KR20070006835A - 아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체 - Google Patents

아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한방법 및 중간체 Download PDF

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앤드류 디. 존스
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Abstract

본 발명은 변형된 아스파르트산 유도체, 예컨대 아스파르트산 알데히드 잔기를 제조하는데 유용한 화합물, 및 반응식에 제시된 바와 같은 방법에 관한 것이다. 아스파르트산 유도체는 카스파아제 억제제 및/또는 그의 전구약물을 제조하는데 유용하다.
아스파르트산 유도체, 카스파아제 억제제.

Description

아스파르트산 아세탈 카스파아제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 {PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF ASPARTIC ACETAL CASPASE INHIBITORS}
본 출원은 35 U.S.C. §119 (e) 하에, 2004년 3월 12일에 출원된 미국 출원 제60/552,480호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 이 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 카스파아제 억제제 및 그의 중간 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
카스파아제는 아팝토시스 (apoptosis) 및 세포 분해 (cell disassembly)에 대한 신호전달 경로에서 필수적 매개체인 시스테인 프로테아제 효소의 군이다 (문헌 [Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103]). 프로그래밍된 세포 사멸인 아팝토시스는 유기체가 원하지 않는 세포를 제거하는 주요 메카니즘이다. 아팝토시스의 탈조절 (deregulation), 즉 과도한 아팝토시스 또는 이를 수행하는 것에 대한 실패는 다수의 질환, 예컨대 암, 급성 염증성 및 자가면역 장애, 및 특정 신경퇴행성 장애 등과 관련이 있었다 (일반적으로 문헌 [Science, 1998, 281, 1283- 1312]; [Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663] 참조). 최초로 확인된 카스파아제인 카스파아제-1은 또한 인터루킨-1β 전환 효소, 즉 "ICE"로 공지되어 있다. 카스파아제-1은 pIL-1β의 Asp-116과 Ala-117 사이를 특이적으로 절단함으로써 전구체 인터루킨-1β ("pIL-1β)를 전-염증성 활성 형태로 전환시킨다. 카스파아제-1 외에, 또한 11개의 다른 공지된 인간 카스파아제가 있으며, 이들은 이들의 생물학적 기능에 기초하여 동일군으로 분류되었다.
카스파아제 억제제를 제조하기 위한 현재 보고된 많은 합성 경로에서는 고가의 출발 물질, 부분입체이성질체의 크로마토그래피 분리, 및/또는 불리한 합성 단계가 요구된다.
대규모의 합성이 가능하고, 상기 언급된 단점을 극복하거나 또는 현행 방법을 달리 개선할 수 있는 카스파아제 억제제 또는 이의 전구약물의 합성 경로가 요구되고 있다.
<발명의 개요>
본원에 기재된 방법 및 화합물은 변형된 아스파르트산 유도체 (예컨대, 아스파르트산 알데히드 잔기)를 제조하는데 유용하다. 아스파르트산 유도체는 카스파아제 억제제 및/또는 이의 전구약물을 제조하는데 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 상 이동 촉매 및 물을 임의로 포함하는 용매 중에서 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드 및 염기의 존재 하에, 화학식 GIIA 또는 GIIB의 화합물 및 화학식 GIII의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 GIA 또는 GIB의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112006073523189-PCT00001
Figure 112006073523189-PCT00002
Figure 112006073523189-PCT00003
Figure 112006073523189-PCT00004
Figure 112006073523189-PCT00005
식 중,
X는 이탈기이고;
Ra는 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, -CN, -C(O)-O알킬 또는 할로겐이고;
R3은 유기 잔기이고;
R2는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 헤테로시클릭기, 알킬아릴, 또는 아릴이고;
R4는 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 헤테로시클릭기, 또는 방향족기이거나; 또는
R2 및 R4는 이들이 결합된 기와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 이 측면의 실시양태는 상 이동 촉매를 사용하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기술되어 있다.
I. 정의
본원에 사용된, 팔라듐 촉매 및 팔라듐 리간드와 관련하여 사용된 염기는 "무기 염기" 또는 "유기 염기"를 나타낸다.
본원에 사용된, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 "무기 염기"로는 탄산염, 중탄산염, 및/또는 인산염 (및 이들의 혼합물)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 무기 염기는 화학식이 MCO3인 탄산염일 수 있으며, 여기서 M은 적당한 카운터-양이온 (counter-cation)이다. 탄산염의 예로는 K2CO3, K2PO4, Na2CO3, Li2CO3, Rb2CO3, 및 Cs2CO3이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 특정 실시양태에서, 무기 염기는 K2CO3 또는 Cs2CO3이다.
본원에 사용된, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 "유기 염기"로는 트리알킬아민 (예를 들어, 디에틸이소프로필아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등), 및 헤테로아릴 아민 (예를 들어, 피리딘, 퀴놀린 등) 등을 비롯한 3급 유기 염기가 있다.
본원에 사용된, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 "팔라듐 촉매"로는 팔라듐 II 염 (예컨대, Pd(OAc)2 및 Pd2dba3)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "팔라듐 리간드" 및 "팔라듐 II 리간드"는 팔라듐 촉매와 착체를 형성할 수 있는 리간드를 나타낸다. 팔라듐 리간드로는 포스핀, 비스포스핀, 크산트포스 (XantPhos), 비스(디페닐포스피노)페로센 및 DPEPhos (알드리치 카탈로그 (Aldrich catalog) 참조)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다 (또한, 제WO 95/30680호 및 제US 5,817,848호 참조).
본 발명에서 사용되는 "용매"로는 톨루엔, 디옥산 및 THF, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "이탈기"는 R3CONH2에 의해 대체되는 잔기를 나타낸다. 구체적 기로는 클로로, 브로모, 요오도, 슈도할로겐, 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노실레이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
변수 R3을 정의하는데 사용되는 용어 "유기 잔기"는 팔라듐 촉매를 방해할 잔기를 함유하지 않는 임의의 화학적 잔기를 나타낸다. 방해하는 그러한 잔기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 그 예로는 유리 술프히드릴기 등이 있다. 따라서, 술파이드 또는 티올과 같은 기는 R3 유기 잔기에 존재하지 않아야 한다. 또한, R3 유기 잔기는, 예컨대 화학식 GIIA 또는 GIIB의 아미드보다 반응성이 큰 1급 또는 2급 아민과 같은 아민기를 함유하지 않아야 한다. R3은 보호된 아민과 팔라듐 촉매 사이의 상호작용을 감소시키는 보호기로 캡핑된 1급 및 2급 아민을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "상 이동 촉매"는 수용성 음이온을 유기상으로 이동시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 상 이동 촉매로는 테트라알킬암모늄 염, 포스포늄 염 및 크라운 에테르가 있다. 상 이동 촉매의 예로는 사치환된 암모늄염, 및 동일계에서 사치환된 암모늄염을 형성할 수 있는 삼치환된 아민이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 사치환된 암모늄염으로는 카운터 이온이 브로마이드, 클로라이드, 또는 요오다이드 염일 수 있는 테트라부틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 세틸트리메틸암모늄 염이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시예에서, 상 이동 촉매는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드이다. 삼치환된 아민으로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 벤질디에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "락톤" 및 "푸라논"은 교환하여 사용될 수 있으며, 이는 당업자에게 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "지방족"은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 C1-C12 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, 적당한 지방족기로는 치환되거나 치환되지 않은 선형, 분지형 또는 시클릭의 알킬, 알케닐, 알키닐기 및 이들의 혼성물 (hybrid) (예컨대, (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐)이 있다.
단독으로 사용되거나, 보다 큰 잔기의 부분으로 사용된 용어 "알킬" 및 "알콕시"는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 둘 다를 나타낸다. 단독으로 사용되거나, 보다 큰 잔기의 부분으로 사용된 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄 둘 다를 포함한다.
단독으로, 또는 "아르알킬"에서처럼 보다 큰 잔기의 부분으로 본원에 사용된 용어 "아릴"은 5원 내지 14원의 방향족 고리 기, 예컨대 페닐, 벤질, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실, 및 헤테로시클릭 방향족기 또는 헤테로아릴기, 예컨대 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다지닐, 2-티아디아졸릴, 5-티아디아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 2-티에닐 또는 3-티에닐을 나타낸다. 용어 "아릴 고리"는 또한 임의로 치환될 수 있는 고리를 나타낸다. 아릴기에는 또한 카르보시클릭 방향족 고리 또는 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 다른 고리와 융합된 융합 폴리시클릭 방향족 고리계가 포함된다. 그 예로는 테트라히드로나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 아크리디닐, 벤조이속사졸릴 등이 있다. 또한 본원에서 사용된 용어 "아릴"의 범위에는 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 고리 및/또는 헤테로아릴 고리가 시클로알킬 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된 기 (예를 들어, 인다닐 또는 테트라히드로벤조피라닐)가 포함된다. 용어 "방향족 고리" 또는 "방향족기"는 아릴기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 헤테로원자 및 3개 내지 8개의 고리 구성원을 함유하는 포화 및 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계 (예컨대, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 등)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 융합 고리계" 또는 "비시클릭 고리계"는 2개의 원자를 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 2개의 고리 중 1개의 고리는 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있다. 또한, 각각의 고리는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클릭 융합 고리계의 예로는 표 1에 제시된 화합물 g, j, k, l 및 m, 및 표 2에 제시된 화합물 g-1 및 j-1, l-1, l-2, k-1, m-1 및 m-2가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "트리시클릭 융합 고리계" 또는 "트리시클릭 고리계"는 제3 고리가 비시클릭 고리계와 2개 이상의 원자를 공유하도록 제3 고리가 비시클릭 고리계에 융합된 비시클릭 고리계를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 모든 3개의 고리는 하나 이상의 공통 원자를 공유한다. 트리시클릭 고리계에서 임의의 고리는 포화되거나, 부분 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있다. 각각의 고리는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 트리시클릭 고리계의 예로는 표 1에 제시된 화합물 e 및 q, 및 표 2에 제시된 화합물 e-1 및 q-1이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
화학적 잔기가 뒤에 열거되는 본원에 사용된 어구 "임의로 치환될 수 있는" (예를 들어, 임의로 치환될 수 있는 지방족기)은 화학적 잔기가 하나 이상 (예를 들어, 1개 내지 4개)의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 지방족기, 알킬기, 아릴기, 헤테로시클릭기, 카르보시클릭기, 및 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 하나 이상의 치환기를 함유한다. 상기 치환기는 당업자에게 일반적으로 공지된 바와 같이, 본 발명의 방법의 반응 조건 하에서 안정할 것들로부터 선택된다. 그러한 치환기의 예로는 할로겐, -Q1, -OQ1, -OH, 보호된 OH (예컨대, 아실옥시), 페닐 (Ph), 치환된 Ph, -OPh, 치환된 -OPh, -NO2, -CN, -NHQ1, -N(Q1)2, -NHCOQ1, -NHCONHQ1, -NQ1CONHQ1, -NHCON(Q1)2, -NQ1CON(Q1)2, -NQ1COQ1, -NHCO2Q1, -NQ1CO2Q1, -CO2Q1, -COQ1, -CONHQ1, -CON(Q1)2, -S(O)2Q1, -SONH2, -S(O)Q1, -SO2NHQ1, -SO2N(Q1)2, -NHS(O)2Q1, -NQ1S(O)2Q1, =O, =S, =NNHQ1, =NN(Q1)2, =N-OQ1, =NNHCOQ1, =NNQ1COQ1, =NNHCO2Q1, =NNQ1CO2Q1, =NNHSO2Q1, =NNQ1SO2Q1 또는 =NQ1이 있으며, 여기서 Q1은 지방족기, 아릴기 또는 아르알킬기이고, 각각의 Q1, 치환된 페닐 및 치환된 -OPh은 1개 내지 4개의 할로겐, -Q3, -OQ3, -OH, 보호된 OH (예컨대, 아실옥시), 페닐 (Ph), -OPh, -NO2, -CN, -NHQ3, -N(Q3)2, -NHCOQ3, -NHCONHQ3, -NQ3CONHQ3, -NHCON(Q3)2, -NQ3CON(Q3)2, -NQ3COQ3, -NHCO2Q3, -NQ3CO2Q3, -CO2Q3, -COQ3, -CONHQ3, -CON(Q3)2, -S(O)2Q3, -SONH2, -S(O)Q3, -SO2NHQ3, -SO2N(Q3)2, -NHS(O)2Q3, -NQ1S(O)2Q3, =O, =S, =NNHQ3, =NN(Q3)2, =N-OQ3, =NNHCOQ3, =NNQ3COQ3, =NNHCO2Q3, =NNQ3CO2Q3, =NNHSO2Q3, =NNQ3SO2Q3 또는 =NQ3 (여기서, Q3은 지방족기 또는 아릴임)으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 헤테로시클릭 고리의 질소 원자는 임의로 치환될 수 있다. 질소 원자 상의 적당한 치환기에는 Q2, COQ2, S(O)2Q2 및 CO2Q2 (여기서, Q2는 지방족기 또는 치환된 지방족기임)가 포함된다.
다르게 지시되지 않으면, 본원에 도시된 구조는 또한 그 구조의 모든 입체화학 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학 이성질체, 및 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "실질적으로 순수한"은 90％보다 큰 화합물의 입체화학적 순도를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 화합물의 입체화학적 순도는 95％보다 크다. 또 다른 실시양태에서, 화합물의 입체화학적 순도는 99％ 이상이다.
용어 "선택적 결정화"는 이성질체 혼합물을 함유한 용매로부터 실질적으로 순수한 이성질체를 결정화시키는 것을 의미한다.
용어 "동적 결정화"는 이성질체 혼합물의 선택적으로 결정화되는 이성질체로의 이성질체화를 유발하는 조건 하에서 이성질체 혼합물을 함유하는 용매로부터 실질적으로 순수한 이성질체를 결정화시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 거울상이성질체를 분할하는 경우, 가용성이 더 작은 거울상이성질체 쪽으로의 결정화에 의해 이성질체 사이의 평형이 이루어짐에 따라, 가용성이 더 큰 거울상이성질체의 가용성이 더 작은 거울상이성질체로의 이성질체화에 의해 가용성이 더 작은 이성질체의 결정화가 야기된다. 동적 결정화의 구체적 예에는 실질적으로 순수한 하나의 거울상이성질체를 선택적으로 결정화시키는 조건 하에 용매 중에서 아노머 탄소 (anomeric carbon)를 에피머화 (epimerization)시키는 것이 포함될 수 있다.
다르게 지시되지 않으면, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재만이 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 3중 수소에 의한 수소의 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외하고 본원의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다양한 "보호기", "캡핑기" 또는 "아민 캡핑기"가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, John Wiley ＆ Sons, Inc. (1999)] 및 이 문헌의 전판 및 후속판 참조). 아민 캡핑기 또는 보호기의 예로는 -R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -SOR7, -SO2R7, -SO3R7, -SO2N(R7)2, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -C(O)CH2C(O)R7, -C(O)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -C(=NH)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -P(O)(R7)2 및 -P(O)(OR7)2 (여기서, R7은 수소, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 아릴기, 또는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기임)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, R7은 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-지환족-, (C3-C10)-지환족-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로시클릴-, (C6-C10)-헤테로시클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이다.
본원에 사용된 용어 "루이스산 (lewis acid)"은 전자 쌍을 공유하거나 받아들일 수 있는 잔기를 나타낸다. 루이스산의 예로는 BF3-에테레이트 및 금속 할라이드, 알콕시드, 및 혼합된 할라이드/알콕시드 (예를 들어, Al(알킬)2Cl, Al(O알킬)Cl2)가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 금속은 알루미늄, 티타늄, 지르코늄, 마그네슘, 구리, 아연, 철, 주석, 붕소, 이테르븀, 란탄 및 사마륨일 수 있다.
EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드이다. HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸이다. THF는 테트라히드로푸란이다. TFA는 트리플루오로아세트산이다. DCM은 디클로로메탄이다. DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이다. DIPEA는 디이소프로필에틸아민이다. DMF는 디메틸포름아미드이다. TFA는 트리플루오로아세트산이다. CBZ는 벤질옥시카르보닐이다. 1H NMR은 핵 자기 공명이다. TLC는 박층 크로마토그래피이다.
II. 방법
본원에 기술된 방법 및 화합물은 변형된 아스파르트산 유도체 (예컨대, 아스파르트산 알데히드 잔기)를 함유하는 카스파아제 억제제 및/또는 그의 전구약물을 제조하는데 유용하다. 아스파르트산 알데히드 잔기는 하기 제시된 바와 같은 그의 시클릭 헤미아세탈 형태와 평형 상태로 존재한다.
Figure 112006073523189-PCT00006
식 중, W2는 카스파아제 억제제 분자의 나머지 부분을 나타낸다. 카스파아제 억제제의 경구용 전구약물은 시클릭 헤미아세탈에 기초하여 개발되었다. 예를 들어, 시클릭 헤미아세탈을 포함하는 하기 ICE 억제제 2는 류마티스성 관절염의 치료용으로 개발된 전구약물이다 (미국 특허 제5,716,929호 참조).
<ICE 억제제 2>
Figure 112006073523189-PCT00007
반응식 1에 제시된 일반적인 합성 절차는 약제 화합물의 제조에 사용될 수 있는 넓은 범위의 화학 종을 생성하는데 유용하다.
Figure 112006073523189-PCT00008
반응식 1에 제시된 방법은 상 이동 촉매 및 물을 임의로 포함하는 용매 중에서 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드 및 염기의 존재 하에 화학식 GII의 화합물을 아미드 GIII과 반응시켜 아미도 카르보닐 화합물 GI를 생성하는 것을 포함한다.
잔기 X, Ra, R2, R3 및 R4는 상기 정의되어 있다. 도시된 바와 같이, GII는 GI의 시스 및 트랜스 화합물 (예를 들어, R2가 Ra에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있음) 둘 다를 제공하는, X가 Ra에 대해 시스 또는 트랜스일 수 있는 화합물을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 반응식 I에 제시된 잔기 R2 및 R4가 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 방법은 화학식 XIV의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
Figure 112006073523189-PCT00009
식 중, R3 및 Ra는 상기 정의되어 있고, R5는 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 아르알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릴알킬 또는 임의로 치환될 수 있는 아릴이다. 구체적으로, 화합물 XIV은 화학식 XV의 화합물 및 화학식 XIII의 화합물을 팔라듐 촉매, 팔라듐 II 리간드, 염기, 용매 및 임의의 상 이동 촉매의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112006073523189-PCT00010
Figure 112006073523189-PCT00011
식 중, X, R3 및 R5는 상기 정의되어 있다.
반응식 1에 제시된 반응의 수행에서, 반응물 및 시약은 원하는 생성물을 제공하는 임의의 몰 양으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 팔라듐 II 염 대 팔라듐 리간드의 몰 양의 비율은 1:1 내지 약 1:5이다. 팔라듐 II 염 대 반응물 GIII의 몰 양의 비율은 약 1:200 내지 약 1:1, 약 1:100 내지 약 1:25, 또는 약 1:50 내지 약 1:10일 수 있다. 염기 대 GIII의 몰 양의 비율은 약 1:2 내지 약 10:1이다. 2개의 반응물인 GII 및 GIII, 및 염기는 거의 동일한 몰 양으로 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, GII 및 GIII의 비율은 약 1:3 내지 약 3:1일 수 있다.
반응식 1에서의 반응은 25℃ 내지 120℃의 온도 (예를 들어, 약 50℃)에서, 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드 및 반응물을 해롭게 방해하지 않는 임의의 용매 중에서 수행될 수 있다. 적당한 용매의 예로는 본원에 기술된 것이 있고, 이러한 용매에는 톨루엔, 디옥산, THF 및 이들의 혼합물이 포함될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용매는 물을 포함할 수 있다.
화합물 XIV를 얻은 후에, 화학식 XVI의 화합물은 푸라논 고리 이중 결합을 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112006073523189-PCT00012
푸라논 고리 이중 결합의 환원은 히드라이드 환원제, 특히 보로히드라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 그러한 보로히드라이드의 예로는 나트륨 또는 리튬 보로히드라이드, 나트륨 또는 리튬 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 또는 리튬 시아노보로히드라이드, 테트라부틸암모늄 시아노보로히드라이드, 나트륨 또는 리튬 트리알킬보로히드라이드가 있고, 바람직하게는 나트륨 시아노보로히드라이드가 있 다. 전형적으로, 반응 혼합물은 산 (예컨대, HCl, HBr, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, BF3ㆍOEt2, 삼염화알루미늄, 염화아연, 또는 사염화티타늄)으로 약산성, 바람직하게는 pH 3.0 내지 6.0으로 조정된다. 임의로, 반응은 나트륨 아세테이트 1.0 내지 5.0 당량으로 완충될 수 있다. 임의로, 반응은 1 내지 5％ CoCl2/세미코린 (semicorrin), ZnCl2, 또는 1 내지 2 당량의 클로로트리메틸실란을 첨가함으로써 촉매화될 수 있다. 키랄 히드라이드 환원제는, 예컨대 R- 또는 S-알핀 히드라이드 (등록상표; Alpine Hydride) (리튬 B-이소피노캄페일-9-보라-비시클로[3.3.1]노닐 히드라이드)와 같은 것이 공지되어 있으며, 비대칭 환원을 제공한다.
예를 들어, XIV에서 고리 이중 결합의 환원은 수소화에 의해 달성될 수도 있다. 이는 R5가 알킬인 경우와 같이 R5가 수소화 조건에 대해 안정한 경우에 유용하다.
전형적인 수소화 조건에는 약 1 내지 100 기압의 범위, 일반적으로 약 1 내지 약 20, 또는 약 1 내지 약 10 기압 압력의 수소 기체, 및 예를 들어, XIV 1 당량 당 약 0.01 내지 0.5 당량의 범위로 존재하는 촉매가 포함된다. 적당한 촉매로는 Pd/C, Pd(OH)2, PdO, Pt/C, PtO2, 바람직하게는 Pt/C 또는 Pd/C가 있다. 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 에테르성 용매 (예컨대, THF, DME, 디옥산), 바람직하게는 에탄올 또는 THF가 있다. R5가 알킬 또는 아르알킬 (예컨 대, 벤질)인 경우, 로듐(I) 또는 루테늄(II) 촉매가 입체선택적 환원에 바람직하다. 그러한 촉매는, 예컨대 메틸- 또는 에틸-DuPHOS (1,1-비스-2,5-디알킬포스폴라노)벤젠, DIOP (2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1,4-비스(디페닐포스피노)부탄), BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), CHIRAPHOS (비스(디페닐포스피노)부탄), BPPM (N-t-부톡시카르보닐-2-(디페닐포스피노)메틸-4-(디페닐포스피노)피롤리딘), BPPFA (N,N-디메틸-1-[1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에틸아민), DEGPHOS (N-벤질-3,4-비스(디페닐포스피노)피롤리딘), 또는 알킬-BPE (비스포스폴라노에탄)과 같은 리간드의 키랄 형태와의 다양한 착체 중 하나로서 금속을 반응시킴으로써 형성된다. 다른 많은 적당한 리간드가 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 촉매는 1,2-비스(2,5-디알킬-포스폴라노)벤젠 (시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트 (여기서, 알킬은 방향족 탄화수소 (예컨대, 페닐)로 임의로 치환될 수 있는 1개 내지 8개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)이다.
이들 리간드의 (R,R) 이성질체를 사용하면 생성물에서 α-아미노 탄소의 (S)-배위가 유도될 것이고, (S,S) 이성질체를 사용하면 (R)-배위가 유도될 것이다. 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 에테르 (예컨대, THF, DME 또는 디옥산)가 있다. 바람직한 용매는 톨루엔 또는 메탄올이다. XIV의 반응 농도는 전형적으로 약 0.01 M 내지 1.0 M, 바람직하게는 약 0.1 M 내지 1.0 M의 범위일 것이다. 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 40℃의 범위이다 (로듐 촉매의 사용에 대해서는 문헌 [G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J. Org. Chem. (1999) 64, 6907-6910]; [M. J. Burk, J. G. Allen, W. F. Kiesman; J. Amer. Chem. Soc., (1998), 120, 657-663]; [M. J. Burk, J. E. Feaster, W. A. Nugent, R. L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc., (1993), 115, 10125-10138] 참조, 루테늄 촉매의 사용에 대해서는 문헌 [J. M. Brown, M. Rose, F. I. Knight, A. Wienand; Recl Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242-251]; [M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5783-5786]; [U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131-137] 참조).
특정 실시양태에서, 잔기 R3이 아미드의 카르보닐에 결합된 키랄 탄소를 포함하는 경우, GIII은 화학식 GIV로 제시된 입체화학을 가지며, 예를 들면 화학식 GIV'의 구조에서와 같다.
Figure 112006073523189-PCT00013
Figure 112006073523189-PCT00014
GIV의 반응은 화학식 GV의 화합물을 제공한다.
Figure 112006073523189-PCT00015
GV의 입체이성질체는 선택적 결정화, 동적 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.
본원에 기술된 R3은 임의의 유기 잔기이다. 구체적으로, R3기는 반응식 1에 제시된 커플링 반응의 조건, 예컨대 본원에 기술된 조건에서 안정한 임의의 유기 잔기로부터 선택될 수 있음이 이해될 것이다.
특정 실시양태에서, 반응식 1에 제시된 일반적인 방법은 카스파아제 억제제, 예컨대 카스파아제 억제제 (예를 들어, ICE 억제제)의 전구 약물, 및 그의 중간체를 제조하는데 유용하다. 이들 실시양태에서, R3은 바람직하게는 분자의 나머지 부분과 함께 전체로서 그러한 억제제를 제공하는 임의의 잔기이다. 전형적으로는, 카스파아제 억제제에 대해, R3 잔기는 특히 당업계에서 P2, P3, P4 또는 이들의 조합인 잔기 또는 부위로 지칭된다. P2, P3, P4 잔기의 예는 하기에서 보다 상세히 기술되어 있다.
"Px 잔기"라는 용어는 특정 카스파아제 기질의 아스파틸 (aspartyl) 절단 부위 다음의 아미노산 서열을 나타낸다. P1은 천연 기질 중에서 카스파아제-유도 절 단이 발생하는 기질의 아스파틸 잔기를 나타낸다. 신규 비-펩티드성 카스파아제 억제제의 고안에서, Px 고안은 종종 비-펩티드성 잔기에 의해 대체된 아미노산 서열 부분을 나타내기 위해 이용된다. 본원에 사용된 용어 "P2-P4" 잔기는 상기 기술된 아미노산 서열, 또는 카스파아제 기질 (특히, ICE 기질)이 되기 위해 그러한 서열을 대체하는 것으로 공지된 화학적 잔기를 나타낸다.
비-펩티드성인 P2-P4 잔기의 예는 이 거명에 의해 본원에 포함되는 제US 5,919,790호 (Allen et al.); 제US 5,874,424호 (Batchelor et al.); 제US 5,847,135호 (Bemis et al.); 제US 5,843,904호 (Bemis et al.); 제US 5,756,466호 (Bemis et al.); 제US 5,716,929호 (Bemis et al.); 제US 5,656,627호 (Bemis et al.); 제WO 99/36426호 (Warner-Lambert); 문헌 [Dolle et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997)]; 제WO 98/10778호 (Idun); 제WO 98/11109호 (Idun); 제WO 98/11129호 (Idun) 및 제WO 98/16502호 (Warner Lambert)에 기술되어 있다.
P 잔기가 반드시 아미노산 잔기여야 하는 것이 아님은 당업자에게 인지될 것이다. 예를 들어, P4기는 아미노 캡핑기 (예를 들어, 페닐-C(O)-)를 나타낼 수 있다. 그러한 P4기는 본원에 예시되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 XVI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 XVI>
Figure 112006073523189-PCT00016
식 중, R3은 카스파아제 억제제의 P4-P3-P2 잔기, 또는 그의 일부이다. P2, P3 및 P4기는 각각 개별적으로 또는 함께 XVI에 포함될 수 있다. 예를 들어, R3이 P2기 이외의 기 (예를 들어, 보호기)인 경우, R3C=O기는 제거되어 유리 아민기가 있는 화합물을 제공할 수 있다. 상기 아민기 및 적당한 P2 잔기는 예를 들어, 표준 커플링 조건 하에서 커플링되어, R3이 카스파아제 억제제의 P2 잔기인 화합물을 제공할 수 있다. P3 및 P4기는 유사한 방식으로 함께 또는 개별적으로 부가될 수 있다. 예를 들어, P2 잔기가 보호된 경우, 보호기는 제거되고, P3 또는 P4-P3- 잔기 (임의로 보호될 수 있음)는 포함될 수 있다. 전형적인 보호기가 아닌 캡핑기가 임의의 말단 P2, P3 또는 P4 잔기에 필요한 경우, 그러한 기는 당업자에게 공지된 방법에 의해 통상적으로 부가될 수 있다.
따라서, 한 실시양태는 R3이 카스파아제 억제제의 P2- 잔기인 방법을 제공한다.
다른 실시양태는 R3이 카스파아제 억제제의 P3-P2- 잔기인 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 R3이 카스파아제 억제제의 P4-P3-P2- 잔기인 방법을 제공한다.
다른 실시양태는 R3이 카스파아제 억제제의 P4-P3-P2- 잔기이고, 상기 잔기가 하기 표 1에 열거된 기 중 하나이거나, 또는 상기 잔기가 하기 표 2에 열거된 기 중 하나인 방법을 제공한다.
다른 실시양태에 따라, R3은 P4-P3-P2- 잔기이고, 여기서 P4 부분은 R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O 또는 RSO2로부터 선택되고, R은 표 3에 열거된 기 중 하나이다.
또 다른 실시양태에 따라, R3은 표 4에 열거된 기 중 하나로부터 선택되는 P4-P3-P2- 잔기이다.
본원의 임의의 실시양태에서, R5는 달리 지방족기, 아르알킬기, 헤테로시클릴알킬기 및 아릴기로부터 선택되는 임의로 치환될 수 있는 기이다. 더 구체적인 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 2-메틸프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 페닐에 틸, 페닐프로필, 페닐부틸, (d)-멘틸, (l)-멘틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-인다닐, 2-인다닐, 보르닐, 3-테트라히드로푸라닐, 벤질, α-메틸벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-메틸벤질, 4-(2-프로필)벤질, 또는 4-트리플루오로메틸벤질이다. 더욱 구체적으로, R5는 에틸 또는 임의로 치환될 수 있는 벤질이거나, R5는 에틸 또는 벤질이다.
본원의 임의의 실시양태에서, X는 바람직하게는 Br이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드, 염기, 임의의 상 이동 촉매 및 용매의 존재 하에서 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006073523189-PCT00017
Figure 112006073523189-PCT00018
Figure 112006073523189-PCT00019
다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 환원 및 탈보호시켜 화학식 V의 화합물을 제공하고; 적당한 커플링 조건 하에 화학식 V의 화합물을 cbz-tert-류신과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하고; cbz기의 제거를 위한 적당한 조건 [아민 (또는 아민 염)을 제공하는 적당한 조건 (즉, tert-류신의 cbz-보호된 아민을 탈보호시키는 조건, 예를 들어, H2, Pd/C, 시트레이트 산 ((CO2H)2))] 하에서 화학식 VI의 화합물을 반응시키고; 탈보호 후에 생성된 아민을 적당한 커플링 조건 하에서 4-아미노-3-클로로벤조산 또는 아민과의 커플링에 적당한 그의 유도체 (예를 들어, 4-아미노-3-클로로벤조일 클로라이드)와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006073523189-PCT00020
<화학식 I>
Figure 112006073523189-PCT00021
Figure 112006073523189-PCT00022
Figure 112006073523189-PCT00023
다른 실시양태에 따라, 본 발명은 프롤린 잔기의 cbz기를 제거하기에 적당한 탈보호 조건 하에서 화학식 I의 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제공하고; 적당한 커플링 조건 하에서 화학식 VII의 화합물을 cbz-tert-류신과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공하고; 화학식 VIII의 화합물을 환원 및 탈보호시켜 화학식 IX의 화합물을 제공하고; 화학식 IX의 화합물 및 4-아미노-3-클로로벤조산 또는 아민과의 커플링에 적당한 그의 유도체 (예를 들어, 4-아미노-3-클로로벤조산의 4,6-디메톡시-2-히드록시피라진 에스테르)를 적당한 커플링 조건 하에서 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure 112006073523189-PCT00024
<화학식 I>
Figure 112006073523189-PCT00025
Figure 112006073523189-PCT00026
Figure 112006073523189-PCT00027
Figure 112006073523189-PCT00028
본 발명은 또한 본원의 방법에 따라 제조되는 화합물인 화학식 X의 화합물을 제공한다.
Figure 112006073523189-PCT00029
식 중,
R5는 지방족기, 아르알킬기, 헤테로시클릴알킬기 또는 아릴기로부터 선택되는 임의로 치환될 수 있는 기이고;
R6은 H 또는 아민 캡핑기이다.
본원에 기술된 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112006073523189-PCT00030
상기 방법은 화학식 IA, IB, IC 및 ID에 제시된 화합물 I의 실질적으로 순수한 부분입체이성질체를 제조하는데 이용될 수도 있다.
Figure 112006073523189-PCT00031
Figure 112006073523189-PCT00032
Figure 112006073523189-PCT00033
Figure 112006073523189-PCT00034
반응식 1은 또한 부분입체이성질체 IA와 IC의 혼합물을 생성할 수 있다.
Figure 112006073523189-PCT00035
다른 실시양태에 따라, 본 발명은 화학식 IA/C의 화합물을 톨루엔으로부터 선택적으로 결정화시키는 단계를 포함하는, 화학식 IA의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 IA>
Figure 112006073523189-PCT00036
<화학식 IA/C>
Figure 112006073523189-PCT00037
이러한 선택적 결정화 단계는 화학식 IA/C의 화합물 (즉, IA와 IC의 혼합물)과 톨루엔을 (실온 이상의 온도에서) 배합하고, 배합물을 교반하면서 가온하여 화학식 IA/C의 화합물을 용해시키고, 배합물을 교반하면서 냉각시키는 것을 포함한다. 냉각시키면, 화학식 IA의 화합물이 결정질 고체로서 수득된다 (약 96:4 내지 약 97:3의 혼합물).
또 다른 실시양태에 따라, 본 발명은 루이스산, 및 임의로 양성자성 산을 포함하는 용매의 존재 하에서 화학식 IA/C의 화합물의 동적 결정화 단계를 포함하는, 화학식 IA의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IA>
Figure 112006073523189-PCT00038
<화학식 IA/C>
Figure 112006073523189-PCT00039
특정 실시양태에서, 동적 결정화는 톨루엔 중에서 Al(O알킬)3을 사용하여 수행된다. 다른 실시양태에서, 동적 결정화는 양성자성 산 (예컨대, HCl, HBr, 트리플산, 황산, 인산 또는 이들의 배합물)을 함유하는 용매 중에서 루이스산을 사용하여 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 이성질체 IA 및 IC는 공지된 크로마토그래피 방법에 의해 정제 및 단리될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, I의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
<화학식 IA>
Figure 112006073523189-PCT00040
화학식 II의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, II의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00041
화학식 III의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, III의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00042
화학식 IV의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, IV의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00043
화학식 V의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, V의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00044
화학식 VI의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, VI의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00045
화학식 VII의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, VII의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00046
화학식 VIII의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, VIII의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00047
화학식 IX의 화합물과 관련된 본 발명의 임의의 실시양태에서, IX의 한 형태는 하기 구조에 의해 표현된다.
Figure 112006073523189-PCT00048
본원의 방법에 따라 제조된 화합물인 화학식 XA, XB, XC 또는 XD의 화합물을 또한 제공한다.
Figure 112006073523189-PCT00049
Figure 112006073523189-PCT00050
Figure 112006073523189-PCT00051
Figure 112006073523189-PCT00052
식 중,
R5는 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 아르알킬 또는 아릴이고;
R6은 H 또는 아민 캡핑기이다.
한 실시양태에서, R5는 지방족기, 아르알킬기, 헤테로시클릴알킬기 및 아릴기로부터 선택되는 임의로 치환될 수 있는 기이다.
다른 실시양태에서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 4-메틸펜틸, 2-메틸프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, (d)-멘틸, (l)-멘틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-인다닐, 2-인다닐, 보르닐, 3-테트라히드로푸라닐, 벤질, α-메틸벤질, 4-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 4-메틸벤질, 4-(2-프로필)벤질, 또는 4-트리플루오로메틸벤질이다.
다른 실시양태에서, R5는 에틸 또는 임의로 치환될 수 있는 벤질이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 에틸 또는 벤질이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6은 아민 캡핑기이고, 아민 캡핑기는 -C(O)R7 또는 -C(O)OR7이고, R7은 (C6-C10)-아릴- 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이며, 여기서 아릴은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 실시양태의 한 형태는 -C(O)OR7이며, 여기서 R7은 임의로 치환될 수 있는 벤질이고, 바람직하게는 벤질이다.
본원에 기술된 바와 같이 수득한 임의의 아민은 반응 혼합물로부터 단리하거나 단리하지 않고 사용될 수 있다. 바람직한 카스파아제 억제제 전구약물은 적당한 P2, P2-P3, 또는 P2-P3-P4 잔기를 부착시킴으로써 예를 들어, V, VII, 또는 XIV의 유리 아민 (도시된 형태 또는 환원된 형태)으로부터 유도될 수 있다. 아민과 그러한 잔기의 커플링은 표준 아미드 결합-형성 또는 커플링 조건 하에서 상응하는 카르복실산 또는 그의 반응성 등가물을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적인 커플링 반응은 적당한 용매, 약 0.01 내지 10 M, 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0 M 범위의 농도인 아민, 필수 카르복실산, 염기 및 펩티드 커플링제를 포함한다.
아민을 단리하지 않고 사용하는 경우, 커플링은 아민의 제조에 사용된 반응 혼합물의 용매, 또는 상이한 용매 중에 동일계에서 수행될 수 있다. 이 반응 혼합물에, 필수 카르복실산을 첨가하고, 반응물을 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 유지시킬 수 있다. 이어서, 염기 및 펩티드 커플링제를 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도로 유지되는 혼합물에 첨가한다. 염기는 전형적으로 3급 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, DBU, DBN, N-메틸이미다졸, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다. 사용되는 염기의 양은 일반적으로 아민 (예를 들어, IV) 1 당량 당 약 20 당량까지, 바람직하게는 염기 약 3 당량 이상이다. 펩티드 커플링제의 예로는 DCC (디시클로헥실카르보디이미드), DIC (디이소프로필카르보디이미드), 디-p-톨루오일카르보디이미드, BDP (1-벤 조트리아졸 디에틸포스페이트-1-시클로헥실-3-(2-모르폴리닐에틸)카르보디이미드), EDC (1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드), 시아누릭 플루오라이드, 시아누릭 클로라이드, TFFH (테트라메틸 플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스포스페이트), DPPA (디페닐포스포르아지데이트), BOP (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), TSTU (O-(N-숙신이미딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), HATU (N-[(디메틸아미노)-1-H-1,2,3-트리아졸로[4,5,6]-피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드), PyBOP ((1-H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(피롤리디노)포스포늄 테트라플루오로포스페이트), BrOP (브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온) PyBrOP (브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)가 있다. EDC, HOAT, BOP-Cl 및 PyBrOP가 바람직한 펩티드 커플링제이다. 펩티드 커플링제의 양은 약 1.0 내지 약 10.0 당량의 범위이다. 아미드 결합-형성 반응에서 사용될 수 있는 임의의 시약으로는 약 1.0 내지 약 10.0 당량 범위의 양의 DMAP (4-디메틸아미노피리딘) 또는 활성 에스테르 시약, 예컨대 HOBT (1-히드록시벤조트리아졸), HOAT (히드록시아자벤조트리아졸), HOSu (히드록시숙신이미드), HONB (엔도-N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스아미드)가 있다.
별법으로, R3COOH 카르복실산의 반응성 등가물, 예컨대 P2-, P3-P2-, 또는 P4-P3-P2-C(=O)X1 (여기서, C(=O)X1은 커플링 반응에서 COOH보다 더 반응성이 큰 기임)로 아민을 처리할 수 있다. -C(=O)X1기의 예에는 X1이 Cl, F, OC(=O)R (R = 지방족기 또는 아릴), SH, SR, SAr 또는 SeAr인 기가 포함된다.
다수의 화학기가 ICE 또는 카스파아제 억제제 전구약물의 P3-P2- 부분으로서 사용될 수 있다고 공지되어 있다. 그러한 P3-P2-기의 예는 표 1에 P4-P3-P2- 잔기의 부분으로서 제시되어 있다.
Figure 112006073523189-PCT00053
Figure 112006073523189-PCT00054
식 중, n은 0 내지 3이고; AA는 아미노산 측쇄를 나타내고; X는 N, O, S, SO, SO2, CHF, CF2, C(R3)2, C=O, 또는 C=NOR이고; A2는 O, S 또는 H2이고; Y는 N 또는 CH이고; R은 수소, C1 -12 알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, R기는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있고; R3은 1개 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬이고; R4는 R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O 또는 RSO2이고; R5는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 페닐, 페녹시, 히드록시, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 알킬술폭실, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐알킬아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노술포닐 또는 시아노이고; R6 및 R7은 R3, 아릴, 헤테로아릴, (C1 -12 알킬)아릴, (C1 -12)벤조시클로알킬 또는 (C1 -12 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 P4-P3-P2-기는 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112006073523189-PCT00055
Figure 112006073523189-PCT00056
식 중, R6은 하기 기술된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 벤질, 또는 2-인다닐이고, P4 잔기는 R-T-로 표시되고, 여기서 R-T-는 R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O 또는 RSO2이다.
P4의 바람직한 R기는 표 3에 제시되어 있다.
Figure 112006073523189-PCT00057
Figure 112006073523189-PCT00058
Figure 112006073523189-PCT00059
특정 실시양태에서, R-T-는 R-CO이고, 여기서 R은 1-나프틸, 2-나프틸, 1-이소퀴놀리닐 또는
Figure 112006073523189-PCT00060
이고, 여기서 R의 위치 3 및 5는 독립적이고, 할로겐 (바람직하게는, 클로로) 또는 C1 -3 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 위치 4는 아미노, 아세트아미도, 히드록시 또는 메톡시에 의해 임의로 치환될 수 있다.
가장 바람직한 P4-P3-P2-기는 표 4에 제시되어 있다.
Figure 112006073523189-PCT00061
식 중, R은 표 3에 나타낸 100, 105, 107, 108, 114, 117, 119, 126, 136, 139, 140 및 141 중 하나이다.
P4-P3-P2- 잔기 또는 그 부분을 부착시킴에 있어서, 상기 잔기는 1 조각으로 부착되거나, 또는 잔기의 서브유닛이 상기 기술된 순차적 방식으로 부가될 수 있다. 예를 들어, Cbz-보호된 프롤린은 하기 화학식에서와 같이 XV에 커플링될 수 있다 (또는 R5가 에틸인 경우에 II).
Figure 112006073523189-PCT00062
Cbz기의 제거 후, P3 또는 P3-P4 잔기는 프롤린 질소의 알킬화 또는 아실화에 의해 부착될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 X가 클로로, 브로모 또는 요오도인 부테노락톤 XV를 통해 진행된다.
<화학식 XV>
Figure 112006073523189-PCT00063
바람직한 출발 부테노락톤은 문헌 [Escobar et al., An. Quim., 1971, 67, 43]에 따라 수득될 수 있는 브로모푸라논 XV (여기서, X = Br임)이다. 별법으로, 화학식 GIIA 및 GIIB의 다른 반응물은 시판되거나, 공지된 방법으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2nd Edition, by Richard C. Larock, pages 638, 659, 661, 724]를 참조한다.
또한 본 발명의 범위 내에서, 아민 커플링 반응의 다른 실시양태는 카르복실산의 반응성 등가물, 예컨대 P2-, P2-P3- 또는 P2-P3-P4-C(=O)X (여기서, C(=O)X는 상기 기술된 바와 같음)을 사용한 아민 음이온의 아실화에 의해 진행된다. 아민의 음이온은 적당한 염기가 함유된 용매 중에서 아민을 처리함으로써 최초 생성된다. 사용될 수 있는 용매의 예로는 에테르성 용매 (예컨대, THF, DME, 디옥산, 디에틸 에테르, 메틸-tert-부틸 에테르); 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌); 할로겐화 탄화수소 (예컨대, 디클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄); 또는 다른 유기 용매 (예컨대, 아세토니트릴)가 있다. 바람직한 용매로는 THF, DME, 톨루엔 또는 디클로로메탄이 있다. 상기 음이온의 생성에 적당한 염기로는 유기 염기, 예컨대 알칼리 금속 히드라이드, 알칼리 금속 tert-부톡시드, 알킬 또는 아릴 리튬 (예컨대, 메틸-, 부틸- 또는 페닐리튬), 알칼리 금속 아미드 (예컨대, 리튬-, 나트륨- 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 디이소프로필아미드 또는 테트라메틸피페리딘)가 있다. 바람직한 염기로는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 테트라메틸피페리딘이 있다. 아민의 음이온은 약 -78℃ 내지 120℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 60℃ 범위일 수 있는 반응 온도에서 카르복실산 등가물로 처리된다.
푸라논 고리에서 이중 결합을 환원시키기 위한 환원 조건이 탈보호 조건으로 이용될 수도 있다. 예를 들어, R3 (XIV에서) 또는 R6 (X에서)이 cbz인 경우, 상기 조건은 이중 결합을 환원시키고, 또한 cbz기를 제거하는데 이용될 수 있다.
본원의 방법은 부테노락톤이 카스파아제 Px 또는 Px -y 잔기에 최초로 커플링되고, 이어서 고리 이중 결합이 환원되는 순서를 기술하고 있다. 별법으로, 환원 및 커플링은 역순으로 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원의 방법에 따라 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 XVI>
Figure 112006073523189-PCT00064
식 중, R3은 카스파아제 억제제의 P4-P3-P2 잔기이고, P4-P3-P2는 표 2의 c-1이고, P4는 표 3의 108이고, R5는 본원에 정의된 바와 같다 (예를 들어, 에틸).
본 발명은 또한 톨루엔으로부터 화학식 IA/C의 화합물을 선택적으로 결정화시키는 것을 포함하는, 화학식 IVA의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 IVA>
Figure 112006073523189-PCT00065
<화학식 IA/C>
Figure 112006073523189-PCT00066
별법으로, 화학식 IVA의 화합물을 제조하는 방법은 임의로 양성자성 산을 포함하는 용매 중에서 IA/C의 혼합물과 루이스산의 접촉에 의한 화학식 IA/C의 화합물의 동적 결정화를 포함한다.
<화학식 IVA>
Figure 112006073523189-PCT00067
<화학식 IA/C>
Figure 112006073523189-PCT00068
본 발명은 또한 임의로 상 이동 촉매를 포함하는 용매 중에서 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드 및 염기의 존재 하에 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 IVA의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 IVA>
Figure 112006073523189-PCT00069
<화학식 II>
Figure 112006073523189-PCT00070
<화학식 III>
Figure 112006073523189-PCT00071
또한, 본 발명은 이들 방법에 의해 상응하는 알데히드 화합물 (예를 들어, 화합물 XVI)을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명에 따라 제조된 화합물 IV는 푸라논을 알데히드로 전환시킴으로써 상응하는 알데히드 화합물로 전환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원의 방법에 따라 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 XVI>
Figure 112006073523189-PCT00072
식 중, R3은 카스파아제 억제제의 P4-P3-P2 잔기이고, P4-P3-P2는 표 2의 d-1이고, P4는 표 3의 141이고, R5는 본원에 정의된 바와 같다 (예를 들어, 에틸).
따라서, 이 화합물 (이 거명에 의해 본원에 포함되는 제WO 97/22619호에 기술된 화합물 412f 및/또는 상응하는 화합물 412 참조)은 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드, 염기, 임의의 상 이동 촉매 및 적당한 용매의 존재 하에 화학식 II의 화합물 및 적당한 아미드 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
<화학식 II>
Figure 112006073523189-PCT00073
적당한 아미드 화합물은 표 4의 P4-P3-P2기인 d-1a, 즉 화합물
Figure 112006073523189-PCT00074
(식 중, R은 H 또는 이소퀴놀리노일 (즉, 표 3의 P4기인 141)이며, 화합물과 이소퀴놀리노일기 사이에 카르보닐 링커가 있음)로부터 유도될 것이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상 이동 촉매가 함유된 용매 중에서 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드, 염기의 존재 하에, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XXXI의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXX의 베타-아미도 카르보닐 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006073523189-PCT00075
Figure 112006073523189-PCT00076
<화학식 XIII>
Figure 112006073523189-PCT00077
Figure 112006073523189-PCT00078
식 중,
X는 이탈기이고;
Ra는 각각 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, -CN, -C(O)-O알킬 또는 할로겐이고;
R2는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 및 임의로 치환될 수 있는 아릴기이고;
R4는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클, 임의로 치환될 수 있는 아릴이거나, 또는 R2 및 R4는 이들이 결합된 기와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 각각 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 보호기, P2-, P3-P2- 또는 P4-P3-P2-이며; 여기서
P2-는
Figure 112006073523189-PCT00079
이고;
P3-P2는
Figure 112006073523189-PCT00080
이고;
P4-P3-P2-는
Figure 112006073523189-PCT00081
이고;
P4는 R-T이고;
T는 -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 SO2-이고;
R은 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 또는 P2이고;
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R6은 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 페닐 이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고 (여기서, 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있음);
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는
R7 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클 또는 아릴 (예를 들어, 표 1에 제시된 화합물 f, h, i, n 및 o, 및 표 2에 제시된 화합물 o-1, o-2 및 o-3 참조), 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 융합 고리계를 형성하거나 (여기서, 융합 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있음 (예를 들어, 표 1에 제시된 화합물 g 및 j, 및 표 2에 제시된 화합물 g-1 및 j-1 참조)); 또는
R5 및 R6이 이들의 부착된 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, R7, 및 R5와 R6에 의해 형성된 고리계는 8원 내지 14원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 융합 고리계 (예를 들어, 표 1에 제시된 화합물 g, k, l 및 m, 및 표 2에 제시된 화합물 d-1, d-2, k-1, l-1, l-2, m-1 및 m-2 참조)를 형성하고 (여기서, 비시클릭 융합 고리계는 임의로 치환될 수 있는 페닐과 임의로 추가 융합되어, 임의로 치환될 수 있는 10원 내지 16원 트리시클릭 융합 고리계 (예를 들어, 표 1에 제시된 화합물 e 및 q, 및 표 2에 제시된 화합물 e-1 및 q-1 참조)를 형성함);
R8은 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고;
R50은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
m은 0 내지 2이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 유기 잔기이다.
특정 실시양태에서, P4의 변수 R은 지방족기, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 1개 내지 3개의 지방족기, 할로, 알콕시, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환될 수 있다.
상기 방법은 화학식 XXXI의 화합물을 환원시켜 화학식 XXX의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, P2-는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112006073523189-PCT00082
식 중, 고리 A는 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로 사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고, R50은 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112006073523189-PCT00083
P2-는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112006073523189-PCT00084
특정 실시양태에서, 고리 A는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112006073523189-PCT00085
특정 실시양태에서, P2-는 하기 구조를 갖는다.
Figure 112006073523189-PCT00086
다른 실시양태에서, 화학식
Figure 112006073523189-PCT00087
의 화합물을 제조하는 방법은 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드, 염기, 임의의 상 이동 촉매 및 용매의 존재 하에 화학식
Figure 112006073523189-PCT00088
의 화합물을 화학식
Figure 112006073523189-PCT00089
의 화합물과 반응시켜 화학식
Figure 112006073523189-PCT00090
의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
식 중,
X는 이탈기 (예컨대, Br)이고;
Ra는 각각 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, -CN, -C(O)-O알킬 또는 할로겐이고;
R2는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 및 임의로 치환될 수 있는 아릴기이고;
R4는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클, 임의로 치환될 수 있는 아릴이거나, 또는 R2 및 R4는 이들이 결합된 기와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
P2는
Figure 112006073523189-PCT00091
이고;
T는 -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고;
R은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 지방족기, 할로, 알콕시, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 또는 헤테로시클로알킬로 각각 임의로 치환될 수 있는 지방족기 또는 아릴이고;
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R6은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR7-로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R8은 H 또는 보호기이고;
m은 0 내지 2이다.
특정 실시양태에서, 화학식
Figure 112006073523189-PCT00092
(R9는 C1-C5 알킬임)의 화합물을
Figure 112006073523189-PCT00093
과 반응시켜 화합물
Figure 112006073523189-PCT00094
를 제조한다.
상기 방법은 임의의 양성자성 산의 존재 하에 유기 용매 중에서 화학식
Figure 112006073523189-PCT00095
(R9는 보호기임)의 화합물의 라세미 혼합물을 루이스산과 접촉시켜 화합물
Figure 112006073523189-PCT00096
를 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 알콕시푸라논의 분할은 유기 용매로부터의 선택적 재결정화에 의해 달성될 수 있다.
상기 방법은 XXXI에서 이중 결합을 환원시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식
Figure 112006073523189-PCT00097
의 화합물을 본원에 기술된 조건 하에 서 환원시켜 화학식
Figure 112006073523189-PCT00098
의 화합물을 제공한다.
이 화합물을 제조한 후, P3- 및 P4- 잔기는 상기 기술된 바와 같이 화합물과 커플링될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식
Figure 112006073523189-PCT00099
의 화합물을 제조하는 방법은 화학식
Figure 112006073523189-PCT00100
의 화합물을 환원시켜 화학식
Figure 112006073523189-PCT00101
의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
식 중,
Ra는 각각 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, -CN, -C(O)-O알킬 또는 할로겐이고;
R2는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 및 임의로 치환될 수 있는 아릴기이고;
R4는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클, 임의로 치환될 수 있는 아릴이거나, 또는 R2 및 R4는 이들이 결합된 기와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하 고;
P2는
Figure 112006073523189-PCT00102
이고;
T는 -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고;
R은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 지방족기, 할로, 알콕시, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 또는 헤테로시클로알킬로 각각 임의로 치환될 수 있는 지방족기 또는 아릴이고;
R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R6은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
R50은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R8은 보호기이고;
m은 0 내지 2이다.
화학식
Figure 112006073523189-PCT00103
의 화합물을 제조하는 방법은 임의로 양성자성 산을 포함하는 유기 용매 중에서 화학식
Figure 112006073523189-PCT00104
로 표시되는 화합물의 라세미 혼합물을 루이스산과 접촉시키는 것을 포함한다.
식 중,
고리 A는 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고;
R9는 각각 C1-C5 알킬이고;
R10은 각각 H, 보호기, P3- 또는 P4-P3-이고;
P3은
Figure 112006073523189-PCT00105
이고;
P4는 R-T이고;
T는 -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고;
R은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 지방족기, 할로, 알콕시, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 또는 헤테로시클로알킬로 각각 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는
R7 및 고리 A는 8원 내지 14원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 융합 고리계를 형성하고, 여기서 비시클릭 융합 고리계는 임의로 치환될 수 있는 페닐과 임의로 추가 융합하여 임의로 치환될 수 있는 10원 내지 16원 트리시클릭 융합 고리계를 형성하고;
R50은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R8은 보호기이고;
m은 0 내지 2이다.
별법으로,
Figure 112006073523189-PCT00106
의 분할은 크로마토그래피 또는 유기 용매로부터의 선택적 결정화에 의해 달성될 수 있다.
화학식
Figure 112006073523189-PCT00107
의 화합물을 제조하는 방법은 화학식
Figure 112006073523189-PCT00108
의 화합물을 환원시키는 것을 포함한다.
식 중,
R10은 각각 H, 보호기, P3- 또는 P4-P3-이고;
P3-은
Figure 112006073523189-PCT00109
이고;
P4-P3-은
Figure 112006073523189-PCT00110
이고;
P4는 R-T-이고;
T는 -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고;
R은 각각 독립적으로 1개 내지 3개의 지방족기, 할로, 알콕시, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 또는 헤테로시클로알킬로 각각 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는
R7 및 고리 A는 8원 내지 14원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 융합 고리계를 형성하고, 여기서 비시클릭 융합 고리계는 임의로 치환될 수 있는 페닐과 임의로 추가 융합되어 임의로 치환될 수 있는 10원 내지 16원 트리시클릭 융합 고리계를 형성하고;
R50은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
R8은 보호기이고;
m은 0 내지 2이다.
본원에 기술된 방법은 아스파르트산 유도체 (예컨대, 아스파르트산 알데히드 잔기)를 제조하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법은 상기 제시된 표 1, 2, 3 및 4에 나타나 있는 P4-P3-P2- 잔기를 함유하는 화합물, 및 하기 표 5 및 6의 특정 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 방법은 공지된 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다. 구체적으로, 이 방법은 이 거명에 의해 전문이 본원에 기재된 것처럼 본원에 포함되는 제WO 95/35308호, 제WO 99/47545호, 제WO 04/058718호, 제WO 04/002961호, 제WO 04/106304호, 제WO　03/088917호, 제WO　03/068242호, 제WO 03/042169호, 제WO　98/16505호, 제WO 93/09135호, 제WO 00/55114호, 제WO 00/55127호, 제WO　00/61542호, 제WO　01/05772호, 제WO 01/10383호, 제WO 01/16093호, 제WO　01/42216호, 제WO　01/72707호, 제WO 01/90070호, 제WO 01/94351호, 제WO　02/094263호, 제WO 01/81331호, 제WO　02/42278호, 제WO　03/106460호, 제WO 03/103677호, 제WO 03/104231호, 제US 6,184,210호, 제US 6,184,244호, 제US 6,187,771호, 제US 6,197,750호, 제US 6,242,422호, 제US 6,235,899호, 문헌 [April 2001 American Chemical Society (ACS) meeting in San Diego, California, USA], 제WO 02/22611호, 제US2002/0058630호, 제WO 02/085899호, 제WO 95/35308호, 제US 5,716,929호, 제WO 97/22619호, 제US 6,204,261호, 제WO 99/47545호, 제WO 01/90063호, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2 (6), 613], 및 제WO 99/03852호에 개시된 화합물의 제조에 유용하다. 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 화합물은 이 거명에 의해 전문이 본원에 기재된 것처럼 본원에 포함되는 제WO 04/058718호, 제WO 04/002961호, 제WO 95/35308호, 제US 5,716,929호, 제WO 97/22619호, 제US 6,204,261호, 제WO 99/47545호, 및 제WO 01/90063호에 기술되어 있다.
Figure 112006073523189-PCT00111
Figure 112006073523189-PCT00112
Figure 112006073523189-PCT00113
Figure 112006073523189-PCT00114
Figure 112006073523189-PCT00115
Figure 112006073523189-PCT00116
Figure 112006073523189-PCT00117
Figure 112006073523189-PCT00118
Figure 112006073523189-PCT00119
본 발명을 더 완전히 이해시키기 위해, 하기 제조예를 기재하였다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적일 뿐이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다.
본원에 사용된 약어는 당업자에게 공지되어 있다. 반응식 1의 합성이 하기 에 예시되어 있다.
Figure 112006073523189-PCT00120
실시예 1
Figure 112006073523189-PCT00121
4- 브로모 -5- 에톡시 -5H-푸란-2-온의 제조
이 절차는 문헌 [C. Escobar, et al., Ann. Quim. (1971), 67, 43-57]에 기술된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 0℃에서 사염화탄소 (50 mL) 중 5-에톡시-5H-푸란-2-온 (II, R1=Et) (10.0 g, 78.0 mmol)의 용액에, 0.5시간에 걸쳐 사염화탄소 (25 mL) 중 브롬 (4.05 mL, 78.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 펌프 진공에서 짧은 경로로 증류시켰다 (약 0.5 mm). 100℃ 내지 120℃에서 분획을 수집하여 황색 오일로서 4-브로모-5-에톡시-5H-푸란-2-온을 수득하였다 (13.2 g, 82％ 수율).
Figure 112006073523189-PCT00122
CBZ - Pro - NH 2 및 브로모에톡시푸라논의 Pd - 촉매된 커플링
1 L 둥근 바닥 플라스크에, CBZ-Pro-NH2 (20 g, 80.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.36 g, 1.6 mmol), 크산트포스 (XANTPHOS) (1.4 g, 2.4 mmol)를 충전시켰다. 상기 계를 질소 기체로 10분 동안 퍼징하였다. 톨루엔을 첨가하고 (200 mL), 반응물을 50℃로 가온하면서 교반하였다. 50℃에 도달한 후, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 아미드가 용해되면서 혼합물이 황색 슬러리에서 붉은 벽돌색 용액으로 변하고, (크산트포스)Pd(OAc)2 착체가 형성되었다. 물 (200 mL) 중 K2CO3 (26.6 g, 192 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온되도록 두었다.
비이커에, 브로모에톡시푸라논 (18.3 g, 88.4 mmol) 및 톨루엔 (30 mL)을 충전시켰다. 용액이 형성될 때까지 반응물을 교반하였다 (용해가 흡열 반응이므로 경우에 따라 약간 가온할 수 있음). 브로마이드 용액을 촉매/아미드 용액에 50℃에서 3 내지 3.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 50℃에서, 상을 분리하고, 수성상을 버 렸다. 유기상을 50℃에서 물 (100 mL)로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성상을 버렸다. 유기상을 1/2 부피로 농축시키고, 주변 온도로 냉각시켰다. 결정화가 시작되지 않으면, 시드 (seed) (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 (밤새) 주변 온도에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 3 내지 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 톨루엔으로 세정하였다. 고체를 40 내지 50℃의 진공에서 건조시켜 백색 결정질 고체를 수득하였다 (10.8 g, 36％ 수율).
별도의 합성 방법에서는, 플라스크에 Pd2(dba)3 (4.18 g, 4.6 mmol), 크산트포스 (7.90 g, 13.7 mmol), CBZ-프롤린 아미드 (50 g, 201 mmol), Cs2CO3 (65.5 g, 201 mmol) 및 톨루엔 (770 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 35℃에서 30분 동안 교반하여 황갈색 혼합물을 수득하였다.
톨루엔 30 mL 중의 용액으로서 브로모에톡시푸라논 (41.7 g, 201 mmol)을 황갈색 혼합물에 첨가하였다. 용액을 80℃로 가온하였다. 15분 후, HPLC 분석 결과, 반응이 90％ 완결되었고 (CBZ-프롤린 아미드와 생성물을 비교), 브로모에톡시푸라논이 남아있지 않았다. 추가로 브로모에톡시푸라논 4.1 g을 85℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, HPLC 분석 결과, 반응이 97％ 완결되었다. 추가로 브로모에톡시푸라논 2.8 g을 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, HPLC 분석 결과, CBZ-프롤린 아미드가 남아있지 않았다. 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)을 첨가하고, 이어서 포화 황산수소나트륨 수용액 (400 mL)을 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되었다. 상을 분리하고, 유기상을 포화 황산수소나 트륨 수용액에 이어 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (1:1 EtOAc:헥산, 이어서 3:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 밝은 갈색 오일로서 원하는 생성물 55.7 g (74％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006073523189-PCT00123
실시예 2
Figure 112006073523189-PCT00124
플라스크에, 상기 기술된 바와 같이 제조된 조 생성물 (37.36 g, 0.1 mol) 및 톨루엔 (187 mL)을 충전시켰다. 혼합물을 교반하여 베이지/갈색 용액을 수득하였다. 화합물 2의 시드 (226 mg)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안, 0 내지 5℃에서 8시간 동안, 이어서 주변 온도에서 추가 7일 동안 교반하였다. 용액을 다시 0 내지 5℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세정하였다. 상기 고체를 공기 중에 건조시켜 아노머의 97:3 혼합물로서 표제 화합물 5.61 g (15％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006073523189-PCT00125
실시예 3
Figure 112006073523189-PCT00126
플라스크에, 실시예 2에 기재된 화합물 (5.00 g, 13.3 mmol), 20％ Pd(OH)2/C (1.00 g, 50％ 습윤), 이소프로필 아세테이트 (30 mL), 및 DMF (10 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 5시간 동안 H2 50 psig 하에서 수소화시키고, 이어서 주변 온도에서 21시간 동안 수소화시켰다. HPLC 분석 결과, 반응이 97％ 완결되었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 3:1의 이소프로필 아세테이트:DMF 용액으로 세정하여 실시예 2의 비보호된 화합물을 수득하였다.
Cbz-t-leu-OH 디시클로헥실아민 염에 이소프로필 아세테이트 (30 mL) 및 1.0 M H2SO4 (30 mL)를 첨가하였다. 2개의 투명한 상을 얻을 때까지 혼합물을 교반하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하였다. 유기상에 DMF (10 mL)를 첨가하고, 이어서 히드록시벤조트리아졸 (2.2 g, mmol)을 첨가하였다. EDC (2.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 상기 수소화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 8.5시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 0.5 M NaHSO4 수용액, 포화 염화나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 상기 용액을 농축 건조시켜 표제 화합물 4.04 g (62％ 수율)을 수득하였다.
별법으로, 2 리터 파르 (Parr) 압력 반응기에 실시예 2에 기재된 화합물 100.0 g (0.267 mol), 및 10％ Pd/C (50％ 습윤) 10.0 g을 충전시켰다. 반응기를 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 에틸 아세테이트 800.0 mL에 이어, 트리플루오로아세트산 19.5 mL를 첨가하였다. 이어서, 반응기를 닫고, 수소로 60 psi의 압력까지 가압한 후, 기체를 배출시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 반응물을 수소 (60 psi) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 후속 커플링 단계가 필요할 때까지 4℃에 두었다.
기계적 교반기 및 열전쌍이 장착된 3 리터의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 1-히드록시벤조트리아졸 (무수, 0.320 mol) 43.3 g을 충전시켰다. 이 플라스크에 Cbz-t-류신 (EtOAc 430 mL 중 70.8 g) 용액을 첨가하였다. DMF (190 mL)를 이 현탁액에 충전시켜, 투명한 밝은 황색 용액을 얻었다. 이 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 56.3 g, 0.294 mol)를 충전시켰다. 점도가 낮은 현탁액이 형성되었고, 이를 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액에 실시예 2의 비보호된 화합물 (TFA 염)의 용액을 충전시켰다. 트리에틸아민 (112 mL, 0.801 mol)을 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 현탁액을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (400 mL)을 첨가하고, 2상 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 2상 혼합물을 4 리터 분별 깔때기로 이동시키고, 수성층을 제거하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 400 mL에 이어서 물 (400 mL씩 2회)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공 하에서 증류시켜 최종 부피를 대략 400 mL로 만들었다. 상기 조 용액에 헵탄 200 mL를 충전시키고, 이어서 실시예 3의 화합물 1.0 g으로 시딩하였다. 이어서, 흐린 현탁액을 5℃로 냉각시켜서, 점성이 큰 슬러리를 생성하였다. 배치를 5℃에서 유지시키면서 추가로 헵탄 (400 mL)을 3시간에 걸쳐 충전시켰다. 상기 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 여과 케익을 2:3의 EtOAc/헵탄 혼합물로 세정 (100 mL씩 2회)하였다. 고체를 22℃의 진공 오븐에서 질소 흐름과 함께 12시간 동안 건조시켰다 (2 단계에 대해 80％ 수율).
Figure 112006073523189-PCT00127
실시예 4: 반응식 3 및 합성 실시예
Figure 112006073523189-PCT00128
실시예 3에 기재된 화합물은 보호기를 제거하고 류신 아민에 추가 잔기를 커플링시킴으로써 추가로 변형될 수 있다.
실시예 5: 반응식 4 및 대안적 절차
Figure 112006073523189-PCT00129
기계적 교반기 및 질소 주입구가 장착된 1 리터의 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 실시예 2의 화합물 50.0 g (0.134 mol) 및 10％ Pd/C (50％ 습윤) 10.0 g을 충전시켰다. 용기를 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 포름산 (500 mL)을 첨가하고, 현탁액을 22℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액에 트리플루오로아세트산 20.6 mL를 첨가하였다. 포름산을 진공 하에서 증류시키고, 남은 포름산을 톨루엔으로 공비 증류시킴으로써 제거하였다. 수득한 조 오일을 에틸 아세테이트 150 mL에 용해시키고, 메틸-tert-부틸 에테르 (100 mL)를 2시간에 걸쳐 적가하여 트리플루오로아세테이트 염을 결정화시켰다. 현택액을 5℃로 냉각시키고, 고체를 진공 여과로 수집하고, 3:2의 EtOAc/MTBE 용액으로 세정 (50 mL씩 2회)하여 TFA 염으로서의 원하는 생성물을 55％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006073523189-PCT00130
Figure 112006073523189-PCT00131
기계적 교반기, 첨가 깔때기 및 질소 주입구가 장착된 1 리터의 3-목 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄 (250 mL) 중 Z-tert-류신 (20.6 g, 0.0776 mol)의 용액을 충전시켰다. 무수 1-히드록시벤조트리아졸 (10.5 g, 0.0776 mol)을 이 용액에 첨가하고, 이어서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 14.9 g (EDC, 0.0776 mol)을 첨가하였다. 용액이 균질화되었고, 이를 2시간 동안 22℃에서 교반하였다. 이 반응물에 비보호된 프롤린 유사체 25.0 g (TFA 염, 0.0706 mol)을 충전시키고, 이어서 4-메틸모르폴린 (15.5 mL, 0.141 mol)을 충전시켰다. 이 용액을 3시간 동안 22℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)에 이어, 10％ 시트르산 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 실리카겔 크로마토그래피 (50％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 60％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006073523189-PCT00132
반응식 5 및 합성 실시예
Figure 112006073523189-PCT00133
단계 1:
Figure 112006073523189-PCT00134
20 내지 25℃에서 온도를 유지하면서, 톨루엔 (1000 ml) 중 CBZ-프롤린아미드 100.0 g, 팔라듐 아세테이트 0.92 g, 크산트포스 3.47 g, 탄산칼륨 111.2 g 및 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 2.93 g의 혼합물에 물 21.7 ml를 첨가하였다. 모든 용기의 충전 및 첨가는 팔라듐 촉매의 산화를 방지/제한하기 위해 질소 하에서 수행하였다. 이어서, 반응물을 50 내지 55℃의 온도로 가온하고, 약 2시간 동안 교반하였다. 별도로, 브로모에톡시푸라논 (91.5 g) 및 톨루엔 (100 ml)을 분별 플라스크에 충전시키고, 용해가 완결될 때까지 20 내지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 브로모에톡시푸라논 용액을 3 내지 3.5시간에 걸쳐 50 내지 55℃에서 최초 반응 혼합물에 첨가하고, 정량 수율로 반응이 완결될 때까지 약 1시간 동안 교반하였 다. 반응 혼합물을 50 내지 55℃의 온도에서 여과하고, 고체를 톨루엔 (500 ml)으로 세정하였다. 여과액을 물 (500 ml)로 세척하였다. 수성상을 버리고, 유기상을 50℃ 미만의 진공 하에서 대략 500 ml로 농축시켰다. 용액을 5℃ 내지 10℃로 냉각시키고, 알루미늄 트리에톡시드 9.8 g을 첨가하였다.
분별 플라스크 중에서, 5 내지 10℃ 온도로 유지하면서 톨루엔 100 ml 및 에탄올 9.7 ml로 제조된 용액에 아세틸 클로라이드 11.3 ml를 첨가하고 (무수 HCl의 동일계 생성), 이어서 혼합물을 5 내지 10℃의 온도에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 내지 10℃의 온도에서 톨루엔/에탄올/HCl 용액을 이전 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가한 후, 생성물로 시딩하고, 5 내지 10℃의 온도에서 12시간 동안, 20 내지 25℃의 온도에서 48시간 동안, 5 내지 10℃의 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 생성물을 5 내지 10℃의 온도에서 여과하고, 톨루엔 100 ml로 세척하였다. 습윤 물질을 70℃ 내지 75℃에서 톨루엔 1500 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 75℃에서 디칼라이트 (Dicalite; 여과 보조제)를 통해 여과하였다. 고체를 톨루엔 100 ml로 세정하였다. 유기 용액을 500 ml로 진공 농축시켰다. 생성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 20 내지 25℃로 냉각시키고, 3 내지 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 생성물을 톨루엔 100 ml로 세정하였다. 생성물을 35 내지 40℃에서 진공 하에 건조시켰다.
단계 2:
Figure 112006073523189-PCT00135
단계 1의 푸라논 100 g을 차콜 상 5％ 팔라듐 (대략 50％ 습윤) 20 g과 함께 스테인레스강 오토클레이브 (3 lt)에 충전시키고, 이어서 에틸 아세테이트 800 ml 및 트리플루오로아세트산 19.5 ml를 충전시켰다. 상기 오토클레이브를 수소 (4 bar)로 가압하고, 온도를 20 내지 25℃로 설정하였다. 가수소 분해를 2 내지 3시간 동안 수행하였는데, 이때 수소 흡수가 진행되면 수소 흡수가 정지될 때까지 주기적으로 4 bar로 다시 가압하였다. 촉매를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 100 ml로 2회 세척하여 탈보호된 프롤린 화합물의 용액을 수득하였다.
별도로, 물 (330 ml) 중 황산 (14.6 ml)의 용액을 Cbz-t-류신 디시클로헥실아민 염 119.2 g과 에틸 아세테이트 430 ml의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 20 내지 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 500 ml로 2회 세척하고, 히드록시벤조트리아졸 43.3 g을 첨가하였다. DMF (190 ml)를 이 혼합물에 첨가한 후에 EDC 56.3 g을 첨가한 결과, 황색을 띄는 투명한 용액으로부터 흐린 반응 혼합물이 생성되었다. 반응물을 20 내지 25℃의 온도에서 30 내지 60분 동안 교반하였다. 오토클레이브로부터 꺼낸 탈보호된 프롤린 화합물의 용액을 상기 반응 혼합물에 충전시키고, 이어서 트리에틸아민 81.1 g을 적가하고 (20 내지 30분에 걸쳐), 생성된 흐린 혼합물을 20 내지 25℃의 온도에서 1.5 내지 2시 간 동안 교반하였다. 물 400 ml를 첨가하고, 반응물을 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액 (7.5％) 400 ml로 세척하고, 물 400 ml로 2회 세척하였다. 상기 물 세척은 45 내지 50℃에서 수행하였다. 유기상을 40 내지 45℃에서 400 ml 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 350 ml로 농축시켜 잔류하는 물을 제거하였다. 이 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, N-헵탄 200 ml를 20 내지 25℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 상기 실시예 3에 제시된 화합물로 시딩하고, 20 내지 25℃의 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 5 내지 10℃의 온도로 냉각시키고, 동일한 온도에서 추가 1시간 동안 교반하였다. N-헵탄 400 ml를 5 내지 10℃의 온도에서 2 내지 3시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 여과하고, 에틸 아세테이트/N-헵탄 (각각 40 ml, 60 ml)으로 2회 세정하였다. 결정을 35 내지 40℃의 온도에서 8시간 이상 진공 하에 건조시켰다.
단계 3:
Figure 112006073523189-PCT00136
단계 2의 생성물 (100 g), 차콜 상 5％ 팔라듐 (대략 50％ 습윤, 20 g), DMF 100 ml, 에틸 아세테이트 600 ml 및 시트르산 모노히드레이트 43.1 g을 스테인레스강 오토클레이브 (3 lt)에 충전시켰다. 스테인레스강 오토클레이브를 수소 (4 bar)로 가압하고, 온도를 -2℃ 내지 +2℃로 설정하였다. 수소 흡수가 진행될 때마 다 주기적으로 4 bar로 다시 가압하면서 반응을 2 내지 3시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고, 에틸 아세테이트 85 ml와 DMF 15 ml의 혼합물로 세척하였다.
별도로, N-메틸모르폴린 23.5 g을 에틸 아세테이트 300 ml 중 4-아미노-클로로-벤조산 33.1 g과 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 (DMT-Cl) 34.4 g의 혼합물에 주변 온도에서 20 내지 30분에 걸쳐 첨가하고, 2 내지 3시간 동안 23 내지 27℃에 두어서 4-아미노-3-클로로벤조산의 DMT 활성 에스테르를 수득하였다. 혼합물을 0℃ 내지 +5℃로 냉각시키고, 동일한 범위의 온도를 유지하면서 정제수 300 ml를 상기 용액에 첨가하였다. 시트레이트 염으로서의 탈보호된 t-류신 생성물의 용액을 0℃ 내지 +5℃에서 30 내지 60분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 30％ 수산화나트륨 (대략적 양: 71 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 pH 6.5 내지 7.5로 조정하고, 6 내지 7시간 동안 20 내지 25℃에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 상을 분리하고, 유기층을 중황산나트륨 용액 (물 235 ml 중 중황산나트륨 15 g)에 첨가하고, 3시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물 (각각 150 ml)로 4회, 중탄산나트륨 용액 (합계: 물 400 ml 중 중탄산나트륨 20 g)으로 2회, 물 150 ml로 1회 세척하였다. 이 용액에 활성화 차콜 10 g 및 디칼라이트 10 g을 첨가하고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 100 ml로 세척하였다. 생성된 혼합물이 결정화될 때, 여과액을 40℃ 미만에서 200 ml의 부피로 진공 하에서 증류시켰다. 에틸 아세테이트 (150 ml)를 첨가하여 총 부피가 350 ml가 되도록 하였다. N-헵탄 (300 ml)을 2시간에 걸쳐 첨가하고, 슬러리를 3시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트/N-헵탄 (100 ml, 1:1)으로 세척하고, 60℃의 진공 하에서 건조시켰다.
본원에 인용된 모든 문헌은 그 거명에 의해 본원에 포함된다.
다수의 본 발명의 실시양태를 기술하였으나, 본원의 기본적인 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시양태를 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 예를 들어, CBZ 외의 보호기가 상기 기술된 하나 이상의 합성 단계에서 아민을 보호하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 표현된 구체적인 실시양태에 의해 규정되는 것이 아니라, 첨부된 청구항에 의해 규정되는 것임을 알아야 한다.

Claims (52)

  1. 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드, 염기, 및 임의의 상 이동 촉매 및 물을 포함하는 용매의 존재 하에, 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 화학식 XXXI의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 XXX의 베타-아미도 카르보닐 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XXX>
    Figure 112006073523189-PCT00137
    <화학식 XII>
    Figure 112006073523189-PCT00138
    <화학식 XIII>
    Figure 112006073523189-PCT00139
    <화학식 XXXI>
    Figure 112006073523189-PCT00140
    식 중,
    X는 이탈기이고;
    Ra는 각각 H, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 임의로 치환될 수 있는 아릴, -CN, -C(O)-O알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기, 또는 임의로 치환될 수 있는 아릴기이고;
    R4는 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클, 임의로 치환될 수 있는 아릴이거나, 또는
    R2 및 R4는 이들이 결합된 기와 함께, 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 각각 유기 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 팔라듐 리간드가 포스핀, 비스포스핀, 크산트포스 (XantPhos), DPEPhos 또는 비스(디페닐포스피노)페로센인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 팔라듐 리간드가 크산트포스인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 용매가 톨루엔, 디옥산, THF 또는 이들의 혼합물인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 염기가 K2CO3 또는 Cs2CO3인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응 혼합물이 상 이동 촉매 및 임의로 물을 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3이고; 팔라듐 리간드가 포스핀, 비스포스핀, 크산트포스, DPEPhos 또는 비스(디페닐포스피노)페로센이고; 용매가 톨루엔, 디옥산, THF 또는 이들의 혼합물이며; 염기가 K2CO3 또는 Cs2CO3인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R3이 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 보호기, P2-, P3-P2- 또는 P4-P3-P2-이며; 여기서
    P2-는
    Figure 112006073523189-PCT00141
    이고;
    P3-P2는
    Figure 112006073523189-PCT00142
    이고;
    P4-P3-P2는
    Figure 112006073523189-PCT00143
    이고;
    T는 -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- 또는 -SO2-이고;
    R은 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 또는 임의로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
    R6은 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
    R7은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R7 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 아릴, 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 아릴을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 또는 아릴 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있거나; 또는
    R5 및 R6이 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하는 경우, R7, 및 R5와 R6에 의해 형성된 고리계는 8원 내지 14원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 융합 고리계를 형성하고, 여기서 비시클릭 융합 고리계는 임의로 치환될 수 있는 페닐과 임의로 추가 융합되어, 임의로 치환될 수 있는 10원 내지 16원의 트리시클릭 융합 고리계를 형성하고;
    R8은 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고;
    R50은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
    m은 0 내지 2이다.
  10. 제9항에 있어서, R이 1개 내지 3개의 알킬, 할로, 알콕시, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)R50, -SOmR50 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환될 수 있는 지방족기 또는 아릴인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 XXXI의 화합물을 환원시켜 화학식 XXX의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, R4 및 R2가 이들이 부착된 원자와 함께 화학식
    Figure 112006073523189-PCT00144
    (식 중, R9는 C1-C5 알킬임)의 치환된 베타-아미도락톤을 형성하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R3이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112006073523189-PCT00145
    식 중,
    R5는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
    R6은 각각 독립적으로 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고;
    R8은 각각 독립적으로 H 또는 보호기이고;
    R50은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환될 수 있는 지방족기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로알킬, 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 임의로 치환될 수 있는 페닐이고;
    m은 0 내지 2이다.
  14. 제13항에 있어서, R3이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112006073523189-PCT00146
    식 중, 고리 A는 5원 내지 7원의 임의로 치환될 수 있는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 6원 내지 12원의 임의로 치환될 수 있는 비시클릭 헤테로사이클이고, 여기서 헤테로사이클 고리는 각각 -O-, -S- 또는 -NR50-으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다.
  15. 제14항에 있어서, 고리 A가 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112006073523189-PCT00147
  16. 제15항에 있어서, R3이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112006073523189-PCT00148
  17. 제14항에 있어서, R3이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112006073523189-PCT00149
  18. 제17항에 있어서, R3이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112006073523189-PCT00150
  19. 제17항에 있어서, 화학식 XII의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00151
    (식 중, R9는 C1-C5 알킬임)의 구조를 갖고, 화학식 XXXI의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00152
    의 구조를 갖는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, R9가 -CH2CH3인 방법.
  21. 제20항에 있어서, R8이 보호기인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 보호기가 CBZ인 방법.
  23. 화학식
    Figure 112006073523189-PCT00153
    (식 중, R8은 보호기임)의 혼합물을 정제하는 것을 포함하며, 정제가 혼합물의 크로마토그래피, 선택적 결정화 또는 동적 결정화를 포함하는 것인, 화학식
    Figure 112006073523189-PCT00154
    의 화합물의 제조 방법.
  24. 제23항에 있어서, 혼합물을 정제하는 단계가 크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리를 포함하는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 혼합물을 정제하는 단계가 유기 용매를 사용한 혼합물의 선택적 결정화를 포함하는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 정제 단계가, 혼합물을 루이스산, 및 임의로 양성자성 산을 포함하는 용매와 접촉시키는 것을 포함하는 동적 결정화를 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 정제 단계가 혼합물을 산성 조건 하에 용매 중에서 Al(O알킬)3과 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 혼합물을 HCl의 존재 하에 톨루엔 중에서 Al(OEt)3과 접촉시키는 것인 방법.
  29. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006073523189-PCT00155
  30. 하기 화학식 I-A/C의 화합물.
    <화학식 I-A/C>
    Figure 112006073523189-PCT00156
  31. 하기 화학식의 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure 112006073523189-PCT00157
    <화학식 IB>
    Figure 112006073523189-PCT00158
    <화학식 IC>
    Figure 112006073523189-PCT00159
    <화학식 ID>
    Figure 112006073523189-PCT00160
  32. 하기 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
    Figure 112006073523189-PCT00161
  33. 화학식 IA/C의 화합물을 정제하는 것을 포함하며, 정제 단계가 혼합물의 크로마토그래피, 선택적 결정화 또는 동적 결정화를 포함하는 것인, 화학식 IA의 화 합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112006073523189-PCT00162
    <화학식 IA/C>
    Figure 112006073523189-PCT00163
  34. 제33항에 있어서, 혼합물을 정제하는 단계가 크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리를 포함하는 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 혼합물을 정제하는 단계가 유기 용매를 사용한 혼합물의 선택적 결정화를 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 정제 단계가, 혼합물을 루이스산, 및 임의로 양성자성 산을 포함하는 용매와 접촉시키는 것을 포함하는 동적 결정화를 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 정제 단계가 혼합물을 산성 조건 하에 용매 중에서 Al(O알킬)3과 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 혼합물을 HCl의 존재 하에 톨루엔 중에서 Al(OEt)3과 접촉시키는 것인 방법.
  40. 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드 및 염기의 존재 하에 상 이동 촉매를 임의로 포함하는 용매 중에서, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112006073523189-PCT00164
    <화학식 II>
    Figure 112006073523189-PCT00165
    <화학식 III>
    Figure 112006073523189-PCT00166
  41. 제40항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba3인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 팔라듐 리간드가 포스핀, 비스포스핀, 크산트포스, DPEPhos 또는 비스(디페닐포스피노)페로센인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 팔라듐 리간드가 크산트포스인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 용매가 톨루엔, 디옥산 또는 THF의 단독 또는 이들의 배합물인 방법.
  45. 제40항에 있어서, 염기가 K2CO3 또는 Cs2CO3인 방법.
  46. 제40항에 있어서, 용매가 상 이동 촉매를 포함하는 것인 방법.
  47. 화학식 I의 화합물을 환원 및 탈보호시켜 화학식 V의 화합물을 제공하는 단 계,
    커플링 조건 하에 화학식 V의 화합물을 cbz-tert-류신과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 제공하는 단계, 및
    탈보호 조건 하에 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 아민을 제공하고, 아민 및 4-아미노-3-클로로벤조산을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006073523189-PCT00167
    <화학식 I>
    Figure 112006073523189-PCT00168
    <화학식 V>
    Figure 112006073523189-PCT00169
    <화학식 VI>
    Figure 112006073523189-PCT00170
  48. 제47항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00171
    이고/이거나,
    화학식 I의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00172
    이고/이거나,
    화학식 V의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00173
    이고/이거나,
    화학식 VI의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00174
    인 방법.
  49. 탈보호 조건 하에 화학식 I의 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제 공하는 단계,
    커플링 조건 하에 화학식 VII의 화합물을 cbz-tert-류신과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공하는 단계,
    화학식 VIII의 화합물을 환원 및 탈보호시켜 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계, 및
    커플링 조건 하에 화학식 IX의 화합물 및 4-아미노-3-클로로벤조산 또는 아민과의 커플링에 적당한 그의 유도체를 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006073523189-PCT00175
    <화학식 I>
    Figure 112006073523189-PCT00176
    <화학식 VII>
    Figure 112006073523189-PCT00177
    <화학식 VIII>
    Figure 112006073523189-PCT00178
    <화학식 IX>
    Figure 112006073523189-PCT00179
  50. 제49항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00180
    이고/이거나,
    화학식 I의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00181
    이고/이거나,
    화학식 VII의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00182
    이고/이거나,
    화학식 VIII의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00183
    이고/이거나,
    화학식 IX의 화합물이
    Figure 112006073523189-PCT00184
    인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 화학식
    Figure 112006073523189-PCT00185
    의 화합물이 화학식
    Figure 112006073523189-PCT00186
    의 화합물을 정제함으로써 얻어지며, 정제 단계가 혼합물의 크로마토그래피, 선택적 결정화 또는 동적 결정화를 포함하는 것인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 팔라듐 촉매, 팔라듐 리간드, 염기, 임의의 상 이동 촉매, 임의의 물, 및 용매의 존재 하에 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 반응시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006073523189-PCT00187
    <화학식 III>
    Figure 112006073523189-PCT00188
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