JP2003530401A - Ｎ−環状ｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスの大環状ｎｓ３‐セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を有する新規大環状化合物および該化合物の製造方法を開示する。別の実施態様において、本発明は、該大環状化合物を含む医薬組成物およびＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患の処置におけるそれらの使用方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼ阻害剤、１種ま
たはそれ以上の上記阻害剤を含む医薬組成物、上記阻害剤の製造方法ならびにＣ
型肝炎および関連疾患を処置するための上記阻害剤の使用方法に関するものであ
る。本発明は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての
新規大環状化合物を具体的に開示する。

【０００２】 （背景技術） Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関
連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）の主たる病原体として関連付けられている(
＋)−センス一本鎖ＲＮＡウイルスである（国際公開第ＷＯ８９／０４６６９号
および欧州特許出願公開第ＥＰ３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型の
ウイルス誘発性肝臓疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイル
ス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭ
Ｖ）およびエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）に誘発されるもの、ならび
に他の形態の肝臓疾患、例えばアルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変とは区
別される。

【０００３】 近年、ポリペプチドプロセシングおよびウイルス複製に必要なＨＣＶプロテア
ーゼが同定され、クローン化され、発現された（例、米国特許第５７１２１４５
号参照）。この約３０００アミノ酸のポリタンパク質は、アミノ末端からカルボ
キシ末端へ、ヌクレオキャプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（
Ｅ１およびＥ２）ならびにいくつかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ
、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は、ＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチド
によりコードされる、約６８ｋｄａのタンパク質であり、２つの異なるドメイン
：（ａ）Ｎ末端アミノ酸の約２００個からなるセリンプロテアーゼドメインおよ
び（ｂ）タンパク質のＣ末端のＲＮＡ−依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。
ＮＳ３プロテアーゼは、タンパク質配列、全体的三次元構造および触媒機構が類
似していることから、キモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられて
いる。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、第Ｘａ因子、トロンビン、
トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。ＨＣＶ
ＮＳ３セリンプロテアーゼは、ＮＳ３／ＮＳ４ａ、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ、ＮＳ４
ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部におけるポリペプチド（ポリタン
パク質）のタンパク質分解を担っており、従ってウイルス複製中の４種のウイル
スタンパク質の生成を担っている。このため、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアー
ゼは抗ウイルス化学療法にとって魅力的な標的となっている。

【０００４】 約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質がＮＳ３のセリンプロテ
アーゼ活性の補因子であることが決定されている。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロ
テアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部の自己切断は分子内（すなわち、シス）
で生じ、他の切断部位は分子間（すなわち、トランス）でプロセシングされる。

【０００５】 ＨＣＶプロテアーゼの天然の切断部位の分析により、Ｐ１におけるシステイン
およびＰ１'におけるセリンの存在ならびにこれらの残基がＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ
、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａおよびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ連結部で厳密に保存されている
ことが明らかにされた。ＮＳ３／ＮＳ４ａ連結部は、Ｐ１におけるスレオニンお
よびＰ１'におけるセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａでのＣｙｓ→Ｔｈｒ置換は
、この連結部におけるトランスではなくシスのプロセシングの要件の説明となる
と想定されている。例えば、Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA
) 91:888-892、 Failla et al. (1996) Folding & Design 1:35-42参照。ＮＳ
３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発に寛容性である。例
えばKollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68:7525-7533参照。また、切断部位
の上流領域における酸性残基が効率的な切断に必要とされることが見出されてい
る。例えば、Komoda et al. (1994) J. Virol. 68:7351-7357参照。

【０００６】 報告されたＨＣＶプロテアーゼの阻害剤としては、抗酸化剤（国際公開第ＷＯ
９８／１４１８１号参照）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（国際公開
第ＷＯ９８／１７６７９号、Landro et al. (1997) Biochem. 36:9340-9348、In
gallinella et al. (1998) Biochem. 37:8906-8914、Llinas-Brunet et al. (1
998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718参照）、７０アミノ酸のポリペプ
チドであるエグリンｃに基いた阻害剤（Martin et al. (1998) Biochem. 37:114
59-11468）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およ
びミニボディーレパートリー（ＭＢｉｐ）から親和性選択された阻害剤（Dimasi
et al. (1997) J.Virol. 71:7461-7469）、_ＣＶ_ＨＥ２（「ラクダ化（camelize
d）」可変領域抗体フラグメント）(Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-
614)およびα１−アンチキモトリプシン（ＡＣＴ）（Elzouki et al.) (1997) J
. Hepat. 27:42-28）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊す
るように設計されたリボザイムが近年開示された（BioWorld Today 9(217): 4（
１９９８年１１月１０日）参照）。

【０００７】 また、ＰＣＴ公開、第ＷＯ９８／１７６７９号（１９９８年４月３０日公開、
ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Vertex P
harmaceuticals Incorporated））、第ＷＯ９８／２２４９６号（１９９８年５
月２８日公開、エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチエンゲセルシャフト（F. Ho
ffmann-La Roche AG））、および第ＷＯ９９／０７７３４号（１９９９年２月１
８日公開、ベーリンガー・インゲルハイム・カナダ・リミテッド（Boehringer I
ngelheim Canada Ltd.））も参照のこと。

【０００８】 ＨＣＶは、肝硬変および肝細胞癌の誘発に関連付けられている。ＨＣＶ感染に
罹患した患者の予後は、現時点では芳しくない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に伴
う免疫または緩解の欠如のために、他の形態の肝炎よりも処置が困難である。最
新データは、硬変診断後４年目での生存率が５０％未満であることを示している
。切除可能な限局性肝細胞癌と診断された患者が１０〜３０％の５年生存率を有
するのに対し、切除不能な限局性肝細胞癌の患者は５年生存率が１％未満である
。

【０００９】 また、式：

【化２２】 で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５５８号（譲受人：ベー
リンガー・インゲルハイム・リミテッド（Boehringer Ingelheim Limited）、２
０００年２月２４日公開）（上式における種々の要素はそこに定義されている）
も参照のこと。下式はその系列の化合物の例示である：

【化２３】 また、式：

【化２４】 で示されるペプチド誘導体を開示する第ＷＯ００／０９５４３号（譲受人：ベー
リンガー・インゲルハイム・リミテッド、２０００年２月２４日公開）（上式に
おける種々の要素はそこに定義されている）も参照のこと。下式はその系列の化
合物の例示である。

【化２５】

【００１０】 Ｃ型肝炎の現行治療法としては、インターフェロン−α（ＩＮＦα）およびリ
バビリンとインターフェロンとの併用療法が挙げられる。例えば、Beremguer et
al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112参照。これらの治療
法には、低い持続応答率および頻繁な副作用という問題点がある。例えば、Hoof
nagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336:347参照。現時点では、ＨＣＶ感染
に利用可能なワクチンは無い。

【００１１】 ＨＣＶ感染のための新たな処置および治療法が要望されている。従って、本発
明の目的は、Ｃ型肝炎の一つまたはそれ以上の症状を処置または予防または改善
するのに有用な化合物を提供することである。

【００１２】 本発明のさらなる目的は、Ｃ型肝炎の一つまたはそれ以上の症状を処置または
予防または改善する方法を提供することである。

【００１３】 本発明のさらなる目的は、本明細書に提供される化合物を用いて、セリンプロ
テアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を調節する
方法を提供することである。

【００１４】 本発明の別の目的は、本明細書に提供される化合物を用いてＨＣＶポリペプチ
ドのプロセシングを調節する方法を提供することである。

【００１５】 （発明の概要） 本発明は、その多くの実施態様において、新規クラスのＨＣＶプロテアーゼの
大環状阻害剤、１種またはそれ以上の化合物を含む医薬組成物、１種またはそれ
以上の該化合物を含む医薬処方物の製造方法、およびＣ型肝炎の症状の一つまた
はそれ以上を処置、予防または改善する方法を提供する。また、ＨＣＶポリペプ
チドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法も提供される。本明細書
中に提供される化合物の中で、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活
性を阻害する化合物が好ましい。本明細書中に開示される化合物は、一般的に約
３個またはそれ以上のアミノ酸残基および約１２個未満のアミノ酸残基を含む。

【００１６】 その主たる実施態様において、本発明は、式Ｉ：

【化２６】 式Ｉ ［式中、 ＸおよびＹは、独立して、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、
ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シク
ロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテ
ル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルス
ルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルスル
ホン、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルス
ルホキシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−ア
リールアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリール
スルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリー
ルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバ
メート、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒ
ドラジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロ
アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキ
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオ
キシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル
、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル部分またはそれ
らの組合わせから選択され、ただしＸおよびＹは、所望により、さらに芳香族、
アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、アリール−ヘテロアリール、
アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−ア
リールエーテル、アルキルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アルキ
ルスルホン、アルキルアリールスルホン、アルキルアミド、アルキル−アリール
アミド、アルキルスルホンアミド、アルキルアミン、アルキル−アリールアミン
、アルキル−アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウ
レア、アルキルカルバメートおよびアルキル−アリールカルバメートからなる群
より選択される部分により置換され得るものとし、 Ｒ^１＝ＣＯＲ^５またはＢ(ＯＲ)_２、ここでＲ^５＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０ 、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２Ｒ^６、Ｒ^６、ＣＯＲ^７、ここでＲ^７ ＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＣＨＲ^９Ｒ¹⁰またはＮＲ^９Ｒ¹⁰、ここでＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^９ およびＲ¹⁰は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロア
リール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯ
ＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＲ^1２Ｒ¹³、
ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')Ｒ'、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣ
Ｈ(Ｒ^３')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯ
ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯＮＨＣＨ(
Ｒ^４')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯＮ
ＨＣＨ(Ｒ^４')ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３' )ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^５')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨ
ＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^５')ＣＯ
ＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１'、Ｒ^２'、Ｒ^３'、Ｒ^４'、Ｒ^５' 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ'は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテ
ロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル
−ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より
選択されるものとし、 Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され、 Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗ
はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ_２から選択され、 Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑ
は、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＲＲ')_ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓまた
はＳＯ_２であり、そしてＱが存在しない場合、Ｍもまた存在せず、そしてＡはＸ
に直接結合しているものとし、 Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ')_ｐ、（ＣＲＲ')_ｐ、ＮＲ
、Ｓ、ＳＯ_２または結合であり、 Ｅは、ＣＨ、ＮまたはＣＲであるか、またはＡ、ＬまたはＧに向かう二重結合
であり、 Ｇは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、
Ｇは、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐまたは(ＣＲＲ')_ｐであり、そしてＧが存在しな
い場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合していた炭素原子に直接結合しており、 Ｊは、存在しなくてもよくまたは存在してもよく、そしてＪが存在する場合、
Ｊは、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐまたは(ＣＲＲ')_ｐ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲまたは
Ｏであり、そしてＪが存在しない場合、Ｇは存在し、ＥはＮに直接結合しており
、 Ｌは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、
ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、そしてＬが存在しない場合、Ｍは存
在しなくてもよくまたは存在してもよく、そしてＭが存在し、かつＬが存在しな
い場合、ＭはＥに直接、独立して結合し、ＪはＥに直接、独立して結合しており
、 Ｍは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、
Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ(ＣＨＲ−ＣＨＲ')_ｐま
たは(ＣＲＲ')_ｐであり、 ｐは０〜６の数であり、そして Ｒ、Ｒ'、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ
アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ
、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、
シアノ、ニトロ、酸素、窒素、硫黄またはリン原子（ただし、酸素、窒素、硫黄
またはリン原子は０〜６の数である)、(シクロアルキル)アルキルおよび（ヘテ
ロシクロアルキル）アルキル（ただし、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子、
および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個
の炭素原子を有する）、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、およ
びアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され、 ただし、上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、
所望により置換され得、この「置換され」の語は、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキ
シ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ
、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、
シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア
、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個またはそれ
以上の部分による所望による適切な置換をいうものとする］ で示される大環状化合物を提供する。 特記しない場合、本明細書において用いる技術用語および科学用語は全て、本
発明が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。従
って、例えば、用語アルキル（アルコキシのアルキル部分を含む）は、１〜８個
、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、単一原子の除去により直鎖または分
枝鎖飽和炭化水素から誘導される１価の基をいう。

【００１７】 アリール − ６〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個のベンゼノイド
環を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置換可能芳香族炭
素原子が可能な結合点として意図される。好ましいアリール基としては、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フ
ェニルが挙げられる。

【００１８】 アラルキル − 低級アルキルを介して結合したアリール基を含む部分を表す
。 アルキルアリール − アリール基を介して結合した低級アルキルを含む部分
を表す。

【００１９】 シクロアルキル − 所望により置換されてもよい、３〜８個、好ましくは５
または６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を表す。

【００２０】 複素環 − 下記で定義するヘテロアリール基に加えて、１個の環または２個
の縮合環からなる炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよび／ま
たはＮ原子を有する飽和および不飽和環式有機基であって、各環が３〜９員環で
あり、非局在化パイ電子を欠く二重結合を有してもよく有しなくてもよく、環構
造が２〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、例えば２−もしくは３
−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニル、２−もしくは３−モルホリニ
ル、または２−もしくは３−チオモルホリニルである基を表す。

【００２１】 ハロゲン − フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。 ヘテロアリール − 炭素環式環構造を中断する少なくとも１個のＯ、Ｓおよ
び／またはＮ原子を有し、芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化パイ電子
を有する環式有機基であって、芳香族複素環式基が２〜１４個、好ましくは４ま
たは５個の炭素原子を有し、例えば２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もし
くは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、２−、４−もしくは５−チアゾリ
ル、２−もしくは４−イミダゾリル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２
−ピラジニル、または３−もしくは４−ピリダジニル等である基を表す。好まし
いヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルである。そのようなヘテ
ロアリール基はまた所望により置換されてもよい。

【００２２】 また、式Ｉで示される化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の光学異性体
、ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物も本発明に包含される。

【００２３】 本発明のさらなる特徴は、医薬上許容される担体または賦形剤と一緒に有効成
分として式Ｉで示される化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは異性体）を含
有する医薬組成物である。

【００２４】 本発明はまた、式Ｉで示される化合物の製造方法、ならびに例えばＨＣＶおよ
び関連疾患のような疾患の処置方法を提供する。これらの処置方法は、上記疾患
（単数または複数）に罹患している患者に治療有効量の式Ｉで示される化合物、
または式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。 また、ＨＣＶおよび関連疾患処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物
の使用も開示する。

【００２５】 （好ましい実施態様の詳細な説明） １つの実施態様において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ
３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの阻害剤としての式Ｉで示される化合物を開示
する。式Ｉに包含される化合物の中で、好ましい化合物は、式II：

【化２７】 式II を有するもの、またはその医薬上許容される誘導体であり、種々の定義は上記の
通りである。いくつかの好ましい実施態様は、限定するものではないが、上記一
般式ＩおよびIIにおける種々の官能基の以下の定義を含む。すなわち、例えば、
式ＩにおけるＲ^２は、以下の部分：

【化２８】 から選択され得る。部分：

【化２９】 についてのいくつかの好ましい代表例は、例えば、以下の構造ａ、ｂまたはｃ：

【化３０】 である。構造ａは、以下の非限定的な型の構造：

【化３１】 から選択され得る。他のさらなる好ましい実施態様は、例えば、部分：

【化３２】 が時には以下の構造である場合であり、ここで種々の位置についての定義は、本
節において後に示す化合物の構造において例示される：

【化３３】

【００２６】 いくつかのさらに好ましい化合物において、部分ＧおよびＪは、独立して(Ｃ
Ｈ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ')_ｐおよび(ＣＲＲ')_ｐから選択され、
部分Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍ−Ｑは２〜８個の炭素原子、０〜６個のヘテロ原子からなる
芳香族環であり、ＸおよびＪは互いに関してオルト、パラまたはメタ位である。 他の好ましい実施態様において、式ＩにおけるＲ^３は、以下の構造：

【化３４】 ［式中、Ｒ³⁰＝Ｈ、ＣＨ_３または他のアルキル基、 Ｒ³¹＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ_２またはＮ−アルキル、 Ｒ³²およびＲ³³は、同一または異なり得、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ
Ｈ_３から選択される］ から選択され、 そしてＸ−Ｙ部分は、下記構造：

【化３５】 から選択される。

【００２７】 式Ｉで表される化合物についての上記の種々の定義のいくつかの追加的なさら
なる微細な点は、本願の特許請求の範囲に記載されている。それらはまた、明細
書および特許請求の範囲に列挙する種々の化合物によっても表される。そのよう
な微細な点、定義および限定は、本願の発明全体を表すものとして見なされる。

【００２８】 優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す本発明の代表的な化合物を、それら
の活性（ｎＭでのＫ_ｉ値の範囲）と一緒に下記に列挙する。実施例番号は、本願
の下記の部分に記載する実施例における種々の構造についての番号をいう。 表１：ＨＣＶプロテアーゼ連続アッセイ結果

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】 ＨＣＶ連続アッセイＫｉ^＊範囲： カテゴリーｂ＝１〜１００ｎＭ、カテゴリーａ＝１０１ｎＭ〜１００μＭ

【００２９】 本発明の化合物および種々の型の本発明の化合物の合成方法を下記に列挙し、
次いで概説し、例示的な実施例を記載する。

【化３６】 75A 75B 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111

【００３０】 構造に依存して、本発明の化合物は、有機もしくは無機酸、または有機もしく
は無機塩基と医薬上許容される塩を形成し得る。そのような塩の形成に適切な酸
の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。
塩基との塩の形成については、適切な塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ_４ ＯＨ、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどである。

【００３１】 別の実施態様において、本発明は、上記の本発明の大環状化合物を有効成分と
して含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、一般にさらに医薬上許容される
担体希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において担体物質と総称する）を含む
。それらのＨＣＶ阻害活性のために、そのような医薬組成物は、Ｃ型肝炎および
関連疾患の処置において有用性を有する。

【００３２】 さらに別の実施態様において、本発明は、有効成分として本発明の大環状化合
物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法にお
いて、有効成分は、代表的には意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセ
ル（固体充填、半固体充填または液体充填）、構成用散剤、経口ゲル、エリキシ
ル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに関連して適切に選択され、通常の薬学
の慣例に合致した適切な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカ
プセル形態での経口投与については、活性薬物成分を、いずれかの経口用の非毒
性の医薬上許容される不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム
、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてもよ
い。さらに、所望または要求される場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および
着色剤を混合物に組み入れてもよい。散剤および錠剤は、本発明の組成物を約５
〜約９５％含み得る。

【００３３】 適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然お
よび合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル
ロース、ポリエチレングリコールおよびロウが挙げられる。滑沢剤の中で、これ
らの投与形態に用いられるものとしては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、塩化ナトリウムなどに言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチ
ルセルロース、グアーガムなどが挙げられる。甘味料および着香料ならびに保存
剤もまた、適切であれば含めてもよい。上記の用語のいくつか、すなわち崩壊剤
、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについては以下でより詳細に記載する。

【００３４】 さらに、本発明の組成物を、構成成分または有効成分のいずれか１種またはそ
れ以上の速度制御放出を提供して、治療効果、すなわちＨＣＶ阻害活性などを最
適化するように、持続放出形態で製剤化してもよい。持続放出に適切な投与形態
としては、種々の崩壊速度の層または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマ
トリックスを含有し錠剤形態に成形された層状錠剤、またはそのような含浸また
は被包された多孔質ポリマーマトリックスを含有するカプセルが挙げられる。

【００３５】 液体形態調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例
として、非経口注射用の、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョンの甘味料
および鎮静物の添加用の水または水−プロピレングリコール溶液に言及し得る。
液体形態調製物はまた、鼻腔内投与用溶液を包含し得る。

【００３６】 吸入に適切なエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を包含し得、こ
れを不活性圧縮気体（例えば、窒素）のような医薬上許容される担体と組合せて
もよい。

【００３７】 坐剤の製造については、まず低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドの混合物（
例えば、ココアバター）を溶解し、そして攪拌または同様な混合によりそこに有
効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一の混合物を好適な大きさの鋳
型中に注ぎ、放冷することにより固化させる。

【００３８】 また、使用直前に経口または非経口投与用液体形態調製物に変換することを意
図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液
およびエマルジョンが挙げられる。

【００３９】 本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、
ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的
で当該分野において慣習的であるように、マトリックスまたはレザーバー型の経
皮パッチに含めることができる。

【００４０】 好ましくは、化合物は経口投与される。 好ましくは、医薬調製物は単位投与形態をとる。そのような形態では、調製物
は、適量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の有効成分を含有する適切
なサイズの単位用量にさらに小分けされる。

【００４１】 単位用量の調製物中の本発明の活性組成物の量は、特定の適用に従い、一般的
には約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは約１.０から約９
５０ミリグラム、より好ましくは約１.０〜約５００ミリグラム、そして代表的
には約１〜約２５０ミリグラムの範囲で変動または調整し得る。用いられる実際
の投与量は、患者の年齢、性別、体重および処置される病状の重篤さに依存して
変動し得る。そのような技術は当業者に周知である。

【００４２】 一般的に、有効成分を含有するヒト経口投与形態を、１日当たり１または２回
投与し得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投
与用に一般的に推奨される一日投与養生法は、単回または分割用量で、一日当た
り約１.０ミリグラムから約１０００ミリグラムの範囲であり得る。

【００４３】 いくつかの有用な用語を以下に記載する。 カプセル − 有効成分を含む組成物を保持または含有させるためのメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製
された特殊な容器または封入物をいう。代表的には、硬カプセルは比較的高いゲ
ル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から作製される。カプセルそれ自体
は小量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含んでもよい。

【００４４】 錠剤 − 適切な希釈剤と共に有効成分を含有する圧縮または成形された固体
投与形態をいう。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧縮により得られた混合物
または造粒物の圧縮により製造することができる。

【００４５】 経口ゲル − 親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化された有効成
分をいう。 構成用散剤は、水またはジュース中に懸濁し得る有効成分および適切な希釈剤
を含有する粉末混合物をいう。

【００４６】 希釈剤 − 組成物または投与形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適
切な希釈剤としては、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールお
よびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、イネおよびジャガイモ由来のデン
プン；およびセルロース（例えば、微晶性セルロース）が挙げられる。組成物中
の希釈剤の量は、全組成物重量に対し約１０〜約９０％、好ましくは約２５〜約
７５％、より好ましくは約３０〜約６０％、よりさらに好ましくは約１２〜約６
０％の範囲であり得る。

【００４７】 崩壊剤 − 組成物に添加して、その分解（崩壊）を補助し、医薬を放出させ
る物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン
（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然および合成ゴム（例え
ば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導
体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）
；微晶性セルロースおよび架橋微晶性セルロース（例えば、クロスカルメロース
ナトリウム（sodium croscarmellose））；アルギネート（例えば、アルギン酸
およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡
性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物重量に対し約２〜約１
５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であり得る。

【００４８】 結合剤 − 粉末を一緒に結合または「接着」させ、処方物中で顆粒を形成さ
せ、従って「接着剤」として作用することによりそれらを粘着性にする物質をい
う。結合剤は、既に希釈剤または増量剤において得られる粘着強度を追加する。
適切な結合剤としては、糖類（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、
イネおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチン
およびトラガカント）；海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウ
ムおよびアルギン酸カルシウムアンモニウム）；セルロース物質（例えば、メチ
ルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、
ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組
成物重量に対して約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、よ
りさらに好ましくは約３〜約６重量％の範囲であり得る。

【００４９】 滑沢剤 − 投与形態に添加して、圧縮後に、摩擦または摩損を低下させるこ
とにより、錠剤、顆粒などの鋳型またはダイからの放出を可能にする物質をいう
。適切な滑沢剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高
融点ロウ；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ
'ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、顆粒の表面およびそれらの中間なら
びにタブレット成形機のパーツに存在しなければならないので、通常は圧縮前の
最終工程で加えられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物重量に対して約０.２
〜約５重量％、好ましくは約０.５〜約２重量％、より好ましくは約０.３〜約１
.５重量％の範囲であり得る。

【００５０】 滑剤 − 流れが円滑かつ一様になるように、ケーキングを防止し、造粒物の
流動特性を改善する物質。適切な滑剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げら
れる。組成物中の滑剤の量は、全組成物重量に対して約０.１〜約５重量％、好
ましくは約０.５〜約２重量％の範囲であり得る。

【００５１】 着色剤 − 組成物または投与形態に彩色を施す賦形剤。そのような賦形剤は
、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）に
吸着させた食品用色素を包含し得る。着色剤の量は、組成物重量に対して約０.
１〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約１重量％の範囲で変動し得る。

【００５２】 生物学的利用能 − 標準または対照と比較した場合の、活性薬物成分または
治療的部分が投与された投与形態から全身的循環に吸収される速度および程度を
いう。

【００５３】 慣習的な錠剤の製造方法は公知である。そのような方法としては、乾式方法（
例えば、直接圧縮および圧縮により生成された造粒物の圧縮）、または湿式方法
もしくは他の特殊な手順が挙げられる。例えばカプセル、坐剤などの他の投与形
態の慣習的な製造方法もまた周知である。

【００５４】 本発明の別の実施態様は、例えばＣ型肝炎などの疾患の処置のための、上記医
薬組成物の使用を開示する。この方法は、そのような疾患を有するかまたはその
ような処置を必要とする患者に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与する工程
を包含する。

【００５５】 上記のように、本発明はまた、化合物の互変異性体、鏡像異性体および他の立
体異性体を包含する。すなわち、当業者には公知であるように、本発明の化合物
のいくつかは異性体形態で存在し得る。そのような変形が本発明の範囲内にある
ことが意図される。

【００５６】 本発明の別の実施態様は、本明細書に開示される大環状化合物の製造方法を開
示する。これらの化合物は、当該分野において公知のいくつかの技術により製造
され得る。代表的な例示的な手順を下記反応スキームで概説する。下記の例示的
なスキームには、主に４−シス−ヒドロキシプロリン（「シス−ＨＹＰ」）また
は７−ヒドロキシテトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（「ＴＩＣ」）か
ら誘導される大環状化合物の製造が記載されているが、天然および非天然の両方
のアミノ酸のいずれかの適切な置換により、そのような置換に基いた所望の大環
状化合物が形成されることを理解すべきである。

【００５７】 下記のスキーム、製造および実施例の記載で使用される略語は以下の通りであ
る： ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＡｃＯＨ：酢酸 ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン ＥＤＣｌ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＡＤＤＰ：１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジン ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル Ｂｎ：ベンジル Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル Ｃｐ：シクロペンチルジエニル Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル Ｍｅ：メチル ＰｙＢｒＯＰ：トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール ヒューニヒ塩基（Hunigs base）：ジイソプロピルエチルアミン ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド Ｐｈ_３Ｐ：トリフェニルホスフィン ＬＡＨ：リチウムアルミニウムヒドリド ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸 ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフトール ＭｅＣＮ：アセトニトリル Ｐｒ：プロピル Ａｃ：アセチル Ｐｈ：フェニル

【００５８】 一般的な製造スキーム： 式１ｈ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘ
テロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ'"、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル
基である)）、酸素原子に対しオルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であ
り、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５で
あり、Ｘは、（ＣＨ_２)_ｍ（式中、ｍは１〜５である）、酸素原子、ＮＹ（式中
、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり、そしてＰＧ^１およびＰ
Ｇ^２は適切な保護基(ＰＧ^１＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚおよびＰＧ^２＝Ｈ、Ｂｎ等)で
ある］で示される化合物の製造を、スキーム１に概説する。保護４−ヒドロキシ
プロリン酸(１ａ)は、水素化ナトリウムの存在下でアルキルブロミドにより４位
がアルキル化される。次いで、生成物１ｂは、酸性条件下でアルコールにより、
またはトリメチルシリルジアザメタンによりエステルに変換される。脱保護後、
生成したアミンは、ＨＯＯＢｔ、ＥＤＣｌ・ＨＣｌおよびＮＭＭの存在下Ｂｏｃ
−保護アミノ酸にカップリングされる。生成物１ｄからのＢｏｃ基の除去後、同
じカップリング条件を用いてジペプチドを置換ヒドロキシフェニル酢酸と反応さ
せる。ベンジルエーテルの触媒的水素化により、大環状化の前駆体が得られる。
大環状化は、トリフェニルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いることにより、ミツ
ノブの条件下で達成される(ミツノブの反応は、D. L. Hughes, Org. Reactions,
42 (1992) 335, John Wiley & Sons, New York, L. Paquette, ed.、により概
説されている)。エステルが水酸化リチウムにより酸に加水分解された後、アミ
ン中間体にカップリングされ、１ｈが得られる。 スキーム１

【化３７】

【００５９】 式２ｅ(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ＲおよびＲ'は上記の定義である)で示され
る化合物の製造を、スキーム２に概説する。保護３,４−デヒドロプロリン２ａ
を、ジアステレオ選択的にジヒドロキシル化して、シス−ジオール２ｂを与える
。２ｂとアルデヒドとの間のアセタール形成は、触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸の存在下で達成され得る。二環式プロリン誘導体２ｃを、スキーム１で概説し
た順序に従い大環状エステル２ｄおよびそれに続いてＨＣＶ阻害剤２ｅに変換す
る。 スキーム２

【化３８】

【００６０】 式３ｆ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ、Ｒ'およびｎは上記の定義である）で
示される化合物の製造を、スキーム３に概説する。トリフルオロホウ素ジエチル
エーテレートにより処理して、保護４−ヒドロキシプロリン３ａおよびアルケン
３ｂは、プロリンエーテル３ｃに変換され、それらをスキーム１で概説したのと
同じ変換順序に付して、大環状エステル３ｅおよびそれに続いて所望の最終生成
物３ｆを得る。 スキーム３

【化３９】

【００６１】 式４ｆ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒおよびｎは上記の定義である）で示され
る化合物の製造を、スキーム４に概説する。アミノエステル４ａとＢｏｃ−保護
アミノ酸との間のカップリングを、ＮＭＭ、ＨＯＯＢｔおよびＥＤＣｌ・ＨＣｌ
の存在下で実施した。４ｂからのＢｏｃ基の除去後、ジペプチドを末端アルケン
カルボン酸にカップリングして、４ｃを得る。次いで、二重結合をヒドロホウ素
化によりアルコールに変換した。フェノールアルコールの大環状化は、トリフェ
ニルホスフィンおよびＡＤＤＰを用いることにより、ミツノブの条件下で達成さ
れる。生成したエステル４ｅを水酸化リチウムにより酸に加水分解後、この酸を
アミン中間体にカップリングして、４ｆを得る。 スキーム４

【化４０】

【００６２】 式５ｈで示される化合物の製造をスキーム５に示す。式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ'はスキーム１の定義であり、Ｒ^４はアルキル、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリールおよびヘテロアルキルであり、Ｒ^５はＯＲ、ＮＲ_２またはＯＨで
ある。化合物５ｂを、ｔｅｒｔ−ブチルホスホノアセテートおよびＮａＨと５ａ
のウィッティッヒ反応により得た。化合物５ｂをＭＣＰＢＡの処理により５ｃに
変換した。さらにエポキシド５ｃをＮａＮ_３により開環して、化合物５ｄを得、
これをＰｄ／Ｃ／Ｈ_２により、Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｅｔ_３Ｎを用いて保護されたアミ
ンおよびＣｂｚに還元して、式５ｅで示される化合物を得た。化合物５ｅをＴＦ
Ａにより脱保護し、さらに合成して５ｆを得た。５ｆのＣｂｚ基を水素化分解し
、次いでＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔ、ＮＭＭを用いて式１ｇの化合物とカップリング
して、５ｇを得た。５ｇ型の化合物をデス−マーチン試薬により酸化して、式５
ｈで示される化合物を生成する。 スキーム５

【化４１】

【００６３】 式６ｍで示される化合物を、スキーム６（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ'およびｎは
スキーム１の定義であり、Ｒ^６はアルキル、アリール、エステル、カルボン酸お
よびカルボキシルアミドである）で概説したように合成する。６ｂ型の化合物を
、Ｐｈ_３ＰＣＨ_３ＩおよびＢｕＬｉを用いたウィッティッヒオレフィン化により
６ａから合成する。化合物６ｂをさらにアミノヒドロキシル化して、６ｃ型の化
合物を合成し、Ｒｈ／ＣおよびＨ_２を用いてこれを還元して、６ｄ型の化合物を
得る。化合物６ｄを、ＲｕＣｌ_３およびＨ_５ＩＯ_６を用いて６ｅ型の化合物に酸
化した。化合物６ｅを、ＮＭＭ、ＥＤＣｌおよびＨＯＯＢｔを用いてそれを脱保
護６ｈとカップリングさせることにより化合物６ｉに合成した。化合物６ｉの６
ｊへの伸長は、再度ＥＤＣｌ、ＨＯＯＢｔおよびＮＭＭを用いて脱保護６ｉおよ
び適切に置換されたフェニル酢酸をカップリングすることにより達成された。６
ｊにおけるベンジル基の水素化分解後に得られた化合物６ｋを、ミツノブの条件
を用いて環化して６ｌを得た。６ｌを、スキーム１で概説したように６ｍ型の化
合物にさらに合成した。 スキーム６：

【化４２】

【００６４】 ７ｄ型の化合物を、アレーンルテニウム化学反応を用いて合成する。式中、置
換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ'はスキーム１で定義されており、ｎ＝０〜３である
。式７ｂで示される化合物を、ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ヒューニヒ塩基カップリン
グにより７ａ型の化合物から合成した。７ｂをＣｓ_２ＣＯ_３で処理し、ルテニウ
ムを光分解除去して、７ｂ型から７ｃ型へ化合物を変換し、これをさらにスキー
ム１で概説したように合成して化合物７ｄに合成した。 スキーム７

【化４３】

【００６５】 式８ｅで示される化合物の製造をスキーム８に概説する。式中、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ'"
、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル基である)）、酸素原子に対し
オルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり、Ｒは、アルキル、アリール
またはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５であり、Ｘは、（ＣＨ_２)_ｍ（式
中、ｍは１〜５である）、酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、ア
リール基である）である。保護シス−４−ヒドロキシプロリン誘導体８ａを、ブ
ロシレート（Ｂｓ＝４−ブロモベンゼンスルホニル）誘導体８ｂに変換し、これ
を水素化ナトリウム条件下で適切なメルカプトアルコールで置換して、８ｃを得
た。大環状エステル８ｄ、およびそれに続く所望の標的８ｅへの変換は、スキー
ム１に概説したように達成された。 スキーム８

【化４４】

【００６６】 式９ｄで示される化合物の製造をスキーム９に概説する。式中、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、ＳＲ'"
、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル基である)）、酸素原子に対し
オルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり、Ｒは、アルキル、アリール
またはアルキルアリール基であり、ｎは０〜５であり、Ｘは、（ＣＨ_２)_ｍ（式
中、ｍは１〜５である）、酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、ア
リール基である）であり、ＬＧは脱離基（例、ＯＴｓ、Ｂｒ）である。保護４−
ヒドロキシプロリン誘導体１ａを、１ｄの形成（スキーム１に記載されている）
を介して９ａに変換する。ベンジルエーテルを除去後、適切な脱離基に変換し、
Ｎ保護基をはずして、９ｂを得た。大環状エステル９ｃへの変換は、還流アセト
ン中炭酸ナトリウム／ヨウ化ナトリウムでの処理により行った。続く所望の標的
９ｄへの処理は、スキーム１で概説したように達成された。 スキーム９

【化４５】

【００６７】 式１０ｅで示される化合物の製造をスキーム１０に概説する。式中、Ｒ^１、Ｒ^２ 、Ｒ^３は上記の定義であり、Ｒ'は、アルキル、ヘテロアルキル（ＯＲ”、Ｓ
Ｒ'"、ＮＲ”Ｒ'"（式中、Ｒ”およびＲ'"はアルキル基である)）、酸素原子に
対しオルト、メタまたはパラ位にあるハロ置換基であり、Ｒは、アルキル、アリ
ールまたはアルキルアリール基であり、ｎおよびｑは、０〜５のいずれかの組合
わせであり、Ｖは酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基
である）であり、Ｗは、アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリー
ルであり、ＰＧ^１およびＰＧ^２は適切な保護基（ＰＧ^１＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚお
よびＰＧ^２＝Ｈ、Ｂｎ等）である。保護４−ヒドロキシプロリン誘導体１ａを、
スキーム１に記載のように１０ｂに変換する。保護基の除去後（１０ｃ）、ホス
ゲン等価体により処理して、大環状エステル１０ｄを生成する。所望の標的１０
ｅへの変換は、スキーム１に概説したように達成された。 スキーム１０

【化４６】

【００６８】 式１１ｇで示される化合物の製造をスキーム１１に概説する。式中、Ｒ^１、Ｒ^２ 、Ｒ^３は上記の定義であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリー
ル基であり、Ｘは、（ＣＨ_２)_ｍ、（ＣＨ_２)_ｍＯ、(ＣＨ_２)_ｍＮＹ（式中、ｍは
１〜５であり、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり、Ａは水素
原子または適切に配置されたハロゲン原子であり、ＰＧ^１は適切な保護基（ＰＧ^１ ＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚ等）である。保護４−アミノプロリン誘導体１１ａを、
適切なベンゼンスルホニルクロリドおよび塩基による処理によりに１１ｂに変換
する。保護基を除去し、保護アミノ酸誘導体とカップリングさせて、１１ｃを得
た。これを、同様の脱保護、カップリングストラテジーを用いて１１ｄに変換し
た。パラジウム(Ｏ)触媒環化により、異性体の混合物として１１ｅを得、これを
水素化して、大環状エステル１１ｆを得た。続く所望の標的１１ｇへの変換はス
キーム１に概説したように達成された。 スキーム１１

【化４７】

【００６９】 式１２ｄで示される化合物の製造をスキーム１２に概説する。式中、Ｒ^１、Ｒ^２ 、Ｒ^３は上記の定義であり、Ｒは、アルキル、アリールまたはアルキルアリー
ル基であり、ｎは０〜５であり、Ｘは、（ＣＨ_２)_ｍ（式中、ｍは１〜５である)
、酸素原子、ＮＹ（式中、Ｙは水素原子、アルキル、アリール基である）であり
、Ａは水素原子または適切に配置されたハロゲン原子であり、ＰＧ^１およびＰＧ^２ は適切な保護基（ＰＧ^１＝ｔ−ｂｏｃ、ｃｂｚおよびＰＧ^２＝Ｈ、Ｂｎ等）で
ある。保護４−アミノプロリン誘導体１１ａを、スキーム１１の記載に従い１１
ｃに変換する。１１ｃの大環状エステル１２ｃへの変換および続く所望の標的１
２ｄへの変換は、スキーム１に概説したように達成された。 スキーム１２

【化４８】

【００７０】 中間体の製造： 中間体Ａ： 工程１：

【化４９】 ０℃〜５℃で攪拌中のＨ_２Ｏ（２８.１ｇ、０.３０５ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ
（１２２ｍＬ）中の１−ニトロブタン（１６.５ｇ、０.１６ｍｏｌ）およびグリ
オキシル酸の溶液に、トリエチルアミン（９３ｍＬ、０.６６７ｍｏｌ）を２時
間にわたって滴下した。溶液を室温に温め、一晩攪拌し、濃縮乾固して、油状物
を得た。次いで、この油状物をＨ_２Ｏに溶解し、１０％ＨＣｌによりｐＨ＝１に
酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合し、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物ii（２８.１ｇ、９９％収
率）を得た。

【００７１】 工程２：

【化５０】 攪拌中の酢酸（１.２５Ｌ）中の出発物質ii（２４０ｇ、１.３５ｍｏｌ）の溶
液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３７ｇ）を添加した。得られた溶液を、５９ｐｓｉで３時
間次いで６０ｐｓｉで一晩水素化した。次いで、酢酸を蒸発させ、トルエンと３
回共沸し、次いでＭｅＯＨおよびエーテルで粉砕した。次いで、溶液を濾過し、
トルエンと２回共沸して、オフホワイトの固体（１３１ｇ、０.８９１ｍｏｌ、
６６％）を得た。

【００７２】 工程３：

【化５１】 ０℃で攪拌中のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のアミノ酸
iii（２.０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（４.３ｍＬ、
１４.０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間攪拌した後、ジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（０.１１０ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分
間攪拌した。次いで、この溶液を室温に温め、４５分間攪拌し、一晩冷蔵庫で維
持し、濃縮乾固して、粗物質を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および氷中のこ
の粗物質の溶液に、ＫＨＳＯ_４（３.３６ｇ）およびＨ_２Ｏ（３２ｍＬ）を加え
、４〜６分間攪拌した。次いで、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出
し、有機層を合して水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し
、濃縮乾固して、透明ゴムとして生成物（３.０ｇ、８９％収率）を得た。

【００７３】 工程４：

【化５２】 −２０℃で攪拌中のＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の
出発物質（３.００ｇ、１２.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＯＢｔ（１.９７ｇ、
１２.０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４.０ｍＬ、３６.０ｍｍｏｌ）お
よびＥＤＣｌ（２.７９ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した後、Ｈ
Ｃｌ・Ｈ_２Ｎ−Ｇｌｙ−ＯＢｎ（２.５６ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた溶液を−２０℃で２時間攪拌し、次いで冷蔵庫に一晩維持し、濃縮乾固し
た後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、５％Ｈ_３ＰＯ_４、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、生成物（４.５ｇ、９４％）を得た。ＬＲＭＳ
ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝３９５.１。

【００７４】 工程５：

【化５３】 無水エタノール（３００ｍＬ）中の出発物質ｖ（７.００ｇ、１７.８ｍｍｏｌ
）の溶液を、Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ、１０％）の存在下水素雰囲気下で室温で攪
拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。２時間後、混合物をセライト
パッドを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮して、生成物vi（５.４０
ｇ、定量的）を得た。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝３０５.１。

【００７５】 工程６：

【化５４】 −２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の
ジメチルアミンヒドロクロリド（１.６１ｇ、１９.７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−
フェニルグリシン（４.５０ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３.０７ｇ、
１８.８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（４.１２ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＭＭ（５.９０ｍＬ、５３.７ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌
後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍庫で維持した。次いで、それを室温に温
め、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４ （１００ｍＬ）を添加した。層を分離後、有機溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍ
Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およ
びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で
濃縮して、粗生成物viii（４.８６ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製
せずに使用した。

【００７６】 工程７：

【化５５】 Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシンジメチルアミドviii（４.７０ｇ、粗）を４Ｎ
ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた溶液を室温で攪拌した
。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮して
白色固体を得、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ
ＭＨ^＋＝１７９.０。

【００７７】 工程８：

【化５６】 工程４に記載したカップリング手順に従い、所望の化合物ｘを製造した。ＬＲ
ＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝４６５.１。 工程９：

【化５７】 工程７に記載した手順に従い、所望の中間体Ａをトリペプチドｘから製造した
。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝３６５.１。

【００７８】 中間体Ｂ： 工程１

【化５８】 所望の生成物xiiを、カップリングパートナーとして市販のxiを用いて、中間
体Ａ、工程８について記載した手順により得た。粗物質は、さらなる試験を行う
のに十分な純度であった。生成物の一部分を、９７／３のジクロロメタン／Ｍｅ
ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
）Ｃ_２５Ｈ_４０Ｎ_３Ｏ_７についての計算値：４９４.２８６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。実
測値：４９４.２８６３。

【００７９】 工程２

【化５９】 所望の生成物Ｂを、中間体Ａ、工程７について記載した手順により得た。粗物
質を、さらに精製せずに使用した。

【００８０】 中間体Ｃ： 工程１：

【化６０】 所望の化合物xiiiを、ジメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いた以外、
中間体Ａについて工程６において記載したカップリング手順と同様に製造した。 工程２：

【化６１】 所望の化合物xivを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従いxii
iから製造した。

【００８１】 工程３：

【化６２】 所望の化合物xvを、アミンixの代わりにアミンxivを用いた以外、中間体Ａに
ついて工程６において記載したカップリング手順に従い製造した。ＬＲＭＳ ｍ
／ｚ ＭＨ^＋＝４５１.１。 工程４：

【化６３】 所望の中間体Ｃを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従い製造
した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ＭＨ^＋＝３５１.１。これをさらに精製せずに使用した
。

【００８２】 中間体Ｄ：

【化６４】 所望の中間体Ｄを、中間体Ａについて工程７において記載した手順に従い化合
物ｖから製造した。これをさらに精製せずに使用した。

【００８３】 中間体Ｅ 工程１

【化６５】 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のxvi（５ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）
を加え、雰囲気温度で４時間攪拌した。別の分量のＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、
さらに３時間放置した。揮発性物質を全て蒸発させ、これを真空下で乾燥して、
定量的収率のxviiを得た。この物質を以下に用いた。（注：出発物質xviは、前
駆体としてニトロペンタンを用いて、Ｂに関して記載したのと同様のプロトコル
により得た）。

【００８４】 工程２

【化６６】 所望の化合物xviiiを、中間体Ａ、工程３について記載した方法により得た。
ＮａＯＨの代わりに炭酸ナトリウムを塩基として使用した。粗物質xviiiを、さ
らに精製せずに以下に用いた。

【００８５】 工程３

【化６７】 ジクロロメタン／ＤＭＦ（４／１、２５ｍＬ）中のxviii（４.８ｇ、１０.７
ｍｍｏｌ）の冷（−２０℃）溶液に、ジメチルアミンヒドロクロリド（９５９ｍ
ｇ、１１.７７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４.２ｍＬ、２４.１
ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（６.１４ｇ、１３.８９ｍｍｏｌ）を添加した。これを
−８℃で一晩放置した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸
溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ ＳＯ_４）し、濃縮した。９７.５／２.５ ジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２.４ｇのxix（４７
％収率）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２４Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋について
の計算値：４７９.２８７０。実測値：４７９.２８６２。

【００８６】 工程４

【化６８】 所望の生成物Ｅを、中間体Ａ、工程７について記載した手順により得た。粗物
質を、さらに精製せずに使用した。

【００８７】 中間体Ｆ 工程１

【化６９】 ベンゼン（３００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｘｘ（２０.０ｇ、
８６.５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、溶液が黄色の状態になるまでトリメチ
ルシリルジアゾメタン(ヘキサン中２Ｍ、５６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ)を滴下した
。反応混合物を濃縮して、２１ｇのｘｘｉ（９９％収率）を得た。これは以下に
用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１１Ｈ_２０ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ
）^＋についての計算値：２４６.１３４１。実測値：２４６.１３４７。

【００８８】 工程２

【化７０】 機械的に攪拌中のトルエン中のトリフェニルホスフィン(３１.９７ｇ、１２１
.９ｍｍｏｌ)およびメタンスルホン酸(７.６６ｍＬ、１１８.１ｍｍｏｌ)の冷(
〜５℃)混合物に、反応温度を３５℃より低く維持しながらＤＥＡＤ(２６.４７
ｇ、１５２ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を２０℃
に冷却し、トルエン中のｘｘｉ(２３.７１ｇ、９６.８ｍｍｏｌ)の溶液を添加し
た後、トリエチルアミン(５.３９ｍＬ、３８.７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を
６時間７０〜７５℃に加熱し、１時間５〜１０℃に冷却した。固体物質を全て濾
過して除去し、濾液を５％ＫＨ_２ＰＯ_４溶液およびブラインで洗浄した。有機層
を乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)し、濃縮した。９５／５ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用
いた残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２６ｇのｘｘｉｉ（８
３％収率）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１２Ｈ_２２ＮＯ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋につい
ての計算値：３２４.１１１７。実測値：３２４.１１１５。

【００８９】 工程３

【化７１】 メシラートｘｘｉｉ(２６ｇ、８０.４ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶解し、揮発性物
質を全て真空下で蒸発させた。（注意：痕跡量のジクロロメタンはこの過程によ
り除去されなければならない）。残りの溶液に、アジ化ナトリウム(５.７５ｇ、
８８.４ｍｍｏｌ)を加え、５時間にわたって７０℃に温めた。反応混合物を冷却
し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ_２
ＳＯ_４)し、濃縮して、１８ｇ(８３％収率)のｘｘｉｉｉを得た。これはさらな
る試験用に十分な純度であった。

【００９０】 工程４

【化７２】 所望の生成物Ｆを、中間体Ａ、工程５について記載した手順により得た。粗物
質を、さらに精製せずに使用した。

【００９１】

【実施例】

実施例１：式１Ａおよび１Ｂで示される化合物の製造：

【化７３】 工程Ａ：

【化７４】 室温の無水ＤＭＦ(４００ｍＬ)中のＢｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ(７.０ｇ、３０.３
ｍｍｏｌ)およびベンジル３−ブロモプロピルエーテル(７.８ｇ、３４.０ｍｍｏ
ｌ)の溶液に、水素化ナトリウム（３.５ｇ、鉱油中６０％分散液、８７.５ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.５ｇ、３.３３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添
加した。生成した懸濁液を室温で一晩(１８時間)激しく攪拌した。水（５０ｍＬ
）をゆっくりと加えて反応を注意深くクエンチングし、６ＮのＨＣｌ溶液（２０
ｍＬ）により酸性化した。酢酸エチル（８００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）
およびさらに水（１５０ｍＬ）を添加した後、形成された２層を分離し、有機層
を５％Ｈ_３ＰＯ_４（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ_４で
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、油状物として１ｂを得、これをさらに精製
せずに工程Ｂで使用した。

【００９２】 工程Ｂ：

【化７５】 工程Ａからの酸１ｂをベンゼン（２５ｍＬ）およびメタノール（２８ｍＬ）に
溶解した。室温のこの溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２７ｍＬ、シク
ロヘキサン中２.０Ｍ）の溶液を注意しながら添加した。室温で１時間攪拌後、
それを真空下で濃縮して、メチルエステルを得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー（８〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、油状物として１ｃ（５.１
５ｇ、１３.１ｍｍｏｌ、４３％、２工程）を得た。

【００９３】 工程Ｃ：

【化７６】 Ｂｏｃ−アミノメチルエステル１ｃ（５.８３ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）をジオキ
サン（８０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌに溶解し、生成した溶液を室
温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。５時間後、溶液を真空
下で濃縮し、残渣を一晩真空下に保って、白色固体を得、これをさらに精製せず
に次のカップリング反応で使用した。

【００９４】 工程Ｄ：

【化７７】 −２０℃の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２中のアミンエステル
１ｄ（工程１Ｂから）、Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（４.１０ｇ、１
４.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２.６０ｇ、１５.９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ
（３.４１ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（６.５０ｍＬ、５９.１ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この温度で３０分間攪拌後、反応混合物を一晩（１８時間）
冷凍庫で保存した。次いで、それを空気中で攪拌し、１時間で室温に温めた。Ｅ
ｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１０
０ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライ
ン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２ ）により、１ｅ（６.６０ｇ、８４％、２工程）を白色固体として得た。¹H NMR
(400 MHz, d₆-DMSO)δ7.36-7.25 (m, 5 H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.46-
4.40 (m, 2 H), 4.25 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 4.05-4.04 (m, 1
H), 4.03-3.94 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.50-3.41 (m, 4 H), 2.25-2.20 (m
, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.77-1.55 (m, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.19-0.90
(m, 4 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ 172.0, 170.7, 155.6, 138.8, 128.
2, 127.4, 127.3, 78.0, 77.1, 71.9, 66.6, 65.1, 57.4, 56.3, 51.8, 34.5, 2
9.6, 28.6, 28.2, 25.9, 25.6, 25.5。

【００９５】 工程Ｅ：

【化７８】 Ｂｏｃ−アミノメチルエステル１ｅ（６.５３ｇ、１２.３ｍｍｏｌ）を４Ｎの
ＨＣｌ（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）に溶解し、生成した溶液を室温で攪拌した
。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮し、
残渣を一晩真空下に保って、白色固体を得、これをさらに精製せずに次のカップ
リング反応で使用した。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ7.36-7.27 (m, 5 H), 4.4
3 (s, 2 H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H)
, 3.62-3.57 (m, 2 H), 3.53-3.41 (m, 3 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 1.97-1.91
(m, 1 H), 1.79-1.60 (m, 8 H), 1.17-1.07 (m, 5 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-D
MSO)δ 171.5, 167.4, 138.6, 133.3, 129.1, 128.8, 128.2, 127.4, 77.1, 71.
9, 66.5, 65.3, 57.8, 54.9, 52.4, 52.0, 34.0, 29.6, 27.7, 27.0, 25.6, 25.
5, 25.48; HRMS m/z 433.2702 [C₂₄H₃₆N₂O₅についての計算値 433.2702]。

【００９６】 工程Ｆ：

【化７９】 −２０℃の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の
アミン１ｆ（工程１Ｄから）、３−ヒドロキシフェニル酢酸（１.９０ｇ、１２.
５ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（２.１０ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２
.８５ｇ、１４.９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（４.２０ｍＬ、３８.２ｍｍｏｌ
）を添加した。この温度で３０分間攪拌後、反応混合物を一晩（１８時間）冷凍
庫で保存した。次いで、これを空気中で攪拌し、１時間で室温に温めた。ＥｔＯ
Ａｃ（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍ
Ｌ）を添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（
１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）に
より、１ｇ（６.３０ｇ、１１.１ｍｍｏｌ、９０％(２工程)）を白色固体として
得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ9.26 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H
), 7.36-7.25 (m, 5 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.66-6.64 (m, 1 H), 6.60-6.57
(m, 1 H), 4.46-4.39 (m, 2 H), 4.34 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.29-4.25 (m,
1 H), 4.09-4.08 (m, 1 H), 3.91 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.66-3.58 (m, 1 H)
, 3.61 (s, 3 H), 3.50-3.39 (m, 5 H), 3.30 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 2.24-2.
18 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.74-1.57 (m, 8 H), 1.18-0.89 (m, 5 H);
¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ 172.0, 170.3, 170.0, 157.1, 138.6, 137.6,
128.9, 128.2, 127.4, 127.3, 119.6, 116.1, 113.2, 76.9, 71.8, 66.6, 65.2,
57.4, 54.7, 51.9, 51.8, 41.8, 34.4, 29.6, 28.5, 28.0, 25.5, 25.5; HRMS
m/z 567.3073 ［C₃₂H₄₂N₂O₇についての計算値567.3070]。

【００９７】 工程Ｇ：

【化８０】 室温、窒素下のエタノール（２００ｍＬ）中のベンジルエーテル１ｇ（６.２
３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１.５ｇ）を注意深く添加
した。生成した懸濁液を２３時間室温で水素下で激しく攪拌した。慎重に濾過後
、溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ
−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、無色油状物として１ｈ（４.５４ｇ、９.５２ｍｍｏｌ
、８７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ 9.26 (s, 1 H), 8.22 (d, J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.66-6.58 (m, 3 H), 4.42-4.40 (m, 1
H), 4.35-4.31 (s, 1 H), 4.27 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.10-4.09 (m, 1 H), 3
.92 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3
H), 3.59-3.43 (m, 5 H), 3.40-3.38 (m, 1 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 1.97-1.9
0 (m, 1 H), 1.74-1.55 (m, 8 H), 1.18-0.89 (m, 5 H) ; ¹³C NMR (100 MHz, d₆ -DMSO)δ 172.0, 170.3, 170.1, 157.1, 137.6, 129.0, 119.6, 116.0, 113.3,
76.9, 65.2, 57.6, 57.4, 54.8, 51.9, 51.8, 41.7, 34.4, 32.6, 28.5, 28.0,
25.9, 25.52, 25.49; HRMS m/z 477.2606 [C₂₅H₃₆N₂O₇についての計算値 477
.2601]。

【００９８】 工程Ｈ：

【化８１】 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のフェノールアルコール１ｈ（４.５０ｇ、９.４３ｍｍｏ
ｌ）およびＡＤＤＰ（６.６０ｇ、２６.２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間フリッ
トガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの溶液にトリフェニ
ルホスフィン（４.１０ｇ、１６.３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分間攪拌
後、第２分量のトリフェニルホスフィン（３.４０ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、この溶液を室温に温め、ＴＬＣが出発物質の完全消費を示すまで
窒素下で一晩（２４時間）攪拌した。溶媒を真空下で除去後、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜２％ＭｅＯＨ）により部分精製して、
大環状化合物１ｉおよびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。¹H N
MR (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.47 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H), 6.
79 (s, 1 H), 6.73 (d, J =1.8 Hz, 1 H), 6.71 (d, J =1.8 Hz, 1 H), 4.50-4.
45 (m, 1 H), 4.24 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 1 H), 4.17-4.06 (m, 4 H), 3.68
(d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.60-3.51 (m, 2 H), 3.37 (d, J = 1
5.1 Hz, 1 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 1.85-1.47 (m, 9 H)
, 1.22-1.12 (m, 3 H), 0.97-0.88 (m, 2 H) ; ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ
172.0, 170.0, 169.8, 158.4, 138.1, 129.1, 121.8, 115.4, 112.2, 77.0, 64.
9, 63.6, 57.0, 54.3, 53.4, 51.8, 41.3, 33.2, 28.9, 28.5, 28.2, 26.0, 25.
2; HRMS m/z 459.2495 [C₂₅H₃₄N₂O₆についての計算値 459.2495]。

【００９９】 工程Ｉ：

【化８２】 水酸化リチウム水溶液（３０ｍＬのＨ_２Ｏ中０.４５ｇ）を、ＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）中のメチルエステル１ｉの０℃の溶液に添加
した。混合物を氷浴中で攪拌し、それと一緒に４時間で室温に温めた。反応の進
行をＴＬＣによりモニターした。揮発性物質を真空下で除去した後、ＥｔＯＡｃ
（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水溶液を再びＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で抽出した後、ｐＨ＝１に酸性化した。次いで、Ｅｔ
ＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、水溶液を固体塩化ナトリウムで飽和させた。層の
分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１ｊ（１.４５ｇ、３.２
６ｍｍｏｌ、３５％、２工程）を淡黄色泡沫として得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-
DMSO)δ 12.32 (bs, 1 H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.17-7.13 (m, 1 H),
6.73-6.70 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.73-6.70 (m, 2 H), 4.47 (t, J =9.7 H
z, 1 H), 4.17-4.00 (m, 5 H), 3.68 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.58-3.45 (m, 2
H), 3.39-3.21 (m, 2 H), 2.47-2.41 (dd, J = 13.4, 7.6 Hz, 1 H), 1.85-1.5
6 (m, 9 H), 1.19-1.11 (m, 3 H), 0.93-0.87 (m, 2 H) ; ¹³C NMR (100 MHz, d₆ -DMSO)δ 173.2, 170.2, 170.0, 158.4, 138.1, 129.3, 122.0, 115.5, 112.2,
77.3, 65.1, 63.8, 57.3, 54.2, 53.7, 41.5, 33.6, 29.0, 28.6, 28.4, 26..1
, 25.4; HRMS m/z 445.2335 [C₂₄H₃₂N₂O₆についての計算値 445.2339]。

【０１００】 工程Ｊ：

【化８３】 −２０℃の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の酸１
ｊ（０.５９ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）、アミンＡ（Ｈ_２Ｎ−ＮＶａ−ＣＨ(ＯＨ)−
ＣＯ−Ｇｌｙ−Ｐｈｇ−ＮＭｅ_２、０.５５ｇ、１.３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ
（２５０ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（３１５ｍｇ、１.６４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０.５０ｍＬ、４.５５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度
で３０分間攪拌後、反応混合物を４０時間冷凍庫で保存した。次いで、ＥｔＯＡ
ｃ（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（５０ｍＬ）を
添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ_３ＰＯ_４（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（２×８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で
連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（４〜７.５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、白
色固体として４つのジアステレオマーの混合物としての１ｋ（０.５９ｇ、０.７
５ｍｍｏｌ、５６％）を得た。 ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.54-8.35 (m, 2
H), 7.95-6.98 (m, 8 H), 6.79-6.77 (m, 1 H), 6.72-6.70 (m, 2 H), 5.96-5.7
3 (m, 2 H), 4.53-4.45 (m, 1 H), 4.35-3.61 (m, 11 H), 3.54-3.41 (m, 1 H),
3.40-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.92 (m, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.42-2.17 (m, 1
H), 1.87-1.55 (m, 10 H), 1.49-1.06 (m, 7 H), 0.98-0.75 (m, 5 H); ¹³C NMR
(100 MHz, d₆-DMSO)δ 172.1, 171.9, 171.8, 170.8, 170.7, 170.4, 170.4, 1
70.3, 170.0, 169.8, 169.7, 169.6, 169.2, 169.2, 167.9, 167.8. 167.8, 158
.4, 158.3, 138.2, 138.15, 138.11, 138.07, 137.6, 137.50, 137.48, 129.1,
128.5, 128.3, 127.8, 127.7, 121.7, 121.6, 115.4, 115.3, 112.09, 112.07,
112.0, 111.9, 76.9, 76.8, 73.3, 72.1, 71.9, 64.9, 64.8, 63.2, 58.7, 58.5
, 57.9, 57.8, 54.6, 54.5, 54.48, 53.8, 53.78, 53.7, 53.66, 53.0, 52.9, 5
1.0, 50.8, 50.7, 41.6, 41.5, 41.4, 41.3, 36.6, 35.3, 33.9, 33.86, 33.5,
32.9, 32.1, 29.9, 29.0, 28.9, 28.5, 28.4, 28.3, 26.0, 25.9, 25.3, 25.25,
25.2, 18.6, 18.56, 18.5, 13.8, 13.7; HRMS m/z 791.4339 [C₄₂H₅₈N₆O₉に
ついての計算値 791.4344, 誤差 = 1 ppm]。

【０１０１】 工程Ｋ：

【化８４】 ０℃のヒドロキシアミド１ｋ（０.５７ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびデス−マ
ーチン試薬（０.７６ｇ、１.８ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加
した。生成した白色懸濁液を０℃で激しく攪拌し、４時間、氷浴と一緒に室温ま
で温めた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（
各々５０ｍＬ）を加え、層が分離される前に１０分間混合物を激しく攪拌した。
水溶液を（２×１５０ｍＬ）により抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜
４％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、白色固体として２種のジアステレオマー
１Ａ（２５０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および１Ｂ（２１７ｍｇ、０.２８ｍｍｏ
ｌ、８２％、合した収率）を得た。

【０１０２】 実施例２：化合物２の製造：

【化８５】 工程Ａ：

【化８６】 所望の化合物２ａを、アミンＡの代わりにアミンＢを用いた以外、実施例１、
工程Ｊの方法に従い製造した。ヒドロキシアミドを、収率６０％で白色固体形態
の分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。

【０１０３】 工程Ｂ：

【化８７】 所望のケトアミドを、実施例１、工程Ｋの方法に従いヒドロキシアミド２ａか
ら製造した。生成物を、収率７８％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオ
マーの混合物として得た。 ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ8.69-8.57 (m, 1 H),
8.45- 8.36 (m, 1 H), 7.95-7.72 (m, 1 H), 7.64-7.53 (m, 1 H), 7.41-7.31 (
m, 5 H), 7.16-6.97 (m, 1 H), 6.79-6.70 (m, 3 H), 5.97-5.75 (m, 1 H), 5.3
1-5.27 (m, 1 H), 4.52-4.44 (m, 1 H), 4.35-3.61 (m, 11 H), 3.54-3.41 (m,
1 H), 3.39-3.21 (m, 1 H), 2.42-2.16 (m, 1 H), 1.85-1.54 (m, 9 H), 1.49-1
.05 (m, 16 H), 0.95-0.70 (m, 5 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ 172.3, 1
72.2, 172.0, 171.9, 170.9, 170.7, 170.5, 170.5, 170.4, 170.1, 169.9, 169
.7, 169.5, 168.6, 168.5, 158.5, 158.4, 138.2, 138.2, 138.1, 136.7, 132.1
, 131.6, 131.5, 129.2, 129.1, 128.8, 128.7, 128.1, 127.7, 127.6, 127.6,
127.5, 127.4, 127.4, 121.7, 116.4, 115.4, 115.4, 113.3, 112.1, 112.1, 11
2.0, 81.3, 77.0, 76.9, 76.9, 73.4, 72.3, 72.0, 64.9, 64.8, 63.3, 58.8, 5
6.9, 56.8, 54.7, 54.6, 54.6, 53.9, 53.9, 53.8, 51.1, 50.8, 41.6, 41.4, 4
1.3, 34.0, 33.9, 29.1, 29.0, 28.6, 28.5, 28.4, 28.4, 28.3, 27.5, 26.0, 2
6.0, 25.4, 25.3, 25.2, 18.7, 18.6, 18.5, 13.9, 13.8; HRMS m/z 820.4493
[C₄₄H₆₁N₅O₁₀についての計算値 820.4497]。

【０１０４】 実施例３：下記式３で示される化合物の製造：

【化８８】 工程Ａ：

【化８９】 トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔ−ブチルエ
ステル２（２６ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。揮
発性物質を真空下で除去後、残渣を５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、真
空下で濃縮乾固して、オフホワイトの固体（２４ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ定量
的）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ8.73-8.65 (m, 2 H), 8.40 (dd, J
= 9.5, 2.6 Hz, 1 H), 8.24-8.05 (1 H), 7.64-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.32 (m,
5 H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.80-6.71 (m, 3 H), 5.35 (dd, J = 7.5,
1.9 Hz, 1 H), 5.04-4.96 (m, 1 H), 4.48-4.43 (m, 1 H), 4.37-4.22 (m, 1 H)
, 4.16-3.27 (m, 11 H), 2.35-2.31 (m, 1 H), 1.84-0.70 (m, 21 H); ¹³C NMR
(100 MHz, d₆-DMSO)δ 196.7, 171.7, 171.4, 171.3, 170.0, 169.7, 167.5, 16
1.0, 160.7, 158.5, 158.5, 158.4, 138.2, 138.2, 137.1, 137.0, 132.1, 132.
1, 131.6, 131.5, 131.5, 129.2, 128.8, 128.7, 128.7, 128.6, 128.0, 127.7,
127.5, 127.5, 121.8, 115.4, 112.2, 76.9, 76.8, 65.0, 64.9, 63.4, 63.3,
58.2, 5 7.4, 56.3, 56.2, 56.2, 54.6, 54.5, 53.8, 53.4, 53.2, 41.5, 41.5,
41.4, 40.2, 33.9, 33.7, 31.9, 31.7, 29.2, 29.0, 28.6, 28.3, 26.1, 25.3,
18.7, 18.6, 13.5; HRMS m/z 762.3705 [C₄₀H₅₁N₅O₁₀についての計算値 762.
3714]。

【０１０５】 実施例４：式４Ａおよび４Ｂで示される化合物の製造：

【化９０】 工程Ａ：

【化９１】 所望の生成物４ａを、実施例１、工程Ａについて記載した方法により得た。粗
物質をそのまま次の工程に用いた。 工程Ｂ：

【化９２】 所望の生成物４ｂを、実施例１、工程Ｂについて記載した方法により得た。８
０／２０〜７５／２５ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより物質を精製して、無色油状物として収率５０％で４ｂを得た。

【０１０６】 工程Ｃ：

【化９３】 所望の化合物４ｃを、実施例１、工程Ｃについて記載したプロトコルにより製
造した。この物質は以下でそのまま用いた。 工程Ｄ：

【化９４】 所望の生成物４ｄを、実施例１、工程Ｄに記載した方法により得た。得られた
物質は、次の工程に用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_３０Ｈ_４７ Ｎ_２Ｏ_７(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：５４７.３３８３。実測値：５４７.
３３７２。 工程Ｅ：

【化９５】 所望の生成物４ｅを、実施例１、工程Ｅ記載の方法により得た。粗物質をその
まま次の工程に用いた。

【０１０７】 工程Ｆ：

【化９６】 所望の生成物４ｆを、実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。８
０／２０〜６０／４０のジクロロメタン／酢酸エチルを用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより物質を精製して、収率８５％で４ｆを得た。ＨＲＭＳ
(ＦＡＢ)Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_７(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：５８１.３２２７
。実測値：５８１.３２２２。

【０１０８】 工程Ｇ：

【化９７】 所望の生成物４ｇを、実施例１、工程Ｇ記載の方法により得た。粗物質を、そ
のまま次の工程に用いた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_７(Ｍ＋Ｈ)^＋に
ついての計算値：４９１.２７５７。実測値：４９１.２７６１。

【０１０９】 工程Ｈ：

【化９８】 所望の生成物４ｈを、実施例１、工程Ｈに記載した方法により得た。９９／１
ジクロロメタン／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によ
り、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に４ｈを得た。この混合物を、次の
工程に用いた。

【０１１０】 工程Ｉ：

【化９９】 所望の生成物を、実施例１、工程Ｉ記載の方法により得た。４ｉの収率（２工
程）＝２４％。 ¹H NMR (DMSO-d₆)δ0.90-0.95 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 3H), 1
.51-1.79 (m, 11H), 2.43 (dd, 1H), 3.29-3.32 m, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3
.62-3.68 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 3H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.46 (t, 1H), 6.
67-6.72 (m, 3H), 7.13 (app. t, 1H), 8.36 (d, 1H), 12.40 (br. s, 1H); ¹³ C NMR (DMSO-d₆)δ 25.26, 25.31, 25.97, 26.62, 28.42, 33.28, 39.75, 41.49
, 53.50, 54.28, 57.45, 67.57, 67.98, 77.25, 111.07, 115.23, 121.48, 129.
11, 137.99, 158.33, 170.07, 172.92; HRMS (FAB) C₂₅H₃₅N₂O₆(M+H)⁺について
の計算値: 459.2495。 実測値: 459.2494。

【０１１１】 工程Ｊ：

【化１００】 実施例１、工程Ｊについて上記したように予想される生成物４ｊを合成した。
得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(Ｆ
ＡＢ) Ｃ_４３Ｈ_６１Ｎ_６Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：８０５.４５００
。実測値：８０５.４４９２。

【０１１２】 工程Ｋ：

【化１０１】 所望の生成物４Ａおよび４Ｂを、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロト
コルにより得た。１００／０〜９９／１ ジクロロメタン／メタノールを用いた
フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、別々の異性体４Ａおよ
び４Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝３４％（２工程）。Ｈ
ＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ_４３Ｈ_５９Ｎ_６Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：８０３.
４３４４。実測値：８０３.４３３９（４Ａ）、８０３.４３４７(４Ｂ)。

【０１１３】 実施例５：化合物５の製造

【化１０２】 工程Ａ：

【化１０３】 予想される生成物５ａを、実施例２、工程Ａについて上記したように合成した
。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(
ＦＡＢ) Ｃ_４５Ｈ_６４Ｎ_５Ｏ_１０（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：８３４.４６
５３。実測値：８３４.４６４８。

【０１１４】 工程Ｂ：

【化１０４】 所望の生成物５を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより
得た。９９／１ ジクロロメタン／メタノールを用いたフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる精製により、収率３１％（２工程）でジアステレオマーの混
合物として５を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ_４５Ｈ_６２Ｎ_５Ｏ_１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
についての計算値：８３２.４４９７。実測値：８３２.４４９７。

【０１１５】 実施例６：化合物６の製造：

【化１０５】 工程Ａ：

【化１０６】 予想される生成物６を、定量的収率で実施例３、工程Ａについて上記したよう
に合成した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ) Ｃ_４１Ｈ_５４Ｎ_５Ｏ_１０（Ｍ＋Ｈ）^＋について
の計算値：７７６.３８７１。実測値：７７６.３８６５。

【０１１６】 実施例７：化合物７Ａおよび７Ｂの製造：

【化１０７】 工程Ａ：

【化１０８】 所望の化合物７ａを、実施例１、工程Ａの手順に従い１ｃから製造した。粗生
成物を、さらに精製せずに工程Ｂで使用した。 工程Ｂ：

【化１０９】 所望の化合物７ｂを、実施例１、工程Ｂの手順に従い７ａから製造した。

【０１１７】 工程Ｃ：

【化１１０】 所望の化合物７ｃを、実施例１、工程Ｃの手順に従い７ｂから製造した。生成
物を、さらに精製せずに工程Ｄで使用した。

【０１１８】 工程Ｄ：

【化１１１】 所望の化合物７ｄを、実施例１、工程Ｄの手順に従い７ｃから製造した。

【０１１９】 工程Ｅ：

【化１１２】 所望の化合物７ｅを、実施例１、工程Ｅの手順に従い７ｄから製造した。生成
物を、さらに精製せずに工程Ｆで使用した。

【０１２０】 工程Ｆ：

【化１１３】 所望の化合物７ｆを、実施例１、工程Ｆの手順に従い７ｅから製造した。

【０１２１】 工程Ｇ：

【化１１４】 所望の化合物７ｇを、実施例１、工程Ｆの手順に従い７ｆから製造した。

【０１２２】 工程Ｈ：

【化１１５】 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のフェノールアルコール７ｇ（８３０ｍｇ
、１.７９ｍｍｏｌ）およびＡＤＤＰ（１.３６ｇ、５.３９ｍｍｏｌ）の溶液に
、２０分間フリットガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの
溶液にトリフェニルホスフィン（１.４１ｇ、５.３８ｍｍｏｌ）を添加した。０
℃で２０分間攪拌後、溶液を室温に温め、一晩（２０時間）窒素下で攪拌した。
溶媒を真空下で除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中
１〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物７ｈおよびトリフェニルホス
フィンオキシドの混合物を得、これをさらに精製せずに工程Ｉで使用した。

【０１２３】 工程Ｉ：

【化１１６】 所望の化合物７ｉを、実施例１、工程Ｉの手順に従い収率３６％（２工程）で
７ｈから製造した。

【０１２４】 工程Ｊ：

【化１１７】 所望の化合物７ｊを、実施例１、工程Ｊの手順に従い収率５６％で７ｉおよび
Ａから製造した。

【０１２５】 工程Ｋ：

【化１１８】 所望の化合物７Ａおよび７Ｂを、実施例１、工程Ｋの手順に従い７ｊから製造
した。

【０１２６】 実施例８：式８で示される化合物の製造：

【化１１９】 工程Ａ：

【化１２０】 所望の化合物８ａを、アミンＡの代わりにアミンＢを用いた以外、実施例１、
工程Ｊの方法に従い製造した。生成物を、収率５７％で白色固体形態の分離不可
能なジアステレオマーの混合物として得た。

【０１２７】 工程Ｂ：

【化１２１】 所望の化合物８を、実施例１、工程Ｋの方法に従い８ａから収率７２％で製造
した。

【０１２８】 実施例９：式９で示される化合物の製造：

【化１２２】 工程Ａ：

【化１２３】 所望の化合物９を、実施例３、工程Ａの方法に従い８から定量的に製造した。

【０１２９】 実施例１０：式１０Ａおよび１０Ｂで示される化合物の製造：

【化１２４】 工程Ａ：

【化１２５】 ０℃のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１０ａ（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶
液に、トリエチルアミン（２８.６８ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加
した。次いで、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２０.９１ｇ、８２ｍ
ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（結晶数個）を加え、温度を３０分間０℃に維持した。
反応混合物を冷蔵庫（〜５℃）で一晩放置した後、２時間にわたってゆっくりと
雰囲気温度に温めた。この時点でＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した
。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および１
０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。
１００／０〜９５／５ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより粗混合物を精製して、白色固体として１８.４ｇ（収率
９７％）のブロシレート１０ｂを得た。 ¹H NMR (回転異性体の混合物、 CDCl₃)
δ 1.41 and 1.45 (2s, 9H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 5H), 4.33-4.
37 and 4.46 (2dd, 1H), 5.11 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 4H); ¹³C NMR (回転異
性体の混合物、CDCl₃)δ 28.18, 28.27, 36.01, 36.98, 51.59, 52.03, 52.20,
52.35, 56.95, 57.22, 57.28, 78.35, 79.53, 80.66, 129.10, 129.26, 132.66,
135.66, 135.81, 153.25, 153.64, 171.45, 171.78; HRMS (FAB)C₁₇H₂₃NO₇SBr
(M+H)⁺についての計算値: 464.0379。実測値: 464.0375。

【０１３０】 工程Ｂ：

【化１２６】 ０℃のＤＭＦ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１８７ｍｇ、４.６
８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下３−メルカプトプロパノール（０.
４２ｍＬ、４.８５ｍｍｏｌ）を添加した。温度を維持しながら混合物を３０分
間攪拌した。ＤＭＦ（総容量＝１０ｍＬ）中のブロシレート１０ｂ（１.５ｇ、
３.２３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を２時間にわたって雰囲気
温度に温めた。冷１０％クエン酸溶液に注ぐことにより、反応をクエンチングし
た。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。
８５／１５ ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより粗物質を精製して、油状物として８００ｍｇ（収率７８％）のス
ルフィド１０ｃを得た。¹H NMR (回転異性体の混合物、 CDCl₃)δ 1.41 and 1.4
7 (2s, 9H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.13-2.34 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.23-3.4
9 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 5H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.33-4.37 and 4.42-4.46
(2dd, 1H); ¹³C NMR (回転異性体の混合物、CDCl₃)δ 28.21, 28.30, 32.15,
32.23, 36.65, 37.27, 40.45, 40.89, 52.16, 52.35, 52.50, 52.84, 58.32, 58
.55, 61.22, 61.41, 80.35, 153.49, 153.99, 173.05, 173.23; HRMS (FAB) C_{1 4} H₂₆NO₅S(M+H)⁺についての計算値: 320.1532。実測値: 320.1528。

【０１３１】 工程Ｃ：

【化１２７】 所望の化合物１０ｄを、実施例１、工程Ｃについて記載したプロトコルにより
製造した。反応条件は、０℃、１時間であった。この物質をそのまま次の工程に
用いた。

【０１３２】 工程Ｄ：

【化１２８】 所望の化合物１０ｅを、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により製造し
た。カップリング反応を、２日間−８℃で行った。得られた生成物１０ｅはＴＬ
Ｃにより十分な純度であり、８０％収率で得られた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２２Ｈ_３９ Ｎ_２Ｏ_６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：４５９.２５２９。実測値：４５
９.２５２３。

【０１３３】 工程Ｅ：

【化１２９】 所望の化合物１０ｆを、実施例１、工程Ｅについて記載したプロトコルにより
製造した。この物質をそのまま以下に用いた。

【０１３４】 工程Ｆ：

【化１３０】 所望の化合物１０ｇを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により製造し
た。９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製して、白色固体として収率４０％で１０ｇを得
た。¹H NMR (回転異性体の混合物、CDCl₃)δ0.90-1.26 (m), 1.66-1.88 (m), 2.
22-2.31 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.47 (s), 3.5-3.55 (m), 3.65-3.75 (m), 3.
88-3.94 (dd, 1H), 4.07-4.12 (dd, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.62 (t, 1H), 6.73-6
.80 (m, 4H), 7.17 (t, 1H); ¹³C NMR (回転異性体の混合物、CDCl₃)δ 25.80,
25.89, 26.14, 27.71, 28.55, 29.22, 31.88, 35.46, 40.58, 42.44, 43.16, 5
2.32, 52.90, 55.49, 58.46, 60.30, 114.59, 116.27, 121.01, 130.02, 135.90
, 156.73, 171.25, 171.87, 171.96; HRMS (FAB) C₂₅H₃₇N₂O₆S(M+H)⁺について
の計算値: 493.2372。実測値: 493.2364。

【０１３５】 工程Ｇ：

【化１３１】 所望の化合物１０ｈを、実施例１、工程Ｇについて記載したプロトコルにより
製造した。粗生成物を８０／２０酢酸エチル／ヘキサンに懸濁し、固体物質を濾
過して除去した。濾液を濃縮し、８０／２０ヘキサン／アセトンを用いるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として１０ｈを収率２２％
で得た。 ¹H NMR (CDCl₃)δ0.98-1.30 (m), 1.64-1.90 (m), 2.06-2.14 (m, 1H)
, 2.16-2.21 (dd, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.60-3.66 (m
, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.88-3.94 (dd, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.22-4.29 (m
, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.97 (br t, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 6
.99 (br s, 1H), 7.20 (dd, 1H); HRMS (FAB) C₂₅H₃₅N₂O₅S(M+H)⁺についての計
算値: 475.2267。実測値: 475.2260。

【０１３６】 工程Ｈ：

【化１３２】 中間体１０ｉを、実施例１、工程Ｈについて記載したように、白色固体として
定量的収率で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆)δ0.88-0.96 (m, 2H), 1.10-1.14 (m,
3H), 1.59-1.76 (m, 7H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.09 (app. t, 1H), 2.61 (dd,
1H), 3.32 (app. d, 1H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.61 (app. d, 1H), 3.83 (q,
1H), 4.13 (app. t, 1H), 4.19 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 9.52 Hz,
1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.16 (app. t, 1H), 8.39 (d, 1H),
12.5 (br.s,1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ 25.33, 25.41, 26.01, 26.44, 28.09, 2
8.62, 29.24, 34.90, 39.50, 41.40, 42.30, 53.18, 54.44, 58.06, 66.94, 114
.88, 115.25, 122.28, 129.20, 137.84, 157.90, 169.25, 170.29, 172.59; HRM
S (FAB)C₂₄H₃₃N₂O₅S(M+H)⁺についての計算値: 461.2110。実測値:461.2104。

【０１３７】 工程Ｉ：

【化１３３】 所望の化合物１０ｊを、実施例１、工程Ｉについて上記したように、淡黄色固
体として定量的収率で製造した。得られた物質は、ＴＬＣにより、さらなる操作
のために十分な純度であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４２Ｈ_５９Ｎ_６Ｏ_８Ｓ(Ｍ＋
Ｈ)^＋についての計算値：８０７.４１１５。実測値：８０７.４１０３

【０１３８】 工程Ｊ：

【化１３４】 ジクロロメタン中の１０ｊ（１８０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭ
ＳＯ（０.３１３ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９０８ｍｇ、４.４ｍｍｏｌ
）およびジクロロ酢酸（３６.４μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。
反応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。これを５％クエン酸水溶液（５ｍＬ）
およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によりクエンチングし、３０分間攪拌した。固
体物質を濾過して除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗
浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。１００／０
〜９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより粗物質を精製して、ジアステレオマーの混合物として１０５ｍｇ
（６０％）の１０Ａおよび１０Ｂを得た。混合物の一部（３６ｍｇ）を再びカラ
ムクロマトグラフィーに供して、純粋な異性体１０Ａ（より高い極性、白色固体
、８ｍｇ）および純粋な異性体１０Ｂ（より低い極性、白色固体、６ｍｇ）を得
、残りは混合物であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４２Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_８Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋ についての計算値：８０５.３９５９。実測値：８０５.３９５８(１０Ａ)、８０
５.３９５０(１０Ｂ)。

【０１３９】 実施例１１：式１１で示される化合物の製造：

【化１３５】 工程Ａ：

【化１３６】 ジクロロメタン(１０ｍＬ)中の１０ｈ（２００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）の冷(
０℃)溶液に、ＭＣＰＢＡ（６０％、３６４ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を１６時間にわたってゆっくりと雰囲気温度に温めた。反応混合物
をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび重亜硫酸ナトリウム溶
液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。９８／２のジクロ
ロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製
により、１１ａ（１３８ｍｇ、６５％収率）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２５Ｈ_３５ Ｎ_２Ｏ_７Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：５０７.２１６５。実測値：５０
７.２１５８。

【０１４０】 工程Ｂ：

【化１３７】 予想される生成物１１ｂを、実施例１、工程Ｉについて記載のように白色固体
として９０％の収率で合成した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_７Ｓ(Ｍ
＋Ｈ)^＋についての計算値：４９３.２００８。実測値：４９３.２０１２。

【０１４１】 工程Ｃ：

【化１３８】 所望の化合物１１ｃを、実施例１、工程Ｊについて上記したように定量的収率
で製造した。得られた物質は、ＴＬＣにより、さらなる操作のために十分な純度
であった。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４２Ｈ_５９Ｎ_６Ｏ_１０Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計
算値：８３９.４０１３。実測値：８３９.４０１９。

【０１４２】 工程Ｄ：

【化１３９】 所望の生成物１１を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルによ
り得た。９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、４％収率（２工程）で１１を得た。ＨＲＭＳ(
ＦＡＢ)Ｃ_４２Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_１０Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：８３７.３８５
７。実測値：８３７.３８６５。

【０１４３】 実施例１２：式１２Ａおよび１２Ｂの化合物の製造：

【化１４０】 工程Ａ：

【化１４１】 所望の生成物１２ａを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔ−ブチ
ルグリシンを用いて実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。この物
質を、９０／１０ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、収率７３％で１２ａを得た。¹³C NMR (回転異性
体の混合物、CDCl₃)δ 26.20, 28.31, 29.07, 30.06, 34.94, 35.86, 37.06, 51
.21, 52.16, 52.84, 57.78, 58.33, 65.95, 66.92, 72.97, 75.48, 79.45, 127.
55, 127.66, 128.35, 138.45, 155.62, 165.06, 171.13, 172.54; HRMS (FAB)
C₂₇H₄₃N₂O₇(M+H)⁺についての計算値: 507.3070。実測値: 507.3077。

【０１４４】 工程Ｂ：

【化１４２】 所望の化合物１２ｂを、実施例１、工程Ｅについて記載したプロトコルにより
製造した。この物質を次の工程に用いた。

【０１４５】 工程Ｃ：

【化１４３】 所望の生成物１２ｃを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により得た。
９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりこの物質を精製して、収率９１％で１２ｃを得た。¹³C NMR (CDCl₃ )δ 26.24, 29.93, 34.95, 35.96, 43.48, 52.18, 53.09, 57.06, 58.06, 66.10
, 66.92, 72.93, 77.43, 114.59, 116.14, 120.87, 127.58, 127.64, 127.74, 1
28.37, 130.02, 135.95, 138.39, 156.90, 170.65, 171.06, 172.38; HRMS (FA
B) C₃₀H₄₁N₂O₇(M+H)⁺についての計算値:541.2914。実測値: 541.2921。

【０１４６】 工程Ｄ：

【化１４４】 所望の生成物１２ｄを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。
触媒を濾過した後に得られた生成物は、後の操作にとって十分な純度であった。¹³ C NMR (CDCl₃)δ 26.27, 32.09, 35.44, 35.67, 43.19, 52.21, 52.74, 57.60
, 58.21, 58.75, 65.78, 77.74, 114.74, 116.02, 120.68, 130.07, 135.66, 15
7.11, 170.59, 172.05, 172.51; HRMS (FAB)C₂₃H₃₅N₂O₇(M+H)⁺についての計算
値: 451.2444。実測値:451.2436。

【０１４７】 工程Ｅ：

【化１４５】 所望の生成物１２ｅを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。
粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（約１／１）に懸濁し、非溶解固体物質を濾過し
て除去した。このプロセスをもう１回反復し、濾液を濃縮し、ジクロロメタン溶
液としてカラムに供した。カラムを７５／２５ヘキサン／アセトンで溶出して、
収率２９％で１２ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋ についての計算値：４３３.２３３９。実測値：４３３.２３３９。

【０１４８】 工程Ｆ：

【化１４６】 中間体１２ｆを、定量的収率で、実施例１、工程Ｉについて記載したように合
成した。 ¹H NMR (DMSO-d₆)δ0.96 (s, 9H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.75-1.82 (m
, 2H), 2.43 (dd, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H
), 3.84 (app. d, 1H), 3.99 (app. d, 1H), 4.06-4.10 (m, 3H), 4.16 (dd, 1H
), 4.69 (d, 1H), 6.70-6.72 (m, 3H), 7.15 (app. t, 1H), 8.42 (d, 1H), 12.
43 (br. s, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ 26.25, 28.54, 33.31, 34.97, 41.22,
53.96, 56.11, 56.97, 63.36, 64.96, 76.84, 111.94, 115.25, 121.73, 129.13
, 138.36, 158.27, 169.85, 170.15, 173.04; HRMS (FAB) C₂₂H₃₁N₂O₆(M+H)⁺に
ついての計算値: 419.2182。実測値: 419.2180。

【０１４９】 工程Ｇ：

【化１４７】 予想される生成物１２ｇを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(Ｆ
ＡＢ)Ｃ_４０Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_９(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：７６５.４１８７。実
測値：７６５.４１７５。

【０１５０】 工程Ｈ：

【化１４８】 所望の生成物１２Ａおよび１２Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化
プロトコルにより得た。９８／２〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを用
いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体１２Ａ
および１２Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝５７％（２工程
）。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４０Ｈ_５５Ｎ_６Ｏ_９(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：７６
３.４０３１。実測値：７６３.４０４０(１２Ａ)、７６３.４０４７(１２Ｂ)。

【０１５１】 実施例１３：式１３Ａおよび１３Ｂで示される化合物の製造：

【化１４９】 工程Ａ：

【化１５０】 予想される生成物１３ａを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度であった。ＨＲＭＳ(Ｆ
ＡＢ)Ｃ_４１Ｈ_５９Ｎ_６Ｏ_９(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：７７９.４３４４。実
測値：７７９.４３５０。

【０１５２】 工程Ｂ：

【化１５１】 所望の生成物１３Ａおよび１３Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化
プロトコルにより得た。１００／０〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体１３
Ａおよび１３Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝５０％（２工
程）。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４１Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_９(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：７
７７.４１８７。実測値：７７７.４１７７（１３Ａ）および７７７.４１８５（
１３Ｂ）。

【０１５３】 実施例１４：化合物１４の製造：

【化１５２】 工程Ａ：

【化１５３】 乾燥ベンゼン（１５０ｍＬ）中のビニル安息香酸１４ａ（１０ｇ、６８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ＤＭＦのジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（６９ｇ、３４０ｍｍ
ｏｌ、５.０当量）により処理し、４時間還流温度で加熱した。反応混合物を真
空下で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を
ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＮａＯＨ水溶
液（１Ｍ、１００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍ
Ｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を減
圧下蒸留して、無色油状物として９.２ｇ（６６.２％）の１４ｂを得た。

【０１５４】 工程Ｂ：

【化１５４】 １−ＰｒＯＨ（６８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５.９６ｇ、
５０.９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１２８ｍＬ、０.４１Ｍ）および
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（５.５ｇ、５０.９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物を０℃に冷却し、１−ＰｒＯＨ（６４ｍＬ）中（ＤＨＱ)_２Ｐｈａｌ（７８
０ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）を添加した。１−ＰｒＯＨ（１１９ｍＬ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−ビニルベンゾエート１４ｂの溶液、次いでＫ_２ＯｓＯ_４・Ｈ_２ Ｏ（２４８ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４〜５時間０℃で攪
拌した。反応物は緑色に変わり、出発物質は全て消失し、新たな生成物が形成さ
れる。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（２００
ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、
真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：
２）により精製して、無色固体として１４ｃを得た（４.６ｇ、８２％）。¹H NM
R (CD₃OD, δ) 7.90 (d, 2 H, J=6.0 Hz), 7.40 (d, 2 H, J=6.3 Hz), 7.22 (bd
, 1 H, J=5.7 Hz), 4.69 (bs, 1 H), 3.71-3.62 (m, 2 H) 1.58 (s, 9 H), 1.3
9 (s, 9 Hz); ¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz) 169.7, 160.5, 149.8, 134.5, 132.9,
130.4, 84.7, 82.9, 68.7, 60.7, 31.25, 30.9 MS (FAB) 675.2 ([2M+1]⁺, 15)
, 338 ([M+1]⁺, 15), 282 (65), 225 (50), 165 (100); HRMS C₁₈H₂₈NO₅(M+1)に
ついての計算値: 338.1887; 実測値 338.1967。

【０１５５】 工程Ｃ：

【化１５５】 ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）中の芳香族化合物１４ｃ（１.０ｇ、２.９６ｍｍｏｌ
）の溶液を、Ｒｈ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ１００ｍｇ）で処理し、２日間水素化（６
０ｐｓｉ）した。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、残渣を真空下
で濃縮して１４ｄを得た。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン ２：３）により精製して、シス化合物１４ｄ（８３０ｍｇ、８３
％）を得、これをヘキサンからの結晶化によりさらに精製した。¹H NMR (CD₃OD,
δ) 6.31 (d, 1 H, J=6.9 Hz),3.58-3.49(s, 2 H), 3.40 (bd, 1 H, J=4.8 Hz),
2.48-2.46 (m, 1 H),2.1-1.98 (m, 2 H), 1.61-1.2 (m, 7 H), 1.45 (s, 9 H),
1.42 (s, 9 H); ¹³C NMR (CD₃OD, 75 MHz) 176.2, 158.5, 81.2, 79.8, 63.1,
57.2, 41.8, 38.8, 28.8, 28.3, 27.7, 27.5, 25.9. MS (FAB) 687.2 ([2M+1]⁺ , 5), 344 ([M+1]⁺, 20), 232 (40), 188(100), 107 (13); HRMS C₁₈H₃₄NO₅(M+
1)についての計算値: 344. 2437; 実測値: 344.2444. C₁₈H₃₃NO₅についてのＣＨ
Ｎの計算値 C=64.07%, H= 8.07%,N= 4.15% 実測値C=64.32%,H=8.21%, N=4.32%
。

【０１５６】 工程Ｅ：

【化１５６】 乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアミノアルコール１４ｄ（３.３ｇ、１１.０８
ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し（ドライアイス／アセトン、内部温度−６
８℃）、ＬＤＡ（４４ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ溶液、８８ｍｍｏｌ、８.０当量）
で処理した。反応混合物を２時間−７８℃で攪拌し、ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）に
よりクエンチングした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、１Ｍ）で処理
し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合し、ブライン（５
０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮し、沸騰ヘキサンから
の結晶化により精製した。母液から分離した固体は主にシス立体異性体であり、
母液の濃縮により純粋なトランス異性体を得た。上記手順をさらに２回反復して
、２.７ｇのトランス化合物および６００ｍｇのシス／トランス混合物を得た。 ¹³ C NMR (CDCl3, 75 MHz) 175.3,156.6, 79.8, 63.6, 57.0, 44.1, 38.3, 37.7,
28.9, 28.6, 28.4, 28.1, 26.6, 26.1. MS (電子スプレー) 344 (M⁺, 50), 288
(50) 232 (90), 188 (100)。

【０１５７】 工程Ｆ：

【化１５７】 ＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）およびＣＣｌ_４（１５０ｍＬ）中のアルコール１４
ｅ（２.６ｇ、７.６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ_２Ｏ（２２ｍＬ）で処理し、０℃に
冷却し、過ヨウ素酸（７.０５ｇ、３０.９２ｍｍｏｌ、４.０当量）およびＲｕ
Ｃｌ_３・３Ｈ_２Ｏ（６０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）で処理した。反応
混合物を３時間室温で攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）で希
釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｈ_２Ｏ（１０
０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を合
し、ＨＣｌ（６Ｍ、ｐＨ〜１）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽
出した。酢酸エチル層をプールし、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎ
ａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、酸１４ｆ（１.８ｇ、６６％）を
得、さらに精製せずにさらなるカップリングに使用した。 MS (FAB) 380.2 ([M
+Na]⁺, 30) 358 ([M+1]⁺, 5), 302 (20), 258(20), 246 (100), 202 (70), 200
(20)。

【０１５８】 工程Ｇ：

【化１５８】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−トランス−４−ｔｅｒｔブチルカルボ
キシル−シクロヘキシルグリシン１４ｆ（１.９ｇ、５.３ｍｍｏｌ）の溶液をプ
ロリン化合物１ｄ（１.９２ｇ、５.８５ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理し、０℃
に冷却した。反応混合物をヒューニヒ塩基（１.５１ｇ、１１.７ｍｍｏｌ、２.
２当量、２.１５ｍＬ）で処理し、次いでＢＯＰ試薬（２.６ｇ、５.８５ｍｍｏ
ｌ、１.１当量）を添加した。反応混合物を１２時間室温で攪拌し、ＨＣｌ水溶
液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。
酢酸エチル層を合し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００
ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：３）により精製して、無色
泡沫として１４ｇを得た（１.８ｇ、５４％）。 ¹H NMR (CD₃OD,δ,回転異性体
の混合物) 7.32-7.23 (m, 5 H), 6.64 (d, 1 H, J=9.0Hz), 4.47-4.39 (m, 3 H)
, 4.19-4.04 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.66-3.56 (m, 4 H), 2.55-2.10 (m, 2
H), 1.99-1.00 (m, 12H), 1.42 (s, 9 H), 1.40 (s, 9 H). ¹³C NMR (CD₃OD,δ
、回転異性体の混合物), 175.6, 174.6, 172.4, 172.0, 156.4, 138.5, 128.1,
127.5, 127.4, 127.3, 79.8, 79.7, 79.0, 77.5, 72.5, 66.7, 65.4, 58.1, 56.
6, 52.1, 51.3, 43.9, 40.4, 39.4, 38.6, 34.6, 29.8, 28.4, 27.9, 27.3, 26.
1, 25.4, 24.5; MS (FAB) 633 ([M+1]+, 11), 533 (55), 477 (24), 428 (5), 2
94 (100), 234 (12) 156 (40), 128 (39); C₃₄H₅₂NO₉についてのＣＨＮの計算値
C 64.53% H 8.28% N 4.43%; 実測値 C 64.41% H 8.00% N 4.19%。

【０１５９】 工程Ｈ：

【化１５９】 ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、６０ｍＬ）中のＢｏｃ−トランス−４−ｔｅ
ｒｔブチルカルボキシシクロヘキシルグリシン１４ｇ（１.８ｇ）の溶液を、室
温で４〜５時間攪拌した。出発物質の消失およびベースライン生成物の出現につ
いて反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７）により追跡した。反応混合物
を真空下で濃縮し、残渣を一晩ポンプで乾燥した。固体１４ｈを、さらに精製せ
ずにカップリングに使用した。

【０１６０】 工程Ｉ：

【化１６０】 乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸１４ｉ（５０
１ｍｇ、３.２９ｍｍｏｌ、１.８当量）およびアミンヒドロクロリド１４ｈ（１
.７９ｇ、２.９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でヒューニヒ塩基（８５０ｍｇ、６
.５９ｍｍｏｌ、２.２０当量、１.２ｍＬ）およびＢＯＰ試薬（１.５ｇ、３.２
９ｍｍｏｌ、１.１当量）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を真
空下で濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡ
ｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＮａＯＨ水溶液（１×１００
ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過
し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）に
より精製して、無色固体として１４ｊを得た（７１０ｍｇ、３６％）。

【０１６１】 工程Ｊ：

【化１６１】 ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）中のカップリングした化合物１４ｊ（７１０ｍｇ、１
.１ｍｍｏｌ）の溶液を、パールマンズ（Pearlmans）触媒（１０％Ｐｄ(ＯＨ)_２ ／Ｃ）で処理し、１２時間水素化（Ｈ_２、４０ｐｓｉ）した。Ｐｄ／Ｃをセライ
トのプラグを通して濾過し、濾液を濃縮し、さらに精製せずに次の環化に使用し
た。Ｒｆ０.１２（アセトン／ヘキサン３：７）。¹H NMR (CD₃OD,δ,回転異性体
の混合物) 8.25 (bs, 1H), 7.01 (bt, 1 H, J=7.2 Hz), 6.72 (bs, 1 H), 6.65
(d, 2 H, J=7.8 Hz), 4.79-4.70 (bs, 3 H), 4.55-4.41 (bs, 2 H), 4.20-4.12
(bs, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.66-3.44 (bm, 6 H) 2.43-1.04 (bm, 14 H) 1.40
(s, 9 H); ¹³C NMR (CD₃OD,δ,回転異性体の混合物): 175.5, 174.6, 172.6, 17
2.4, 171.3, 161.1, 157.3, 136.8, 136.7, 129.3, 120.0, 115.7, 113.6, 100.
0, 94.8, 79.9, 79.8, 77.5, 65.1, 58.5, 58.2, 55.6, 55.5, 54.3, 52.2, 51.
5, 43.9, 42.1, 39.4, 35.0, 32.4, 28.6, 28.4, 27.5, 27.2, 27.1, 26.1, 25.
2, 25.0; MS (FAB): 577 ([M+1]⁺, 70), 521 (10), 443 (10), 387 (10), 374
(10), 318 (15), 290 (100), 248 (30); HRMS C₃₀H₄₅N₂O₉(M+H)⁺についての計
算値: 577.3125; 実測値 577.3133。

【０１６２】 工程Ｋ：

【化１６２】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のアルコール１４ｋ（６００ｍｇ、１.０５ｍｍ
ｏｌ）およびＡＤＤＰ（７８７ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ、３.０当量）の溶液を、
０℃で乾燥Ｎ_２の正圧下Ｐｈ_３Ｐ（８１８ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ、３.０当量）
で処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮し、残渣をクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン２：３）により精製して、環状
生成物の無色固体１４ｌ（１２０ｍｇ、２２％）を得た。Ｒｆ０.７３（アセト
ン／ヘキサン１：１）。¹H NMR (CD₃OD,δ) 7.13 (t, 1 H J=7.8 Hz), 6.76 (s,
1 H), 6.71 (t, 2 H, J=8.1Hz), 4.58 (d, 1 H, J=9.9 Hz), 4.37 (dd, 1 H, J
=7.8, 2.7 Hz), 4.23-4.11 (m, 4 H), 3.74-3.61 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.
59-3.40 (m, 2 H), 2.54-2.41 (m, 1 H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.98-1.42 (m, 1
0 H), 1.43 (s, 9 H); ¹³C NMR (CD₃OD,δ) 175.6, 172.4, 172.1, 170.8, 159.
0, 137.0, 129.1, 121.7, 115.7, 112.2, 94.8, 79.8, 77.4, 65.2, 64.0, 57.6
, 55.2, 53.8, 51.3, 44.0, 41.5, 39.1, 33.3, 28.7, 28.1, 26.9; MS (電子ス
プレー) 559 ([M+1]⁺, 100) 327 (10), 189 (20); HRMS C₃₀H₄₃N₂O₈(M+1)⁺につ
いての計算値: 559.3019; 実測値: 559.3025; C₃₀H₄₂N₂O₈・0.5H₂OについてのCH
Nの計算値 C= 63.47%, H=7.63%, N=4.93%; 実測値 C=63.57%, H=7.46%, N=4.93%
。

【０１６３】 工程Ｌ：

【化１６３】 ＴＨＦ（５.０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１.０ｍＬ）中のメチルエステル１４ｌ（
１２０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ
、２.０当量）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＣＨ_３ＯＨ（１.
０ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４
.０Ｍ、１ｍＬ）と攪拌し、真空下で濃縮し、水を凍結乾燥して、無色固体１４
ｍを得、これを次のカップリングに使用した。

【０１６４】 工程Ｍ：

【化１６４】 ＤＭＦ（３.０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５.０ｍＬ）中のカルボン酸１４ｍ
（１１０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニヒ塩基（１０９ｍｇ、０.
８４ｍｍｏｌ、４.０当量、１５５.０μＬ）およびＨＯＯＢｔ（５２ｍｇ、０.
３１５ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣ
ｌ（６１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応混合物を０℃で
攪拌し、３０分後アミンヒドロクロリドＡで処理した。反応混合物を室温で２４
時間攪拌し、真空下で濃縮して、ＤＭＦおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。残渣を
ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７５ｍＬ）で抽出し
た。有機層を合し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）、ブライン（１００
ｍＬ）で抽出し、真空下で濃縮した。残渣１４ｎ（７９ｍｇ）をさらに精製せず
に酸化した。

【０１６５】 工程Ｎ：

【化１６５】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（４.０ｍＬ）中のアルコール１４ｎ（７９ｍｇ、８８μＭ）の
溶液を、デス−マーチン試薬（１１０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、２.５当量）で処
理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１：１）により精製して、
酸化生成物１４（２９ｍｇ、３８％）を無色固体として得た。 MS (FAB) 889 [(
M+1)⁺, 100), 844 (20), 833 (60), 788 (30), 760 (10), 655 (10), 527 (20);
HRMS C₄₇H₆₅N₆O₁₁についての計算値: 889.4711; 実測値: 889.4732。

【０１６６】 実施例１５：化合物１５の製造：

【化１６６】 工程Ａ：

【化１６７】 ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４（２０.０ｍｇ、２２.０μｍｏｌ）の溶液を、
ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、４ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。ベ
ースラインまでのエステルの消失をＴＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：２
４）により追跡した。脱保護完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ_２ Ｃｌ_２／ヘキサンにより反復処理し、濃縮して、白色固体１５（１９ｍｇ、１
００％）を得た。ＭＳ（電子スプレー）８３３（［Ｍ＋１］^＋、６０）、６６１
(１０)、５３０(４０)、３９１(７５)、２７９(１００)。

【０１６７】 実施例１６：化合物１６の製造：

【化１６８】 工程Ａ：

【化１６９】 所望の化合物１６ａを、実施例１４、工程Ｆの手順に従い収率７０％で１４ｄ
から製造した。これをさらに精製せずにカップリングに使用した。MS (FAB): 38
0.2 ([M+Na]⁺, 30) 358 ([M+1]⁺, 5), 302 (20), 258(20), 246 (100), 202 (70
), 200 (20); HRMS C₁₈H₃₂NO₆(M+1)⁺についての計算値: 358.2230; 実測値: 358
. 2237。

【０１６８】 工程Ｂ：

【化１７０】 所望の化合物１６ｂを、実施例１４、工程Ｇの手順に従い収率４１％で１６ａ
から製造した。 [α]_D -52.7 (c 0.3 CHCl_3, 25); ¹H NMR (CDCl₃,δ) 7.35-7.2
1 (m, 5 H), 6.63 (d, 1 H, J =9.3 Hz), 4.46 (d, 2 H, J=4.3 Hz), 4.41 (t,
1 H, J=9.3 Hz), 4.38-4.07 (m, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.66-3.43 (m, 5 H), 2
.45 (p, 1 H, J=4.2 Hz), 2.32 (dd, 1 H, J=7.8, 5.7 Hz), 2.02-1.90 (m, 3 H
), 1.90-1.56 (m, 3 H), 1.56-1.24 (m, 24 H); ¹³C NMR (CD₃OD,δ)174.7, 17
2.4, 172.0, 156.4, 138.4, 128.0, 127.5, 127.4, 79.8, 79.0, 77.5, 72.5, 6
6.6, 65.3, 58.0, 55.3, 52.1, 51.3, 40.4, 38.6, 34.7, 29.7, 27.4, 27.03,
26.1, 24.5. MS (FAB) 633.2 [(M+1)⁺, 100]; HRMS C₃₄H₅₃N₂O₉(M+1)⁺について
の計算値: 633.3751; 実測値 633.3759。

【０１６９】 工程Ｃ：

【化１７１】 所望の化合物１６ｃを、実施例１４、工程Ｈの手順に従い１６ｂから製造した
。この生成物を、さらに精製せずに使用した。

【０１７０】 工程Ｄ：

【化１７２】 所望の化合物１６ｄを、実施例１４、工程Ｉの手順に従い収率４１％で１６ｃ
から製造した。¹H NMR (CHCl₃,δ) 7.34-7.26 (m, 5 H), 7.12 (t, 1 H, J=7.5
Hz), 6.72-6.67 (m, 3 H), 4.76-4.64 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.51-4.42 (m
, 1 H), 4.11-4.02 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.70-3.65 (m, 1 H), 3.55-3.43
(m, 6 H), 2.54-2.42 (m, 1 H), 2.28-2.39 (m, 1 H), 2.1-1.9 (m, 3 H), 1.8
6-1.64 (4 H), 1.50-1.38 (m, 14 H); ¹³C NMR (CDCl₃,δ) 175.0, 172.4, 171.
5, 171.1, 157.1, 138.5, 136.0, 130.1, 128.5, 127.9, 127.7, 121.0, 116.0,
114.8, 80.5, 77.6, 73.0, 66.9, 66.2, 58.2, 54.3, 52.5, 52.3, 43.4, 39.4
, 39.9, 34.9, 30.0, 28.2, 26.8, 26.6, 26.0, 24.0; MS (FAB) 689 [(M+Na)⁺,
35), 667 [(M+H)⁺, 23), 633 (5), 294 (100), 204 (39), 156 (63)。

【０１７１】 工程Ｅ：

【化１７３】 所望の化合物１６ｅを、実施例１４、工程Ｊの手順に従い１６ｄから製造した
。この生成物を、さらに精製せずに使用した。

【０１７２】 工程Ｆ：

【化１７４】 所望の化合物１６ｆを、実施例１４、工程Ｋの手順に従い収率２０％で１６ｅ
から製造した。¹H NMR (CDCl₃,δ) 8.56 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.14 (t, 1 H,
J=6 Hz), 6.86 (s, 1 H), 6.66 (d, 1 H, J=6 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J=6.3, 15
Hz), 4.86-4.77 (m, 1 H), 4.40 (dd, 1 H, J=3.0, 2.7 Hz), 4.24-4.13 (m, 4
H), 3.70 (s, 3 H), 3.70-3.66 (m, 2 H), 3.66-3.32 (m, 3 H), 2.53 (dd, 1 H
, J=5.7, 3.9 Hz), 2.45-2.42 (m, 1 H), 1.99-1.80 (m, 6 H), 1.60-1.57 (m,
4 H), 1.45-1.43 (m, 11 H); ¹³C NMR (CDCl₃,δ) 175.8, 173.3, 173.0, 171.7
, 160.0, 138.0, 130.1, 122.7, 116.8, 113.3, 81.0, 78.6, 66.3, 65.2, 58.8
, 55.1, 52.5, 42.6, 42.4, 38.9, 34.6, 30.0, 28.2, 28.0, 27.0, 26.9, 26.8
, 26.2; MS (FAB) 559 (M⁺, 33), 327 (33), 225 (100)。

【０１７３】 工程Ｇ：

【化１７５】 所望の化合物１６ｇを、実施例１４、工程Ｈの手順に従い１６ｆから製造した
。この生成物を、さらに精製せずに使用した。

【０１７４】 工程Ｈ：

【化１７６】 所望の化合物１６ｈを、実施例１４、工程Ｌの手順に従い１６ｇおよびＡから
製造した。この生成物を、さらに精製せずに使用した。

【０１７５】 工程Ｉ：

【化１７７】 所望の化合物１６を、実施例１４、工程Ｎの手順に従い収率４０％で１６ｈか
ら無色固体として製造した。ＭＳ（電子スプレー）８８９［(Ｍ＋１)^＋、８５）
、６３７(２０)、５３０(７５)、２６５(１００)；ＨＲＭＳ Ｃ_４７Ｈ_６５Ｎ_６ Ｏ_１１についての計算値：８８９.４７１１、実測値：８８９.４６９９。

【０１７６】 実施例１７：化合物１７の製造：

【化１７８】

【０１７７】 工程Ａ：

【化１７９】 所望の化合物１７を、実施例１５、工程Ａの手順に従い定量的に１６から製造
した。ＭＳ（ＦＡＢ）８３３［(Ｍ＋１)^＋、１００］、７８８(１０)、７２３(
５)、３０８(１００)。

【０１７８】 実施例１８：式１８で示される化合物の製造：

【化１８０】 工程Ａ：

【化１８１】

【０１７９】 ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（
１００ｍＬ）中の１８ａ（１５.０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）スラリーに
、ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアンヒドリド（
７.２ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６時間にわたって雰
囲気温度にゆっくりと温めた。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水で希釈
し、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を廃棄した。
水層を固体クエン酸によりゆっくりと酸性化（ｐＨ〜４）し、酢酸エチル（３×
１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空下で濃縮して
、白色泡沫として１８ｂ（１４.６ｇ、収率６１％）を得た。

【０１８０】 工程Ｂ：

【化１８２】 ８０℃のトルエン（２３０ｍＬ）中の１８ｂ（１４.６ｇ、５４.６８ｍｍｏｌ
）の溶液に、２時間にわたってＤＭＦ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５３
ｍＬ、２１８.７２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後反応混合物を１時間同温
度で維持した。次いで、それを雰囲気温度に冷却し、濃縮した。９６／４〜９０
／１０ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより残渣を精製して、所望の化合物１８ｃ（７.５３ｇ、収率４３％）を得
た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１７Ｈ_２６ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：３
２４.１８１１。実測値：３２４.１８０７。

【０１８１】 工程Ｃ：

【化１８３】 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１８ｃ（７.５ｇ、２３.２２ｍｍｏｌ）の
冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（７.１２ｍＬ、５１.０８ｍｍｏｌ）、次
いでトリフリックアンヒドリド（triflic anhydride）（４.３０ｍＬ、２５.５
４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間にわたって雰囲気温度にゆっくり
と温めた。それを飽和重炭酸によりクエンチングし、ジクロロメタン中に抽出し
た。有機層を合し、飽和重炭酸溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ ＳＯ_４）し、濃縮した。ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより褐色残渣を精製して、７.７４ｇの１８ｄ（収率７３％）を得た。

【０１８２】 工程Ｄ：

【化１８４】 オーブン乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（７５ｍＬ、予めアル
ゴンを吹き込むことにより脱酸素化した）、酢酸パラジウム（７４ｍｇ、０.３
３ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−ＢＩＮＡＰ（３１１ｍｇ、０.４９５ｍｍｏｌ）お
よび炭酸セシウム（５.３８ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に１
８ｄ（５.０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、次いでジフェニルケチミン（２.７７ｍＬ、１
６.５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、１２時間（
一晩）還流温度で加熱した。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、エーテル（５０
０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）で洗
浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。１００／０〜９０／１０ジクロロメ
タン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望
の生成物１８ｅ（３.５８ｇ、収率６７％）を得た。

【０１８３】 工程Ｅ：

【化１８５】 メタノール（６２ｍＬ）中の１８ｅ（３.０ｇ、６.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、
酢酸ナトリウム（１.２１８ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミ
ン（０.７７４ｇ、１１.１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を雰囲気温度で
３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、０.１ＮのＮ
ａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。９５／５
〜９２／８のジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、１８ｆ（１.３１ｇ）を、収率６６％で得た。

【０１８４】 工程Ｆ：

【化１８６】 ジクロロメタン（２ｍＬ）の冷（−２０℃）溶液に、クロロスルホニルイソシ
アネート（０.１６ｍＬ、１.８７ｍｍｏｌ）を添加した。これに、ジクロロメタ
ン（２ｍL）中のｔｅｒｔ−ブタノール（０.１８ｍＬ、１.８７ｍｍｏｌ）を加
え、２.５時間にわたってゆっくりと０℃に温めた。この時点で、トリエチルア
ミン（０.５２ｍＬ、３.７３ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン（６ｍＬ）中の１８
ｆ（０.６ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１２時間（一
晩）にわたって雰囲気温度に温めた。飽和重炭酸およびジクロロメタンを加え、
有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。９５／５〜９０／１０の
ジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して、１８ｇ（０.５９ｇ）を収率６３％で得た。

【０１８５】 工程Ｇ：

【化１８７】 予想される生成物１８ｈを、実施例１、工程Ｃについて上記したように合成し
た。この物質をそのまま次の工程に用いた。

【０１８６】 工程Ｈ：

【化１８８】 予想される生成物１８ｉを、実施例１、工程Ｄについて上記したように合成し
た。９８／２〜９０／１０のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより粗物質を精製して、収率３４％で１８ｉを得た。

【０１８７】 工程Ｉ：

【化１８９】 予想される生成物１８ｊを、実施例１、工程Ｃについて上記したように合成し
た。この物質をそのまま次の工程に用いた。

【０１８８】 工程Ｊ：

【化１９０】 予想される生成物１８ｋを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。

【０１８９】 工程Ｋ：

【化１９１】 所望の生成物１８を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルによ
り得た。９８／２〜９２／８のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、収率１３％（２工程）でジアステレオ
マーの混合物として１１を得た。

【０１９０】 実施例１９：式１９で示される化合物の製造：

【化１９２】 工程Ａ：

【化１９３】 予想される生成物１９を、実施例３、工程Ａについて上記したように定量的収
率で合成した。

【０１９１】 実施例２０：式２０Ａおよび２０Ｂで示される化合物の製造：

【化１９４】 工程Ａ：

【化１９５】 所望の生成物２０ａを、実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。
９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによりこの物質を精製して、２０ａを収率９７％で得た。ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ）Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_２Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：５６７.３０７０。実
測値：５６７.３０７３。

【０１９２】 工程Ｂ：

【化１９６】 所望の生成物２０ｂを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得た。
９８／２〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによりこの物質を精製して、収率８１％で２０ｂを得た。ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：４７７.２
６０１。実測値：４７７.２６０６。

【０１９３】 工程Ｃ：

【化１９７】 所望の生成物２０ｃを、実施例１、工程Ｈについて記載した方法により得た。
９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に２０ｃを得た。この混合
物を、次の工程に用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ)
^＋についての計算値：４５９.２４９５。実測値：４５９.２４９０。

【０１９４】 工程Ｄ：

【化１９８】 所望の生成物２０ｄを、実施例１、工程Ｉについて記載した方法により得た。
２０ｄの収率（２工程）＝２３％。 ¹H NMR (DMSO-d₆)δ 0.84 (m, 2H), 1.10 (
m, 3H), 1.56-1.67 (m, 6H), 1.75-1.81 (m, 1H), 2.32-2.49 (m, 3H), 2.55-2.
59 (m, 1H), 2.94 (dt, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.99 (dd, 1
H), 4.06-4.23 (m, 4H), 4.37 (t, 1H), 6.64-6.74 (m, 3H), 7.08 (app. t, 1H
), 7.95 (d, 1H), 12.30 (br. s, 1H);¹³C NMRδ (DMSO-d₆) 25.25, 25.97, 28.
30, 28.55, 30.61, 33.77, 36.04, 39.41, 52.52, 54.02, 57.22, 66.38, 68.03
, 77.49, 114.75, 115.37, 121.14, 128.86, 142.66, 158.92, 169.87, 170.83,
172.99; HRMS (FAB) C₂₄H₃₃N₂O₆(M+H)⁺についての計算値: 445.2339。実測値:
445.2343。

【０１９５】 工程Ｅ：

【化１９９】 予想される生成物２０ｅを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。

【０１９６】 工程Ｆ：

【化２００】 所望の生成物２０Ａおよび２０Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化
プロトコルにより得た。１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールを
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体２０
Ａおよび２０Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝５０％（２工
程）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_４２Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値
：７８９.４１８７。実測値：７８９.４１７９（２０Ａ）および７８９.４１８
７（２０Ｂ）。

【０１９７】 実施例２１：式２１で示される化合物の製造：

【化２０１】 工程Ａ：

【化２０２】 予想される生成物２１ａを、実施例２、工程Ａについて上記したように合成し
た。得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。

【０１９８】 工程Ｂ：

【化２０３】 所望の生成物２１を、実施例２、工程Ｂについて上記した酸化プロトコルによ
り得た。１００／０〜９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率３８％で２１を得た。ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ）Ｃ_４４Ｈ_６０Ｎ_５Ｏ_１０（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：８１８.４
３４０。実測値：８１８.４３２９。

【０１９９】 実施例２２：式２２で示される化合物の製造：

【化２０４】 工程Ａ：

【化２０５】 予想される生成物２２を、定量的収率で、実施例３、工程Ａについて上記した
ように合成した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_４０Ｈ_５２Ｎ_５Ｏ_１０（Ｍ＋Ｈ)^＋につ
いての計算値：７６２.３７１４。実測値：７６２.３７２２。

【０２００】 実施例２３：式２３で示される化合物の製造：

【化２０６】 工程Ａ：

【化２０７】 所望の化合物２３ａを、実施例１、工程Ｊの方法に従い１ｌおよびＤから収率
５８％で製造した。

【０２０１】 工程Ｂ：

【化２０８】 所望の化合物２３を、実施例１、工程Ｋの方法に従い２３ａから収率７９％で
製造した。

【０２０２】 実施例２４：式２４で示される化合物の製造：

【化２０９】 工程Ａ：

【化２１０】 エタノール（３０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）中のベンジルエステル
２３（８０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム炭素（５０ｍｇ）の
存在下、水素下、室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターし
た。セライトパッドを通して注意深く濾過した後、溶媒を真空下で除去して、白
色固体（６７ｍｇ、定量的）を得た。

【０２０３】 実施例２５：式２５で示される化合物の製造：

【化２１１】 工程Ａ：

【化２１２】 所望の化合物２５を、アミンＡの代わりにベンジルアミンを用いた以外、実施
例１、工程Ｊの方法に従い２４から収率５３％で製造した。

【０２０４】 実施例２６：式２６Ａおよび２６Ｂで示される化合物の製造：

【化２１３】 工程Ａ：

【化２１４】 ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（３５／５ｍＬ）中の２６ａ（４.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の
冷（０℃）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４.８６ｇ、２４ｍ
ｍｏｌ）、次いでピリジン（１.９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合
物を４.５時間にわたって雰囲気温度に温めた。２６ａが消費されるまで反応を
モニターした（他の２つの試薬をさらにある程度多く添加することが必要とされ
た）。水を添加することにより反応をクエンチングし、有機物質を分離し、ブラ
インで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空下で濃縮して、生成物２６ｂを得
た。この物質は、さらに試験するのに十分な純度を有していた。

【０２０５】 工程Ｂ：

【化２１５】 ０℃のジクロロメタン／ＤＭＦ（２５／５ｍＬ）中の１ｆ（２.３ｇ、５.１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、２６ｂ（２.２４ｇ、６.１ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルア
ミン（０.８６ｍＬ、６.１ｍｍｏｌ）を添加した。イミダゾールの結晶数個を加
え、反応混合物を１６時間−８℃で貯蔵した。反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、飽和重炭酸ナトリウム、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）し、真空下で蒸発させた。１００／０〜７０／３０のジクロロメタン／酢
酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して
、２６ｃ（１.２ｇ、収率３８％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ
_３Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：６５８.３４９２。実測値：６５８.３４
８３。

【０２０６】 工程Ｃ：

【化２１６】 所望の生成物２６ｄを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得た。
粗物質を、そのまま次の工程に用いた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_７ （Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：４７８.２５５３。実測値：４７８.２５４７
。

【０２０７】 工程Ｄ：

【化２１７】 所望の生成物２６ｅを、実施例１、工程Ｈについて記載した方法により得た。
９９／１のジクロロメタン／メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に２６ｅを得た。この混合
物を、次の工程に用いた。

【０２０８】 工程Ｅ：

【化２１８】 所望の生成物２６ｆを、実施例１、工程Ｉについて記載した方法により得た。
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：４４
６.２２９１。実測値：４４６.２２９０。

【０２０９】 工程Ｆ：

【化２１９】 所望の生成物２６ｇを、実施例１、工程Ｊについて記載した方法により得た。
９８／２のジクロロメタン／メタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより粗物質を精製して、収率３１％（３工程）で２６ｇを得た。ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ）Ｃ_４１Ｈ_５８Ｎ_７Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：７９２.４２
９６。実測値：７９２.４２８４。

【０２１０】 工程Ｇ：

【化２２０】 所望の生成物２６Ａおよび２６Ｂを、実施例１、工程Ｋについて記載した方法
により得た。９９／１〜９５／５のジクロロメタン／メタノールを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製して、２６Ａ（混合物として）および２６Ｂ（純
粋なより低いＲｆの異性体）を得た。合した収率＝２５％。

【０２１１】 実施例２７：化合物２７の製造：

【化２２１】 工程Ａ：

【化２２２】 室温のアセトン（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中Ｂｏｃ−３,４−ジデヒ
ドロプロリン−ＯＭｅ（２７ａ、５.３０ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシド（４.７５ｇ、３５.１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ
−ブタノール中四酸化オスミウム溶液（２.５％ｗ／ｗ、３.５ｍＬ、０.３４４
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物がほぼ均一になるまでこの濁った溶液にＴＨＦを
添加した。室温で一晩攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加
え、１０分後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）を添加し
た。層の分離後、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液
を合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、暗色の液体を得た
。フラッシュクロマトグラフィー（４〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、
油状物として２７ｂ（４.７３ｇ、１８.１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。

【０２１２】 工程Ｂ：

【化２２３】 ０℃の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中のジオール２７ｂ（１.６ｇ、６.１２
ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４.０ｇ、３３.２ｍｍｏｌ）および３−ベンジ
ルオキシプロピオンアルデヒド（２.３２ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｐ
−トルエンスルホン酸（１５０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した
混合物を激しく攪拌し、一晩（１８時間）氷浴と一緒に放置して室温まで温めた
。飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２ （１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ
）で抽出し、有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し
て、無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、油状物として２７ｃ(２.３５ｇ、５.５７ｍｍｏｌ、
９１％)を得た。

【０２１３】 工程Ｃ：

【化２２４】 所望の化合物２７ｄを、実施例１、工程Ｃの方法に従い２７ｃから製造した。
これを、さらに精製せずに次の反応で使用した。

【０２１４】 工程Ｄ：

【化２２５】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｄの方法に従い２７ｄから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（８〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、２７
ｅを得た。

【０２１５】 工程Ｅ：

【化２２６】 所望の化合物２７ｆを、実施例１、工程Ｅの方法に従い２７ｅから製造した。
これを、さらに精製せずに次の反応で使用した。

【０２１６】 工程Ｆ：

【化２２７】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｆの方法に従い２７ｆから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（８〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、２７
ｇ（３６％、４工程）を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ５９５.３０１４［Ｃ _３３Ｈ_４２ Ｎ_２Ｏ_８についての計算値、５９５.３０１９］

【０２１７】 工程Ｇ

【化２２８】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｇの方法に従い２７ｇから定量的に製造した
。フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、
白色固体として２７ｈを得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ５９５.２５５３［Ｃ _２６Ｈ_３６ Ｎ_２Ｏ_８についての計算値、５９５.２５５０］

【０２１８】 工程Ｈ：

【化２２９】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｈの方法に従い２７ｈから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、加水分解
されたトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として２７ｉを得た。

【０２１９】 工程Ｉ：

【化２３０】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｉの方法に従い２７ｉから製造した（７２％
、２工程）。

【０２２０】 工程Ｊ：

【化２３１】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｊの方法に従い２７ｊから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、ジアステ
レオマーの混合物として２７ｋ（６９％）を得た。

【０２２１】 工程Ｋ：

【化２３２】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの方法に従い２７ｋから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、純粋な２
７Ａおよび２７Ｂを得た。

【０２２２】 実施例２８：化合物２８の製造：

【化２３３】 工程Ａ：

【化２３４】 所望の化合物を、実施例２、工程Ａの方法に従い２７ｊから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、分離不可
能なジアステレオマーの混合物として２８ａ（５０％）を得た。

【０２２３】 工程Ｂ：

【化２３５】 所望の化合物を、実施例２、工程Ｂの方法に従い２８ａから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、２８Ａお
よび２８Ｂを得た。

【０２２４】 実施例２９：化合物２９の製造：

【化２３６】 工程Ａ：

【化２３７】 所望の化合物２９Ａを、実施例３、工程Ａの方法に従い２８Ａから製造した。

【０２２５】 工程Ｂ：

【化２３８】 所望の化合物２９Ｂを、実施例３、工程Ａの方法に従い２８Ｂから製造した。

【０２２６】 実施例３０：化合物３０の製造：

【化２３９】 工程Ａ：

【化２４０】 ０℃の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中のＣｂｚ−ＨＹＰ−ＯＭｅ（３０ａ）
（３.０ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ブ
テン３０ｂ（５.３０ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロボロンジエ
チルエーテレート（０.２５ｍＬ、１.９７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合
物を室温で一晩（１８時間）攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）
、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、層を分離した
。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機溶液を合し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、油状物として
３０ｃ（２.００ｇ、４.３９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。

【０２２７】 工程Ｂ：

【化２４１】 所望の化合物３０ｄを、実施例１、工程Ｇの手順に従い定量的に３０ｃから製
造した。

【０２２８】 工程Ｃ：

【化２４２】 所望の化合物３０ｅを、実施例１、工程Ｄの手順に従い３０ｄおよびＢｏｃ−
シクロヘキシルグリシン−ＯＨから製造した。フラッシュクロマトグラフィー（
３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、３０ｅ（６１％）を得た。

【０２２９】 工程Ｄ：

【化２４３】 ジオキサンおよびＥｔＯＡｃ（１：１）中の３０ｅおよび２Ｎ ＨＣｌの溶液
を室温で３時間攪拌した後、それを真空下で濃縮した。この生成物を、さらに精
製せずに次の反応で使用した。

【０２３０】 工程Ｅ：

【化２４４】 所望の化合物３０ｇを、実施例１、工程Ｆの手順に従い３０ｆから製造した。
フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、３
０ｇ（４８％、２工程）を得た。

【０２３１】 工程Ｆ：

【化２４５】 無水メタノール（８０ｍＬ）中の３０ｇ（７００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）お
よび炭酸カリウム（５３０ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で激しく
攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。３時間後、それを真空下で
濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分
離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、
乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮した。この生成物を、さらに精製
せずに以下の反応で使用した。

【０２３２】 工程Ｇ：

【化２４６】 所望の化合物３０ｉを、実施例１、工程Ｈの手順に従い３０ｈから製造した。

【０２３３】 工程Ｈ：

【化２４７】 所望の化合物３０ｊを、実施例１、工程Ｉの手順に従い３０ｉから製造した（
２３％、３工程）。

【０２３４】 工程Ｉ：

【化２４８】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｊの手順に従い３０ｊから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、３０ｋ（
５８％）を得た。

【０２３５】 工程Ｊ：

【化２４９】 所望の化合物３０を、実施例１、工程Ｋの手順に従い３０ｋから製造した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、分離
不可能なジアステレオマーの混合物として３０を得た。

【０２３６】 実施例３１：化合物３１の製造：

【化２５０】

【０２３７】 工程Ａ：

【化２５１】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｊの手順に従い３０ｊおよびＢから製造した
。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、
３１ａ（７３％）を得た。

【０２３８】 工程Ｂ：

【化２５２】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの手順に従い３１ａから製造した。フラッ
シュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、分離不可
能なジアステレオマーの混合物として３１を得た。

【０２３９】 実施例３２：化合物３２の製造：

【化２５３】 工程Ａ：

【化２５４】 所望の化合物３２を、実施例３、工程Ａの手順に従い３１から製造した。

【０２４０】 実施例３３：化合物３３の製造：

【化２５５】 工程Ａ：

【化２５６】 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル・３,５−ジヒドロキシフェニルアセテート（
３３ａ）（５.０ｇ、２７.４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４.６ｇ、３２.９ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム（５.６９ｇ、４１.２ｍｍｏｌ）の懸濁液を５５℃に加熱
し、一晩攪拌した。室温に冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（
２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し
、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２ Ｃｌ_２）により、白色液体として３３ｂ（１.１１ｇ、２９％）を得た。

【０２４１】 工程Ｂ：

【化２５７】 水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬのＨ_２Ｏ中０.３４２ｇ）を、室温のＴＨＦ
（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中のメチルエステル３３ｂの溶液に
添加した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、揮発性物質を真
空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、水溶液
をｐＨ＝１に酸性化し、固体塩化ナトリウムで飽和させた。層の分離後、水層を
ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３３ｃ（１.６ｇ）を得た。

【０２４２】 工程Ｃ：

【化２５８】 所望の化合物３３ｄを、実施例１、工程Ｆの手順に従い３３ｃおよび１ｆから
製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）
により、収率９０％で３３ｄを得た。

【０２４３】 工程Ｄ：

【化２５９】 所望の化合物３３ｅを、実施例１、工程Ｇの手順に従い３３ｄから製造した。
フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、収
率５６％で３３ｅを得た。

【０２４４】 工程Ｅ：

【化２６０】 所望の化合物３３ｆを、実施例１、工程Ｈの手順に従い３３ｅから製造した。
フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、ト
リフェニルホスフィンオキシドとの混合物として３３ｅを得、これをさらに精製
せずに次の反応で使用した。

【０２４５】 工程Ｆ：

【化２６１】 所望の化合物３３ｇを、実施例１、工程Ｉの手順に従い収率４５％（２工程）
で３３ｆから製造した。

【０２４６】 工程Ｇ：

【化２６２】 所望の化合物３３ｈを、実施例１、工程Ｊの手順に従い３３ｇおよびＡから製
造する。

【０２４７】 工程Ｈ：

【化２６３】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの手順に従い３３ｈから製造する。

【０２４８】 実施例３４：化合物３４の製造：

【化２６４】 工程Ａ：

【化２６５】 所望の化合物３４ａを、アミンＡの代わりにアミンＢを用いる以外、実施例１
、工程Ｊの方法に従い製造する。生成物を、分離不可能なジアステレオマーの混
合物として得る。

【０２４９】 工程Ｂ：

【化２６６】 所望の化合物を、実施例１、工程Ｋの方法に従い３４ａから製造する。

【０２５０】 実施例３５：化合物３５の製造：

【化２６７】 工程Ａ：

【化２６８】 所望の化合物３５を、実施例３、工程Ａの方法に従い３４から製造する。

【０２５１】 実施例３６：化合物３６の製造：

【化２６９】 工程Ａ：

【化２７０】 乾燥ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチルホスホノアセテート（１５.１ｇ、５０.０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、２.５ｇ、６２.５ｍｍｏｌ、
１.２５当量）で処理し、２０分間攪拌した。反応混合物を２−ペンタノン（４.
３ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間室温で攪拌した。反応混合物をＮａＨ
ＣＯ_３水溶液で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）に抽出した。エーテル層を
合し、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空下で濃縮し、蒸留して、
８.２ｇ（８８％）の３６ｂ（立体化学比２：１）を得た。

【０２５２】 工程Ｂ：

【化２７１】 ３６ｂ（５.０ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロエタンに溶解し、４,
４'−チオビス−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノール)(１００ｍｇ)
およびＭＣＰＢＡ（６０〜８０％、７.７６ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）で処理し、４
時間還流温度で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル(２０
０ｍＬ)で希釈した。エーテル層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、ＮａＯＨ水溶液
およびブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。反応混合物を真空下で濃縮して
、４.２ｇ（７７％）の３６ｃを得、これを次の工程でそのまま使用した。

【０２５３】 工程Ｃ：

【化２７２】 乾燥エタノール（１００ｍＬ）中のエポキシド（４.０ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）
の溶液をＮａＮ_３（１２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（９.６ｇ、１
８４ｍｍｏｌ）で処理し、３６時間還流温度で加熱した。反応混合物を水で希釈
し、反応混合物をエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ_２クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
１：１９)により残渣を精製して、１.１ｇ(２８％)の３６ｄおよび７３１ｍｇ(
１８％)の３６ｄ'を無色液体として得た。

【０２５４】 工程Ｄ：

【化２７３】 アジド３６ｄ（２.１ｇ、８.７ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）
に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で処理し、２４時間水素化（４０ｐｓｉ）した
。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残
渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【０２５５】 Ｃｂｚ−Ｃｌ（１.４８ｇ、８.７ｍｍｏｌ、１.２３ｍＬ）の溶液を、ＣＨ_２
Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中−７８℃のアミンおよびＥｔ_３Ｎ（８７８ｍｇ、１.２５
ｍＬ）の混合物に滴下した。反応混合物を室温に温め、真空下で濃縮した。残渣
をＳｉＯ_２によるクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン８：２）に供して
、無色固体として３６ｅ（４５０ｍｇ、１５％）を得た。

【０２５６】 工程Ｅ：

【化２７４】 ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（１０ｍＬ、１：１）中の３６ｅ（４５０ｍｇ、１.２
９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、
酸（２５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。

【０２５７】 ３６ｅの加水分解により得られた酸を−２０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２(１０ｍＬ)に溶
解し、Ｈ−グリシル−フェニルグリシクル−Ｎ(ＣＨ_３)_２（２８１ｍｇ、０.９
３ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ(２０８ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ、１.２５当量)、ＥＤ
Ｃｌ(２４４ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ)およびＮＭＭ(３４３ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ
、４９０μＬ)で処理した。反応混合物を２４時間冷凍庫で貯蔵し、ＨＣｌ水溶
液(１Ｍ、５０ｍＬ)で希釈した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で
抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水
溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４ ）し、濾過し、真空下で濃縮し、ＳｉＯ_２によるクロマトグラフィー（アセト
ン／ヘキサン１：３）に供して、無色固体として３６ｆ（３３０ｍｇ、７５％）
を得た。

【０２５８】 工程Ｆ：

【化２７５】 ３６ｆの溶液をＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｏｌ％、
２０ｍｇ）で処理する。反応混合物を１２時間４０ｐｓｉで水素化する。反応混
合物をセライトのプラグを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次の工程で直
接使用する。

【０２５９】 工程Ｇ：

【化２７６】 予測される生成物３６ｈを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成す
る。カップリングした物質を、次の工程に直接使用し、３６Ａおよび３６Ｂを合
成する。

【０２６０】 工程Ｈ：

【化２７７】 所望の生成物３６Ａおよび３６Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化
プロトコルにより得る。 実施例３７：化合物３７の製造：

【化２７８】 工程Ａ：

【化２７９】 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＦ（２.３ｇ、９.４３ｍｍｏｌ）の冷（０℃
）溶液に、トリエチルアミン（３.９７ｍＬ、２８.２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（
結晶数個）および３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（３.６１ｇ、１４.１
４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩冷蔵庫（０°〜５℃）で放置した。
反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３および１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を
乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。９５／５〜９０／１０のジクロロメタン／
ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２.
７ｇ（収率６２％）の３７ａを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６Ｓ
Ｂｒ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：４６５.０５１８。実測値：４６５.０４９７
。

【０２６１】 工程Ｂ：

【化２８０】 所望の生成物３７ｂを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。
この粗物質を、精製せずに次の工程で使用した。

【０２６２】 工程Ｃ：

【化２８１】 所望の生成物３７ｃを、収率９７％で、実施例１、工程Ｄについて記載した方
法により得た。得られた物質は、以下に用いるのに十分な純度であった。

【０２６３】 工程Ｄ：

【化２８２】 所望の生成物３７ｄを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。
この粗物質を、精製せずに次の工程で使用した。

【０２６４】 工程Ｅ：

【化２８３】 所望の生成物３７ｅを、カップリングパートナーとしてペンテン酸を用いて実
施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。９０／１０〜８０／２０のジ
クロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製
して、３５％収率で３７ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_６ＳＢ
ｒ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：５８６.１４０９。実測値：５８６.１４２３。

【０２６５】 工程Ｆ：

【化２８４】 攪拌中の窒素雰囲気下ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３７ｅ（６６０ｍｇ、１.１３
ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３.６１ｍＬ、３２.７７ｍｍｏｌ）、
炭酸カリウム（７８０ｍｇ、５.６５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブ
ロミド（７３０ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム(II)（３３ｍｇ
、０.１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混
合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％リン酸溶液で洗浄した。有機層
を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物とし
て２８０ｍｇ（収率４９％）の３７ｆを得た。この物質は、次の工程に用いるの
に十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋ についての計算値：５０４.２１６８。実測値：５０４.２１５５。

【０２６６】 工程Ｇ：

【化２８５】 所望の生成物３７ｇを、収率７３％で実施例１、工程Ｇについて記載した水素
化手順により得た。この物質はさらなる試験で使用するのに十分な純度であった
。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：５０
６.２３２５。実測値：５０６.２３１４。

【０２６７】 工程Ｈ：

【化２８６】 所望の生成物３７ｈを、収率８４％で実施例１、工程Ｈについて記載した手順
により得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計
算値：４９２.２１６８。実測値：４９２.２１７５。

【０２６８】 工程Ｉ：

【化２８７】 予想された生成物３７ｉを、収率９０％で実施例２、工程Ａについて記載した
方法により得た。粗物質は、さらなる試験に使用するのに十分な純度であった。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４４Ｈ_６３Ｎ_６Ｏ_１０Ｓ(Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：８６
７.４３２６。実測値：８６７.４３４２。

【０２６９】 工程Ｊ：

【化２８８】 所望の物質３７Ａおよび３７Ｂを、実施例２、工程Ｂについて記載した酸化プ
ロトコルにより合成した。９８／２〜９６／４のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用
いて残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として３７Ａ（６１％、より低
い極性）および３７Ｂ（１５％、より高い極性）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_{４ ４} Ｈ_６１Ｎ_６Ｏ_１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：８６５.４１７０。実測
値：８６５.４１９０（３７Ａ）、８６５.４１８１（３７Ｂ）。

【０２７０】 実施例３８：化合物３８の製造：

【化２８９】 工程Ａ：

【化２９０】 所望の物質３８Ａを、収率９１％で実施例３、工程Ａについて記載したように
合成した。

【０２７１】 工程Ｂ：

【化２９１】 所望の物質３８Ｂを、収率８３％で実施例３、工程Ａについて記載したように
合成した。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４０Ｈ_５３Ｎ_６Ｏ_１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての
計算値：８０９.３５４４。実測値：８０９.３５４７。

【０２７２】 実施例３９：化合物３９の製造：

【化２９２】 工程Ａ：

【化２９３】 所望の生成物３９ａを、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリドの代わりにピ
プシルクロリドを用いて実施例３７、工程Ａについて記載した方法により得た。
９５／５〜９０／１０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより残渣を精製して、収率７５％で３９ａを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)
Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：５１１.０４００。
実測値：５１１.０３８６。

【０２７３】 工程Ｂ：

【化２９４】 所望の生成物３９ｂを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。
粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。

【０２７４】 工程Ｃ：

【化２９５】 所望の生成物３９ｃを、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。
９０／１０〜８０／２０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマト
グラフィーにより残渣を精製して、収率６８％で３９ｃを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡ
Ｂ)Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_７ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：６５０.１３９７
。実測値：６５０.１３９８。

【０２７５】 工程Ｄ：

【化２９６】 所望の生成物３９ｄを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。
粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。

【０２７６】 工程Ｅ：

【化２９７】 所望の生成物３９ｅを、カップリングパートナーとしてペンテン酸を用いて実
施例１、工程Ｆについて記載した方法により得た。９８／２のジクロロメタン／
ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率７６％
で３９ｅを得た。

【０２７７】 工程Ｆ：

【化２９８】 所望の生成物３９ｆを、実施例３７、工程Ｆについて記載した方法により得た
。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによ
り残渣を精製して、ジアステレオマーの混合物として収率２８％で３９ｆを得た
。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２５Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：５
０４.２１６８。実測値：５０４.２１６０。

【０２７８】 工程Ｇ：

【化２９９】 所望の生成物３９ｇを、収率８４％で実施例１、工程Ｇについて記載した水素
化手順により得た。この物質は、さらなる試験に使用するのに十分な純度であっ
た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２５Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：
５０６.２３２５。実測値：５０６.２３１４。

【０２７９】 工程Ｈ：

【化３００】 所望の生成物３９ｈを、定量的収率で実施例１、工程Ｈについて記載した手順
により得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての
計算値：４９２.２１６８。実測値：４９２.２１７５。

【０２８０】 工程Ｉ：

【化３０１】 予想された生成物３９ｉを、収率３６％で実施例２、工程Ａについて記載した
方法により得た。この粗物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であっ
た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４４Ｈ_６３Ｎ_６Ｏ_１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値
：８６７.４３２６。実測値：８６７.４３４２。

【０２８１】 工程Ｊ：

【化３０２】 所望の生成物３９を、実施例２、工程Ｂについて記載した酸化プロトコルによ
り得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて残渣を精製して、ジアス
テレオマーの混合物として収率２４％で３９を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４４Ｈ_６１ Ｎ_６Ｏ_１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：８６５.４１７０。実測値：
８６５.４１８１。

【０２８２】 実施例４０：化合物４０の製造：

【化３０３】 工程Ａ：

【化３０４】 所望の生成物４０を、実施例３、工程Ａについて記載した手順により、収率９
３％でジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４０Ｈ_５３Ｎ_６ Ｏ_１０Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：８０９.３５４４。実測値：８０９.
３５４４。

【０２８３】 実施例４１：化合物４１の製造：

【化３０５】 工程Ａ：

【化３０６】 ２５ｍＬ添加漏斗に、ベンゼン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（０.３２ｍＬ、４.１ｍｍ
ｏｌ）および塩化チオニル（０.３３ｍＬ、４.５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後
、２つの層が現れた。下方の層を分離し、ジクロロメタン中のアクリル酸（０.
１９ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）溶液にゆっくりと添加した。混
合物をその温度で１０分間維持した。次いで、トリエチルアミン（０.７７ｍＬ
、５.５ｍｍｏｌ）、続いて３９ｄ（１.１３ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を５時間にわたって雰囲気温度に温め、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチ
ングした。有機層を分離し、５％Ｈ_３ＰＯ_４溶液およびブラインで洗浄した。ジ
クロロメタン層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。９８／２のジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製
して、８７０ｍｇの４１ａ（収率６７％）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２３Ｈ_{３ １} Ｎ_３Ｏ_６ＳＩ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：６０４.０９７８。実測値：６
０４.０９６４。

【０２８４】 工程Ｂ：

【化３０７】 所望の生成物４１ｂを、実施例３７、工程Ｆについて記載した方法により得た
。９７／３のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて残渣を精製して、収率２６％で
４１ｂを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋について
の計算値：４７６.１８５５。実測値：４７６.１８５８。

【０２８５】 工程Ｃ：

【化３０８】 所望の生成物４１ｃを、収率７５％で実施例１、工程Ｄについて記載した水素
化方法により得た。この物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であっ
た。

【０２８６】 工程Ｄ：

【化３０９】 所望の生成物４１ｄを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。
粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。

【０２８７】 工程Ｅ：

【化３１０】 予想される生成物４１ｅを、収率６３％で実施例２、工程Ａについて記載した
方法により得た。粗物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であった。

【０２８８】 工程Ｆ：

【化３１１】 所望の物質４１を、実施例２、工程Ｂについて記載した酸化プロトコルにより
得た。９８／２〜９５／５のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いて残渣を精製して
、ジアステレオマーの混合物として収率５２％で４１を得た。

【０２８９】 実施例４２：化合物４２の製造：

【化３１２】 工程Ａ：

【化３１３】 所望の物質４２を、ジアステレオマーの混合物として定量的収率で実施例３、
工程Ａについて記載した手順により得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_３８Ｈ_４９Ｎ_６Ｏ_１０ Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：７８１.３２３１。実測値：７８１.３２
３３。

【０２９０】 実施例４３：化合物４３の製造：

【化３１４】 工程Ａ：

【化３１５】 ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＦ（５.４ｇ、２２.１ｍｍｏｌ）の冷（０℃
）溶液に、トリエチルアミン（６.８ｍＬ、４８.６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（結晶
数個）およびベンゼンスルホニルクロリド（３.２９ｇ、２４.１ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を一晩冷蔵庫（０〜５℃）で放置した。反応混合物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ_３および１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）し、濃縮した。９５／５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより残渣を精製して、５.０ｇ（収率５９％）の４３ａを得
た。

【０２９１】 工程Ｂ：

【化３１６】 所望の生成物４３ｂを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。
粗物質を、精製せずに次の工程に使用した。

【０２９２】 工程Ｃ：

【化３１７】 所望の生成物４３ｃを、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。
９９／１のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより
残渣を精製して、収率６０％で４３ｃを得た。

【０２９３】 工程Ｄ：

【化３１８】 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の４３ｃ（１.７２ｇ、３.２８ｍｍｏｌ）の冷
（０℃）溶液中へ２０〜３０分間アルゴンガスを吹き込んだ。ＡＤＤＰ（２.５
ｇ、９.８４ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（２.６ｇ、９.８４ｍ
ｍｏｌ）および３−ベンジルオキシプロパノール（０.５７ｍＬ、３.６１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応物を雰囲気温度に温め、２日間放置しておいた。反応混合
物を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。沈澱した固体物質を濾過して除
去した。この操作を２回反復して、副生成物の大部分を除去した。濾液を濃縮し
、９０／１０〜８５／１５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、３３０ｍｇの４３ｄを得た。回収された出発
物質を、いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドと一緒に再び上記条件に供
して、さらに４２０ｍｇの４３ｄを得た。合した収率＝３４％。ＨＲＭＳ(ＦＡ
Ｂ)Ｃ_３５Ｈ_５０Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：６７２.３３１９。
実測値：６７２.３３３０。

【０２９４】 工程Ｅ

【化３１９】 所望の生成物４３ｅを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。
粗生成物を、次の工程に用いた。

【０２９５】 工程Ｆ

【化３２０】 所望の化合物４３ｆを、実施例１、工程Ｆについて記載したプロトコルにより
製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を、６０／４０〜５０／５
０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃにより実施し、定量的収率で４３ｆを得た。Ｈ
ＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_３８Ｈ_４８Ｎ_３Ｏ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：７０６
.３１６２。実測値：７０６.３１５７。

【０２９６】 工程Ｇ

【化３２１】 所望の生成物４３ｇを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。
この物質は、さらなる試験で使用するのに十分な純度であった。

【０２９７】 工程Ｈ：

【化３２２】 所望の生成物４３ｈを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。
反応完了後、溶媒を蒸発させた。Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、固体を濾過して
除去した。濾液を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）を添加
した。沈澱した固体を濾過して除去し、濾液を濃縮した。８５／１５〜８０／２
０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
残渣を精製して、収率２０％で純粋な４３ｈを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_３１Ｈ_４０ Ｎ_３Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：５９８.２５８７。実測値：５
９８.２５８１。

【０２９８】 工程Ｉ

【化３２３】 予想される生成物４３ｉを、収率９２％で実施例１、工程Ｉについて記載した
方法により得た。

【０２９９】 工程Ｊ

【化３２４】 所望の物質４３ｊを、実施例１、工程Ｊについて記載したように合成した。粗
生成物は次へ用いるのに十分な純度を有していた。

【０３００】 工程Ｋ

【化３２５】 予想される生成物４３を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコル
により得た。９７／３のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物として４３を得た
。合した収率＝６０％（２工程）。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４８Ｈ_６２Ｎ_７Ｏ_１０Ｓ
（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：９２８.４２７９。実測値：９２８.４２９０。

【０３０１】 実施例４４：化合物４４の製造：

【化３２６】 工程Ａ：

【化３２７】 所望の生成物４４ａを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔｅｒｔ
−ブチルグリシンを用いて実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。
得られた物質は、次の工程に用いるのに十分な純度を有していた。

【０３０２】 工程Ｂ

【化３２８】 所望の生成物４４ｂを、実施例１、工程Ｅについて記載した方法により得た。
粗物質を、精製せずに以下に使用した。

【０３０３】 工程Ｃ

【化３２９】 所望の生成物を、３−ヒドロキシ安息香酸を用いて、実施例１、工程Ｆについ
て記載した方法により得た。この物質を、８５／１５〜６５／３５のジクロロメ
タン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して
、収率８１％で４４ｃを得た。

【０３０４】 工程Ｄ

【化３３０】 所望の生成物４４ｄを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得た。
得られた残渣は、さらなる操作に用いるのに十分な純度を有していた。

【０３０５】 工程Ｅ

【化３３１】 所望の生成物４４ｅを、実施例１、工程Ｈについて記載した方法により得た。
濃縮後の粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）中に取り、固体物質を濾過し
て除去した。この操作を再び実施して、副生成物をいくらか除去した。８０／２
０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に４４ｅを得た。この混合物を次
の工程に用いた。

【０３０６】 工程Ｆ

【化３３２】 所望の生成物４４ｆを、実施例１、工程Ｉについて記載した方法により得た。
４４ｆの収率（２工程）＝１１％。

【０３０７】 工程Ｇ

【化３３３】 予想される生成物４４ｇを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。得られたこの物質を、次の工程に用いた。

【０３０８】 工程Ｈ

【化３３４】 所望の生成物４４Ａおよび４４Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化
プロトコルにより得た。９７／３〜９６／４のジクロロメタン／メタノールを用
いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、等量の別々の異性体
４４Ａおよび４４Ｂを得た。合した収率＝５８％（２工程）。

【０３０９】 実施例４５：化合物４５の製造：

【化３３５】 工程Ａ

【化３３６】 ４５ｂによる４５ａのアルキル化を、実施例１、工程Ａについて記載した手順
を用いて実施した。８５／０／１５〜８５／５／１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／
ジクロロメタンを用いて粗生成物を精製して、収率３７％で４５ｃを得た。ＨＲ
ＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１８Ｈ_２９Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：３０９.２０６
６。実測値：３０９.２０６０。

【０３１０】 工程Ｂ

【化３３７】 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４５ｃ（４.８ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピ
リジニウムｐ−トルエンスルホネート（７８０ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加え、
３時間還流させた。このとき、出発物質は全て消費された。反応混合物を濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）し、有機層を濃縮して、３.２ｇの４５ｄ（収率９２％）を得た。この物質
は、さらなる試験で使用するのに十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１３ Ｈ_２１Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：２２５.１４９１。実測値：２
２５.１４８６。

【０３１１】 工程Ｃ

【化３３８】 所望の生成物４５ｅを、出発物質として４５ｄを用い、実施例１０、工程Ａに
ついて記載した手順により得た。９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて粗生
成物を精製して、収率７０％で４５ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１９Ｈ_２４Ｏ_５ ＳＢｒ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：４４３.０５２８。実測値：４４３.０
５５２。

【０３１２】 工程Ｄ

【化３３９】 所望の生成物４５ｆを、出発物質として４５ｅを用い、実施例１、工程Ａにつ
いて記載した手順により得た。粗生成物を、さらに精製せずに用いた。

【０３１３】 工程Ｅ

【化３４０】 所望の生成物４５ｇを、出発物質として４５ｆを用い、実施例１８、工程Ｂに
ついて記載した手順により得た。９０／１０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用
いるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、収率６１％（２工程
）で４５ｇを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２７Ｈ_４４ＮＯ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋について
の計算値：４９４.３１１８。実測値：４９４.３１０７。

【０３１４】 工程Ｆ

【化３４１】 所望の化合物４５ｈを、実施例１、工程Ｃについて記載したプロトコルにより
製造した。この物質を以下に用いた。

【０３１５】 工程Ｇ

【化３４２】 所望の生成物４５ｉを、実施例１、工程Ｄについて記載した手順により得た。
９０／１０〜８５／１５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーにより残渣を精製して、収率４１％で４５ｉを得た。

【０３１６】 工程Ｈ

【化３４３】 所望の生成物４５ｊを、実施例１、工程Ｇについて上記した水素化プロトコル
により得る。

【０３１７】 工程Ｉ

【化３４４】 所望の生成物４５ｋを、実施例１、工程Ｃについて上記した手順により得る。

【０３１８】 工程Ｊ

【化３４５】 ジクロロメタン中の４５ｋの冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン、次いでカ
ルボニルジイミダゾールを添加する。一晩雰囲気温度にゆっくりと温めると、所
望の生成物４５ｌが得られると予測される。慣用的フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーを用いてこの生成物を精製して、純粋な４５ｌを得ることができる。

【０３１９】 工程Ｋ

【化３４６】 所望の生成物４５ｍを、実施例３、工程Ａについて上記した方法により得る。

【０３２０】 工程Ｌ

【化３４７】 予想される生成物４５ｎを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成す
る。

【０３２１】 工程Ｍ

【化３４８】 所望の生成物４５を、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより
得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４５を得る
。

【０３２２】 実施例４６：化合物４６の製造：

【化３４９】 工程Ａ

【化３５０】 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４６ａ（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＢＯＰ（２２.７５ｇ、５１.５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪
拌した。次いでＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４.１８ｇ
、４２.９ｍｍｏｌ）、次にトリエチルアミン（１８.１ｍＬ、１２８.７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を雰囲気温度で３時間攪拌し、次いで３ＮのＨＣｌ
、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
し、濃縮した。粗物質４６ｂを、精製せずに以下の工程で使用した。

【０３２３】 工程Ｂ

【化３５１】 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４６ｂの冷（０℃）溶液に、窒素雰囲気下ＬＡＨ（Ｔ
ＨＦ中１Ｍ、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その温度で３０分間
反応物を維持した。１０％リン酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）をゆっくり添
加することにより、反応混合物をクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで２回
抽出した。有機層を合し、３ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗
浄した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。１０／９０〜３０
／７０のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製して、４.２ｇの４６ｃ（収率４５％−２工程）を得た。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１０Ｈ_２０ＮＯ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：２３４
.１１６４。実測値：２３４.１１６８。

【０３２４】 工程Ｃ

【化３５２】 ジクロロメタン中の４６ｃ（４.２ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）の冷（−１５℃）溶
液に、酢酸（２.１４ｍＬ、３８.８ｍｍｏｌ）、次いでメチルイソシアノアセテ
ート（１.７６ｍＬ、１９.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、
１６時間放置した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブライン
および水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。３０／７０
のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製して、収率９２％で白色固体として純粋な４６ｄ（６.５ｇ）を得た。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：３９
３.１６９５。実測値：３９３.１６９２。

【０３２５】 工程Ｄ

【化３５３】 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４６ｄ（６.５ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）の溶液に、水
（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１.１９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
た。４５分後、反応混合物を濃縮した。酸性ｐＨ（３）となるまでクエン酸水溶
液を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中へ抽出した。有機層を濃縮して、酸４６ｅ（５
.６ｇ、収率９０％）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋
Ｈ）^＋についての計算値：３３７.１４３３。実測値：３３７.１４３０。

【０３２６】 工程Ｅ

【化３５４】 所望の生成物４６ｆを、中間体Ａ、工程３について記載した方法により得た。
ＮＨ_３ＭｅＯＨ／ジクロロメタン中の２０／０／８０〜５０／５／４５のＥｔＯ
Ａｃ／を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３.０ｇの４
６ｆ（５１％）を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２３Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋ についての計算値：４９７.２４３４。実測値：４９７.２４３９。

【０３２７】 工程Ｆ

【化３５５】 所望の化合物４６ｇを、中間体Ａ、工程４について記載したプロトコルにより
製造した。この物質をさらなる試験に用いた。

【０３２８】 工程Ｇ

【化３５６】 所望の生成物４６ｈを、実施例１、工程Ｊについて記載した手順により得た。
粗物質は、さらなる操作に十分な純度を有していた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４０Ｈ_５７ Ｎ_６Ｏ_９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：７９７.３９０８。実測値：７
９７.３８９６。

【０３２９】 工程Ｈ

【化３５７】 所望の生成物４６を、実施例１０、工程Ｊについて上記した酸化プロトコルに
より得た。反応が完了するのに４日間を要した。９８／２のジクロロメタン／Ｍ
ｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２回）および分取ＴＬＣ
により残渣を精製して、収率１２％（２工程）でジアステレオマーの混合物とし
て４６を得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_４０Ｈ_５５Ｎ_６Ｏ_９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）^＋について
の計算値：７９５.３７５１。実測値：７９５.３７６１。

【０３３０】 実施例４７：化合物４７の製造：

【化３５８】 工程Ａ

【化３５９】 所望の生成物４７を、実施例１１、工程Ａについて上記した酸化プロトコルに
より得る。

【０３３１】 実施例４８：化合物４８の製造

【化３６０】 工程Ａ

【化３６１】 所望の生成物４８ｂを、実施例１、工程Ｊについて記載した手順により得た。
粗物質は、さらなる操作に十分な純度を有していた。（注：前駆体４８ａを、４
６ｇについて記載した類似の手順により市販のＮｂｏｃ−Ｓ−メチルシステイン
から得た）。

【０３３２】 工程Ｂ

【化３６２】 所望の生成物４８を、実施例１０、工程Ｊについて上記した酸化プロトコルに
より得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、収率２１％（２工程）でジアステレオマーの混
合物として４８を得た。

【０３３３】 実施例４９：化合物４９の製造：

【化３６３】 工程Ａ

【化３６４】 所望の生成物４９を、実施例１１、工程Ａについて上記した酸化プロトコルに
より得る。

【０３３４】 実施例５０：化合物５０の製造：

【化３６５】 工程Ａ

【化３６６】 所望の生成物５０ａを、カップリングパートナーとしてイミダゾール−４−酢
酸を用いて、実施例１、工程Ｆについて記載した方法により得る。

【０３３５】 工程Ｂ

【化３６７】 所望の生成物５０ｂを、実施例１、工程Ｇについて記載した方法により得る。

【０３３６】 工程Ｃ

【化３６８】 所望の生成物５０ｃを、出発物質としてｐ−トルエンスルホニルクロリドを用
いて、実施例１０、工程Ａについて記載した方法により得る。

【０３３７】 工程Ｄ

【化３６９】 所望の生成物５０ｄを、数時間にわたって雰囲気温度で５０ｃをＴＨＦ中のＨ
ＯＢｔで処理することにより得る。

【０３３８】 工程Ｅ

【化３７０】 予想される生成物５０ｅを、数時間にわたって５０℃で５０ｄを炭酸ナトリウ
ム、およびアセトン中のヨウ化ナトリウムとともに加熱することにより合成する
。生成物を、慣用的フラッシュクロマトグラフィーにより精製することができる
。

【０３３９】 工程Ｆ

【化３７１】 所望の生成物５０ｆを、実施例１、工程Ｉについて上記した加水分解プロトコ
ルにより得る。

【０３４０】 工程Ｇ

【化３７２】 予想される生成物５０ｇを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成す
る。

【０３４１】 工程Ｍ

【化３７３】 所望の生成物５０を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルによ
り得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５０を得
る。

【０３４２】 実施例５１：化合物５１の製造：

【化３７４】 工程Ａ

【化３７５】 予想される生成物５１ａを、実施例２、工程Ａについて上記したように合成す
る。 工程Ｂ

【化３７６】 所望の生成物５１を、実施例２、工程Ｂについて上記した酸化プロトコルによ
り得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５１を得
る。

【０３４３】 実施例５２：化合物５２の製造：

【化３７７】 工程Ａ

【化３７８】 所望の生成物５２を、実施例３、工程Ａについて上記した手順により得る。

【０３４４】 実施例５３：式５３Ａおよび５３Ｂで示される化合物の製造：

【化３７９】 工程Ａ：

【化３８０】 所望の生成物５３ａを、実施例１、工程Ｆで記載した方法により得た。８０／
２０〜６０／４０のジクロロメタン／酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーによりこの物質を精製して、５３ａを得た。

【０３４５】 工程Ｂ：

【化３８１】 所望の生成物５３ｂを、実施例１、工程Ｇで記載した方法により得た。粗物質
をそのまま次の工程に用いた。

【０３４６】 工程Ｃ：

【化３８２】 所望の生成物５３ｃを、実施例１、工程Ｈで記載した方法により得た。９９／
１のジクロロメタン／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製
して、トリフェニルホスフィンオキシドと一緒に５３ｃを得た。この混合物を次
の工程に用いた。

【０３４７】 工程Ｄ：

【化３８３】 所望の生成物を、実施例１、工程Ｉで記載した方法により得た。

【０３４８】 工程Ｅ：

【化３８４】 予想される生成物５３ｅを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。得られたこの物質は、次の工程へ用いるのに十分な純度を有していた。

【０３４９】 工程Ｆ：

【化３８５】 所望の生成物５３Ａおよび５３Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化
プロトコルにより得た。１００／０〜９９／１のジクロロメタン／メタノールを
用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、別々の異性体５
３Ａおよび５３Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。

【０３５０】 実施例５４：化合物５４の製造：

【化３８６】 工程Ａ

【化３８７】 市販の５４ａを、定量的収率で中間体Ａ、工程３について記載した手順を用い
ることにより、所望の生成物５４ｂに変換した。 工程Ｂ

【化３８８】 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５４ｂ（８ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶
液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、１.３ｇ、３２.１６ｍｍｏｌ）を
添加した。１０分後、ヨードメタン（２.８ｍＬ、４２.８ｍｍｏｌ）を加え、２
時間にわたって反応物を雰囲気温度に温めた。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液で
クエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）し、濃縮して、５４ｃを得た。これはさらなる試験に十分な純度であった。

【０３５１】 工程Ｃ

【化３８９】 所望の生成物５４ｄを、実施例１、工程Ｃについて記載した手順により得た。
粗生成物を、さらに精製せずに使用した。

【０３５２】 工程Ｄ

【化３９０】 所望の生成物５４ｆを、出発物質として５４ｅを用い、実施例２６、工程Ａに
ついて記載した手順により得た。８０／２０〜１００／０のジクロロメタン／ヘ
キサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、５４
ｆを得た。

【０３５３】 工程Ｅ

【化３９１】 所望の生成物５４ｇを、出発物質として５４ｄおよび５４ｆを用い、実施例２
６、工程Ｂについて記載した手順により得た。この反応を、クロロホルム中５０
℃で実施した。８５／１５のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより残渣を精製して、収率５６％で５４ｇを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡ
Ｂ)Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：４２５.２４４０。実
測値：４２５.２４２４。

【０３５４】 工程Ｆ

【化３９２】 所望の化合物５４ｈを、溶媒としてＥｔＯＨを用い、実施例１、工程Ｉについ
て上記した手順により得た。

【０３５５】 工程Ｇ

【化３９３】 所望の化合物５４ｉを、実施例１８、工程Ｂについて記載したプロトコルによ
り製造した。

【０３５６】 工程Ｈ

【化３９４】 所望の生成物５４ｊを、実施例１、工程Ｃについて記載した手順により得た。
粗物質を精製せずに使用した。

【０３５７】 工程Ｉ

【化３９５】 所望の生成物５４ｋを、実施例１、工程Ｄについて上記したカップリングプロ
トコルにより得た。

【０３５８】 工程Ｊ

【化３９６】 所望の生成物５４ｌを、実施例１、工程Ｇについて上記した水素化手順により
得る。

【０３５９】 工程Ｋ

【化３９７】 所望の生成物５４ｍを、実施例１、工程Ｈについて記載した環化プロトコルに
より得る。

【０３６０】 工程Ｌ

【化３９８】 所望の生成物５４ｎを、実施例３、工程Ａについて上記した製造により得る。

【０３６１】 工程Ｍ

【化３９９】 予想される生成物５４ｏを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成す
る。

【０３６２】 工程Ｎ

【化４００】 所望の生成物５４を、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより
得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５４を得る
。

【０３６３】 実施例５５：化合物５５の製造：

【化４０１】 工程Ａ

【化４０２】 市販の５５ａを、収率４１％で、実施例２６、工程Ａについて記載した手順を
用いて所望の生成物５５ｂに変換した。 工程Ｂ

【化４０３】 所望の生成物５５ｃを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔ−ブチ
ルグリシンを用い、実施例１、工程Ｄについて上記したカップリングプロトコル
により得た。９５／５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いて精製することによ
り、収率５７％で５５ｃを得た。

【０３６４】 工程Ｃ

【化４０４】 所望の生成物５５ｄを、実施例１、工程Ｃについて上記した手順により得た。
粗物質を以下に用いた。

【０３６５】 工程Ｄ

【化４０５】 所望の生成物５５ｅを、実施例２６、工程Ｂについて記載したプロトコルによ
り得た。８０／２０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いて精製することにより
、収率２０％で５５ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_８（Ｍ＋Ｈ
）^＋についての計算値：５８５.３１７６。実測値：５８５.３１７７。

【０３６６】 工程Ｅ

【化４０６】 所望の生成物５５ｆを、実施例１、工程Ｇについて上記した製造により得た。
ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２５Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_８（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：４９５
.２７０６。実測値：４９５.２７０４。

【０３６７】 工程Ｆ

【化４０７】 予想される生成物５５ｇを、実施例１、工程Ｈについて上記したように合成し
た。８５／１５のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、収率１０％で５５ｇを得た。

【０３６８】 工程Ｇ

【化４０８】 所望の生成物５５ｈを、実施例３、工程Ａについて上記した方法により得た。
粗物質を、精製せずに以下に用いた。

【０３６９】 工程Ｈ

【化４０９】 予想される生成物５５ｉを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。粗物質を、精製せずに以下に用いた。

【０３７０】 工程Ｉ

【化４１０】 所望の生成物５５を、実施例１工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより
得た。９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製して、５５を得た。

【０３７１】 実施例５６：化合物５６の製造：

【化４１１】 工程Ａ

【化４１２】 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の市販のメチルエステル１０ａ（５.０ｇ、２０.４ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７３０ｍｇ、３０.６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を添加した。反応混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。ＴＬＣは、
出発物質の消費を示した。反応混合物を濃縮し、１０％クエン酸溶液により酸化
した。固体ＮａＣｌを加え、水層を数回ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を
合し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、定量的収率で５６ａを得た。ＨＲＭ
Ｓ(ＦＡＢ)Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_１Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：２３２.１１
８５。実測値：２３２.１１８９。

【０３７２】 工程Ｂ

【化４１３】 所望の生成物５６ｂを、実施例１、工程Ａについて記載した方法により得た。
粗物質を、精製せずにメチルエステルに変換した。

【０３７３】 工程Ｃ

【化４１４】 所望の生成物５６ｃを、実施例１、工程Ｂについて記載した方法により得た。
８０／２０〜５０／５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで７０／３０〜４０／６
０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣
を精製して、１３％の収率で５６ｃを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２１Ｈ_３１ＮＯ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：３９４.２２３０。実測値：３９４.２２２４
。

【０３７４】 工程Ｄ

【化４１５】 所望の生成物５６ｄを、実施例１、工程Ｃについて記載した方法により得た。
粗物質を、精製せずに使用した。

【０３７５】 工程Ｅ

【化４１６】 所望の生成物５６ｅを、カップリングパートナーとしてＮ−ｂｏｃ−ｔｅｒｔ
−ブチルグリシンを用い、実施例１、工程Ｄについて記載した方法により得た。
９０／１０のジクロロメタン／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーに
より残渣を精製して、８６％の収率で５６ｅを得た。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)Ｃ_２７Ｈ_４３ Ｎ_２Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：５０７.３０７０。実測値：５０
７.３０７２。

【０３７６】 工程Ｆ

【化４１７】 所望の化合物５６ｆを、実施例１、工程Ｅについて記載したプロトコルにより
製造した。この物質を、そのまま以下に用いた。

【０３７７】 工程Ｇ

【化４１８】 所望の生成物５６ｇを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により得た。
９８／２のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによりこの物質を精製して、白色泡沫として７８％で５６ｇを得た。ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ）Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：５４１.２
９１４。実測値：５４１.２９１６。

【０３７８】 工程Ｈ

【化４１９】 所望の生成物５６ｈを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。
触媒を濾過して除去した後に得られた生成物は、以下の操作に十分な純度を有し
ていた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_７（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算
値：４５１.２４４４。実測値：４５１.２４４９。

【０３７９】 工程Ｉ

【化４２０】 所望の生成物５６ｉを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。
７５／２５のヘキサン／アセトンを用いて粗残渣を精製して、生成物５６ｉのト
リフェニルホスフィンオキシドとの混合物を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_３３ Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：４３３.２３３９。実測値：４３
３.２３４３。

【０３８０】 工程Ｊ

【化４２１】 予想される生成物５６ｊを、実施例１、工程Ｉについて記載したように合成し
た。２工程についての収率＝１６％。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_６ （Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：４１９.２１８２。実測値：４１９.２１７６。

【０３８１】 工程Ｋ

【化４２２】 予想される生成物５６ｋを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。得られたこの物質は、次の工程へ用いるのに十分な純度を有していた。ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_４０Ｈ_５７Ｎ_６Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：７６５.
４１８７。実測値：７６５.４１９８。

【０３８２】 工程Ｌ

【化４２３】 所望の生成物５６Ａおよび５６Ｂを、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化
プロトコルにより得た。９８／２〜９６／４のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用い
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、別々の異性体５６Ａお
よび５６Ｂ、ならびにいくらかの混合物を得た。合した収率＝３５％（２工程）
。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_４０Ｈ_５５Ｎ_６Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ）^＋についての計算値：７
６３.４０３１。実測値：７６３.４０２５（５６Ａ）、７６３.４０４０（５６
Ｂ）。

【０３８３】 実施例５７：式５７Ａおよび５７Ｂで示される化合物の製造：

【化４２４】 工程Ａ：

【化４２５】 メタノール（１８０ｍＬ）中のアミノ酸(３Ｓ)−７−ヒドロキシ−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸５７ａ（５.０ｇ、２１.８ｍｍ
ｏｌ）の市販の二水和物の溶液に、濃塩酸（５.０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで得られた透明溶液を１８時間油浴中で還流温度に加熱した。溶媒を
真空下で除去して、白色固体としてメチルエステル５７ｂを得、これをさらに精
製せずに次の反応で使用した。

【０３８４】 工程Ｂ：

【化４２６】 −２０℃の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中の
アミンヒドロクロリド５７ｂ、Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルグリシン（５.９５
ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３.７３ｇ、２２.９ｍｍｏｌ）およびＥ
ＤＣｌ（５.００ｇ、２６.１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（７.２０ｍＬ、６５.
５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間この温度で攪拌後、反応混合物を一晩（１８
時間）冷凍庫で維持した後、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ
）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１５０ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を５％Ｈ_３ ＰＯ_４（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）、水
（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として５７ｃ（１０.３ｇ、定量的
、２工程）を得た。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ 9.32 (s, 1 H), 8.35- 8.32
(m, 1 H), 6.99 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 6.65-6.54 (m, 1 H), 4.92 (d, J =15.5
Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.43-4.36 (m, 1 H), 4.29-4.19 (m,
1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.02-2.81 (m, 2 H), 1.98-1.62 (m, 8 H), 1.42-1.11
(m, 14 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ 171.6, 171.2, 162.3, 156.0, 133.
7, 128.8, 125.3, 114.1, 112.6, 78.0, 54.8, 52.4, 51.9, 45.0, 29.5, 28.1,
28.0, 25.9, 25.6, 25.5 ; HRMS m/z 447.2492 [C₂₄H₃₄N₂O₆についての計算値
447.2495]。

【０３８５】 工程Ｃ：

【化４２７】 Ｂｏｃ−アミノメチルエステル５７ｃ（７.２０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）を４Ｎ
のＨＣｌ（１００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）に溶解し、生成した溶液を室温で攪拌
した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。４時間後、溶液を真空下で濃縮
し、残渣を一晩真空下に置いて、白色固体として５７ｄを得、これをさらに精製
せずに次のカップリング反応で使用した。

【０３８６】 工程Ｄ：

【化４２８】 −２０℃の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の
アミンヒドロクロリド５７ｄ（工程Ｄから）、６−ヘプテン酸（２.９０ｇ、２
２.６ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（３.７０ｇ、２２.７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ
（４.８０ｇ、２５.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（７.５０ｍＬ、６８.２ｍｍ
ｏｌ）を添加した。３０分間この温度で攪拌後、反応混合物を２日間冷凍庫で維
持した。次いで、それを空気中で攪拌し、１時間で室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ
（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）
を添加した。分離した有機溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により白色
固体として５７ｅ（２.３０ｇ、５.０４ｍｍｏｌ、３１％（２工程）)を得た。¹ H NMR(400 MHz,d₆-DMSO)δ9.32 (s, 1 H), 8.06-8.01 (m, 1 H), 7.00-6.6.96 (
m, 1 H), 6.63-6.54 (m, 2 H), 5.78-5.70 (m, 1 H), 5.04-4.89 (m, 4 H), 4.7
3-4.69 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.01-2.91 (m
, 2 H), 2.15-1.93 (m, 4 H), 1.76-0.97 (m, 15 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DM
SO)δ 172.0, 171.5, 171.1, 156.0, 138.6, 134.0, 128.7, 122.5, 114.6, 114
.1, 112.5, 52.9, 52.2, 51.9, 45.0, 34.5, 32.8, 32.7, 29.4, 28.7, 28.1, 2
7.7, 25.9, 25.5, 25.5, 24.8; HRMS m/z 457.1 [C₂₆H₃₆N₂O₅についての計算値
456.6]。

【０３８７】 工程Ｅ：

【化４２９】 ０℃窒素下無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５７ｅ（２.２０ｇ、４.８２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、１.０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）を注
意深く添加した。生成した溶液を１時間４０分間水素下０℃で攪拌した。次いで
、エタノール（１０ｍＬ）およびｐＨ７バッファー（１５ｍＬ）、続いて３０％
Ｈ_２Ｏ_２溶液（１５ｍＬ）を添加した。２０分間０℃で攪拌後、それを室温に温
め、２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）
を加え、層を分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有
機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、白色固体
として５７ｆ（２.１８ｇ、４.４７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。¹H NMR (400 MH
z, d₆-DMSO)δ9.32 (s, 1 H), 8.04-8.00 (m, 1 H), 6.99-6.96 (m, 1 H), 6.63
-6.51 (m, 2 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 4.73-4.21 (m, 3 H), 4.51 (d, J = 15.
5 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.03-2.90 (m, 2 H), 2.15-2.00 (m, 2 H), 1.75-
1.56 (m, 6 H), 1.49-0.97 (m, 13 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ 172.2,
171.6, 171.2, 156.0, 134.1, 128.7, 122.6, 114.2, 112.5, 60.7, 52.9, 52.3
, 51.9, 45.1, 34.8, 32.4, 29.5, 28.7, 28.53, 28.47, 28.10, 25.9, 25.6, 2
5.5, 25.4, 25.2; HRMS m/z 475.2812 [C₂₆H₃₈N₂O₆についての計算値、475.2808
]。

【０３８８】 工程Ｆ：

【化４３０】 無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中のフェノールアルコール５７ｆ（２.０８ｇ、４.３８ｍｍ
ｏｌ）およびＡＤＤＰ（３.００ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分間フリ
ットガラスバブラーを通してアルゴンを吹き込んだ。０℃のこの溶液にトリフェ
ニルホスフィン（３.４５ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間０℃で攪
拌後、溶液を室温に温め、窒素下で一晩（１８時間）攪拌した。ＴＬＣは、かな
りの量の出発物質が存在することを示した。第２バッチのＡＤＤＰ（３.００ｇ
、１１.９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３.４５ｇ、１３.２ｍｍ
ｏｌ）を加え、混合物を２日および１６時間窒素下で攪拌した。ＴＬＣは、出発
物質の完全消費を示した。溶媒を真空下で除去後、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１〜２％ＭｅＯＨ）により部分精製して、大環状化合
物５７ｇおよびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得た。大環状化合物
５７ｇを、さらに精製せずに対応する酸に加水分解した。¹H NMR (400 MHz, d₆-
DMSO)δ 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.82-6.76
(m, 2 H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.79-4.74 (m, 1 H), 4.39 (dd, J =
11.5, 6.4 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.22-4.18 (m, 1 H), 4.0
8-4.02 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.18 (dd, J = 15.1, 6.4 Hz, 1 H), 2.85 (
dd, J = 14.7, 11.5 Hz, 1 H), 2.07-2.04 (m, 2 H), 1.81-1.40 (m, 10 H), 1.
32-0.85 (m, 9 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ 171.9, 171.5, 170.2, 157.
1,137.0,131.5,126.4,115.9,112.6,66.5,54.4, 52.2, 51.9, 46.8, 44.9, 44.4,
33.6, 29.4,29.1,28.0,27.3,27.0,26.0,25.3, 25.2, 24.3, 24.2, 23.9; HRMS
m/z 457.2707 [C₂₆H₃₆N₂O₅についての計算値、457.2702]。

【０３８９】 工程Ｇ：

【化４３１】 水酸化リチウム水溶液（０.２１ｇ、３０ｍＬ Ｈ_２Ｏ、８.７５ｍｍｏｌ）を
、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中のメチルエステル５７ｇ
（工程１Ｆから）の０℃溶液に添加した。混合物を氷浴中で攪拌し、４時間でそ
れと一緒に室温まで温めた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。揮発性物
質を真空下で除去後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、
２層を分離した。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で再度抽出後、それをｐ
Ｈ＝１に酸性化した。次いで、ＥｔＯＡｃを加え（１５０ｍＬ）、水溶液を固体
塩化ナトリウムで飽和させた。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ
）で抽出した。有機溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮して、白色固体として５７ｈ（１.２３ｇ、２.７８ｍｍｏｌ、６３％（２工
程））を得た。

【０３９０】 工程Ｈ：

【化４３２】 −２０℃の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の酸５
７ｈ（０.３９０ｇ、０.８８１ｍｍｏｌ）、アミンＡ（０.３６０ｇ、０.８９８
ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（１６０ｍｇ、０.９８１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（
２１０ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０.４０ｍＬ、３.６４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。３０分間この温度で攪拌後、反応混合物を６６時間冷凍庫で
維持した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および５
％Ｈ_３ＰＯ_４（５０ｍＬ）を添加した。分離した有機溶液を、５％Ｈ_３ＰＯ_４（
８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）お
よびブライン（８０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２）により、白色固体として、４つのジアステレオマーの混合物として
の５７ｉ（０.３４０ｇ、０.４３１ｍｍｏｌ、４９％)を得た。¹H NMR (400 MHz
, d₆-DMSO)δ 8.56-8.46 (m, 1 H), 7.96-7.82 (m, 2 H), 7.40-7.25 (m, 6 H),
7.15-6.99 (m, 2 H), 6.81-6.74 (m, 2 H), 6.05-5.71 (m, 2 H), 5.11-5.02 (
m, 1 H), 4.85-4.68 (m, 1 H), 4.40-3.70 (m, 8 H), 3.14-3.02 (m, 1 H), 2.9
5-2.73 (m, 7 H), 2.06-2.05 (m, 2 H), 1.81-1.39 (m, 10 H), 1.30-1.05 (m,
11 H), 0.89-0.75 (m, 5 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ 172.24, 172.21,
171.87, 171.81, 171.78, 171.7, 170.8, 170.77, 170.74, 170.5, 170.4, 170.
0, 169.97, 169.24, 169.22, 169.1, 169.0, 168.0, 167.9, 167.82, 167.78, 1
57.2, 156.9, 137.61, 137.57, 137.54, 137.47, 137.43, 137.38, 133.2, 132.
2, 128.9, 128.44, 128.41, 128.37, 128.0, 127.96, 127.6, 127.4, 127.3, 12
7.19, 127.16, 115.7, 115.6, 115.5, 112.8, 112.77, 112.7, 112.6, 73.6, 73
.39, 73.37, 72.4, 71.7, 66.9, 66.7, 55.8, 55.6, 55.09, 55.07, 53.02, 52.
95, 52.9, 52.6, 51.0, 50.96, 50.91, 50.86, 50.76, 45.6, 45.5, 45.44, 45.
36, 41.7, 41.6, 41.5, 41.4, 36.6, 36.55, 36.49, 35.3, 33.7, 33.6, 33.5,
33.0, 32.4, 30.7, 30.3, 30.1, 30.0, 29.8, 29.48, 29.45, 29.41, 28.3, 28.
2, 28.1, 27.3, 27.2, 27.13, 27.09, 27.0, 26.9, 26.85, 26.82, 26.1, 25.4,
25.2, 24.1, 24.08, 24.03, 24.0, 23.9, 23.8, 18.8, 18.7, 18.6, 18.4, 13.
9, 13.8, 13.7; HRMS m/z 789.4560 [C₄₃H₆₀N₆O₈についての計算値、789.4551,
誤差= 1 ppm]。

【０３９１】 工程Ｉ：

【化４３３】 ０℃のヒドロキシアミド５７ｉ（０.３２０ｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）およびデ
ス−マーチン試薬（０.４００ｇ、０.９４３ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＣＨ_２ Ｃｌ_２（８０ｍＬ）を添加した。生成した白色懸濁液を０℃で激しく攪拌し、４
時間で氷浴と一緒に室温まで温めた。飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和重亜硫酸
ナトリウム水溶液（各々３０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく攪拌した後
、層を分離した。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機溶液
を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、２種の立体異性
体５７Ａ（１０９ｍｇ、０.１３９ｍｍｏｌ）および５７Ｂ（１０２ｍｇ、０.１
３０ｍｍｏｌ、合した収率６６％）を白色固体として得た。

【０３９２】 実施例５８：式５８で示される化合物の製造：

【化４３４】 工程Ａ：

【化４３５】 所望の化合物５８ａを、アミンヒドロクロリドＢをＡの代わりに用いた以外、
実施例１、工程Ｊの方法に従い製造した。ヒドロキシアミド５８ａを、収率５３
％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオマーの混合物として得た。

【０３９３】 工程Ｂ：

【化４３６】 所望の化合物５８を、実施例２、工程Ｂの手順に従いヒドロキシアミド５８ａ
から製造した。これを、収率８８％で白色固体形態の分離不可能なジアステレオ
マーの混合物として得た。

【０３９４】 実施例５９：式５９Ａおよび５９Ｂで示される化合物の製造：

【化４３７】 工程Ａ：

【化４３８】 トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔ−ブチルエ
ステル５８（１８ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。
揮発性物質を真空下で除去後、残渣を５０％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）
に溶解し、真空下で濃縮乾固して、オフホワイトの固体を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中８〜１５％ＭｅＯＨ、０.３〜０.５％ＡｃＯＨ
）により、白色固体として２種の立体異性体５９Ａ（６.５ｍｇ、０.００８６ｍ
ｍｏｌ）および５９Ｂ（６.１ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ、合した収率７５％）を
得た。５９Ａについての分析データ： ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO)δ 8.75-8.7
2 (m, 1 H), 8.60-8.57 (m, 1 H), 8.10-8.08 (m, 1 H), 7.91-7.88 (m, 1 H),
7.38-7.27 (m, 5 H), 7.12 (d, J = 8.14 Hz, 1 H), 6.81-6.73 (m, 2 H), 5.24
-5.22 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.77-4.73 (m, 1 H), 4.39 -4.17 (m, 3
H), 4.07-4.01 (m, 1 H), 3.92-3.79 (m, 3 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.78-2.
72 (m, 1 H), 2.08-2.05 (m, 1 H), 1.78-1.45 (m, 13 H), 1.41-1.22 (m, 4 H)
, 1.18-1.03 (m, 4 H), 0.93-0.81 (m, 5 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO)δ
196.6, 171.8, 171.5, 171.9, 170.3, 167.2, 161.0, 157.1, 137.4, 128.4, 12
8.1, 127.7, 127.5, 127.4, 126.9, 115.6, 112.6, 66.8, 56.6, 55.1, 53.4, 5
2.7, 52.6, 45.4, 41.6, 33.5, 31.7, 30.0, 29.6, 28.2, 27.2, 27.1, 26.1, 2
5.42, 25.36, 24.0, 23.8, 18.7, 13.5; HRMS m/z 760.3915 [C₄₁H₅₃N₅O₉につ
いての計算値760.3922]。５９Ｂについての分析データ：¹H NMR (400 MHz, d₆-D
MSO)δ 8.76-8.73 (m, 1 H), 8.55 (dd, J = 6.9, 3.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J
= 7.11 Hz, 1 H), 7.93-7.88 (m, 1 H), 7.37-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 1
H), 6.82-6.74 (m, 2 H), 5.23-5.20 (m, 1 H), 5.09-5.01 (m, 1 H), 4.75-4.
71 (m, 1 H), 4.38 -4.29 (m, 1 H), 4.24-4.17 (m, 2 H), 4.07-4.02 (m, 1 H)
, 3.92-3.78 (m, 2 H), 3.13-3.08 (m, 1 H), 2.78-2.70 (m, 1 H), 2.08-2.05
(m, 2 H), 1.75-1.13 (m, 21 H), 0.89-0.85 (m, 5 H); ¹³C NMR (100 MHz, d₆-
DMSO)δ 196.7, 171.6, 171.2, 169.9, 167.1, 160.8, 157.0, 137.5, 128.3,
128.2, 128.0, 127.97, 127.9, 127.4, 127.3, 127.1, 115.7, 115.6, 112.7, 1
12.6, 66.7, 56.8, 54.8, 53.3, 45.5, 41.6, 33.6, 31.8, 29.5, 28.1, 27.3,
27.0, 26.1, 25.4, 24.2, 23.9, 18.6, 13.5; HRMS m/z 760.3915 [C₄₁H₅₃N₅O₉ についての計算値、760.3922]。

【０３９５】 実施例６０：化合物６０の製造：

【化４３９】 工程Ａ

【化４４０】 乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［ＣｐＲｕ（η^６−４−クロロフェニルプロピオ
ン酸）］ＰＦ_６（４.１４ｇ、８.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（１.６９
ｇ、１２.５４ｍｍｏｌ、１.５当量）およびヒューニヒ塩基（６.４７ｇ、９.２
０ｍＬ、５０.１６ｍｍｏｌ、６.０当量）で処理した。反応混合物を０℃に冷却
し、ＥＤＣｌ（２.３９ｇ、１２.５４ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応
混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｔｉｃ−アンモニウム塩５７ｄ（２.９０ｇ、
７.６ｍｍｏｌ、１.０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、
ＤＭＦを真空下で蒸留した。残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し
、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合し、ＮａＨＣＯ_３ 水溶液（１×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）し、濾過し、真空下で濃縮して、褐色固体６０ａ（５.２ｇ、８３％）を
得、これを環化に使用した。ＭＳ：（電子スプレー）：６４７［（Ｍ−ＣＨ_３Ｏ
Ｈ−ＰＦ_６)^＋、１００］。ＨＲＭＳ Ｃ_３２Ｈ_３４ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｒｕ［（Ｍ−Ｃ
Ｈ_３ＯＨ−ＰＦ_６)］^＋についての計算値６４７.１２５６、実測値：６４７.１
２４１。

【０３９６】 工程Ｂ

【化４４１】 乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のルテニウム錯体６０ａ（５.０ｇ、６.０１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を室温で乾燥Ｎ_２により脱気し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０.０ｇ、３０
ｍｍｏｌ、５.０当量）を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒ＤＭＦを留去し
、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）およびプ
ロピオニトリル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ブライン（１０
０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、一晩真
空下で乾燥して、褐色固体（５.１ｇ）を得た。それをさらに精製することなく
Ｒｕの光分解的除去に使用した。ＭＳ：（電子スプレー）：６４３［（Ｍ−ＰＦ_６ )^＋、１００］。

【０３９７】 前工程からの環化化合物をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、石英管中へ濾過
した。溶液を脱気し、４８時間レイノット（Raynot）器具（λ＝３５０ｎｍ）で
光分解した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン ３：２）により残渣を精製して、黄褐色固体６０ｂ（２８
９ｍｇ、２０％）を得た。Ｒｆ：０.７３（アセトン／ヘキサン３：７）¹H NMR
(CDCl_{3, 300 MHz})δ 7.18 (d, 2 H, J=8.1 Hz), 7.20-7.09 (m, 2 H), 6.92 (d,
2 H, J=7.8 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J=2.1, 7.2 Hz), 6.76 (s, 1 H), 5.41 (d,
1 H, J=17.4 Hz), 4.23-4.18 (m, 2 H), 4.00 (bs, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41
(dd, 1 H J=12, 3.9 Hz), 3.01-2.86 (m, 1 H), 1.9-1.62 (m, 4 H), 1.52 (bd
, 1 H, J=9.3 Hz), 1.36-1.07 (m, 5 H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz,δ) 173.2,
167.2, 163.8, 156.5, 155.1, 135.8, 132.7, 130.2, 129.6, 126.2, 119.1, 1
17.5, 115.8, 60.2, 55.5, 51.6, 44.2, 42.0, 35.7, 30.2, 29.3, 26.5, 26.2,
25.8, 25.7 MS: (電子スプレー): 477 [(M+1)⁺, 100], 315 (20); HRMS C₂₈H₃₃ N₂O₅(M+1)⁺についての計算値: 477.2389; 実測値 477.2375; C₂₈H₃₂N₂O₅ 0.5H₂O
のCHN計算値:C 69.26% H 6.85% N 5.77%; 実測値: C 69.62% H 6.59% N 5.77%
。

【０３９８】 工程Ｃ

【化４４２】 ジオキサン（１０.０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０.０ｍＬ）、ＣＨ_３ＯＨ（５０.０
ｍＬ）中のＴｉｃ−大環状化合物のメチルエステル６０ｂ（２３５ｍｇ、０.５
ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.０当量
）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酸性化した（ジオキサン中４
Ｍ ＨＣｌ）。反応混合物を真空下で濃縮し、残存している水を凍らせ、凍結乾
燥して、カップリングに使用する無色固体６０ｃを得た。

【０３９９】 工程Ｄ

【化４４３】 乾燥ＤＭＦ（５.０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５.０ｍＬ）中の加水分解した
酸６０ｃ（０.５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＯＢｔ（１３２ｍｇ、０.７５ｍｍｏ
ｌ、１.５当量）で処理し、０℃に冷却し、ヒューニヒ塩基（２５８ｍｇ、２.０
ｍｍｏｌ、４.０当量、３６９μＬ）を添加した。この混合物にＥＤＣｌ（１４
３ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ、１.５当量）およびアミンヒドロクロリドＢ（２１４
ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１.０当量）を連続的に添加した。反応混合物を冷凍庫で
４８時間貯蔵し、真空下で濃縮して、ＤＭＦおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。残
渣をＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）
で抽出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２×５０ｍＬ）、ＮａＯＨ水
溶液（２Ｍ、２×３０ｍＬ）、ブラインで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空
下で濃縮した。残渣６０ｄ（１７２ｍｇ）をさらに精製せずに酸化した。ＭＳ：
（電子スプレー）：８３８［（Ｍ＋１）^＋、５０］、４９０（１００）；ＨＲＭ
Ｓ Ｃ_４７Ｈ_６０Ｎ_５Ｏ_９（Ｍ＋１)^＋についての計算値８３８.４３９１、実測
値：８３８.４３９８。

【０４００】 工程Ｅ

【化４４４】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（６.０ｍＬ）中のアルコール６０ｄ（１７１ｍｇ、０.２０ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、デス−マーチン試薬（１７５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、２.０当
量）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液および
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、反応混
合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＣＯ_３ 水溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空下で濃縮し、クロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ（２Ｍ ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：２０
）により残渣を精製して、無色固体としてケトアミド６０（５６ｍｇ、３２％）
を得た。Ｒｆ：０.３５（ＣＨ_３ＯＨ（２Ｍ ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：１８
） ＭＳ：（電子スプレー、ｍ／ｚ相対強度）：８３６（［Ｍ＋１］^＋、９０）
、４９０（１００）；ＨＲＭＳ Ｃ_４７Ｈ_５８Ｎ_５Ｏ_９（Ｍ＋１)^＋についての計
算値８３６.４２３５、実測値：８３６.４２６９。

【０４０１】 実施例６１：化合物６１の製造：

【化４４５】 工程Ａ

【化４４６】 乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０.０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルエステル６０（５０
ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１０.０ｍＬ）で処理し、室温で
４時間攪拌した。ベースラインまでのエステルの消滅をＴＬＣ（ＣＨ_３ＯＨ／Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２、１：１９）により追跡した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を
数回反復してヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、真空下で濃縮して、微細な無色
固体６１（５１ｍｇ）を得、これを真空下で乾燥した。ＭＳ（ＦＡＢ）７８０［
（Ｍ＋１）^＋、８５］、５１６（２０）、４１７（２０）、４０３（１００）、
３２１（２０）、２４８（４０）、２３６（４０）；ＨＲＭＳ Ｃ_４３Ｈ_５０Ｎ
_５Ｏ_９（Ｍ＋１)^＋についての計算値７８０.３６０９、実測値：７８０.３６１
８。

【０４０２】 実施例６２：化合物６２の製造：

【化４４７】 工程Ａ

【化４４８】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（１.０ｍＬ）中の酸６１（３０ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）、ジ
メチルアミンヒドロクロリド（６.２ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、２.０当量）の
溶液を、ヒューニヒ塩基（９.１ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、２.０当量、１５μ
Ｌ）、ＰｖＢｒＯＰ（３５ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ、２.０当量）で処理し、室
温で２４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ_２、アセトン／ヘキサン１：１）により精製して、無色固体としてジメチル
アミド６２（１４ｍｇ、４６％）を得た、Ｒｆ（０.３１ アセトン／ヘキサン
１：１）。ＭＳ（ＦＡＢ）８０７［（Ｍ＋１）^＋、１００］、８０５（６０）、
７９４（６０）、７４７（４０）、６２９（４０）、５８９（６２）。

【０４０３】 実施例６３：化合物６３の製造：

【化４４９】 工程Ａ

【化４５０】 乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［ＣｐＲｕ（η^６−４−クロロフェニルペンタン
酸）］ＰＦ_６（２.２ｇ、４.０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、５
.９９ｍｍｏｌ、１.５当量）およびヒューニヒ塩基（２.５８ｇ、３.６ｍＬ、１
９.９ｍｍｏｌ、５.０当量）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣｌ
（１.１４ｇ、６.０ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理した。反応混合物を０℃で３
０分間攪拌し、Ｔｉｃ−アンモニウム塩５７ｄ（１.６０ｇ、４.０ｍｍｏｌ、１
.０当量）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、ＤＭＦを真空下で
留去した。残渣をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（
３×１００ｍＬ）中に抽出した。有機層を合し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×４０
ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、
真空下で濃縮して、褐色固体６３ａ（２.４１ｇ、７５％）を得、これを環化に
使用した。

【０４０４】 工程Ｂ

【化４５１】 乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のルテニウム錯体６３ａ（２.４０ｇ、２.８ｍｍ
ｏｌ）の溶液を室温で乾燥Ｎ_２により脱気し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４.６ｇ、１４.０
ｍｍｏｌ、５.０当量）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒ＤＭＦを留除し
、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し
た。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１００
ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、
真空下で濃縮し、一晩真空下で乾燥して、褐色固体（１.９ｇ、７９％）を得た
。それをさらに精製することなくＲｕの光分解的除去に使用した。ＭＳ：（電子
スプレー）：６７１［（Ｍ−ＰＦ_６)^＋、４０］。

【０４０５】 前工程からの環化化合物をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、石英管中へ濾過
した。溶液を脱気し、４８時間レイノット（λ＝３５０ｎｍ）で光分解した。反
応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサ
ン ３：７）により残渣を精製して、黄褐色固体６３ｂ（１４０ｍｇ、１３％）
を得た。Ｒｆ：０.７３（アセトン／ヘキサン３：７）；ＭＳ（ＦＡＢ）５０５
［（Ｍ＋１）^＋、８０］、２３２（４０）；ＨＲＭＳ Ｃ_３０Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_５（
Ｍ＋１)^＋についての計算値５０５.２７０２、実測値：５０５.２６９８。

【０４０６】 工程Ｃ

【化４５２】 ジオキサン（１０.０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０.０ｍＬ）、ＣＨ_３ＯＨ（５０.０
ｍＬ）中のＴｉｃ−大環状化合物のメチルエステル６３ｂ（２３５ｍｇ、０.５
ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（４１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ、２.０当量
）で処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酸性化した（ジオキサン中４
Ｍ ＨＣｌ）。反応混合物を真空下で濃縮し、残存している水を凍らせ、凍結乾
燥して、カップリングに使用する無色固体６３ｃを得た。

【０４０７】 工程Ｄ

【化４５３】 乾燥ＤＭＦ（４.０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２.０ｍＬ）中の加水分解した
酸６３ｃ（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＨＯＯＢ
ｔ（５３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、１.５当量）、ヒューニヒ塩基（１２２ｍｇ、
０.９５ｍｍｏｌ、４.５当量、１７５μＬ）、ＥＤＣｌ（６１.０ｍｇ、０.３２
ｍｍｏｌ、１.５当量）で処理し、０.５時間攪拌し、アミンヒドロクロリドＡ（
１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。反応混合物を室温で１６
時間攪拌し、真空下で濃縮して、ＤＭＦおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。残渣を
ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽
出した。有機層を合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（
２Ｍ、１００ｍＬ）、ブラインで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空下で濃
縮した。残渣６３ｄ（７２ｍｇ）をさらに精製せずに酸化した。

【０４０８】 工程Ｅ

【化４５４】 ＣＨ_２Ｃｌ_２（５.０ｍＬ）中のアルコール６３ｄ（７２ｍｇ、０.８６μｍｏ
ｌ）の溶液を、デス−マーチン試薬（１２５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、３.２当量
）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮し、クロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：１９）により残渣を精製
して、無色固体としてケトアミド６３（１１ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：８３５（［Ｍ＋１］^＋、９０）、４９０（１００）。

【０４０９】 実施例６４：化合物６４の製造：

【化４５５】 工程Ａ

【化４５６】 所望の生成物６４ａを、実施例１、工程Ｆについて記載した手順により得た。
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
によりこの物質を精製して、８０％で６４ａを得た。 ¹H NMR (CDCl_3,δ): 7.35
-7.29 (m, 5 H), 7.02 (d, 2 H, J=8.4 Hz), 6.72 (d, 2 H, J= 6.9Hz) 6.01 (d
, 1 H), 4.60 (t, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 3.8-3.61(m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3
.54-3.51(m, 4 H), 2.83 (t, 2 H, J=7.5 Hz), 2.39 (t, 2 H, J= 8.1 Hz) 2.41
-2.20 (m, 1 H), 2.05-1.83 (m, 1 H), 1.85-1.58 (m, 8 H), 1.26-1.24 (m, 5
H); ¹³C NMR (CDCl₃,δ): 172.2, 171.9, 171.0, 154.4, 138.3, 132.2, 129.4
, 128.4, 127.7, 127.6, 115.4, 73.0, 66.9, 66.2, 57.9, 54.9, 52.5, 52.3,
41.0, 38.5, 34.7, 30.8, 30.0, 29.4, 27.9, 26.1, 26.0, 25.9。

【０４１０】 工程Ｂ

【化４５７】 所望の生成物６４ｂを、実施例１、工程Ｇについて記載した手順により得た。
触媒を濾過して除去した後に得た生成物は、次の工程に十分な純度を有していた
。

【０４１１】 工程Ｃ

【化４５８】 所望の生成物６４ｃを、実施例１、工程Ｈについて記載した手順により得た。
ＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン ３：７）により粗反応
混合物を精製して、無色固体として６４ｃ（６４ｍｇ、１６％）を得た。 ¹³C N
MR (CDCl₃)δ172.1, 171.1, 171.0, 157.7, 131.0 129.9, 114.3, 78.1, 64.7,
63.3, 58.7, 55.3, 52.2, 52.0, 42.1, 37.9, 36.1, 30.8, 30.7, 29.7, 28.7,
28.5, 26.2, 26.0; MS (FAB) 473 (M+1)⁺, (100), 327 (20)。

【０４１２】 工程Ｄ

【化４５９】 この酸を、定量的収率で実施例１、工程Ｉについて記載したように合成した。
蒸発後の粗混合物を、次の工程に直接使用した。

【０４１３】 工程Ｅ

【化４６０】 予想される生成物６４ｅを、実施例１、工程Ｊについて上記したように合成し
た。カップリングした物質を、６４を合成する次の工程において直接使用した。

【０４１４】 工程Ｆ

【化４６１】 所望の生成物を、実施例１、工程Ｋについて上記した酸化プロトコルにより得
る。

【０４１５】 実施例６５：化合物６５の製造：

【化４６２】 実施例６５の合成は、この合成を３−ビニル安息香酸により開始した以外、実
施例１４の合成と同一であった。フェニル部分の還元は、実施例１４、工程Ｃの
場合と類似していた。しかしながら、ジアステレオマーの混合物が得られた。

【０４１６】 実施例６６：式６６Ａおよび６６Ｂで示される化合物の製造：

【化４６３】 実施例６６についての合成手順は、実施例５４について記載した手順に従い、
適切な出発物質を用い、適切に改変した。異性体６６Ａおよび６６Ｂを、カラム
クロマトグラフィーを用いることにより酸化後に分離した。ＬＣＭＳデータ：８
１８.２（Ｍ＋Ｈ）^＋（６６Ａおよび６６Ｂについて）。

【０４１７】 実施例６７：式６７Ａおよび６７Ｂで示される化合物の製造：

【化４６４】 実施例６７についての合成手順は、実施例５４について記載した手順に従い、
適切な出発物質を用い、適切に改変した。異性体６７Ａおよび６７Ｂを、カラム
クロマトグラフィーを用いることにより酸化後に分離した。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ_４５Ｈ_６４Ｎ_７Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：８４６.４７６６。実測
値：８４６.４７８２（６７Ａについて）および８４６.４７７４（６７Ｂについ
て）。

【０４１８】 実施例６８：式６８で示される化合物の製造：

【化４６５】 実施例６８についての合成手順は、実施例３０について記載した手順に従い、
適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物６８を、カラム
クロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ） Ｃ_４７Ｈ_５９Ｎ_６Ｏ_９（Ｍ＋Ｈ)^＋についての計算値：８５１.４３４
４。実測値：８５１.４１４９。

【０４１９】 実施例６９：式６９Ａおよび６９Ｂで示される化合物の製造：

【化４６６】 実施例６９についての合成手順は、実施例１について記載した手順に従い、適
切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、異性体６９Ａおよび６９Ｂを、
カラムクロマトグラフィーを用いて分離した。ＬＣＭＳデータ：８２９.２（Ｍ
＋Ｈ）^＋（６９Ａおよび６９Ｂについて）。

【０４２０】 実施例７０：式７０Ａおよび７０Ｂで示される化合物の製造：

【化４６７】 実施例７０についての合成手順は、実施例４について記載した手順に従い、適
切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、異性体７０Ａおよび７０Ｂを、
カラムクロマトグラフィーを用いて分離した。ＬＣＭＳデータ：８４３.２（Ｍ
＋Ｈ）^＋（７０Ａおよび７０Ｂについて）。

【０４２１】 実施例７１：式７１で示される化合物の製造：

【化４６８】 実施例７１についての合成手順は、実施例５について記載した手順に従い、適
切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物７１を、カラムク
ロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳデー
タ：８１８.２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０４２２】 実施例７２：式７２で示される化合物の製造：

【化４６９】 実施例７２についての合成手順は、実施例６について記載した手順に従い、適
切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物７２を、カラムク
ロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳデー
タ：７６２.２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０４２３】 実施例７３：式７３で示される化合物の製造：

【化４７０】 実施例７３についての合成手順は、実施例１０について記載した手順に従い、
適切な出発物質を用い、適切に改変した。酸化後、所望の生成物７３を、カラム
クロマトグラフィーを用いることにより異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳデ
ータ：６５９.２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０４２４】 実施例７４：式７４Ａおよび７４Ｂで示される化合物の製造：

【化４７１】 所望の化合物７４Ａおよび７４Ｂを、工程Ｆにおいて３−ヒドロキシフェニル
酢酸の代わりに５−メチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸を使用した以外、実施
例１における化合物１Ａおよび１Ｂの製造で記載した方法と同じ方法によって製
造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ８０３.１［Ｃ_４３Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_９について
の計算値、８０２.４］。

【０４２５】 実施例７５：化合物７５Ａおよび７５Ｂの製造：

【化４７２】 75A 75B 所望の化合物７５Ａおよび７５Ｂを、工程Ｆにおいて３−ヒドロキシフェニル
酢酸の代わりに４−メチル−３−ヒドロキシフェニル酢酸を使用した以外、実施
例１における化合物１Ａおよび１Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によ
って製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ８０３.１［Ｃ_４３Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_９に
ついての計算値、８０２.４］。

【０４２６】 実施例７６：化合物７６の製造：

【化４７３】 所望の化合物７６を、工程ＪにおいてアミンＡの代わりにアミンＥを使用した
以外、実施例２７における化合物２７Ａおよび２７Ｂの製造において記載した方
法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ８３１.１［Ｃ_４４
Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_１０についての計算値、８３０.４］。

【０４２７】 実施例７７：化合物７７の製造：

【化４７４】 77 所望の化合物７７を、工程ＪにおいてアミンＡの代わりに異なるアミン中間体
を使用した以外、実施例２７における化合物２７Ａおよび２７Ｂの製造において
記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７６１.
１［Ｃ_４１Ｈ_５２Ｎ_４Ｏ_１０についての計算値、７６０.４］。

【０４２８】 実施例７８：化合物７８の製造：

【化４７５】 所望の化合物７８を、工程ＪにおいてアミンＡの代わりに異なるアミン中間体
を使用した以外、実施例２７における化合物２７Ａおよび２７Ｂの製造において
記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６５３.
１［Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_８についての計算値、６５２.４］。

【０４２９】 実施例７９：化合物７９の製造：

【化４７６】 所望の化合物７９を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに異なるアミン中間体
を使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と
同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７４６.１［Ｃ_４１Ｈ_５
５Ｎ_５Ｏ_８についての計算値、７４５.４］。

【０４３０】 実施例８０：化合物８０の製造：

【化４７７】 所望の化合物８０を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりにアミンＤを使用した
以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法に
よって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７４６.１［Ｃ_４１Ｈ_５５Ｎ_５Ｏ_８
についての計算値、７４５.４］。

【０４３１】 実施例８１：化合物８１の製造：

【化４７８】 所望の化合物８１を、中間体Ａ、工程５の製造において記載した方法と同じ方
法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６５７.１［Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_４
Ｏ_９についての計算値、６５６.３］。

【０４３２】 実施例８２：化合物８２の製造：

【化４７９】 所望の化合物８２を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに異なるアミンを使用
した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方
法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６３９.１［Ｃ_３５Ｈ_５０Ｎ_４
Ｏ_７についての計算値、６３８.４］。

【０４３３】 実施例８３：化合物８３の製造：

【化４８０】 所望の化合物８３を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりにアミンＥを使用した
以外、実施例３０において化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法に
よって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ８３１.１［Ｃ_４５Ｈ_５２Ｎ_６Ｏ_９
についての計算値、８３０.５］。

【０４３４】 実施例８４：化合物８４の製造：

【化４８１】 所望の化合物８４を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方
法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６５３.１［Ｃ_３６Ｈ_５２Ｎ_４
Ｏ_７についての計算値、６５２.４］。

【０４３５】 実施例８５：化合物８５の製造：

【化４８２】 所望の化合物８５を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例３０
における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。
ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ_３３Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_７についての計算値
、６１２.４］。

【０４３６】 実施例８６：化合物８６の製造：

【化４８３】 所望の化合物８６を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方
法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６５１.１［Ｃ_３６Ｈ_５０Ｎ_４
Ｏ_７についての計算値、６５０.４］。

【０４３７】 実施例８７：化合物８７の製造：

【化４８４】 所望の化合物８７を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例３０
における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法により製造した。Ｌ
ＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６１１.１［Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、
６１０.３］。

【０４３８】 実施例８８：化合物８８の製造：

【化４８５】 88 所望の化合物８８を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例３０
における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。
ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６１１.１［Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_７についての計算値
、６１０.３］。

【０４３９】 実施例８９：化合物８９の製造：

【化４８６】 89 所望の化合物８８を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方
法により製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６３７.１［Ｃ_３５Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ
_７についての計算値、６３６.４］。

【０４４０】 実施例９０：化合物９０の製造：

【化４８７】 90 所望の化合物９０を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方
法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７２５.１［Ｃ_３９Ｈ_５６Ｎ_４
Ｏ_９についての計算値、７２４.４］。

【０４４１】 実施例９１：化合物９１の製造：

【化４８８】 91 所望の化合物９１を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用
した以外、実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方
法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７２７.１［Ｃ_３９Ｈ_５８Ｎ_４
Ｏ_９についての計算値、７２６.４］。

【０４４２】 実施例９２：化合物９２の製造：

【化４８９】 92 所望の化合物９２を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わ
りにＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンを使用した以外、実施例３０において化
合物３０の製造において記載した方法と同じ方法のよって製造した。ＬＲＭＳ(
Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７９１.１［Ｃ_４２Ｈ_５８Ｎ_６Ｏ_９についての計算値、７９０.
４］。

【０４４３】 実施例９３：化合物９３の製造：

【化４９０】 93 所望の化合物９３を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施
例９２における化合物９２の製造において記載した方法と同じ方法によって製造
した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ_３３Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_７についての
計算値、６１２.４］。

【０４４４】 実施例９４：化合物９４の製造：

【化４９１】 94 所望の化合物９４を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施
例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例９２における化合物
９２の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋
Ｈ)^＋ｍ／ｚ５７３.１［Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、５７２.３］
。

【０４４５】 実施例９５：化合物９５の製造：

【化４９２】 95 所望の化合物９５を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わ
りにＢｏｃ−バリンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造にお
いて記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７７
７.１［Ｃ_４１Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_９についての計算値、７７６.４］。

【０４４６】 実施例９６：化合物９６の製造：

【化４９３】 96 所望の化合物９６を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施
例９５における化合物９５の製造において記載した方法と同じ方法によって製造
した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ５９９.１［Ｃ_３２Ｈ_４６Ｎ_４Ｏ_７についての
計算値、５９８.３］。

【０４４７】 実施例９７：化合物９７の製造：

【化４９４】 97 所望の化合物９７を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実施
例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例９５における化合物
９５の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋
Ｈ)^＋ｍ／ｚ５５９.１［Ｃ_２９Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、５５８.３］
。

【０４４８】 実施例９８：化合物９８の製造：

【化４９５】 98 所望の化合物９８を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代わ
りにＢｏｃ−フェニルグリシンを使用した以外、実施例３０における化合物３０
の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ ｍ／ｚ８１１.１［Ｃ_４４Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_９についての計算値、８１０.４］。

【０４４９】 実施例９９：化合物９９の製造：

【化４９６】 99 所望の化合物９９を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実施
例９８における化合物９８の製造において記載した方法と同じ方法によって製造
した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６３３.１［Ｃ_３５Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７についての
計算値、６３２.３］。

【０４５０】 実施例１００：化合物１００の製造：

【化４９７】 100 所望の化合物１００を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実
施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例９８における化合
物９８の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ
＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ５９３.１［Ｃ_３５Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、５９２.３
］。

【０４５１】 実施例１０１：化合物１０１の製造：

【化４９８】 101 所望の化合物１０１を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代
わりにＢｏｃ−イソロイシンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の
製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ
／ｚ７９１.１［Ｃ_４２Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_９についての計算値、７９０.４］。

【０４５２】 実施例１０２：化合物１０２の製造：

【化４９９】 102 所望の化合物１０２を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、実
施例１０１における化合物１０１の製造において記載した方法と同じ方法によっ
て製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ_３３Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_７につ
いての計算値、６１２.４］。

【０４５３】 実施例１０３：化合物１０３の製造：

【化５００】 103 所望の化合物１０３を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実
施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１０１における化
合物１０１の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ５７３.１［Ｃ_３０Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、５７２.
３］。

【０４５４】 実施例１０４：化合物１０４の製造：

【化５０１】 104 所望の化合物１０４を、工程ＣにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシンの代
わりにＢｏｃ−シクロペンチルグリシンを使用し、工程ＩにおいてアミンＡの代
わりに適切なアミンを使用した以外、実施例３０における化合物３０の製造にお
いて記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６２
５.１［Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、６２４.４］。

【０４５５】 実施例１０５：化合物１０５の製造：

【化５０２】 105 所望の化合物１０５を、アミンＡの代わりに適切なアミンを使用し、酸化を実
施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１０４における化
合物１０４の製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ
(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ５８５.１［Ｃ_３１Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、５８４.
３］。

【０４５６】 実施例１０６：化合物１０６の製造：

【化５０３】 106 所望の化合物１０６を、（ａ）工程Ａにおいて４−ベンジルオキシ−２−メチ
ル−１−ブテンの代わりに５−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ペンテンを使
用し、（ｂ）工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使用した以外、
実施例３０における化合物３０の製造において記載した方法と同じ方法によって
製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６５３.１［Ｃ_３６Ｈ_５２Ｎ_４Ｏ_７につい
ての計算値、６５２.４］。

【０４５７】 実施例１０７：化合物１０７の製造：

【化５０４】 107 所望の化合物１０７を、工程ＩにおけるアミンＡの代わりに適切なアミンを使
用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１
０６における化合物１０６の製造において記載した方法と同じ方法によって製造
した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６１３.１［Ｃ_３３Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_７についての
計算値、６１２.４］。

【０４５８】 実施例１０８：化合物１０８の製造：

【化５０５】 108 所望の化合物１０８を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使
用した以外、実施例１０６における化合物１０６の製造において記載した方法と
同じ方法によって製造した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６６５.１［Ｃ_３７Ｈ_５
２Ｎ_４Ｏ_７についての計算値、６６４.４］。

【０４５９】 実施例１０９：化合物１０９の製造：

【化５０６】 109 所望の化合物１０９を、工程ＩにおいてアミンＡの代わりに適切なアミンを使
用し、酸化を実施例１０、工程Ｊにおける手順に従って実施した以外、実施例１
０６における化合物１０６の製造において記載した方法と同じ方法によって製造
した。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ６２５.１［Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_４Ｏ_７についての
計算値、６２４.４］。

【０４６０】 実施例１１０：化合物１１０の製造：

【化５０７】 110 所望の化合物１１０を、工程Ａにおいてプロリン１ａの代わりにＢｏｃ−３−
ヒドロキシプロリンを使用し、工程ＤにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシン
の代わりにＢｏｃ−ｔ−ブチルグリシンを使用した以外、実施例１における化合
物１Ａおよび１Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造した。Ｌ
ＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７６３.１［Ｃ_４０Ｈ_５４Ｎ_６Ｏ_９についての計算値、
７６２.４］。

【０４６１】 実施例１１１：化合物１１１の製造：

【化５０８】 111 所望の化合物１１１を、工程Ａにおいてプロリン１ａの代わりにＢｏｃ−３−
ヒドロキシプロリンを使用し、工程ＤにおいてＢｏｃ−シクロヘキシルグリシン
の代わりにＢｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシンを使用した以外、実施例４におけ
る化合物４Ａおよび４Ｂの製造において記載した方法と同じ方法によって製造し
た。ＬＲＭＳ(Ｍ＋Ｈ)^＋ｍ／ｚ７７７.１［Ｃ_４１Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_９についての計
算値、７７６.４］。

【０４６２】 ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ： 分光光度アッセイ：ＨＣＶセリンプロテアーゼの分光光度アッセイを、R. Zha
ng et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275（出典明示で援用す
る）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対して実施した。この色素
原性エステル基質のタンパク質分解に基いたアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテ
アーゼ活性の連続的モニターに適切である。基質をＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ連結配列
（Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＸ（Ｎｖａ）、式中、Ｘ＝ＡまたはＰ）のＰ側から誘導し
、そのＣ末端カルボキシル基を４種の異なる発色団アルコール（３−もしくは４
−ニトロフェノール、７−ヒドロキシ−４−メチル−クマリンまたは４−フェニ
ルアゾフェノール）のうちの１種によりエステル化した。これらの新規分光光度
エステル基質の合成、特徴付けおよび高スループットスクリーニングへの適用な
らびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の詳細な反応速度評価を以下に示す。

【０４６３】 材料および方法： 材料：アッセイ関連バッファー用化学試薬を、シグマ・ケミカル・カンパニー
（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ペプチ
ド合成用試薬を、アドリッチ・ケミカルズ（Aldrich Chemicals）、ノヴァバイ
オケム（Novabiochem）（サンディエゴ、カリフォルニア）、アプライド・バイ
オシステムズ（Applied Biosystems）（フォスター・シティー、カリフォルニア
）およびパーセプティブ・バイオシステムズ（Perseptive Biosystems）（フラ
ミンガム、マサチューセッツ）から入手した。ペプチドを、手動でまたは自動Ａ
ＢＩモデル４３１Ａ合成装置（アプライド・バイオシステムズ）で合成した。Ｕ
Ｖ／ＶＩＳ分光光度計モデルＬＡＭＢＤＡ１２を、パーキン・エルマー（Perkin
Elmer）（ノーウォーク、コネティカット）から入手し、９６ウェルＵＶプレー
トを、コーニング（Corning）（コーニング、ニューヨーク）から入手した。予
加温ブロックを、ＵＳＡサイエンティフィック（USA Scientific）（オカラ、フ
ロリダ）から入手し、９６ウェルプレートボルテクサーを、ラブリン・インスツ
ルメンツ（Labline Instruments）（メルローズ・パーク、イリノイ）から入手
した。モノクロメータを備えたスペクトラマックスプラス（Spectramax Plus）
マイクロタイタープレートリーダーを、モレキュラー・デヴァイス（Molecular
Devices）（サニーヴェイル、カリフォルニア）から入手した。

【０４６４】 酵素の調製：組換えヘテロ二量体ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ（１
ａ株）を、以前に公開された手順（D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998
) 3392-3401）を用いることにより調製した。タンパク質濃度を、アミノ酸分析
により事前に定量された組換えＨＣＶプロテアーゼ標準品を用いてバイオラド（
Biorad）色素法により測定した。アッセイ開始前に、酵素貯蔵バッファー（５０
ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.０、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロー
ル、０.０５％ラウリルマルトシドおよび１０ｍＭ ＤＴＴ）を、バイオラドバ
イオ−スピンＰ−６プレパックカラム（Biorad Bio-Spin P-6 prepacked column
）を利用して、アッセイバッファー（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ
ＥＤＴＡおよび５μＭ ＤＴＴ）に交換した。

【０４６５】 基質の合成および精製：基質の合成を、R.Zhangら（前出）により報告された
ように行い、標準プロトコル（K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res.,
37 (1991), 513-520）を用いたＦｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨの２−クロロトリチル
クロリド樹脂への固定により開始した。次いで、ペプチドをＦｍｏｃ化学反応を
用いて手動でまたは自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置で組立てた。Ｎ−
アセチル化し完全に保護したペプチドフラグメントを、３０分間ジクロロメタン
（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（
ＴＦＥ）により、または１０分間ＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に
より樹脂から切断した。濾液およびＤＣＭ洗浄液を合し、共沸蒸発（またはＮａ_２ ＣＯ_３水溶液により反復抽出）して、切断に使用した酸を除去した。ＤＣＭ相
をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。

【０４６６】 標準的な酸−アルコールカップリング手順（K. Holmber et al, Acta Chem. S
cand., B33 (1979) 410-412）を用いてエステル基質を組立てた。ペプチドフラ
グメントを無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解し、そこに１０モル当
量の発色団および触媒量(０.１当量)のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）
を添加した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３当量）を添加して、
カップリング反応を開始した。生成物の形成をＨＰＬＣによりモニターし、室温
で１２〜７２時間反応した後に完了することが見出された。ピリジン溶媒を真空
下で蒸発させ、さらにトルエンとの共沸蒸発により除去した。ペプチドエステル
を２時間ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡにより脱保護し、無水エチルエーテルで３回抽
出して、過剰の発色団を除去した。３０％〜６０％のアセトニトリル勾配（６カ
ラム容量を使用）を用いるＣ３またはＣ８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより脱保護
した基質を精製した。ＨＰＬＣ精製後の全体収率は約２０〜３０％であった。エ
レクトロスプレーイオン化質量分光法により分子量を確認した。基質を乾燥下乾
燥粉末形態で貯蔵した。

【０４６７】 基質および生成物のスペクトル：基質および対応する発色団生成物のスペクト
ルを、ｐＨ６.５アッセイバッファー中に得た。複数の希釈液を用いて１ｃｍキ
ュベット中での最適オフピーク波長（３−ＮｐおよびＨＭＣについては３４０ｎ
ｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐについては４００ｎｍ）にお
ける吸光係数を測定した。最適オフピーク波長を、基質と生成物との間の吸光度
差の分数の最大値（生成物ＯＤ−基質ＯＤ)／基質ＯＤ）を生じる波長として定
義した。

【０４６８】 プロテアーゼアッセイ：ＨＣＶプロテアーゼアッセイを、９６ウェルマイクロ
タイタープレート中で２００μｌの反応混合物を用いて３０℃で実施した。アッ
セイバッファー条件（２５ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ６.５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、
１０％グリセロール、０.０５％ラウリルマルトシド、５μＭ ＥＤＴＡおよび
５μＭ ＤＴＴ）を、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体用に最適化した（D.L.Sali
et al.、前出）。代表的には、バッファー、基質および阻害剤の混合物１５０
μｌをウェルに入れ（ＤＭＳＯの終濃度 ４％（ｖ／ｖ））、約３分間３０℃で
プレインキュベートした。次いで、予加温したアッセイバッファー中のプロテア
ーゼ（１２ｎＭ、３０℃）５０μｌを使用して、反応を開始した（最終容量２０
０μｌ）。モノクロメータを備えたスペクトロマックスプラスマイクロタイター
プレートリーダーを用いて（カットオフフィルターを利用するプレートリーダー
を用いて許容される結果を得ることができる）、適切な波長（３−ＮｐおよびＨ
ＭＣについては３４０ｎｍ、ＰＡＰについては３７０ｎｍ、および４−Ｎｐにつ
いては４００ｎｍ）における吸光度の変化についてアッセイ期間（６０分間）に
わたってプレートをモニターした。Ｎｖａと発色団との間のエステル結合のタン
パク質分解切断を、非酵素的加水分解についてのコントロールとしての無酵素ブ
ランクに対し適切な波長でモニターした。基質反応速度パラメーターの評価を、
３０倍の基質濃度範囲（約６〜２００μＭ）にわたって実施した。線形回帰を用
いて初速度を測定し、非線形回帰分析（Mac Curve Fit １.１、K.Raner）を用い
てミカエリス−メンテンの式にデータを適合させることにより反応速度定数を得
た。酵素が完全に活性であると想定して代謝回転数（ｋ_cat）を計算した。

【０４６９】 阻害剤および不活化剤の評価：競合阻害剤Ａｃ−Ｄ−(Ｄ−Ｇｌａ)−Ｌ−Ｉ−
(Ｃｈａ)−Ｃ−ＯＨ(２７)、Ａｃ−ＤＴＥＤＶＶＡ(Ｎｖａ)−ＯＨおよびＡｃ−
ＤＴＥＤＶＶＰ(Ｎｖａ)−ＯＨについての阻害定数（Ｋ_ｉ）を、競合阻害反応速
度用に再調整したミカエリス−メンテンの式：ｖ_０／ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］_０／（Ｋ_ｉ （１＋［Ｓ］_０／Ｋ_ｍ））（式中、ｖ_０は非阻害初速度であり、ｖ_ｉはいずれ
かの所定の阻害剤濃度（［Ｉ］_０）における阻害剤の存在下における初速度であ
り、［Ｓ］_０は使用した基質濃度である）に従ってｖ_０／ｖ_ｉ対阻害剤濃度（［
Ｉ］_０）をプロットすることにより、酵素および基質の固定濃度において実験的
に決定した。得られたデータを線形回帰を用いて適合させ、得られた傾き、１／
（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］_０／Ｋ_ｍ）を用いてＫ_ｉ値を計算した。

【０４７０】 本発明の種々の大環状化合物について得られたＫ_ｉ値を上記の表１に示す。表
中、化合物はＫ_ｉ値の範囲の順に配列されている。これらの試験結果から、当業
者にとって、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤として優れた
有用性を有することは明らかである。

【０４７１】 細胞バイオアッセイ法：ＨＣＶセリンプロテアーゼについての細胞バイオアッ
セイを、S. Agrawal et al, "Development and Characterization of Hepatitis
C Virus Serine Protease Cell-based Trans-Cleavage Assay", Hepatology Su
pplement to Volume 30 (No. 4, Part 2, October 1999), Abstract No. 615 (P
roceedings of AASLD 50^th Annual Meeting, Dallas, Texas, November 5-9, 1
999)(出典明示で援用する）に記載の手順に従うことにより本発明の化合物に対
して実施した。このアッセイを、ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断認識配列を含むレポーター
タンパク質基質を発現するプラスミドおよび１ＢＮＳ４Ａ _21-32ＧＳ−ＧＳＮＳ_3-81 ｌ１７Ｋ発現ベクターおよび細胞傷害性を管理するための内部標準タンパク
質としてのＹＦＰｎ１を用いて同時トランスフェクトしたＨｅＬａ／Ｈｕｈ７細
胞中で実施した。プロテアーゼ活性を、全細胞溶解物のＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次い
でレポーター基質に対するモノクローナル抗体を用いるウエスタンブロット検出
により測定した。基質切断の定量を、ホスホイメージャーで免疫ブロットを走査
することにより実施した。

【０４７２】 材料： プラスミドＤＮＡ ｐＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰ：基質を発現するレポーター遺伝子は、ＮＳ５
Ａ／５Ｂ切断認識配列由来の２５アミノ酸により分離された、Ｎ'末端青色蛍光
タンパク質（ＢＦＰ）ドメインおよびＣ'末端緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）ド
メインから構成される融合タンパク質をコードする。ＧＦＰおよびＢＦＰは両方
とも、適切な波長のＵＶ光により励起されると、それぞれ緑色光または青色光を
発する本質的に相同な自己蛍光タンパク質である。ＧＦＰの発色団中の４つのア
ミノ酸置換により、発光波長が変更されて、タンパク質がＢＦＰに変換される。

【０４７３】 基質ならびに生成したＧＦＰおよびＢＦＰ産物を、両タンパク質を認識するモ
ノクローナル抗体を用いる免疫学的方法により細胞溶解物において検出すること
ができる。

【０４７４】 ＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰレポーター遺伝子は、ｐＱＢＩ２５クローニング
ベクター（クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド（Quantu
m Biotechnologies, Inc.）、モントリオール、カナダ）のＮｈｅＩおよびＢａ
ｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ部位間にクローン化された、ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断
認識配列により分離された、ＢＦＰおよびＧＦＰ自己蛍光タンパク質コード配列
（クァンタム・バイオテクノロジーズ、インコーポレイテッド）を含む。融合タ
ンパク質の発現は、ＣＭＶ ＩＥプロモーター−エンハンサーの制御下にある。
ベクターのウシ成長ホルモンｐ(Ａ)配列により、ｍＲＮＡのポリアデニル化シグ
ナルが提供される。ＮＳ５Ａ／５Ｂ切断配列は、ＳＳＧＡＤＴＥＤＶＶＣＣＳＭ
ＳＹＴＷＴＧＡＬＶＴＰである。ＤＮＡ配列決定を用いて、クローンを確認した
。

【０４７５】 Ｐ１ＢＯＯ２：１ｂＮＳ４Ａ２１−３２ＧＳ−ＧＳ ＮＳ３−８１ ｌ１７Ｋ：
サブタイプ１ｂプロテアーゼを、ベクターｐＣ１ｎｅｏ中のＣＭＶプロモーター
の後ろにＸｂａ１／Ｎｏｔ１フラグメントとしてクローン化した。

【０４７６】 ＹＦＰｎ１：ＹＦＰｎ１を、クロンテック（CLONTECH）（パロアルト、カリフ
ォルニア）から購入した。トランスフェクションへ第３のプラスミドを追加する
ことにより、細胞傷害性について管理するための内部標準タンパク質が供給され
、これはプロテアーゼ切断の割合に影響しない。

【０４７７】 プラスミドＤＮＡを、適切な抗生物質選択下ＬＢ培地中ＤＨ５α細胞（ライフ
・テクノロジーズ（LifeTechnologies）から入手）中で維持し、増殖させ、キア
フィルタープラスミドキット（QIAfilter Plasmid Kits）（キアゲン（Qiagen）
、バレンシア、カリフォルニア）を用いて精製した。

【０４７８】 細胞培養： ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、および
１００ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン（バイオホィティカー（BioWhi
ttaker）、ウォーカーズビル、メリーランド）、２％ＮａＨＣＯ_３を補充したイ
ーグル最少必須培地（ＥＭＥＭ：バイオホィティカー）中で維持し、増殖させた
。

【０４７９】 Ｈｕｈ７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００ｕ／ｍｌペニシリン
−ストレプトマイシン（バイオホィティカー）および５ｍｌ ＮＥＡＡ（１００
×、バイオホィティカー）／Ｌを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥ
Ｍ、バイオホィティカー）中で維持し、増殖させた。

【０４８０】 ＳＯＰ手順 トランスフェクション前日： ＨｅＬａ細胞を、６×１０^４細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート（ファ
ルコン（Falcon）３０４７プレート）に播種し、５％ＣＯ_２インキュベーター中
３７℃で一晩増殖させた。

【０４８１】 トランスフェクション当日： プラスミドＤＮＡを、ヌクレアーゼ不含水（プロメガ（Promega）、マディソ
ン、ウィスコンシン、カタログ＃Ｐ１１９Ｃ）中０.０５μｇ／μｌの終濃度に
希釈した。０.７５μｇのＢＦＰ−５Ａ／５Ｂ−ＧＦＰを、０.１７５μｇのＰ１
Ｂ００２（０.２３×）および０.０２μｇのＹＦＰｎ１と合し、混合した。ＦＢ
Ｓ、グルタミンおよび抗生物質を含まないＥＭＥＭを用いてＤＮＡを６０μｌの
最終容量にした。ＤＮＡの全μｇ当りスーパーフェクト試薬（SuperFect Reagen
t）（キアゲン、カタログ＃３０１３０５）５μｌ容量の割合で添加し、混合物
を約１０秒間ボルテックスし、室温で１０分インキュベートして、複合体を形成
させた。

【０４８２】 複合体形成が行なわれている間に、細胞培養プレートから増殖培地を吸引し、
Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋を含まないＰＢＳ（バイオホィティカー）１ｍｌで細胞を１
回（１×）洗浄した。３５０μｌのＥＭＥＭ（適切な補充物質を補充−完全培地
）を、トランスフェクション複合体を含有するチューブに添加し、混合物を２〜
３回ピペットで上下した。全容量を２４ウェル培養プレートの１つのウェルへ移
した。ＨｅＬａ細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で約３時間トランスフェクション
複合体とともにインキュベートした。トランスフェクション複合体を含有する培
地を細胞から吸引により除去した。

【０４８３】 細胞を約１ｍｌのＰＢＳ中で１回洗浄し、ＰＢＳを吸引し、４９５μｌの完全
ＥＭＥＭ、次いで５μｌの化合物／ウェルを添加した。細胞を３７℃および５％
ＣＯ_２で２２〜２４時間インキュベートした。

【０４８４】 細胞溶解物の調製 各ウェルから培地を吸引し、ＤＰＢＳで１回洗浄した。１００μｌの１×トリ
ス−ＳＤＳ−ＢＭＥ試料バッファー（アウル分離システム（OWL separation sys
tem）、ポーツマス、ニューハンプシャー、カタログ＃ＥＲ３３）中に細胞を採
集し、マイクロ遠心チューブへ移した。次いで、それを３〜５分間沸騰して、細
胞を溶解した。１０μｌ／ウェルでＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルにかけた。トリス−グ
リシン−ＳＤＳバッファー（アウル・サイエンティフィック（Owl Scientific）
）中３０ｍａｍｐで泳動した１０ｃｍ×１０ｃｍの１２.５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ
（アウル・サイエンティフィック、カタログ＃ＯＧ−０１２５Ｂ）での電気泳動
により溶解物を分離した。使用前、ＰＶＤＦメンブレン（イモビロン−Ｐ（Immo
bilon-P）、４５μｍ孔サイズ、ミリポア（Millipore）、ベッドフォード、マサ
チューセッツ）を１０秒間１００％メタノールに浸し、次いでブロットを蒸留水
に入れた。セミドライエレクトロブロッターを用いて９０分間ゲル当り１０８ｍ
ａｍｐでタンパク質をＰＶＤＦフィルターメンブレン（０.４５μｍ、ミリポア
）に移した。

【０４８５】 ＥＣＦウエスタンブロット（アマシャム・ファルマシア・バイオテク（Amersh
am Pharmacia Biotech）、リトルチャルフォント、イギリス、カタログ＃ＲＰＮ
５７８０）によるタンパク質の検出。ＰＶＤＦフィルターメンブレンを、冷蔵庫
中２〜４℃で一晩、０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）（シグマ
・ケミカルズ、セントルイス、ミズーリ、カタログ＃３５６３）約１０ｍｌ中の
５％ブロッキング試薬（キットから）によりブロッキングした。翌日、０.０５
％トゥイーン２０含有ＴＰＢＳ洗浄バッファーによりメンブレンを手短に２回す
すぎ、次いで０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）中で３回毎回５
分間洗浄した。０.０５％トゥイーン２０含有ＰＢＳ（ｐＨ７.４）中の抗ＧＦＰ
モノクローナル抗体（クロンテック、パロアルト、カリフォルニア）の１：３０
００希釈液１２ｍｌ中でメンブレンを３０分間インキュベートし、同時に１％Ｂ
ＳＡ（ウシアルブミン、カタログ＃Ａ−２１５３、シグマ）を添加してバックグ
ラウンドを低減させた。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次いでＴＰＢＳ洗
浄バッファー中で３回毎回５分間洗浄した。ＴＰＢＳ中抗フルオレセイン結合抗
マウスＩｇの１：６００希釈液１２ｍｌ中で３０分間メンブレンをインキュベー
トした。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次いでＴＰＢＳ洗浄バッファー中
で３回５分間洗浄した。ＥＣＦ基質によるシグナル増幅のために、メンブレンを
３０分間１０ｍｌの１：２５００抗フルオレセインアルカリ性ホスファターゼコ
ンジュゲート中でインキュベートした。メンブレンをＴＰＢＳで手短に２回、次
いでＴＰＢＳ洗浄バッファー中で３回５分間すすいだ。ＥＣＦ基質溶液を製造業
者の使用説明書に従って調製し（アリコートおよび凍結）、メンブレンを２〜３
分間インキュベートし、過剰の試薬を排出させ、次いで濾紙で水気を取り、９〜
１０分間風乾し、次いで走査した。

【０４８６】 メンブレンの走査：ブロットをホスホイメージャーストーム８６０（Storm 86
0）のガラス上に置いた。青色化学発光を、２００ピクセルサイズ、７００ＰＭ
Ｔ電圧に設定した。ファイルを、イメージクワント（ImageQuant）で開き、基質
(Ｓ)、生成物(Ｐ)および内部コントロール(ＩＣ)を表すバンド周囲に四角を作成
することにより定量した。基質の切断％を、Ｐ／(Ｓ＋Ｐ)×１００として測定し
た。薬物に起因する切断の阻害を、各ブロットに含まれる薬物コントロールに対
して二連で比較して測定した。報告はエクセルで作成した。結果を表２に示す。
これらの試験結果から、本発明の化合物がＮＳ３−セリンプロテアーゼ阻害剤と
して優れた有用性を有することは当業者にとって明白である。

【０４８７】 表２：ＨＣＶ細胞に基くアッセイ結果：

【表６】

【０４８８】 本開示に対し、材料および方法の両方について、多くの改変、変形および変更
が実施され得ることは当業者にとって明白である。そのような改変、変形および
変更は、本発明の精神および範囲内に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 31/14 １１７ 43/00 １１１ １２１ １１７ Ｃ１２Ｎ 9/99 １２１ Ａ６１Ｋ 37/64 Ｃ１２Ｎ 9/99 37/66 Ｇ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 アショック・アラサパン アメリカ合衆国08807ニュージャージー州 ブリッジウォーター、ラーセン・コート18 番 (72)発明者 スリカント・ベンカトラマン アメリカ合衆国07095ニュージャージー州 ウッドブリッジ、ローンオーク・ストリー ト35番 (72)発明者 テジャル・エヌ・パレク アメリカ合衆国07095ニュージャージー州 ウッドブリッジ、パイクビュー・レイン39 番 (72)発明者 グ・ハイニン 中華人民共和国200240シャンハイ、ミンハ ン、ジャン・チュアン・ロード558／70 ／303番 (72)発明者 エフ・ジョージ・ヌジョローグ アメリカ合衆国07083ニュージャージー州 ユニオン、ジュリアット・プレイス2597番 (72)発明者 ビイヨール・エム・ギリジャバラバン アメリカ合衆国07054ニュージャージー州 パーシパニー、メープルウッド・ドライブ 10番 (72)発明者 アシット・ガンガリー アメリカ合衆国07043ニュージャージー州 アッパー・モントクレア、クーパー・アベ ニュー96番 (72)発明者 アニル・サクセナ アメリカ合衆国07043ニュージャージー州 アッパー・モントクレア、ビバリー・ロー ド53番 (72)発明者 エドウィン・ジャオ アメリカ合衆国07059ニュージャージー州 ウォーレン、クロスウッド・ウェイ20番 (72)発明者 ナンフア・エイチ・ヤオ アメリカ合衆国92606カリフォルニア州ア ーバイン、サンタ・ルツィア・アイル12番 (72)発明者 アンドリュー・ジェイ・プロンゲイ アメリカ合衆国08886ニュージャージー州 スチュアーツビル、ウィロー・グローブ・ ロード104番 (72)発明者 ビンセント・エス・マディソン アメリカ合衆国07046ニュージャージー州 マウンテン・レイクス、ロナーム・ドライ ブ12番 (72)発明者 バンチャ・ビブルバン アメリカ合衆国07033ニュージャージー州 ケニルワース、ノース・24ストリート201 番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 AA19 AA22 BA01 BA10 BA14 BA28 BA32 CA59 DA21 DA22 DC32 MA02 NA01 NA05 NA14 ZA751 ZB331 ZB332 ZC202 ZC751 4C086 AA01 AA02 AA03 EA16 MA02 MA03 MA04 MA07 NA01 NA05 NA14 ZB33 4H045 AA10 AA30 BA11 BA12 BA51 DA55 EA29 FA40 FA51 FA52

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 式Ｉ ［式中、 ＸおよびＹは、独立して、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、
   ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シク
   ロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−アリールエーテル、アリールエーテ
   ル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキルス
   ルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アリールスルフィド、アルキルスル
   ホン、アルキル−アリールスルホン、アリールスルホン、アルキル−アルキルス
   ルホキシド、アルキル−アリールスルホキシド、アルキルアミド、アルキル−ア
   リールアミド、アリールアミド、アルキルスルホンアミド、アルキル−アリール
   スルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリー
   ルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アルキル−アリールカルバ
   メート、アリールカルバメート、アルキル−ヒドラジド、アルキル−アリールヒ
   ドラジド、アルキルヒドロキシアミド、アルキル−アリールヒドロキシアミド、
   アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロ
   アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキ
   ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオ
   キシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル
   、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル部分またはそれ
   らの組合わせから選択され、ただしＸおよびＹは、所望により、さらに芳香族、
   アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、アリール−ヘテロアリール、
   アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルエーテル、アルキル−ア
   リールエーテル、アルキルスルフィド、アルキル−アリールスルフィド、アルキ
   ルスルホン、アルキルアリールスルホン、アルキルアミド、アルキル−アリール
   アミド、アルキルスルホンアミド、アルキルアミン、アルキル−アリールアミン
   、アルキル−アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アルキル−アリールウ
   レア、アルキルカルバメートおよびアルキル−アリールカルバメートからなる群
   より選択される部分により置換され得るものとし、 Ｒ^１＝ＣＯＲ^５またはＢ(ＯＲ)_２、ここでＲ^５＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＮＲ^９Ｒ^１０ 、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_３Ｆ_７、ＣＦ_２Ｒ^６、Ｒ^６、ＣＯＲ^７、ここでＲ^７ ＝Ｈ、ＯＨ、ＯＲ^８、ＣＨＲ^９Ｒ¹⁰またはＮＲ^９Ｒ¹⁰、ここでＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^９ およびＲ¹⁰は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロア
   リール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール
   アルキル、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯ
   ＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＲ^1２Ｒ¹³、
   ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')Ｒ'、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣ
   Ｈ(Ｒ^３')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯ
   ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯＮＨＣＨ(
   Ｒ^４')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯＮ
   ＨＣＨ(Ｒ^４')ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３' )ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^５')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨ
   ＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^３')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^４')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^５')ＣＯ
   ＮＲ¹²Ｒ¹³からなる群より選択され、ここで、Ｒ^１'、Ｒ^２'、Ｒ^３'、Ｒ^４'、Ｒ^５' 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ'は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテ
   ロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル
   −ヘテロアリール、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より
   選択されるものとし、 Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され、 Ｗは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合、Ｗ
   はＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ_２から選択され、 Ｑは存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合、Ｑ
   は、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＲＲ')_ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓまた
   はＳＯ_２であり、そしてＱが存在しない場合、Ｍもまた存在せず、そしてＡはＸ
   に直接結合しているものとし、 Ａは、Ｏ、ＣＨ_２、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ')_ｐ、（ＣＲＲ')_ｐ、ＮＲ
   、Ｓ、ＳＯ_２または結合であり、 Ｅは、ＣＨ、ＮまたはＣＲであるか、またはＡ、ＬまたはＧに向かう二重結合
   であり、 Ｇは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、
   Ｇは、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐまたは(ＣＲＲ')_ｐであり、そしてＧが存在しな
   い場合、Ｊは存在し、Ｅは、Ｇが結合していた炭素原子に直接結合しており、 Ｊは、存在しなくてもよくまたは存在してもよく、そしてＪが存在する場合、
   Ｊは、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐまたは(ＣＲＲ')_ｐ、ＳＯ_２、ＮＨ、ＮＲまたは
   Ｏであり、そしてＪが存在しない場合、Ｇは存在し、ＥはＮに直接結合しており
   、 Ｌは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、
   ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、そしてＬが存在しない場合、Ｍは存
   在しなくてもよくまたは存在してもよく、そしてＭが存在し、かつＬが存在しな
   い場合、ＭはＥに直接かつ独立して結合し、ＪはＥに直接かつ独立して結合して
   おり、 Ｍは、存在してもよくまたは存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、
   Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ_２、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ(ＣＨＲ−ＣＨＲ')_ｐま
   たは(ＣＲＲ')_ｐであり、 ｐは０〜６の数であり、そして Ｒ、Ｒ'、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
   Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ
   アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ
   、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、
   シアノ、ニトロ、酸素、窒素、硫黄またはリン原子（ただし、酸素、窒素、硫黄
   またはリン原子は０〜６の数である)、(シクロアルキル)アルキルおよび（ヘテ
   ロシクロアルキル）アルキル（ただし、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子、
   および０〜６個の酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含み、アルキルは１〜６個
   の炭素原子を有する）、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、およ
   びアルキル−ヘテロアリールからなる群より選択され、 ただし、上記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ア
   リール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、
   所望により置換され得、この「置換され」の語は、アルキル、アルケニル、アル
   キニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ
   、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、
   シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア
   、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群より選択される１個またはそれ
   以上の部分による所望による適切な置換をいうものとする］ で示される一般構造を有する大環状化合物であって、上記化合物の鏡像異性体、
   立体異性体、回転異性体および互変異性体、ならびに上記化合物の医薬上許容さ
   れる塩または溶媒和物を含む、化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１＝ＣＯＲ^５、およびＲ^５がＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ^８、ＣＯ
   ＮＲ^９Ｒ¹⁰である、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１＝ＣＯＣＯＮＲ^９Ｒ¹⁰、およびＲ^９がＨ、Ｒ¹⁰がＨ、Ｃ
   Ｈ(Ｒ^１')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^１')ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(
   Ｒ^2')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')
   ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')(Ｒ')である、請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹⁰＝ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＯＲ¹¹、ＣＨ(Ｒ^{1 '} )ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＨ(Ｒ^1')ＣＯＮＨＣＨ(Ｒ^2')(Ｒ')で
   あり、Ｒ^1'がＨまたはアルキルであり、Ｒ^２'が、フェニル、置換フェニル、ヘ
   テロ原子置換フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シク
   ロプロピル、ピペリジル、ピリジルおよび２−インダニルである、請求項３記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^1'がＨである、請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^２'＝フェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、２−イ
   ンダニル、シクロペンチル、ピリジル、フェニル(４−ＨＮＳＯ_２ＮＨ_２)、Ｒ¹¹ がＨまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ¹²およびＲ¹³がメチルであり、Ｒ'がヒ
   ドロキシメチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシメチルである、請求項５記載の化合物
   。
7. 【請求項７】 Ｒ^２が以下の部分： 【化２】 からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１＝ＣＯＲ^５、およびＲ^５が、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ^８、Ｃ
   ＯＮＲ^９Ｒ^１０である、請求項７記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＬおよびＭが存在せず、ＪがＥに直接結合している、請求項
   ８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｌ、ＪおよびＭが存在せず、ＥがＮに直接結合している、
    請求項８記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＧおよびＭが存在しない、請求項８記載の化合物。
12. 【請求項１２】 部分： 【化３】 が、下記構造ａ、ｂまたはｃ： 【化４】 からなる群より選択される、請求項８記載の化合物。
13. 【請求項１３】 構造ａが、下記構造： 【化５】 から選択される、請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 以下の式が、下記式ｄ 【化６】 （式中、Ｍは存在しないかまたは存在し得、そしてＭが存在しない場合ＱはＥに
    結合されている） である、請求項８記載の化合物。
15. 【請求項１５】 以下の式が、下記式ｅ 【化７】 ［式中、ＧおよびＪは、独立して、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ'
    )_ｐおよび(ＣＲＲ')_ｐからなる群より選択され、ＡおよびＭは、独立して、Ｏ、
    Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ')_ｐおよび(ＣＲ
    Ｒ')_ｐからなる群より選択され、そしてＱは、ＣＨ、ＣＲまたはＮである］ である、請求項８記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ＧおよびＪが、独立して、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、(Ｃ
    ＨＲ−ＣＨＲ')_ｐおよび(ＣＲＲ')_ｐからなる群より選択され、そしてＡ−Ｅ−
    Ｌ−Ｍ−Ｑ部分が、２〜８個の炭素原子、０〜６個のヘテロ原子から成り、Ｘお
    よびＪが互いに関してオルト、パラまたはメタ位である芳香族環である、請求項
    ８記載の化合物。
17. 【請求項１７】 以下の上式が、下記式ｆ 【化８】 （式中、Ｒ¹⁴は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、
    シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリール−
    アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より選択される） である、請求項１６記載の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ^３が、 【化９】 （式中、Ｒ³⁰＝Ｈ、ＣＨ_３または他のアルキル基、 Ｒ³¹＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ_２、Ｎ−アルキル、および Ｒ³²およびＲ³³は、同一または異なり得、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＣ
    Ｈ_３から選択される） からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ^３が、 【化１０】 （式中、Ｒ³⁰＝Ｈ、ＣＨ_３または他のアルキル基、 Ｒ³¹＝ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＮＨ_２、Ｎ−アルキル、および Ｒ³²およびＲ³³は、同一または異なり得、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび
    ＣＨ_３から選択される） からなる群より選択され、 そして部分： 【化１１】 が、以下の構造ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆ： 【化１２】 （式中、Ｍは存在しないかまたは存在し得、そしてＭが存在しない場合、ＱはＥ
    に結合されている） 【化１３】 ［式中、ＧおよびＪは、独立して、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ'
    )_ｐおよび(ＣＲＲ')_ｐからなる群より選択され、ＡおよびＭは、独立して、Ｏ、
    Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ、(ＣＨ_２)_ｐ、(ＣＨＲ)_ｐ、(ＣＨＲ−ＣＨＲ')_ｐおよび(ＣＲ
    Ｒ')_ｐからなる群より選択され、Ｑは、ＣＨ、ＣＲまたはＮである］および 【化１４】 の一つから選択される、請求項８記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｚ＝ＮおよびＲ^４＝Ｈである、請求項１９記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ＷがＣ＝Ｏである、請求項２０記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｘ−Ｙ部分が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−アルキル、ＮＲ
    −アルキルからなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 【化１５】 ［式中、Ｒ^ｂは、Ｑが存在する場合はＱに、またはＱが存在しない場合はＡに直
    接結合されており、Ｒ^ｃはＷに結合されており、Ｕ^１〜Ｕ^６は、６員炭素環、ま
    たは１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を有する５もしくは６員環の一部であり
    得、Ｒ^ａ＝Ｈ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、ニトロ、
    シアノ、カルボン酸、エステル、アミド、アミノ、ニトリルまたはＣＦ_３であり
    、 Ｒ^ｂは、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキ
    ニル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＨ、Ｏ(アルキル)、Ｓ(アルキル)、ＳＯ_２(アルキル)
    またはＮ(アルキル)であり、および Ｒ^ｃは、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキ
    ニル、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＨ、Ｏ(アルキル)、Ｓ(アルキル)、ＳＯ_２(アルキル)
    、Ｎ(アルキル)またはＣＨ_２−Ｎ(アルキル)であり、ＣＨ_２は芳香族環に結合さ
    れている］ である、請求項２１記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｘ−Ｙ部分が、以下の構造： 【化１６】 からなる群より選択される、請求項２１記載の化合物。
25. 【請求項２５】 有効成分として請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物
    。
26. 【請求項２６】 ＨＣＶに関連した疾患の処置に使用される、請求項２５記
    載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 さらに医薬上許容される担体を含む、請求項２５記載の医
    薬組成物。
28. 【請求項２８】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患の処置方法であって、
    請求項１記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者
    に投与する工程を包含する方法。
29. 【請求項２９】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患を処置するための医薬
    の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
30. 【請求項３０】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患を処置するための医薬
    組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体
    を緊密に接触させる工程を包含する方法。
31. 【請求項３１】 ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す化合物であって、上記
    化合物の鏡像異性体、立体異性体および互変異性体、ならびに上記化合物の医薬
    上許容される塩または溶媒和物を包含し、下記に列挙した構造： 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 を有する化合物から選択される化合物。
32. 【請求項３２】 ＨＣＶプロテアーゼに関連した疾患を処置するための医薬
    組成物であって、請求項３１に記載の１種またはそれ以上の化合物の治療有効量
    および医薬上許容される担体を含む組成物。
33. 【請求項３３】 さらに抗ウイルス剤を含む、請求項３２記載の医薬組成物
    。
34. 【請求項３４】 さらに追加的にインターフェロンを含む、請求項３２また
    は請求項３３記載の医薬組成物。
35. 【請求項３５】 抗ウイルス剤がリバビリンであり、インターフェロンがα
    −インターフェロンである、請求項３４記載の医薬組成物。
36. 【請求項３６】 式： 【化２１】 （式中、Ｖ＝ＯＲまたはＮＨＲ、ただしＲはＨまたはアルキルであり、そしてＸ
    、Ｙ、Ｑ、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｌ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｚ、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１記載の
    定義である） で示される化合物。