вірусу гепатиту c
KR101687084B1 (ko) 2011-12-20 2016-12-15 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체
CN104039774A (zh) 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
WO2014062196A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
RU2015132550A (ru) 2013-01-23 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные производные триазола
WO2014135422A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN105164148A (zh) 2013-03-07 2015-12-16 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CN105408317A (zh) 2013-03-14 2016-03-16 艾其林医药公司 用于生产Sovaprevir的方法
WO2014145507A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. A process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
US9227952B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof
WO2014145600A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof
US9895442B2 (en) 2013-05-16 2018-02-20 Riboscience Llc 4′-fluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
BR112015028765A2 (pt) 2013-05-16 2017-07-25 Riboscience Llc derivados de nucleosídeo substituído 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
SG11202002431SA (en) 2017-09-21 2020-04-29 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
US11480714B2 (en) 2017-10-04 2022-10-25 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for improved comfort contact lens
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008294A (en) * 1985-02-11 1991-04-16 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating tumors with compositions of catecholic butanes
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5340801A (en) * 1991-05-08 1994-08-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cholecystokinin and gastrin antagonistic properties
US5409690A (en) * 1993-06-23 1995-04-25 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of multidrug resistant diseases in cancer cell by potentiating with masoprocol
EP0873519A4 (en) * 1995-12-07 2005-04-27 Scripps Research Inst HIV PROTEASE INHIBITORS
DE69709671T2 (de) * 1996-10-18 2002-08-22 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von ns3-protease des hepatitis-c-virus
AU757783B2 (en) 1997-08-11 2003-03-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
DE69827956T2 (de) 1997-08-11 2005-04-14 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
WO1999051613A1 (en) 1998-04-03 1999-10-14 Medivir Ab Prodrugs of phosphorous-containing pharmaceuticals
JPH11292840A (ja) * 1998-04-06 1999-10-26 Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk ノルスタチン誘導体又はその塩
CA2331920A1 (en) 1998-06-24 1999-12-29 International Reagent Corporation Hcv-derived rna polymerase gene
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19915178A1 (de) 1999-04-03 2000-10-05 Univ Mainz Johannes Gutenberg Hepatitis C Virus Zellkultursystem
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
GB9925955D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Hcv n33 protease inhibitors
US6774212B2 (en) * 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
JP4806154B2 (ja) 2000-04-03 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼのインヒビター
MXPA02009920A (es) * 2000-04-05 2003-03-27 Schering Corp Inhibidores macrociclicos de la ns3-serina proteasa, del virus de la hepatitis c9 que comprenden partes p2 n-ciclicas.
ES2341534T3 (es) * 2000-07-21 2010-06-22 Schering Corporation Peptidos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
PE20020707A1 (es) 2000-11-20 2002-08-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos tripeptidicos como inhibidores de la proteasa ns3 del virus de hepatitis c
DE60138567D1 (de) * 2000-12-12 2009-06-10 Schering Corp Diarylrest entfassende peptide als inhibitoren des ns-3 serinproteases von hepatitis c virus
JP4455056B2 (ja) * 2001-07-11 2010-04-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 架橋二環式セリンプロテアーゼ阻害剤
US7241796B2 (en) 2001-10-24 2007-07-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
KR20040077767A (ko) 2002-01-23 2004-09-06 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용 ｎｓ3-세린 프로테아제억제제로서의 프롤린 화합물
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
RU2004133044A (ru) 2002-04-11 2006-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы сериновых протеаз, в частности, протеазы ns3-ns4a hcv
AU2003301959A1 (en) 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
ES2361011T3 (es) 2002-05-20 2011-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c.
ATE481106T1 (de) 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US6930106B2 (en) * 2002-07-01 2005-08-16 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of HCV NS5B polymerase
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
WO2004026896A2 (en) 2002-09-23 2004-04-01 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
ES2298585T3 (es) 2002-10-29 2008-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ns3 proteasa de hcv resistente a inhibidores.
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
AU2004211637C1 (en) 2003-02-07 2010-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6908901B2 (en) 2003-03-05 2005-06-21 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
WO2004093915A1 (en) 2003-04-02 2004-11-04 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
DE602004023924D1 (en) 2003-04-18 2009-12-17 Enanta Pharm Inc Ease-hemmer
WO2004103996A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7365092B2 (en) 2003-10-10 2008-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
CA2541509C (en) * 2003-10-17 2014-06-10 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
RS51243B (sr) 2004-01-30 2010-12-31 Medivir Ab. Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze
AR055361A1 (es) 2005-07-29 2007-08-22 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
DK1919904T3 (da) 2005-07-29 2014-04-07 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-c-virus
EA013475B1 (ru) 2005-07-29 2010-04-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EP1910347A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Medivir Ab Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
AR055105A1 (es) 2005-07-29 2007-08-08 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614696A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
KR101159575B1 (ko) 2012-07-06
TW200538449A (en) 2005-12-01
DE602005017582D1 (en) 2009-12-24
TWI367211B (en) 2012-07-01
EA200601400A1 (ru) 2007-02-27
AR047793A1 (es) 2006-02-22
WO2005073216A2 (en) 2005-08-11
HK1104044A1 (en) 2008-01-04
ES2336009T3 (es) 2010-04-07
IL176848A (en) 2015-07-30
EP1713822B1 (en) 2010-03-17
PL1713822T3 (pl) 2010-08-31
BRPI0506945A (pt) 2007-06-12
KR20070009571A (ko) 2007-01-18
JP4902361B2 (ja) 2012-03-21
DK1713823T3 (da) 2010-03-08
AU2005207815B2 (en) 2011-08-04
DK1713822T3 (da) 2010-07-19
ECSP066725A (es) 2006-12-29
JP2007524670A (ja) 2007-08-30
SI1713823T1 (sl) 2010-04-30
ECSP066726A (es) 2006-12-29
PL1713823T3 (pl) 2010-04-30
PT1713823E (pt) 2010-02-02
AR048401A1 (es) 2006-04-26
AU2005207816A1 (en) 2005-08-11
US20070203072A1 (en) 2007-08-30
US7671032B2 (en) 2010-03-02
US10172846B2 (en) 2019-01-08
CR8539A (es) 2009-02-23
NZ548740A (en) 2010-06-25
AU2005207815A1 (en) 2005-08-11
JP2014055161A (ja) 2014-03-27
CA2552319A1 (en) 2005-08-11
US20170196849A1 (en) 2017-07-13
CA2552317A1 (en) 2005-08-11
NO20063851L (no) 2006-08-29
IL176921A (en) 2012-03-29
MY146349A (en) 2012-08-15
EP1713823A2 (en) 2006-10-25
IL176848A0 (en) 2006-10-31
UA84050C2 (en) 2008-09-10
IL176921A0 (en) 2006-12-10
WO2005073195A2 (en) 2005-08-11
WO2005073216A3 (en) 2005-10-06
US20100166706A1 (en) 2010-07-01
DE602005019979D1 (en) 2010-04-29
JP2011140488A (ja) 2011-07-21
MY153011A (en) 2014-12-31
UA84189C2 (en) 2008-09-25
EP1713822A2 (en) 2006-10-25
LU92595I2 (fr) 2015-11-02
US7608590B2 (en) 2009-10-27
ES2342944T3 (es) 2010-07-19
NO341392B1 (no) 2017-10-30
EA012410B1 (ru) 2009-10-30
AU2005207816B2 (en) 2011-04-14
EA014584B1 (ru) 2010-12-30
US20100003216A1 (en) 2010-01-07
JP5248783B2 (ja) 2013-07-31
HK1100881A1 (en) 2007-09-28
BRPI0506948A (pt) 2007-06-12
WO2005073195A3 (en) 2005-09-29
CA2552317C (en) 2013-12-10
KR20120090077A (ko) 2012-08-16
NZ548739A (en) 2010-10-29
NI200600168A (es) 2016-02-11
JP5795619B2 (ja) 2015-10-14
JP2007519716A (ja) 2007-07-19
TW200538450A (en) 2005-12-01
KR101217036B1 (ko) 2013-01-02
NL300703I2 (nl) 2017-07-20
US20070161574A1 (en) 2007-07-12
EA200601399A1 (ru) 2006-12-29
ZA200607214B (en) 2008-04-30
ES2336009T8 (es) 2014-11-05
HRP20100048T1 (hr) 2010-04-30
AU2005207816C1 (en) 2015-05-07
CY1109779T1 (el) 2014-09-10
EP1713823B1 (en) 2009-11-11
CR8540A (es) 2009-01-16
KR20060126567A (ko) 2006-12-07
TWI361195B (en) 2012-04-01
ATE461209T1 (de) 2010-04-15
CA2552319C (en) 2012-08-21
BRPI0506948B1 (pt) 2018-09-18
ATE448243T1 (de) 2009-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4902361B2 (ja) Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
CN1914225B (zh) Hcv ns-3丝氨酸蛋白酶抑制剂
AU2011203349B2 (en) HCV NS-3 serine protease inhibitors
MXPA06008530A (en) Hcv ns-3 serine protease inhibitors
HK1100881B (en) Hcv ns-3 serine protease inhibitors
MXPA06008527A (en) Hcv ns-3 serine protease inhibitors
HK1104044B (en) Hcv ns-3 serine protease inhibitors