KR20140130449A - 항바이러스 화합물 - Google Patents

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KR20140130449A
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아드리안 와이-힝 체웅
라이언 크레이그 쇼엔펠드
웨이야 윤
슈-하이 자오
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 조성물, 및 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00127

또한, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 이러한 화합물을 사용하는 HCV 감염의 치료 방법을 개시한다.

Description

항바이러스 화합물{ANTIVIRAL COMPOUNDS}
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 복제의 억제제로서 유용하고 C형 간염의 감염의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 특정 유도체를 제공한다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 상당수의 감염된 개인에서 만성 간질환, 예컨대 간경변 및 간세포암을 야기하는 주요 건강 문제이다. HCV 감염에 대한 현재 표준 치료는 페길화된 인터페론-α(PEG-IFNα)와 리바비린(RBV)의 조합이고, 이는 HCV 유전자형 2 및 3에 감염된 환자의 약 80 %, 및 유전자형 1에 감염된 환자에서 40 내지 50 %에서 지속적인 바이러스 응답(sustained viral response, SVR)을 야기한다(문헌[Ghany MG et al. 2009. Hepatology 49(4): 1335-1374]). IFN의 전신 투여는 많은 부작용과 결부되고, 현재 주로 직접적으로 바이러스 복제에 포함되는 HCV 단백질을 표적함으로써(직접-작용 항바이러스제, DAA) IFNα-미함유 치료법을 개발하기 위한 상당한 노력을 하고 있다. PEG-IFNα와 함께 주어지는 경우, DAA, 예컨대 NS3 프로테아제 및 NS5A 억제제는 증가하는 SVR을 나타내는 반면, 이러한 종류의 화합물은 체내에서 바이러스 저항성의 신속한 선택을 유도한다(문헌[Soriano V et al. 2011. Antimicrob. Chemother. 66: 1673-1686]). 따라서, HCV 치료를 위한 다른 대안은 저항에 대한 높은 장벽을 갖는 약물, 예컨대 바이러스 NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시(티)드 유도체, 또는 바이러스 복제에 요구되는 이의 표적 숙주 인자, 또는 이 둘의 조합을 개발하는 것이다. 숙주 인자는 완전히 보호되고, 따라서 이러한 인자를 방해하는 약물은 상이한 유전자형에 걸쳐 활성화될 것으로 예상되고, 바이러스 저항성을 유도할 가능성이 더 적다(문헌[Buhler S & Bartenschlager R. 2012. Liver Int. doi: 10.1111/j.1478-3231]).
DAA의 개발 및 성공은 자가 증식하는 HCV RNA를 지지하는 탄탄한 세포 배양 시스템에 기인한다. 이러한 시스템, 소위 레플리콘은 바이러스 복제에 요구되는 HCV 게놈의 일부를 함유한다. 레플리콘 시스템은 HCV RNA 복제를 표적하는 항바이러스제의 차단 및 재조합 바이러스 효소, 예컨대 NS3 프로테아제를 향한 화합물의 확인을 위한 제1기능성 세포-기반 플랫폼을 제공한다. 마찬가지로, 레플리콘 시스템은 HCV 복제에 요구되는 숙주 표적 상에 작용하는 신규한 화합물을 발견하는데 사용될 수 있다.
HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 치료제의 개발에 대한 명확한 필요성이 오랫동안 있었다. 특히, HCV-감염된 환자의 치료에 유용한 화합물 및 HCV 바이러스 복제를 선택적으로 억제하는 화합물의 개발의 필요성이 있다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
n 은 1 또는 2이고;
Q는 하나 이상의 Q'으로 치환된, 페닐 또는 나프탈렌이고;
Q'은 하이드록시, 저급 알킬 또는 할로이고;
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, -C(=O)OR2', -C(=O)N(R2')2, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴이고;
각각의 R2'은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R3는 H 또는 저급 알킬이고;
X는 CH2 또는 C(=O)이다.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
정의
본원에 사용된 단수 개체는 하나 이상의 이러한 개체를 지칭하고; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 용어 "하나 이상의" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기 정의된 바와 같은"은 발명의 내용 또는 가장 넓은 특허청구범위에 제공된 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 지칭한다. 하기에 제공된 모든 다른 양태에서, 각각의 양태에 존재할 수 있고 명백히 정의되지 않은 치환기는 발명의 내용에 제공된 가장 넓은 정의를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 이행구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 ~를 갖는" 또는 "적어도 ~를 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 추가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가적인 특징 또는 성분을 포함할 수도 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 지시하지 않는 한, 단어 "또는"은 "어느 하나/또는"의 배타적인 의미가 아니라 "및/또는"의 포괄적인 의미로 사용된다.
용어 "독립적으로"는 변수가 동일한 화합물내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"이 2회 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"이 둘다 탄소일 수 있거나, R"이 둘다 질소일 수 있거나, 하나의 R"이 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수가 사용되거나 본 발명에 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 이의 정의는 모든 다른 경우의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 통하여 도시된 "
Figure pct00002
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, R4가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
고리 시스템내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
어구 "임의적인 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 그 기재가 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 치환기가 "결합" 또는 "부재"로 표시되는 경우, 치환기에 연결된 원자는 직접 연결된다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20 %의 분산만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
특정 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자 이전 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형으로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자 이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH- -C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00007
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00008
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법은 본 발명을 수행하는데 활용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법이 기재된다. 달리 지시하지 않는 한, 하기 설명 및 실시예에서 참고되는 물질 및 시약 등은 상업적인 공급자로부터 수득가능하다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카본일", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤트)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "스피로사이클로알킬"은 스피로사이클릭 사이클로알킬 기, 예컨대 스피로[3.3]헵탄을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 스피로헤테로사이클로알킬은 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 예컨대 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 화학식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 화학식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1 -6 아실"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카본일"은 화학식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카본일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 화학식 -C(=O)OR의 기(이때, R은 본원에 정의된 저급 알킬임)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1 -10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로 저급 알킬 기가 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "페닐알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 페닐알킬 잔기의 부착점이 알킬렌 라디칼 상에 존재할 것이라는 점을 포함하여, 라디칼 R'R"-(이때, R'은 페닐 라디칼이고, R"은 알킬렌 라디칼임)을 나타낸다. 아릴알킬 라디칼의 예는 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 R'이 아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은 R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이라는 점을 제외하고 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬", 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은, 달리 지시하지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 빈 원자가가 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C1 -10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "PCy3"는 2개의 환형 잔기로 삼치환된 포스핀을 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 또는 "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는 하나 이상의 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬" 또는 "하이드록시 저급 알킬"은 상이한 탄소 원자 상에 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼 또는 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일 및 "아릴설폰일"은 화학식 -S(=O)2R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "헤테로알킬설폰일"은 화학식 -S(=O)2R의 기(이때, R은 본원에 정의된 "헤테로알킬"임)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬설폰일아미노" 및 "아릴설폰일아미노"는 화학식 -NR'S(=O)2R의 기(이때, R은 각각 알킬 또는 아릴이고, R'은 수소 또는 C1 -3 알킬이고, 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환 고리, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로엡틸 또는 사이클로옥틸을 나타낸다. 본원에 사용된 "C3 -7 사이클로알킬"은 탄소환 고리에 3 내지 7개의 탄소로 구성된 사이클로알킬을 나타낸다.
용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리 상에 존재할 것이라는 점을 포함하여, 하나의 고리 당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리를 갖고, 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고, 나머니 고리 원자는 탄소인, 5 내지 12개의 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미한다. 당업자에게 주지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모두 탄소로만 이루어진 대응물 보다 적은 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 어느 정도의 방향족 특성만 가지면 된다. 헤테로아릴 잔기의 예는 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카본일 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 옥사진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 4,5-다이하이드로-옥사졸일, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사졸릴, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이악솔린을 비제한적으로 포함하는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖고 1 내지 3개의 헤테로원타를 갖는 일환형 방향족 헤테로환이다. 이환형 잔기의 예는 비제한적으로 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈이소옥사졸, 벤조티아졸, 나프티리딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘일 및 벤즈이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 각각의 고리 상에서 임의적으로 치환될 수 있지만 부착점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함하는, 1개의 고리 당 3 내지 8개의 원자로 이루어진, 1개 이상의 고리, 바람직하게 1 내지 2개의 고리를 함유하고, 1개 이상의 고리 헤테로원자(N,O 또는 S(O)0-2에서 선택됨)를 포함하는, 1가 포화 환형 라디칼을 나타내고, 달리 지시하지 않는 한, 이는 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카본일, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카본일, 아릴아미노카본일, 알킬카본일아미노, 아릴카본일아미노 및 이들의 이온 형태로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 독립적으로 치환될 수 있다. 헤테로환형 라디칼의 예는 비제한적으로 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소옥사졸리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일, 및 이들의 이온 형태를 포함한다. 또한, 예는 이환형, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진일 수 있다.
HCV NS5A 의 억제제
본원은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00009
상기 식에서,
n 은 1 또는 2이고;
Q는 하나 이상의 Q'으로 치환된, 페닐 또는 나프탈렌이고;
Q'은 하이드록시, 저급 알킬 또는 할로이고;
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, -C(=O)OR2', -C(=O)N(R2')2, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴이고,
각각의 R2'은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R3는 H 또는 저급 알킬이고;
X는 CH2 또는 C(=O)이다.
본원은 n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 H 인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2이고, R3가 H인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, R3가 H인, 화학식 I의 화합물을 제공한다
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, X가 CH2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다,
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다,
본원은 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)OR2'인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)OR2'이고, R2'이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)OR2'이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, R2가 -C(=O)OR2'이고, R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다
본원은 R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 사이클로헥실인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R2가 -C(=O)OR2'이고, R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 사이클로헥실이고, R2가 -C(=O)OR2'이고, R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2이고, R3가 H인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, R3가 H인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, X가 CH2인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)N(R2')2이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)OR2'인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)OR2'이고 R2'이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)OR2'이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R2가 -C(=O)OR2'이고, R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 사이클로헥실인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R2가 -C(=O)OR2'이고, R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 R1이 사이클로헥실이고, R2가 -C(=O)OR2'이고, R2'이 저급 알킬이고, X가 CH2이고, R3가 H이고, n이 1인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 tert-부틸 에스테르;
(2S,4S)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드;
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드;
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
(2S,4S)-1-벤질-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로펜틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 벤질아미드;
(2S,4S)-1-사이클로헥산카본일-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 이소프로필아미드;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 프로필아미드;
(2S,4S)-1-사이클로부틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸아미드;
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸아미드;
(2R,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
(2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-이소부틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
(2S,4S)-4-[(1-아미노-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(8-하이드록시-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(피롤리딘-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-아미드;
(2S,4R)-1-벤질-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르; 및
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(아제티딘-1-카본일)-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일]-아미드.
본원은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 HCV의 복제를 억제하는 면역계 조절제, 항바이러스제 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론인 상기 방법을 제공한다.
본원은 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제, HCV 융합 억제제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 세포내 HCV의 복제의 억제 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은 HCV 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 본원에 개시된 바와 같이 화합물, 조성물 또는 방법을 제공한다.
화합물
본 발명에 포함되고 본 발명의 범주에 속하는 대표적인 화합물의 예는 하기 표 I에 제공된다. 이러한 하기 예 및 제조 방법은 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시하도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안되고, 단지 이의 예시적이고 대표적인 예로서 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화된 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I은 화학식 I에 따른 화합물의 예를 나타낸다.
[표 I]
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
합성법
반응식
합성법-반응식
[반응식 1]
Figure pct00020
화합물 5를 반응식 1에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 1을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 1을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 2를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 2를 표준 Boc 기 탈보호 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 3을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 3을 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로헥산카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 4를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 4를 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 5를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 2]
Figure pct00021
화합물 10을 반응식 2에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르를 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 6을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 6을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 7을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 7을 표준 Boc 기 탈보호 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 8을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 8을 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로헥산카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 9를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 9를 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 10을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 3]
Figure pct00022
화합물 12를 반응식 3에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 3을 환원성 아민화 조건하에 벤즈알데하이드및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 11을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 11을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 12를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 4]
Figure pct00023
화합물 14를 반응식 4에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 3을 표준 환원성 아민화 조건하에 3,3-다이메틸-부티르알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 13을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 13을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 14를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 5]
Figure pct00024
화합물 16을 반응식 5에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 8을 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로펜탄카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 15를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 15를 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 16을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 6]
Figure pct00025
화합물 18을 반응식 6에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 8을 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로부탄카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 17을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 17을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 18을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 7]
Figure pct00026
화합물 20을 반응식 7에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 8을 표준 환원성 아민화 조건하에 이소부티르알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 19를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 19를 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 20을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 8]
Figure pct00027
화합물 22를 반응식 8에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 8을 표준 아미드 커플링 조건하에 사이클로헥산카본일 클로라이드로 처리하여 화합물 21을 수득할 수 있다(예를 들어 문헌[Zanardi, F.; Burreddu, P.; Rassu, G.; Auzzas, L.; Battistini, L.; Curti, C.; Sartori, A.; Nicastro, G.; Menchi, G.; Cini, N.; Botton Ocetti, A.; Raspanti, S.; Casiraghi, G. J. Med. Chem. 2008, 51, 1771] 참조). 화합물 21을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 22를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 9]
Figure pct00028
화합물 27을 반응식 9에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 23을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 23을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 24를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 24를 표준 Boc 기 탈보호 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 25를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 25를 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로헥산카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 26을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 26을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 27을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 10]
Figure pct00029
화합물 32를 반응식 10에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 28을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 28을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 29를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 29를 표준 Boc 기 탈보호 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 30을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 30 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로헥산카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 31을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 31을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 32를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 11]
Figure pct00030
화합물 37을 반응식 11에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4S)-4-하이드록시-피페리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 33을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 33을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 34를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 34를 표준 Boc 기 탈보호 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 35를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 35를 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로헥산카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 36을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 36을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 37을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 12]
Figure pct00031
화합물 44를 반응식 12에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르를 표준 아미드 커플링 조건하에 2,2-다이메톡시-에틸아민과 커플링하여 화합물 38을 수득할 수 있다(예를 들어 US 2007/0167426 참조). 화합물 38을 표준 조건하에 염산으로 처리하여 화합물 39를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2004/113353 참조). 화합물 39를 표준 조건하에 헥사클로로에탄 및 트라이페닐포스핀으로 처리하여 화합물 40을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/077004 참조). 화합물 40을 표준 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 41을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/106670 참조). 화합물 41을 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 42를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 42를 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 43을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 43을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 44를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 13]
Figure pct00032
화합물 50을 반응식 13에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르를 표준 아미드 커플링 조건하에 1-아미노-프로판-2-온과 커플링하여 화합물 45를 수득할 수 있다(예를 들어 US 2007/0167426 참조). 화합물 45를 표준 조건하에 헥사클로로에탄 및 트라이페닐포스핀으로 처리하여 화합물 46을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/077004 참조). 화합물 46을 표준 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 47을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/106670 참조). 화합물 47을 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 48을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 48을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 49를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 49를 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 50을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 14]
Figure pct00033
화합물 56을 반응식 14에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르를 표준 아미드 커플링 조건하에 1-아미노-3,3-다이메틸-부탄-2-온과 커플링하여 화합물 51을 수득할 수 있다(예를 들어 US 2007/0167426 참조). 화합물 51을 표준 조건하에 헥사클로로에탄 및 트라이페닐포스핀으로 처리하여 화합물 52를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/077004 참조). 화합물 52를 표준 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 53을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/106670 참조). 화합물 53을 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 54를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 54를 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 55를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 55를 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 56을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 15]
Figure pct00034
화합물 62를 반응식 15에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르를 표준 아미드 커플링 조건하에 2-아미노-1-페닐-에탄온과 커플링하여 화합물 57을 수득할 수 있다(예를 들어 US 2007/0167426 참조). 화합물 57을 표준 조건하에 헥사클로로에탄 및 트라이페닐포스핀으로 처리하여 화합물 58을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/077004 참조). 화합물 58을 표준 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 59를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/106670 참조). 화합물 59를 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 60을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 60을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 61을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 61을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 62를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 16]
Figure pct00035
화합물 68을 반응식 16에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르를 표준 아미드 커플링 조건하에 2-브로모-페닐아민과 커플링하여 화합물 63을 수득할 수 있다(예를 들어 US 2007/0167426 참조). 화합물 63을 요오드화 구리(I) 및 1,10-페난트랄린으로 처리하여 화합물 64를 수득할 수 있다(예를 들어 문헌[Evindar, G.; Batey, R.A. J. Org. Chem. 2006, 71, 1802] 참조). 화합물 64를 표준 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 65를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2007/106670 참조). 화합물 65를 표준 조건하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 66을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 66을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 67을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 67을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 68을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 17]
Figure pct00036
화합물 74를 반응식 17에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 다이이소프로필아미드 리튬 및 요오드화메탄으로 처리하여 화합물 69를 수득할 수 있다(예를 들어 문헌[Noe, C. R.; Knollmueller, M.; Voellenkle, H.; Noe-Letsching, M.; Weigand, A.; Muehl, J. Pharmazie, 1996, 51, 800] 참조). 화합물 69를 표준 조건하에 P-톨루엔설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물 70을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 70을 표준 조건하에 아지드화 나트륨으로 처리하여 화합물 71을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 71을 표준 Boc 기 탈보호 조건하에 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 화합물 72를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 72를 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로헥산카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 화합물 73을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조). 화합물 73을 표준 아지드 환원 조건하에 처리하여 화합물 74를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
[반응식 18]
Figure pct00037
실시예 1 내지 7을 반응식 18에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산을 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU)하에 상이한 아민(예를 들어, 화합물 5, 12, 14, 16, 18, 20 및 22)으로 처리하여 실시예 1 내지 7을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조).
[반응식 19]
Figure pct00038
실시예 8 내지 16을 반응식 19에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산을 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU)하에 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(화합물 5)로 처리하여 실시예 1을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조). 실시예 1을 표준 에스테르 가수분해 조건하에 수산화 리튬으로 처리하여 화합물 75를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/046527 참조). 화합물 75를 표준 에스테르화 조건하에 처리하여 실시예 8 및 9를 수득할 수 있다(예를 들어 문헌[[Bellis, E.; Kokotos, G. Tetrahedron 2005, 61, 8669] 참조). 화합물 75를 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU, 예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조)하에 처리하여 실시예 10 내지 16을 수득할 수 있다.
[반응식 20]
Figure pct00039
실시예 17 내지 20을 반응식 20에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산을 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU)하에 상이한 아민(예를 들어, 화합물 27, 32 및 74)으로 처리하여 실시예 17 내지 20을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조).
[반응식 21]
Figure pct00040
실시예 21 및 22를 반응식 21에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(화합물 5)를 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU)하에 시판중인 1-아미노-나프탈렌-2-카복시산 또는 8-하이드록시-퀴놀린-7-카복시산으로 처리하여 실시예 21 및 22를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조).
[반응식 22]
Figure pct00041
실시예 23 내지 25를 반응식 22에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산을 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU)하에 (2S,4R)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(화합물 37)와 커플링하여 실시예 23을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조). 실시예 23을 표준 에스테르 가수분해 조건하에 수산화 리튬으로 처리하여 화합물 76을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/046527 참조). 화합물 76을 표준 에스테르화 조건하에 처리하여 실시예 24를 수득할 수 있다(예를 들어 문헌[Bellis, E.; Kokotos, G. Tetrahedron 2005, 61, 8669] 참조). 화합물 76을 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU, 예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조)하에 처리하여 실시예 25를 수득할 수 있다.
[반응식 23]
Figure pct00042
실시예 26 내지 29를 반응식 23에 나타낸 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판중인 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산을 표준 아미드 커플링 조건(예를 들어, HATU, HBTU)하에 상이한 아민(예를 들어, 화합물 44, 50, 56, 62 및 68)과 커플링하여 화합물 77을 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2010/009196 참조). 화합물 77을 표준 금속 촉매 탈보호 조건하에 수소로 처리하여 화합물 78을 수득할 수 있다(예를 들어 문헌[Chang, D.; Heringa, M. F.; Witholt, B.; Li, Z. J. Org. Chem. 2003, 68, 8599] 참조). 화합물 78을 표준 환원성 아민화 조건하에 사이클로헥산카브알데하이드 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨으로 처리하여 실시예 26 내지 29를 수득할 수 있다(예를 들어 PCT WO 2008/148689 참조).
약학 조성물 및 투여
여러 경로를 통한 투여를 위한 대상 화합물의 약학 조성물은 이 예에 기재된 바와 같이 제조된다.
경구 투여용 조성물 (A)
Figure pct00043
성분을 혼합하고 각각 약 100 mg 함유하는 캡슐에 나눈다; 하나의 캡슐은 총 일일 투여량에 근사한다.
경구 투여용 조성물 (B)
Figure pct00044
성분을 합하고 용매, 예컨대 메탄올을 사용하여 과립화한다. 이어서, 제형을 건조하고 적절한 정제 기계를 사용하여 정제(활성 화합물 약 20 mg 함유)로 형성한다.
경구 투여용 조성물 (C)
Figure pct00045
성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
비경구 제형 (D)
Figure pct00046
활성 성분을 주사용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서 충분량의 염화 나트륨을 교반하면서 첨가하여 등장 용액을 제조한다. 용액을 주사용 물의 나머지로 채우고 0.2μm 멤브레인 필터를 통해 여과하고 멸균 조건하에 패키징한다.
투여량 및 투여
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 다른 투여 경로에 의해 투여되는 경우 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로 중에 연속(정맥내 점적) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 구강, 비강, 흡입제 및 좌제 투여가 효과적이다. 일반적으로 바람직한 투여 방식은 고통의 정도 및 활성 성분에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여법을 사용한 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여의 형태로 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가적 활성 화합물 또는 원리를 사용하거나 사용하지 않고 통상적인 성분을 통상적인 비율로 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용될 일일 복용량 범위에 비례한 임의의 적합한 활성 성분의 유효량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 사용을 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르제 또는 충전된 캡슐로서, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로, 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 내지 약 95 %의 활성 화합물(중량/중량)을 함유할 것이다. 용어 "제제" 또는 "투여 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액제 제형 둘다를 포함하는 것으로 간주되고, 당업자는 활성 성분이 표적 기관 또는 조직 및 바람직한 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제에 존재할 수 있는 것을 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 화합물을 나타내고, 가축 용도뿐만 아니라 인간 약학 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 목적하는 투여의 경로 및 표준 약학 실행에 대해 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담제와 배합으로 투여될 것이다.
"약학적으로 허용가능한"은 약학 조성물의 제조에 유용하고, 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직함을 의미하고, 인간 약학 용도에 허용가능함을 포함한다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한 처음에 비-염 형태에서는 부재하는 바람직한 약동학적 특성을 활성 성분에 부여하고, 심지어 신체에서의 치료 활성에 관해 활성 성분의 약동학에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 어구는 약학적으로 허용가능한 모 화합물의 목적 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 산 부가 염(무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 로릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등에 의해 형성됨); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등에 의해 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다.
고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖고 목적 형태 및 크기로 압축된 담체와 혼합된다. 적합한 담체는 비제한적으로 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분 외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 제형은 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 제형을 포함한다. 이들은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도되는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있고(예컨대, 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해), 앰풀, 예비-충전된 주사기, 작은 부피 유입, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기중 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 매질 중 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜중 용액과 같은 형태를 가질 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 매질의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스터(예컨대, 에틸 올레에이트)를 포함할 수 있고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 적합한 매질, 예컨대 멸균 발열원-부재 물에 의한 사용 전의 구성을 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피로의 국소 투여를 위해 연고, 크림, 로션 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유한다. 구강내의 국소 투여에 적합한 제형은 향미제 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트내에 활성 약품을 포함하는 로젠지; 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로즈 및 아카시아내에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체내에 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방 산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되고, 활성 성분이, 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 적절한 크기의 주형에 붓고, 냉각하고, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 외에 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 분말이 당해 분야에 적절한 것으로서 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분무기에 의해 비강에 직접 적용된다. 제형은 단위 또는 다중-투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 칭량 분무 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도로의 에어로졸 투여, 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로, 예를 들어 약 5 μm 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체에 의해 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 적절히 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분을 무수 분말의 형태, 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에 겔을 형성한다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제형은 활성 성분의 지속되거나 제어된 방출 투여를 위해 채택된 장용 코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속된 방출이 필요한 경우 및 치료 섭생법과의 환자 순응도가 중요한 경우 유리하다. 경피 전달 시스템중 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 해당 화합물은 또한 침투 강화제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식물은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 화합물을 캡슐화시킨다.
적합한 제형은 약학 담체, 희석제 및 부형제와 함께 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 명세서의 교시내의 제형을 개질하여 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나, 이의 치료 활성을 손상시키지 않으면서 특정 투여 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 다른 매질 중에 보다 가용성 있게 만드는 본 발명의 화합물의 개질은 당분야에 속하는 간단한 개질(염 형성, 에스테르화 등)에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 또한, 당분야 내에서, 환자에서 최대 유익한 효과를 위한 본 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여의 경로 및 투여법을 변경하는 것이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 개체의 질병의 증상을 완화시키는데 요구되는 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 따라 조정된다. 이러한 투여량은 수많은 인자, 예컨대 치료되는 질병의 중증도, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 치료받고 있는 다른 약제, 투여 경로 및 관여하는 의료진의 선호도 및 경험에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 1일 당 약 0.01 내지 1,000 mg/kg 체중의 일일 투여량이 단일요법 및/또는 병용 요법에 적합하여야 한다. 바람직한 일일 투여량은 1일 당 약 0.1 내지 약 500 g/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/kg 체중이다. 따라서, 70 kg 인간에게 투여하는 경우, 투여량은 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 일일 투여량은 단일 투여량으로서, 또는 전형적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이어서, 개별적인 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 작은 증분만큼 증가된다. 본원에 기술된 질병의 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이 개인적인 지식, 경험 및 본원의 개시내용에 근거하여 소정 질병 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 확인할 수 있다.
약학 제제는 바람직하게 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 분량을 포함하는 단위 투여량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 패키지가 제제의 개별 분량을 함유하는, 패키징된 제제, 예컨대 패킹된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 교갑 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이들 중 적절한 수의 패키징된 형태로 존재할 수 있다.
치료의 지시 및 방법
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 임의의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 임의의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 세포 내 HCV의 복제의 억제 방법을 제공한다.
복합 치료법
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 HCV의 생활환에 포함되는 바이러스 또는 세포의 요소 또는 기능을 표적하는 다른 화합물과의 조합으로 사용되는 경우 HCV 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에 유용한 화합물의 종류는 모든 종류의 HCV 항바이러스제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
복합 치료법을 위해, 본 발명의 화합물과 조합으로 사용되는 경우 유용할 수 있는 제제의 기계론적 종류는 예를 들어 HCV 중합 효소의 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 켈리카제 억제제, NS4B 억제제 및 내부 리보솜 유입 부위(IRES)를 기능적으로 억제하는 약물, 및 HCV 세포 부착 또는 바이러스 침투, HCV RNA 번역, HCV RNA 전사, 복제 또는 HCV 성숙, 집합 또는 바이러스 방출을 억제하는 다른 약제를 포함한다. 이러한 종류의, 본 발명에 유용한 특정 화합물은 비제한적으로 매크로사이클릭, 헤테로사이클릭 및 선형 HCV 프로제아제 억제제, 예컨대 텔라프리비어(telaprevir, VX-950), 보세프리비어(boceprevir, SCH-503034), 날라프리비어(narlaprevir, SCH-9005 18), ITMN- 191(R-7227), TMC-435350(TMC-435로도 알려짐), MK- 7009, BI-201335, BI-2061(실루프리비어(ciluprevir)), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095(HCV NS4A 프로테아제 공동 인자 억제제), VX-500, VX-8 13, PHX-1766, PHX2054, IDX- 136, IDX-3 16, ABT-450 EP-0 13420(및 동종체) 및 VBY-376을 포함하고; 본 발명에 유용한 뉴클레오시드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는 비제한적으로 R7128, PSI-785 1, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08 189, PSI-6130, PSI-938 , PSI-879, 및 2'-C-메틸 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 4'-아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드, 및 7'-데아자 개질된 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드로부터 유도된 것을 (비제한적으로) 포함하는 다양한 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 및 HCV 억제제를 포함한다. 본 발명에 유용한 비뉴클레오시드 HCV 중합 효소(레플리카제) 억제제는 비제한적으로 HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH- 222, ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A- 837093, JKT-109, GL-59728 및 GL-60667을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 사이클로필린(cyclophyllin) 및 면역필린(immunophyllin) 길항제(예를 들어, 비제한적으로 DEBIO 화합물, NM-811, 사이클로스포린 및 이들의 유도체), 키나제 억제제, 열 충격 단백질의 억제제(예를 들어, HSP90 및 HSP70), 비제한적으로 다음을 포함할 수 있는 다른 면역조절제와 조합으로 사용될 수 있다: 인터페론(-알파, -베타, -오메가, -감마, -람다 또는 합성), 예컨대 인트론 A, 로페론-A, 칸페론(Canferon)-A300, 에드바페론(Advaferon), 인퍼젠(Infergen), 휴모페론(Humoferon), 수미페론(Sumiferon) MP, 알파페론(Alfaferone), IFN-β, 페론(Feron) 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도된(페길화된) 인터페론 화합물, 예컨대 PEG 인터페론-α-2a(페가시스(Pegasys)), PEG 인터페론-α-2b(PEG인트론(Intron)), 페길화된 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 장시간 작용성 제형 및 유도화, 예컨대 알부민-융합 인터페론, 알부페론(Albuferon), 락테론 등; 다양한 유형의 조절된 전달 시스템을 갖는 인터페론(예를 들어, ITCA-638, DUROS 피하 전달 시스템으로 전달되는 오메가-인터페론); 세포 내 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 예컨대 레시퀴모드(resiquimod) 등, 인터류킨; 1형 도움 T 세포 반응의 발달을 강화하는 화합물, 예컨대 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제, 예컨대 CpG-10101(액티론(actilon)), 이소토라빈(isotorabine), ANA773 등; 티모신 α-1; ANA-245 및 ANA-246; 히스트아민 다이하이드로클로라이드; 프로파거마늄(propagermanium); 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리겐(ampligen); IMP-321; KRN-7000; 항체, 예컨대 시바시어(civacir), XTL-6865 등 및 예방용 및 치료용 백신, 예컨대 인노 백(InnoVac) C, HCV E1E2/MF59 등. 또한, NS5A 억제제, I형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α) 및 II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 단계를 포함하는 임의의 상기에 개시된 방법은 TNF-α 길항제의 유효량의 투여에 의해 증가될 수 있다. 이러한 복합 치료법에 적절한 비제한적 예시적 TNF-α 길항제는 ENBREL, REMICADE 및 HUMIRA를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 HCV 감염의 치료에 효과적으로 여겨지는 항원충제 및 다른 항바이러스제, 예컨대 비제한적으로 전구 약물 니타족사나이드와 조합으로 사용될 수 있다. 니타족사나이드는 본 발명에 개시된 화합물뿐만 아니라 HCV 감염의 치료에 유용한 다른 제제, 예컨대 페그인터페론(peginterferon) α-2a 및 리바비린(ribavirin)과 조합되어 제제로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 인터페론 및 페길화된 인터페론, 리바비린 또는 이의 유사체(예를 들어, 타라바바린, 레보비론), 마이크로RNA, 작은 간섭 RNA 화합물(예를 들어, SIRPLEX-140-N 등), 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 유사체, 면역글로불린, 항염증제 및 다른 NS5A의 억제제의 대안적인 형태로 사용될 수 있다. HCV 생활환 내 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제 억제제; NS4A 공동 인자 억제제; 역배열 올리고뉴클레오티드 억제제, 예컨대 ISIS-14803, AVI-4065 등; 벡터-인코딩된 짧은 헤어핀 RNA(shRNA); HCV 특이 리보자임, 예컨대 헵타자임, RPI, 13919 등; 진입 억제제, 예컨대 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글로코시다제 억제제, 예컨대 셀코시비어(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002 및 BIVN 401 및 IMPDH 억제제를 포함한다. 다른 예시적인 HCV 억제제 화합물은 하기 문헌에 개시된 것을 포함한다: 미국특허 제5,807,876호; 제6,498,178호; 제6,344,465호; 및 제6,054,472호; PCT특허출원공개 제WO 97/40028호; 제WO 98/4038 1호; 제WO 00/56331호, 제WO 02/04425호; 제WO 03/007945호; 제WO 03/010141호; 제WO 03/000254호; 제WO 01/32153호; 제WO 00/06529호; 제WO 00/18231호; 제WO 00/10573호; 제WO 00/13708호; 제WO 01/85172호; 제WO 03/037893호; 제WO 03/037894호; 제WO 03/037895호; 제WO 02/100851호; 제WO 02/100846호; 제WO 99/01582호; 제WO 00/09543호; 제WO 02/18369호; 제WO 98/17679호; 제WO 00/056331호; 제WO 98/22496호; 제WO 99/07734호; 제WO 05/073216호, 제WO 05/073195호; 및 제WO 08/021927호.
또한, 예를 들어 리바비린 및 인터페론의 조합은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나와 다중 복합 치료법으로 투여될 수 있다. 본 발명은 전술한 종류 또는 화합물에 제한되지 않고 생물학적으로 활성인 제제의 공지된 및 새로운 화합물 및 조합을 고려한다. 본 발명의 복합 치료법은 조합이 본 발명의 군의 화합물의 항바이러스 활성 또는 약학 조성물 스스로의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 동안 본 발명의 군의 화합물과 다른 본 발명의 군의 화합물 또는 본 발명의 군 외의 화합물과의 임의의 화학적으로 호환가능한 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
복합 치료법은 순차적, 즉 먼저 하나의 제제 이후에 두 번째 제제를 사용하는 치료일 수 있거나(예를 들어, 각각의 치료가 상이한 본 발명의 화합물을 포함하는 곳 또는 하나의 치료가 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 하나가 하나 이상의 생물학적으로 활성인 제제를 포함하는 곳), 제제 둘다를 동시에(아울러) 사용하는 치료법일 수 있다. 순차적 치료법은 제1치료 이후 제2치료를 시작하기 이전에 적당한 기간을 포함할 수 있다. 제제 둘다를 동시에 사용하는 치료법은 동일한 일일 투여량 또는 분리된 투여량으로 사용될 수 있다. 복합 치료법은 2개의 제제로 제한될 필요가 없고, 3개 이상의 제제를 포함할 수 있다. 동시 및 순차적 복합 치료법의 투여량은 복합 치료법의 성분의 흡수율, 분배율, 대사율 및 배설률뿐만 아니라 당업자에 공지된 다른 요인에 의존할 수 있다. 또한, 투여량 값은 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 또한, 임의의 특정 개체에 대한 특정 투여량 양생법 및 일정은 개인의 필요 및 복합 치료법의 투여를 투여 또는 관리하는 기술의 숙련자의 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정될 수 있다.
본원은 화학식 I-IIII의 임의의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법을 제공한다.
본원은 HCV의 복제를 억제하는 면역 체계 조절제 또는 항바이러스제 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은 면역 체계 조절제가 인터페론 또는 화학적으로 유도된 인터페론인 상기 방법을 제공한다.
본원은 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제, HCV 중합 억제제, HCV 헬리카제 억제제, HCV 프리마제 억제제, HCV 융합 억제제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 방법을 제공한다.
실시예
약어
일반적으로 사용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부틸니트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), tert-부톡시카본일(BOC), 다이-tert-부틸 피로카보네이트 또는 Boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 요약 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카본일(CBZ 또는 Z), 카본일 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복시레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복시레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카본일-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복시산 에틸 에스테르(EEDQ), 다이에틸 에테르(Et2O), 에틸 이소프로필 에테르(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N, N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에테르(MTBE), 메틸 테트라하이드로푸란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시안하이드라이드(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리듐 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리듐 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주위 온도, rt 또는 RT), sec-부틸리튬(sBuLi), tert-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥시(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si (TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시안하이드라이드(UNCA). 접두사 노말(n), 이소(i-), 이차(sec-), 삼차(tert-) 및 네오(neo)를 포함하는 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 관례적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
일반적인 조건
본 발명의 화합물은 하기 실시예 부분에 개시된 예시적 합성 반응으로 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처, 예를 들어, 알드리치 케미컬 컴패니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; [Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 절차에 따라 당업자에 공지된 방법으로 제조된다. 실시예 부분에 도시된 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 일부 방법의 단지 예시이고, 이러한 합성 반응식에 다양한 수정이 있을 수 있고, 이는 본원에 포함된 개시 내용을 참조한 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 종래의 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 테이터를 포함하는 종래의 수단을 사용하여 특징화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 전형적으로 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150 ℃의 반응 온도 범위, 더욱 종종 그리고 편리하게 약 실온(주위 온도), 예를 들어 약 20 ℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물 상의 다양한 치환기가 공지된 치환 방법 또는 종래의 반응에 의해 출발 물질 내에 존재할 수 있고 중간체 중 임의의 하나에 첨가되거나, 최종 생성물의 형성 후에 첨가될 수 있다. 치환기 스스로가 반응성인 경우, 치환기는 당분야에 공지된 기술에 따라 스스로 보호될 수 있다. 다양한 보호기가 당분야에 공지되어 있고, 사용될 수 있다. 다양한 가능한 기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al., John Wiley and Sons, 1999]에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 니트로 기는 질화에 의해 첨가될 수 있고, 니트로 기는 다른 기로 전환될 수 있다. 예를 들어 환원에 의해 아미노 기로, 아미노 기의 다이아조화 및 다이아조 기를 할로겐으로 대체함으로써 할로겐으로 전환될 수 있다. 아실 기는 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 첨가될 수 있다. 이어서, 아실 기는 볼프-키쉬너(Wolff-Kishner) 반응 및 클레멘슨(Clemmenson) 환원을 포함하는 다양한 방법에 의해 상응하는 알킬 기로 변환될 수 있다. 아미노 기는 알킬화되어 모노- 및 다이-알킬아미노 기를 형성할 수 있다; 메르캅토 기 및 하이드록시 기는 알킬화되어 상응하는 에테르를 형성할 수 있다. 1차 알코올은 당분야에 공지된 산화제에 의해 산화되어 카복시산 또는 알데하이드를 형성할 수 있고, 2차 알코올은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변경 반응은 출발 물질, 중간체 또는 단리된 생성물을 포함하는 최종 생성물의 분자 전체에 다양한 치환기를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
제조예
(2S,4S)-4-아미노-1- 사이클로헥실메틸 - 피롤리딘 -2- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00047
단계 1: (2S,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
Figure pct00048
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드(56 mL) 중의 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(10 g, 40.77 mmol)의 용액에 피리딘(30 mL)을 첨가하고 이어서, 메틸렌 클로라이드 중의 p-톨루엔설폰일 클로라이드(9.4 g, 49.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서, 16시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고 메틸렌 클로라이드에 재용해시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 (2S,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(14.4 g, 수율: 88.4 %)를 옅은 황색 점착성 고체로 수득하였다. 미가공물을 후속 단계에서 추가적 정제없이 사용하였다. C18H26NO7S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 400.0, 실측치: 400.0.
단계 2: (2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
Figure pct00049
건조 N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중의 (2S,4R)-4-(톨루엔-4-설폰일옥시)-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(14.4 g, 36.09 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨(4.7 g, 72.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과 및 농축하여 미가공물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 15 % 헥산 중 에틸 아세테이트 사용)로 정제하여 (2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(7.8 g, 수율: 80 %)를 옅은 갈색 액체로 수득하였다. C11H19N4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 271.0, 실측치: 271.0.
단계 3: (2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00050
메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 (2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(7.8 g, 28.8 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물(1:5, 20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 (2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염(9.6 g, 미가공물)을 옅은 갈색 오일로 수득하였다. 화합물을 후속 단계에서 추가적 정제없이 사용하였다. C6H11N4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 171.0, 실측치: 171.2.
단계 4: (2S,4S)-4-아지도-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00051
다이클로로메탄(60 mL) 중의 (2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염(9.6 g, 33.08 mmol)의 용액에 사이클로헥산카브알데하이드(2.6 g, 23.66 mmol), 아세트산(2.5 mL) 및 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(14.2 g, 66.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 (2S,4S)-4-아지도-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(11.2 g, 미가공물)를 옅은 갈색 액체로 수득하였다. 화합물을 후속 단계에서 추가적 정제없이 사용하였다. C13H23N4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 267.0, 실측치: 267.2.
단계 5: (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00052
테트라하이드로푸란(140 mL) 중의 (2S,4S)-4-아지도-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(11.2 g, 42.1 mmol)의 용액에 트라이페닐 포스핀(22 g, 83.87 mmol) 및 물(1.9 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75 ℃에서 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 HCl(0.15 N)로 켄칭하고 5분 동안 교반하고 에테르로 추출하였다. 수층을 pH가 10 미만이 될 때까지 중탄산 나트륨 용액으로 처리하고 이어서, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(3 g, 수율: 29.6 %)를 옅은 황색 오일로 수득하였다. 화합물을 후속 단계에서 추가적 정제없이 사용하였다. C13H25N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 241.0, 실측치: 240.8.
(2S,4S)-4-아미노-1- 사이클로헥실메틸 - 피롤리딘 -2- 카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00053
(2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염으로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C14H27N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 255, 실측치: 255.
(2S,4S)-4-아미노-1-벤질- 피롤리딘 -2- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00054
(2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염으로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C13H19N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 235, 실측치: 235.
(2S,4S)-4-아미노-1-(3,3- 다이메틸 -부틸)- 피롤리딘 -2- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00055
(2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C12H25N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 229, 실측치: 229.
(2S,4S)-4-아미노-1- 사이클로펜틸메틸 - 피롤리딘 -2- 카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00056
(2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염으로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C13H25N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 241, 실측치: 241.
(2S,4S)-4-아미노-1- 사이클로부틸메틸 - 피롤리딘 -2- 카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00057
(2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염으로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로부틸메틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C12H23N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 227, 실측치: 227.
(2S,4S)-4-아미노-1-이소부틸- 피롤리딘 -2- 카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00058
(2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염으로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-이소부틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C11H23N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 215, 실측치: 215.
(2S,4S)-4-아미노-1- 사이클로헥산카본일 - 피롤리딘 -2- 카복시산 에틸 에스테르의 제조
Figure pct00059
(2S,4S)-4-아지도-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트 염으로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥산카본일-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C14H25N2O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 269, 실측치: 269.
(2S,4R)-4-아미노-1- 사이클로헥실메틸 - 피롤리딘 -2- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00060
(2S,4S)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4R)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C13H25N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 241, 실측치: 241.
(2R,4S)-4-아미노-1- 사이클로헥실메틸 - 피롤리딘 -2- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00061
(2R,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2R,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C13H25N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 241, 실측치: 241.
(2S,4R)-4-아미노-1- 사이클로헥실메틸 -피페리딘-2- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00062
(2S,4S)-4-하이드록시-피페리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4R)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C14H27N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 255, 실측치: 255.
(2S,4S)-4-아미노-2- 옥사졸 -2-일- 피롤리딘 -1- 카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00063
단계 1: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2,2-다이메톡시-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00064
다이클로로메탄(5 mL) 중의 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르(500 mg, 1.56 mmol) 및 2,2-다이메톡시-에틸아민(163 mg, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 EDC-HCl(298 mg, 1.56 mmol), HOBt (210 mg, 1.56 mmol) 및 트라이에틸아민(157 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 15 % 헥산 중 EtOAc를 사용)로 정제하여 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2,2-다이메톡시-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(200 mg, 수율: 31.6 %)를 옅은 갈색 액체로 수득하였다. C21H33N2O6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 409.0, 실측치: 409.0.
단계 2: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2-옥소-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00065
아세톤(30 mL) 중의 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2,2-다이메톡시-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(1.8 g, 4.41 mmol) 및 HCl(1 M, 30 mL)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하여 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2-옥소-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(1.4 g, 미가공물)를 점착성 액체로 수득하였다. 화합물을 후속 단계에서 추가적 정제없이 사용하였다. C19H27N2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 363.0, 실측치: 363.2.
단계 3: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00066
다이클로로메탄(30 mL) 중의 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2-옥소-에틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(4.5 g, 12.43 mmol) 및 헥사클로로에탄(5.88 g, 24.86 mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐 포스핀(6.52 g, 24.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15시간 동안 교반하고 이어서, 트라이에틸아민(2.5 g, 24.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 15 % 헥산 중 EtOAc 사용)로 정제하여 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(2 g, 수율: 46.6 %)를 황색 액체로 수득하였다. C19H25N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 345.0, 실측치: 345.2.
단계 4-7: (2S,4S)-4-아미노-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00067
(2S,4R)-4-tert-부톡시-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C15H18N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 288, 실측치: 288.
(2S,4S)-4-아미노-2-(5- 메틸 - 옥사졸 -2-일)- 피롤리딘 -1- 카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00068
단계 1: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2-옥소-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00069
다이클로로메탄(56 mL) 중의 (2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르(10.78 g, 33.54 mmol) 및 1-아미노-프로판-2-온(2.45 g, 미가공물, 33.54 mmol)의 교반된 용액에 EDC.HCl(6.405 g, 33.54 mmol), HOBt(5.128 g, 33.54 mmol) 및 트라이에틸아민(12.67 mL, 100.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 이어서, 미가공물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2-옥소-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(7 g, 수율: 55.4 %)를 옅은 갈색 액체로 수득하였다.
단계 2: (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00070
다이클로로메탄(16 mL) 중의 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2-옥소-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(2.5 g, 6.65 mmol) 및 헥사클로로에탄(3.148 g, 13.3 mmol)의 교반된 용액에 트라이페닐 포스핀(3.458 g, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이에틸아민(1.36 mL, 13.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이어서, 미가공물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(1 g, 수율: 42 %)를 황백색 고체로 수득하였다. C20H27N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 359.0, 실측치: 359.0.
단계 3: (2S,4R)-4-하이드록시-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00071
다이클로로메탄(15 mL) 중의 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(2 g, 5.59 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산(1.57 mL, 1:5)을 첨가하고 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 중화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하였다. 이어서, 미가공물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-4-하이드록시-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(1.1 g, 수율: 65.1 %)를 황백색 고체로 수득하였다. C16H19N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 303.0, 실측치: 303.4.
단계 4-6: (2S,4S)-4-아미노-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00072
(2S,4R)-4-하이드록시-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C16H20N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 302, 실측치: 302.
(2S,4S)-4-아미노-2-(5- tert -부틸- 옥사졸 -2-일)- 피롤리딘 -1- 카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00073
(2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-2-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C19H26N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 344, 실측치: 344.
(2S,4S)-4-아미노-2-(5- 페닐 - 옥사졸 -2-일)- 피롤리딘 -1- 카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00074
(2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C21H22N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 364, 실측치: 364.
(2S,4S)-4-아미노-2- 벤조옥사졸 -2-일- 피롤리딘 -1- 카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00075
단계 1: (2S,4R)-2-(2-브로모-페닐카바모일)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00076
(2S,4R)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-벤질 에스테르(1 g)로부터 (2S,4R)-4-tert-부톡시-2-(2-옥소-프로필카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르에 대해 개시된 절차에 따라 (2S,4R)-2-(2-브로모-페닐카바모일)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(290 mg, 순도: 19.6 %)를 합성하였다.
단계 2: (2S,4R)-2-벤조옥사졸-2-일-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00077
밀봉 튜브에서 25 ℃에서 DME(20 mL) 중의 (2S,4R)-2-(2-브로모-페닐카바모일)-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(900 mg, 1.89 mmol)의 교반된 용액에 CuI(36 mg, 0.19 mmol), 1,10-페난트랄린(68 mg, 0.38 mmol) 및 Cs2CO3(1.847 g, 5.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14시간 동안 환류하였다. 반응의 완료 후에, 물을 첨가하고 이어서, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 이어서, 미가공물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-2-벤조옥사졸-2-일-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(430 mg, 수율: 57.5 %)를 황색빛 액체로 수득하였다. C23H27N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 395, 실측치: 395.
단계 3-6: (2S,4S)-4-아미노-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00078
(2S,4R)-2-벤조옥사졸-2-일-4-tert-부톡시-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C19H20N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 338, 실측치: 338.
(2S,4S)-4-아미노-1- 사이클로헥실메틸 -2- 메틸 - 피롤리딘 -2- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00079
단계 1: (2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 제조
Figure pct00080
-40 ℃에서 테트라하이드로푸란 중의 (2S,4R)-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(500 mg, 2.04 mmol) 및 MeI(1.2 g, 8.45 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란 중의 리튬 다이이소프로필아미드의 용액(1.5 M 용액, 5 mL, 7.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 -30 ℃로 재냉각하고 포화 수성 염화 암모늄으로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 미가공물을 분취 HPLC로 정제하여 2개의 입체 이성질체를 수득하였다: (2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(200 mg, 수율: 37.7 %) 및 (2R,4R)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르(100 mg, 수율: 18.9 %). C12H22NO5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 260, 실측치: 260.
단계 2-5: (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00081
(2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1,2-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 제조와 유사한 반응 순서로 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 1
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00082
DMF(2 mL) 중의 (2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(150 mg, 0.62 mmol) 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산(90 mg, 0.75 mmol)의 용액에 HATU(285 mg, 0.75 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(96 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 수득하였다. C24H31N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 411.0, 실측치: 411.0.
실시예 2
(2S,4S)-1-벤질-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00083
(2S,4S)-4-아미노-1-벤질-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-벤질-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C24H25N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 405.0, 실측치: 405.0.
실시예 3
(2S,4S)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00084
(2S,4S)-4-아미노-1-(3,3-다이메틸-부틸)-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C23H31N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 399.0, 실측치: 399.0.
실시예 4
(2S,4S)-1-사이클로펜틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00085
(2S,4S)-4-아미노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로펜틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C24H31N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 411.0, 실측치: 411.2.
실시예 5
(2S,4S)-1-사이클로부틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00086
(2S,4S)-4-아미노-1-사이클로부틸메틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로부틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C23H29N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 397.0, 실측치: 397.2.
실시예 6
(2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-이소부틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00087
(2S,4S)-4-아미노-1-이소부틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-이소부틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C22H29N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 385.0, 실측치: 385.4.
실시예 7
(2S,4S)-1-사이클로헥산카본일-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00088
(2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥산카본일-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로헥산카본일-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C25H31N2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 439.0, 실측치: 439.4.
실시예 8
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00089
단계 1: (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산의 제조
Figure pct00090
메탄올(8 mL) 중의 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(350 mg, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 수산화 리튬(204 mg, 8.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 희석된 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 15 % 헥산 중 EtOAc 사용)로 정제하여 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산(250 mg, 수율: 74.0 %)을 백색 고체로서 수득하였다. C23H29N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 397.0, 실측치: 397.6.
단계 2: (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00091
에탄올(3 mL) 중의 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산(50 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 농축 황산(0.1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물 진공하에 농축하고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 5 % 헥산 중 EtOAc 사용)로 정제하여 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르(28 mg, 수율: 52.3 %)를 청색 점착성 액체로 수득하였다. C25H33N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 425.0, 실측치: 425.2.
실시예 9
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00092
THF(1 mL) 중의 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산(50 mg, 0.13 mmol) 및 2,2,2-트라이클로로-아세트이미드산 tert-부틸 에스테르(70 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 몇 분 동안 교반하였다. 이어서, BF3.OEt2(20 mg, 0.13 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 5 % 헥산 중 EtOAc 사용)로 정제하여 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 tert-부틸 에스테르(20 mg, 수율: 35.0 %)를 청색빛 점착성 액체로 수득하였다. C27H37N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 453.0, 실측치: 453.2.
실시예 10
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸아미드
Figure pct00093
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 및 에틸아민으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸아미드를 제조하였다. C25H34N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 424.0, 실측치: 424.0.
실시예 11
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(아제티딘-1-카본일)-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일]-아미드
Figure pct00094
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 및 아제티딘으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(아제티딘-1-카본일)-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일]-아미드를 제조하였다. C26H34N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 436.0, 실측치: 436.0.
실시예 12
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 프로필아미드
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(150 mg, 0.37 mmol) 및 n-프로필 아민(44 mg)의 혼합물에 아르곤 대기하에 밀봉 튜브에서 Me3Al(촉매량, 톨루엔 중 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축하였다. 이어서, 미가공물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 프로필아미드(30 mg, 수율: 18.7 %)를 백색 고체로 수득하였다. C26H36N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 438.0, 실측치: 438.2.
실시예 13
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 이소프로필아미드
Figure pct00096
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 이소프로필아민 실시예 12와 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 이소프로필아미드를 제조하였다. C26H36N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 438.0, 실측치: 437.8.
실시예 14
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 벤질아미드
Figure pct00097
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 벤질아민으로부터 실시예 12와 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 벤질아미드를 제조하였다. C30H36N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 486.0, 실측치: 486.4.
실시예 15
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(피롤리딘-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-아미드
Figure pct00098
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 피롤리딘으로부터 실시예 12와 유사한 방법으로 하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(피롤리딘-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-아미드를 제조하였다. C27H36N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 450.0, 실측치: 450.2.
실시예 16
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 아미드
Figure pct00099
테트라하이드로푸란(7 mL) 중의 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르(50 mg)의 용액에 밀봉 튜브 내에서 수성 수산화 암모늄(15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수층을 다이에틸 에테르로 추출하고 염수로 세척하고 건조하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 아미드(8 mg, 수율: 16 %)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다. C23H30N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 396, 실측치: 396.
실시예 17
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00100
(2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C25H33N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 425, 실측치: 425.
실시예 18
(2R,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00101
(2R,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2R,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C24H31N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 411, 실측치: 411.
실시예 19
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00102
(2S,4R)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C24H31N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 411, 실측치: 411.
실시예 20
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00103
(2S,4R)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르로부터 실시예 8과 유사한 방법으로 (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C25H33N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 425, 실측치: 425.
실시예 21
(2S,4S)-4-[(1-아미노-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-사이클로헥실메틸-
피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00104
(2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 1-아미노-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-4-[(1-아미노-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C24H32N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 410, 실측치: 410.
실시예 22
(2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(8-하이드록시-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00105
(2S,4S)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 8-하이드록시-퀴놀린-7-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(8-하이드록시-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C24H32N3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 426, 실측치: 426.
실시예 23
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르
Figure pct00106
(2S,4R)-4-아미노-1-사이클로헥실메틸-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 제조하였다. C25H33N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 425, 실측치: 425.
실시예 24
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸 에스테르
Figure pct00107
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르로부터 실시예 8과 유사한 방법으로 (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C26H35N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 439, 실측치: 439.
실시예 25
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸아미드
Figure pct00108
(2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르로부터 실시예 10과 유사한 방법으로 (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸 에스테르를 제조하였다. C26H36N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 438, 실측치: 438.
실시예 26
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00109
단계 1: (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00110
(2S,4S)-4-아미노-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C26H24N3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 458, 실측치: 458.
단계 2: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure pct00111
메탄올(2 mL) 중의 (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(20 %, 20 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H2 기체를 함유하는 풍선과 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하여 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드(15 mg)를 갈색 액체로 수득하였다. C18H18N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 324, 실측치: 324.
단계 3: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure pct00112
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드 및 사이클로헥산카브알데하이드로부터 (2S,4S)-4-아지도-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르의 합성법과 유사한 방법으로 하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드를 제조하였다. C25H30N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 420, 실측치: 419.8.
실시예 27
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드
Figure pct00113
단계 1: (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00114
(2S,4S)-4-아미노-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C27H26N3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 472, 실측치: 472.
단계 2: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure pct00115
(2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르로부터 실시예 26과 유사한 방법으로 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드를 제조하였다. C19H20N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 338, 실측치: 338.
단계 3: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure pct00116
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드로부터 실시예 26과 유사한 방법으로 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드를 제조하였다. C26H32N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 434, 실측치: 434.
실시예 28
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드
Figure pct00117
단계 1: (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00118
(2S,4S)-4-아미노-2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C32H28N3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 534, 실측치: 534.
단계 2: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure pct00119
(2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르로부터 실시예 26과 유사한 방법으로 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드를 제조하였다. C24H22N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 400, 실측치: 400.
단계 3: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드의 제조
Figure pct00120
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드로부터 실시예 26과 유사한 방법으로 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드를 제조하였다. C31H34N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 496, 실측치: 496.
실시예 29
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00121
단계 1: (2S,4S)-2-벤조옥사졸-2-일-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르의 제조
Figure pct00122
(2S,4S)-4-아미노-2-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르 및 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산으로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S,4S)-2-벤조옥사졸-2-일-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르를 제조하였다. C30H26N3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 508, 실측치: 508.
단계 2: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure pct00123
(2S,4S)-2-벤조옥사졸-2-일-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-1-카복시산 벤질 에스테르로부터 실시예 26과 유사한 방법으로 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드를 제조하였다. C22H20N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 374, 실측치: 374.
단계 3: 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드의 제조
Figure pct00124
1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드로부터 실시예 26과 유사한 방법으로 1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드를 제조하였다. C29H32N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 470, 실측치: 470.
생물학적 실시예
레플리콘 루시페라제 리포터 분석을 이용한 화합물 HCV GT1b 억제 레플리콘 활성의 측정
2209-23 세포주는, 간암 세포주 Huh-7을 이전에 개시된 바와 같이 GT-1b Con1 서브게놈 비시스트로닉 레플리콘으로 안정한 형질감염하여 로슈(Roche)에서 개발되었다. 서브게놈 레플리콘 세포주는 바르텐쉬라거(R. Bartenschlager)로부터 수득된 보존된 Huh7 세포에서 확립되었다(문헌[J Virol. 2003 Mar; 77 (5):3007-19]). GT-1a H77 서브게놈 레플리콘 벡터 pRLuc H77 1b 75 S/I를 GT-1b Con1 균주로부터 형성된 NS3 단백질의 첫 번째 75개의 아미노산을 제외하고 GT-1b Con1 서브게놈 레플리콘의 비구조적 영역을 H77 균주 중 하나로 대체함으로써 생성하였다(문헌[J Virol. 2001 77:5352-59]). GT-1a pRLuc H77 1b 75 S/I 서브게놈 레플리콘 세포주는 바르텐쉬라거로부터 수득된 보존된 Huh7 세포에서 확립되었다(문헌[J Virol. 2003 Mar; 77 (5):3007-19]).
모든 서브게놈 레플리콘 세포주는 둘벡코(Dulbecco)의 개질된 이글 배지(디엠이엠-글루타맥스(DMEM-Glutamax, 상표명)-I; 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 10569-010)에서 배양되었다. 배지에 10 % 소태아혈청(인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147), 1 % 페니실린/스트렙토마이신(메디아테크(Mediatech) 카탈로그 번호 30-002-CI), 및 500 μg/mL의 G418(메디아테크 카탈로그 번호 30-234-CI)이 추가되었다. 세포는 37 ℃에서 습한 5 % CO2 대기에서 유지되었다.
2209-23 세포가 96 웰 플레이트(벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson), 카탈로그 번호 35 3296)에서 웰 당 5000개의 세포의 세포 밀도로 평판배양되었다. 세포가 둘벡코의 개질된 이글 배지(디엠이엠-글루타맥스(상표명)-I; 인비트로겐 카탈로그 번호 10569-010)에서 평판배양되고, 배지에 5 % 소태아혈청(인비트로겐 카탈로그 번호 10082-147) 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신(메디아테크 카탈로그 번호 30-002-CI)이 추가되었다. pRluc H77 1b 75 S/I 세포가 5 % FBS 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 디엠이엠-글루타맥스(상표명)-I에서 3000개의 세포/웰의 96-웰 플레이트에서 최종 부피 90 μL로 평판배양되었다. 화합물이 첨가될 때 세포를 24시간 동안 37 ℃ 및 5 % CO2에서 평형시켰다. 10 μL 부피의 1 %의 최종 DMSO 농도에서 3배 희석액에서 24시간 평판배양후 화합물(또는 대조군으로서 매질)을 첨가하였다. 화합물의 첨가 72시간 후에 레닐라 루퍼라제 분석 시스템(프로메가(Promega), 카탈로그 번호 E2820)을 사용하여 레닐라 루퍼라제 리포터 신호를 판독하였다. EC50 값은 화합물이 부재하는 대조군 샘플과 비교하여 레닐라 루시퍼라제 리포터의 수준의 50 % 감소가 관찰된 때의 화합물 농도로 정의되고, 화합물 투여-응답 데이터의 비선형 근사에 의해 측정된다. EC50은 최대 억제율이 90 % 미만 70 % 초과인 경우 근사된다.
WST1 을 측정하는 HCV GT1b 레플리콘 세포주를 사용한 화합물 세포독성의 측정
세포 생존율 연구를 위해 2209-23 세포를 투명하고 평평한 바닥의 96 웰 플레이트(벡톤 딕킨슨, 카탈로그 번호 35 3075)에서 웰 당 5000개의 세포 밀도로 평판배양하였다. 세포 생존율을 측정하기 위해 WST-1 세포 증식 분석(로슈 다이아그노스틱(Roche Diagnostic), 카탈로그 번호 11644807001)을 사용하였다. 분석 플레이트를 레플리콘 분석에서과 동일한 포맷으로 설정하였다. 화합물을 3일 동안 항온처리한 후에, 제조업체의 지시에 따라 WST-1 시약 10 μL를 각각의 웰에 2시간 동안 37 ℃ 및 5 % CO2에서 첨가하였다. 450 nm에서 판독한 흡수(650 nm에서 기준 필터)는 MRX 리벨레이션(Revelation) 마이크로티터 플레이트 판독기(랩 시스템(Lab System))를 사용하여 측정되었다. CC50 값은 화합물의 부재하에 미처리 대조군과 비교하여 50 %만큼 세포 생존율을 감소시키는데 요구되는 화합물의 농도로 정의되고, 화합물 투여-응답 데이터의 비선형 근사에 의해 측정되었다. 대표적인 분석 데이터를 하기 표 II에서 찾아볼 수 있다:
[표 II]
Figure pct00125
상기 발명은 명료화 및 이해의 목적으로 설명 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었다. 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위의 범위내에서 실행될 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서 상기 기술이 예시적이고 비제한적으로 의도되었음이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술을 참고하는 것이 아니라 하기 첨부된 특허청구범위를 이러한 특허청구범위가 부여한 등가물의 전 범위와 함께 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 각각 개별의 특허, 특허 출원 또는 문헌이 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본원에 그 전체가 참고로 인용된다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00126

    상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, -C(=O)OR2', -C(=O)N(R2')2, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴이고;
    각각의 R2'은 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
    R3는 H 또는 저급 알킬이고;
    R4는 하이드록시 또는 아미노이고;
    X는 CH2 또는 C(=O)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3가 H이고, X가 CH2인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    n이 2인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    n이 1인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가 -C(=O)N(R2')2인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R2가 하나 이상의 R2'으로 임의적으로 치환된, 일환형 또는 이환형 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    R2가 -C(=O)OR2'인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2'이 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 사이클로헥실인, 화학식 I의 화합물.
  11. (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 tert-부틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-(3,3-다이메틸-부틸)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
    (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-5-벤조옥사졸-2-일-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
    (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
    1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-메틸-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드;
    1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(5-페닐-옥사졸-2-일)-피롤리딘-3-일]-아미드;
    1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산((3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-옥사졸-2-일-피롤리딘-3-일)-아미드;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-벤질-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로펜틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 벤질아미드;
    (2S,4S)-1-사이클로헥산카본일-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 이소프로필아미드;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 프로필아미드;
    (2S,4S)-1-사이클로부틸메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸아미드;
    (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피페리딘-2-카복시산 에틸아미드;
    (2R,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
    (2S,4S)-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-이소부틸-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    (2S,4S)-4-[(1-아미노-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(8-하이드록시-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    (2S,4S)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 아미드;
    1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-1-사이클로헥실메틸-5-(피롤리딘-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-아미드;
    (2S,4R)-1-벤질-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 에틸 에스테르;
    (2S,4R)-1-사이클로헥실메틸-4-[(1-하이드록시-나프탈렌-2-카본일)-아미노]-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르; 및
    1-하이드록시-나프탈렌-2-카복시산 [(3S,5S)-5-(아제티딘-1-카본일)-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용되기 위한 화합물.
  13. C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 상기에 개시된 바와 같은 발명.

KR1020147023576A 2012-02-24 2013-02-21 항바이러스 화합물 KR20140130449A (ko)

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