BRPI0508609B1 - Processos e intermediários - Google Patents

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Gerald J. Tanoury
Minzhang Chen
Andrew D. Jones
Philip L. Nyce
Martin Trudeau
David J. Guerin
John R. Snoonian
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Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Abstract

processos e intermediários. a invenção se refere a processos e a compostos úteis para produzir derivados do ácido aspártico modificados, tais como porções aldeídicas do ácido aspártico. derivados do ácido aspártico são úteis para preparar inibidores da caspase e/ou seus pró medicamentos.

Description

Esse pedido reivindica prioridade sob o 35 U.S.C. § 119 (e) para o U.S. No. de série 60/552.480, requerido em 5 12 de março de 2004, os conteúdos inteiros do qual são por meio disto incorporados por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
Essa invenção se refere aos processos para preparar inibidores da caspase e seus derivados intermediários.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Caspases são uma família de enzimas proteases de cisteína que são mediadoras chaves nas vias de sinalização para apoptose e separação celular (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97 R103). Apoptose, ou morte celular programada, 15 é um mecanismo principal pelo qual os organismos eliminam células indesejáveis. A desregulação da apoptose, seja a apoptose excessiva ou a falha dela, foi implicada numa variedade de doenças tais como câncer, distúrbios auto- imunes e inflamatórios agudos, e certos distúrbios 20 neurodegenerativos (ver geralmente Science, 1998, 281, 1283 - 1312; Ellis et ãl., Ann. Ver. Cell. Biol., 1991, 7, 663). Caspase-1, a primeira caspase identificada, também é conhecida como a enzima conversora de interleucina-lβ ou "ICE". Caspase-1 converte a interleucina-iβ precursora (pIL-lβ) na forma pró inflamatória ativa pela clivagem específica da pIL-lβ entre o Asp-116 e a Ala-117. Além da caspase-1 também existem outras onze caspases humanas 5 conhecidas às quais foram classificadas em famílias baseando-se na sua função biológica.
Muitas rotas sintéticas atualmente descritas para produzir inibidores da caspase necessitam de materiais de partida caros, separação cromatográfica de 10 diastereoisômeros e/ou passos sintéticos desvantajosos.
Poderia ser desejável ter uma rota sintética para os inibidores da caspase, ou seus pró-fármacos, que seja acessível para a síntese em larga escala e que superasse as deficiências anteriormente mencionadas ou, de outra forma, 15 melhorasse os métodos atuais.
RESUMO DA INVENÇÃO
Os processos e compostos aqui descritos são úteis para a produção de derivados do ácido aspártico modificados, tais como porções aldeídicas do ácido aspártico. Derivados 20 do ácido aspártico são úteis para preparar inibidores da caspase e/ou seus pró-fármacos.
Num aspecto, a invenção apresenta um processo para preparar um composto de fórmula GTA ou GIB:
Figure img0001
compreendendo os passos de: (a) reagir um composto de fórmula GIIA ou GIIB:
Figure img0002
5 e um composto de fórmula GUI:
Figure img0003
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio, e uma base num solvente, incluindo opcionalmente um catalisador de transferência de fase e, opcionalmente, 10 incluindo água; em que: X é um grupo de saída; Ra é H, um alquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, -CN, -C(0)-Oalquil ou halogêmo; 15 R3 é uma porção orgânica; R' é um alquil opcionalmente substituído, heterocíclico, arilalquil ou aril; e R4 é um alifático opcionalmente substituído, um heterocíclico ou um aromático; ou R2 e R4, juntos com os grupos aos quais eles estão 5 ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros o qual é opcionalmente substituído. Modalidades desse aspecto podem incluir o uso de um catalisador de transferência de fase. Outros aspectos da invenção são aqui demonstrados.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO I. DEFINIÇÕES
Conforme aqui utilizado, a base usada juntamente com o catalisador de paládio e o ligante de paládio se refere a uma "base inorgânica" ou a uma "base orgânica". 15 Conforme aqui utilizado, "bases inorgânicas" que podem ser usadas num processo dessa invenção incluem, mas não estão limitadas, a um sal de carbonato, a um sal de bicarbonato, e/ou a um sal de fosfato (e suas misturas). Em algumas modalidades dessa invenção, a base inorgânica pode 20 ser um sal de carbonato com a fórmula MCO3, em que M é um contra-cátion apropriado. Exemplos de sais de carbonato incluem, mas não estão limitados, a K2CO3, K2PO4, Na2CO3, Li2CO3, Rb2CO3 e Cs2CO3. Em algumas modalidades específicas, a base inorgânica é K. CO3 ou Cs2CCh. Conforme aqui utilizado, "bases orgânicas" que podem ser usadas num processo dessa invenção inclui bases orgânicas terciárias que incluem, mas não estão limitadas,a trialquilaminas, por exemplo, dietilisopropilamina, 5 trietilamina, N-metilmorfolina e semelhantes, e heteroarilaminas, por exemplo, piridina, quinolina e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, "catalisadores de paládio" que podem ser usados num processo dessa invenção incluem, 10 mas não estão limitados, a sais de paládio II, tais como Pd(OAc)2 e Pd2dba3.
Conforme aqui utilizado, "ligante de paládio" e "ligante de paládio II" se refere a um ligante que é capaz de formar um complexo com o catalisador de paládio. 15 Ligantes de paládio incluem, mas não estão limitados, a fosfina, bisfosfina, XantPhos, bis(difenilfosfino)ferroceno e DPEPhos (ver catálogo da Aldrich). Ver também WO 95/30680 e US 5,817,848 . "Solventes" para uso nessa invenção inclui, mas não 20 está limitado, a tolueno, dioxano e THF, e suas misturas.
O termo "grupo de saída" se refere a uma porção a qual é substituída por R3CONH2. Grupos específicos incluem, mas não estão limitados, a cloro, bromo, iodo, pseudo- halogênios, triflato, tosilato, mesilato e nosilato.
O termo "porção orgânica", conforme usado na definição da variável R3, se refere a qualquer porção química, contanto que a porção não contenha uma porção que poderia interferir com os catalisadores de paládio. Tais porções interferentes podem ser bem conhecidas para os profissionais habilitados e incluem, por exemplo, um grupo sulfidrila livre. Um grupo tal como um sulfito ou um tiol não deve, portanto, estar presente na porção orgânica R’. Além disso, a porção orgânica R1 não deve conter um grupo amina, tal como uma amina primária ou secundária que possa ser mais reativa do que a amida de fórmula (GIIA ou GIIB) . RJ pode conter aminas primárias e secundárias que são cobertas com grupos protetores que reduzem a interação entre a amina protegida e os catalisadores de paládio.
Conforme aqui utilizado, o termo "catalisador de transferência de fase" significa um composto o qual é capaz de transferir um ânion solúvel em água para dentro de uma fase orgânica. Catalisadores de transferência de fase incluem sais de tetralquilamônio, sais de fosfônio e éteres de coroa. Exemplos de catalisadores de transferência de fase incluem, mas não estão limitados, a sais de amónio tetrassubstituídos e aminas trissubstituídas, as quais podem formar sais de amónio tetrassubstituídos in situ. Sais de amónio tetrassubstituídos incluem, mas não estão limitados, a sais de tetrabutilamônio, benziltrimetilamônio, tetraetilamônio, cetiltrimetilamônio, nos quais o contra-íon pode ser sais de bromo, cloro ou iodo. Em alguns exemplos, o catalisador de transferência de 5 fase é brometo de cetiltrimetilamônio. Aminas trissubstituídas incluem, mas não estão limitadas, a trietilamina, tributilamina, benzildietilamina e diisopropiletilamina.
Conforme aqui utilizado, os termos "lactona" e 10 "furanona" podem ser usados intercambiavelmente conforme será entendido por um indivíduo versado na técnica.
Conforme aqui utilizado, o termo "alifático" significa hidrocarbonetos Ci-C12 de cadeia linear, ramificados ou cíclicos, os quais são completamente saturados ou que 15 contenham uma ou mais unidades de insaturação. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquil, alquenil ou alquinil lineares, ramificados ou cíclicos, substituídos ou não-substituídos, e seus híbridos, tais como (cicloalquil)alquil, (cicloalquenil)alquil ou 20 (cicloalquil)alquenil.
O termo "alquil" e "alcóxi" usado sozinho ou como parte de uma porção maior se refere tanto a cadeias lineares quanto ramificadas, contendo de um a doze átomos de carbono. Os termos "alquenil" e "alquinil", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, devem incluir tanto cadeias lineares quanto ramificadas contendo de dois a doze átomos de carbono.
Conforme aqui utilizado, o termo "aril", usado sozinho ou como parte de uma porção maior, como em "aralquil", se refere a grupos de anéis aromáticos com de cinco a catorze membros, tais como fenil, benzil, 1-naftil, 2-naftil, 1- antracil e 2-antracil, e grupos aromáticos heterocíclicos ou grupos heteroarílicos, tais como 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, 3- isoxazolil, 4-isoxazolil, 5-isoxazolil, um 1,3,4- oxadiazolil, um 1,2,4-oxadiazolil, 2-oxadiazolil, 5- oxadiazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, 2- pirrolil, 3-pirrolil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2- pirimidil, 4-pirimidil, 5 pirimidil, 3-piridazinil, 2- tiadiazolil, 5-tiadiazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5- tiazolil, 5-tetrazolil, 2 triazolil, 5-triazolil, 2-tienil ou 3-tienil. O termo "anel arílico" também se refere a anéis que são opcionalmente substituídos. Grupos arílicos também incluem sistemas de anéis aromáticos policieiicos fundidos, nos quais um anel aromático carbocíclico ou anel heteroarílico é fundido com um ou mais outros anéis. Exemplos incluem tetraidronaftil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, qurnolinil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzimidazolil, isoquinolinil, isoindolil, acrinidil, benzoisoxazolil e semelhantes. Também incluído dentro do escopo do termo "aril", conforme ele é aqui utilizado, está um grupo no qual um ou mais 5 anéis aromáticos carbocíclicos e/ou anéis heteroarílicos estão fundidos a um anel heterocíclico não-aromático ou cicloalquil, por exemplo, indanil ou tetraidrobenzopiranil. O termo "anel aromático" ou "grupo aromático" se refere a grupos arílicos. 10 O termo "heterocíclico" se refere a sistemas de anéis monocíclicos ou policíclicos saturados e parcialmente insaturados, contendo um ou mais heteroátomos e um tamanho de anel de três a oito, tal como piperidinil, piperazinil, tetraidrofuranil, pirrolidinil, tetraidropiranil, 15 morfolinil e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, o termo "sistema de anel fundido bicíclico" ou "sistema de anel bicíclico" se refere a dois anéis os quais compartilham dois átomos, qualquer anel pode ser saturado, parcialmente insaturado ou 20 aromático. Cada anel pode conter também de 1 a 3 heteroátomos.
Exemplos de sistemas de anéis bicíclicos fundidos incluem, mas não estão limitados, aos compostos g, j, k, 1 e m apresentados na Tabela 1, e aos compostos g-1 e j-1, 1- 1, 1-2, k-1, m-1 e m-2 apresentados na Tabela 2.
Conforme aqui utilizado, o termo "sistema de anel tricíclico fundido" ou "sistema de anel tricíclico" se refere a um sistema de anel bicíclico no qual um terceiro anel está fundido com o sistema de anel bicíclico, de forma que o terceiro anel compartilha pelo menos dois átomos com o sistema de anel bicíclico. Em algumas modalidades, todos os três anéis compartilham pelo menos um átomo em comum. Qualquer um dos anéis no sistema de anel tricíclico pode ser saturado, praticamente insaturado ou aromático. Cada um dos anéis pode incluir de 1 a 3 heteroátomos. Exemplos de sistemas de anéis tricíclicos incluem, mas não estão limitados, aos compostos e e q apresentados na Tabela 1, e aos compostos e-1 e q-1 apresentados na Tabela 2.
Conforme aqui utilizado, a frase "opcionalmente substituído" seguida por uma porção química (por exemplo, um alifático opcionalmente substituído) significa que a porção química pode ser substituída com um ou mais (por exemplo, 1 - 4) substituintes. Em algumas modalidades, grupos alifáticos, grupos alquil, grupos aril, grupos heterocíclicos, grupos carbocíclicos e sistemas de anéis bicíclicos ou tricíclicos contêm um ou mais substituintes. Os substituintes são selecionados a partir daqueles que serão estáveis sob as condições reacionais do presente processo, conforme seria geralmente conhecido para os indivíduos versados na técnica. Exemplos de substituintes inclui halogênio, -Qlz -OQ1( -OH, OH protegido (tal como acilóxi), fenil (Ph), Ph substituído, -OPh, -OPh substituído, -NO2, -CN, -NHQXz -N(Qx)2z -NHCOQlz -NHCONHQXz - NQXCONHQX, -NHCON(Qx)2z -NQXCON (Qx) 2, -NQXCOQX, -NHCO2QX, - NQxCO2Qlz -CO2QX, -COQ1Z -CONHQX, -CON(QX)2, -S(O)2QX, -SONH2, -S(O)QX, -SO2NHQX, -SO2N(QX)2, -NHS(O)2Q1Z -NQXS(O)2Q1Z =0, =S, =NNHQlz =NN(QX)2Z =N-OQlz =NNHCOQX, =NNQ1COQlz -NNHCO2Qlz =NNQ-CO2QXZ =NNHSO2QI, -NNQXSO2QX, OU =NQX, onde Qx é um grupo alifático, arílico ou aralquílico, e cada um de Qx, do fenil substituído e do -OPh substituído pode ser substituído com 1 a 4 halogênios, -Q3z -OQ(, -OH, OH protegido (tal como acilóxi), fenil (Ph) , -OPh, -NO2, -CN, -NHQ3, -N(QJ)2, -NHCOQ3, -NHCONHQ3, -NQ3CONHQ3, -NHCON(QJ)2, - NQ3CON(Q3)2Z -NQ3COQ3, -NHCO2Q3, -NQjCOaQj, -CO2Q3z -COQ3, CONHQ3, -CON(QJ)2, -S(O)2Q3Z -SONH2, -S(O)Q3, -SO2NHQ3, - SO2N(Q,)2, NHS(O)2QJ, -NQ.S(O)2Q3, =0, =S, -NNHQ3, =NN(Q3)2Z =N-OQ3, =NNHCOQ3Z -NNQ3COQ3, =NNHCO2Q3, =NNQ3CO2Q3, =NNHSO2Q3Z =NNQ3SO2Q3, ou =NQ3, onde Qx é alifático ou aril.
Conforme aqui utilizado, átomos de nitrogênio num anel heterocíclico podem ser opcionalmente substituídos. Substituintes adequados no átomo de nitrogênio incluem Q2, COQ2, S(O)2Q2 e CO2Q2, onde Q2 é um grupo alifático ou um grupo alifático substituído.
A não ser que seja estabelecido de outra forma, estruturas aqui representadas também pretendem incluir todas as formas estereoquímicas da estrutura; isto é, as 5 configurações R e S para cada centro assimétrico. Consequentemente, isômeros estereoquímicos individuais, assim como misturas enantioméricas e diastereoisoméricas dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.
O termo "substancialmente puro" se refere à pureza 10 estereoquímica de um composto que é maior do que 90%. Em algumas modalidades, a pureza estereoquímica de um composto é maior do que 95%. E em ainda outras, a pureza estereoquímica de um composto é 99% ou superior.
O termo "cristalização seletiva" significa a 15 cristalização de um isômero substancialmente puro a partir de um solvente contendo a mistura dos isômeros.
O termo "cristalização dinâmica" significa a cristalização de um isômero substancialmente puro a partir de um solvente contendo a mistura dos isômeros sob 20 condições as quais causam a isomerização da mistura de isômeros para um isômero o qual cristaliza seletivamente. Por exemplo, no caso de conversão dos enantiômeros, a isomerização do enantiômero mais solúvel para o isômero menos solúvel resulta na cristalização do isômero menos solúvel, uma vez que o equilíbrio entre os isômeros é impulsionado pela cristalização em direção ao enantiômero menos solúvel. Um exemplo específico de cristalização dinâmica pode incluir a epimerização de um carbono 5 anomérico num solvente sob condições as quais cristalizam seletivamente um enantiômero substancialmente puro.
A não ser que seja estabelecido de outra forma, estruturas aqui descritas também pretendem incluir compostos os quais diferem somente na presença de um ou 10 mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, exceto para a substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um átomo de carbono enriquecido 13C ou um 14C estão dentro do escopo dessa 15 invenção.
Vários "grupos protetores", "grupos de cobertura" ou "grupos de cobertura de amina" podem ser usados nos métodos dessa invenção (ver, por exemplo, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3* edição, 20 John Wiley & Sons, Inc. (1999) e as edições anteriores e posteriores desse livro). Exemplos de grupos de cobertura de amina ou grupos protetores incluem, mas não estão limitados, a -R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -SOR7, -SO2R7, -SO3R7, - SO2N(R7)2, -C(O)C(O)R', -C (O) C (0) OR7, -C(O) CH2C(O)R7, - C(0)N(R7)z, - (CH2)0.ZNHC(O)R7, -C(=NH)N(R7)2/ -C(O)N(OR7)R', - C(=N0R7)R’, -P(O)(R')2 e -P (O) (OR7) 2; em que R é hidrogênio, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo arílico opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído. Preferivelmente, R^ é (C1-C12)- alifático, (C3-C10)-cicloalifático, (C3-C10)- cicloalifático]-(C1-C12)-alifático, (C6-C10)-aril, (C6- C10)-aril-(C1-C12)alifático, (C3-CIO)-heterociclil, (C6- C10)-heterociclil-(C1-C12)alifático, (C5-C10)-heteroaril ou (C5-C10)-heteroaril-(C1-C12)-alifático.
Conforme aqui utilizado, o termo "ácido de Lewis" se refere à porção capaz de compartilhar ou aceitar um par de elétrons. Exemplos de ácidos de Lewis incluem, mas não estão limitados, a BF3-eteratos e haletos de metais, alcóxidos e haleto/alcóxidos misturados (por exemplo, Al(Oalquil) 2C1, Al (Oalquil) Cl2) . Os metais podem ser alumínio, titânio, zircônio, magnésio, cobre, zinco, ferro, estanho, boro, itérbio, lantânio e samário. EDC é 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida. HOBt é 1-hidroxibenzotriazol. THF é tetraidrofurano. TFA é ácido trifluoracético. DCM é diclorometano. DMAP é 4- dimetilaminopiridina. DIPEA é diisopropiletilamina. DMF é dimetilformamida. TFA é ácido trifluoracético. CBZ é benziloxicarbonil. RMN é ressonância magnética nuclear. TLC é cromatografia em camada fina. II. PROCESSOS
Processos e compostos aqui descritos são úteis para produzir inibidores da caspase e/ou seus pró-fármacos que contêm derivados do ácido aspártico modificados, tais como porções aldeídicas do ácido aspártico. Uma porção aldeídica do ácido aspártico existe em equilíbrio com sua forma hemiacetal cíclica conforme apresentado abaixo:
Figure img0004
onde W2 representa o resto da molécula inibidora da caspase. Pró-fármacos de disponibilidade oral dos inibidores da caspase estão sendo desenvolvidos baseando-se no hemiacetal cíclico. Por exemplo, o inibidor ICE 2, incluindo o hemiacetal cíclico, é um pró-fármaco sendo desenvolvido como um tratamento para a artrite reumatóide (ver Patente Americana 5,716,929).
Figure img0005
O procedimento geral sintético mostrado no Esquema 1 é útil para gerar uma ampla variedade de espécies químicas, as quais podem ser usadas na produção de compostos farmacêuticos.
ESQUEMA 1
Figure img0006
Catalisador de paládio Ligante de paládio Base Catalisador de O processo apresentado no Esquema 1 inclui a reação de um composto de fórmula GII com a amida GUI na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio e uma base num solvente opcionalmente incluindo um catalisador de transferência de fase e, opcionalmente, incluindo água para produzir o composto amidocarbonil GI.
As porções X, Ra, R2, Rj e R4 são definidas acima. Conforme desenhado, GII se refere a compostos nos quais X pode ser cis ou trans em relação a Ra, o qual fornece ambos os compostos cis e trans de GI, por exemplo, R2 pode ser cis ou trans em relação a Ra.
Em algumas modalidades, o processo pode ser usado para preparar um composto de fórmula XIV, quando as porções R2 e R4 apresentadas no Esquema I formam um anel heterocíclico substituído:
Figure img0007
XIV em que R3 e Ra são definidos acima e R5 é um alifático opcionalmente substituído, um aralquil opcionalmente substituído, um heterociclilalquil opcionalmente 5 substituído ou um aril opcionalmente substituído.
Especificamente, o composto XIV pode ser produzido pela reação de um composto de fórmula XV:
Figure img0008
XV; e um composto de fórmula XIII:
Figure img0009
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio II, uma base, um solvente e, opcionalmente, um catalisador de transferência de fase; em que X, RJ e R5 são definidos acima. 15 Na execução da reação mostrada no Esquema 1, os reagentes podem ser usados em qualquer quantidade molar, a qual fornece o produto desejado. Em algumas modalidades, a proporção das quantidades molares de sal de paládio II em relação ao ligante de paládio está entre 1:1 até cerca de 1:5. A proporção das quantidades molares de sal de paládio II em relação ao reagente GUI pode estar entre cerca de 1:200 até cerca de 1:1, entre cerca de 1:100 até cerca de 1:25, ou entre cerca de 1:50 até cerca de 1:10. A proporção da quantidade molar de base em relação ao GUI está entre cerca de 1:2 até cerca de 10:1. Os dois reagentes, GII e GUI, e a base, podem ser usados em aproximadamente quantidades molares iguais. Em algumas modalidades, a proporção de GII e de GUI pode estar entre cerca de 1:3 até cerca de 3:1.
A reação no Esquema I pode ser conduzida numa temperatura entre 25 °C e 120 °, por exemplo, cerca de 50 °C, em qualquer solvente que não interfira de forma adversa com o catalisador de paládio, com o ligante de paládio e com os reagentes. Exemplos de solventes adequados são aqui descritos e podem incluir tolueno, dioxano, THF e suas misturas. Em algumas modalidades, o solvente pode incluir água. Depois de obter o composto XIV, o composto de fórmula
Figure img0010
XVI pode ser obtido pela redução da dupla ligação do anel de furanona.
A redução da dupla ligação do anel de furanona pode ser conseguida com um agente redutor hidreto, especialmente um boroidreto. Exemplos de tais boroidretos incluem boroidreto de sódio ou de lítio, triacetoxiboroidreto de sódio ou de lítio, cianoboroidreto de sódio ou de lítio, cianoboroidreto de tetrabutilamônio, trialquilboroidreto de sódio ou de lítio, preferivelmente cianoboroidreto de sódio. Tipicamente, a mistura reacional é ajustada para ser suavemente ácida, preferivelmente num pH entre 3,0 e 6,0 com ácidos tais como HC1, HBr, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoracético, BFi.OEt2, tricloreto de alumínio, cloreto de zinco ou tetracloreto de titânio.
Opcionalmente, a reação pode ser tamponada com 1,0 - 5,0 equivalentes de acetato de sódio. Opcionalmente, a reação pode ser catalisada pela adição de CoCl2 1 - 5% / semicorrina, ZnCl2 ou 1 - 2 equivalentes de 20 clorotrimetilsilano. Agentes redutores hidreto quirais são conhecidos, tais como Hidreto de R- ou S-Alpine® (B- isopinocamfenil-9-borabiciclo[3,3,1]nonil hidreto de litio) para produzir redução assimétrica.
A redução da dupla ligação do anel em, por exemplo, XIV, pode também ser conseguida por hidrogenação. Isso é 5 útil quando R’ é estável para as condições de hidrogenação, tais como quando Rs é alquil. Condições de hidrogenação típicas incluem gás hidrogênio numa pressão na faixa de cerca de um até 100 atmosferas, geralmente entre cerca de 1 até cerca de 20, ou cerca de 1 até cerca de 10 atmosferas, 10 e um catalisador presente na faixa de cerca de 0,01 até 0,5 equivalente por equivalente de XIV (por exemplo). Catalisadores adequados incluem Pd/C, Pd(OH)2, PdO, Pt/C, PtO2, preferivelmente Pt/C ou Pd/C. Solventes adequados incluem acetato de etila, álcoois, tais como metanol, 15 etanol, isopropanol, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno, éteres, tais como THF, DME, dioxano, preferivelmente etanol ou THF. Quando RJ é alquil ou aralquil, tal como benzil, um catalisador de ródio (I) ou rutênio (II) é preferido para redução estereosseletiva.
Tal catalisador é formado pela reação do metal como um de seus vários complexos com formas quirais de ligantes, tais como metil- ou etil-DuPHOS (1,l-bis-2,5- dialquilfosfolano)benzeno, DIOP (2,3-O-isopropilideno 2,3- diidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano), BINAP (2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil), CHIRAPHOS (bis(difenilfosfino)butano), BPPM (N-t-butoxicarbonil-2- (difenilfosfino)metil-4 -(difenilfosfino)pirrolidina), BPPFA (N,N-dimetil-1-[1',2- bis(difenilfosfino)ferrocenil]etilamina), DEGPHOS (N- benzil-3,4-bis(difenilfosfino)pirrolidina), ou alquil-BPE (bisfosfolanoetano). Muitos outros ligantes adequados são conhecidos na técnica. Catalisadores preferidos são 1,2- bis(2,5-dialquilfosfolano)benzeno(cicloctadieno)ródio (1) trifluormetanossulfonato, onde alquil é um grupo de cadeia linear ou alquil ramificado de 1 - 8 carbonos, opcionalmente substituído com um hidrocarboneto aromático, tal como fenil.
Uso do isômero (R,R) desses ligantes levará à configuração (S) do carbono α-amino no produto e o uso do isômero (S,S) levará à configuração (R) . Solventes adequados incluem acetato de etila, álcoois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno, éteres, tais como THF, DME ou dioxano. Solventes preferidos são tolueno ou metanol. A concentração reacional de XIV estará tipicamente na faixa de cerca de 0,01 M até 1,0 M, preferivelmente cerca de 0,1 M até 1,0 M. A temperatura reacional está, geralmente, na faixa de cerca de 0 °C até cerca de 60 °C, preferivelmente entre cerca de 20 "C até cerca de 4 0 °C. (Para o uso de catalisadores de ródio ver: G. Zhu, Z. Chen, X. Zhang; J. Org. Chem. (1999) 64, 6907 - 6910; M. J. Burk, J. G. Allen, W. F. Kiesman; J. Amer. Chem. Soc., (1998), 5 120, 657 - 663; M. J. Burk, J. E. Feaster, W. A. Nugent, R. L. Harlow; J. Amer. Chem. Soc., (1993), 115, 10125 - 10138; Para o uso de catalisadores de rutênio ver: J. M. Brown, M. Rose, F. I. Knight, A. Wienand; Red Trav Chim Pays-Bas, (1995), 114, 242 - 251; M. Saburi, M. Ohnuki, M. Ogasawara, 10 T. Takahashi, Y. Uchida; Tetrahedron Lett. (1992), 33, 5783 - 5786; U. Matteoli, V. Beghetto, A. Scrivanti; J Molecular Catalysis A: Chemical 140 (1999) 131 - 137).
Em certas modalidades, quando a porção R3 inclui um carbono quiral ligado ao carbonil da amida, GUI tem a 15 estereoquímica apresentada em
Figure img0011
GIV como, por exemplo, na estrutura GIV'
Figure img0012
GIV' A reação de GIV produz o composto de fórmula
Figure img0013
GV podem ser purificados por cristalização seletiva, cristalização dinâmica ou 5 cromatografia.
Conforme aqui descrito, R’ é uma porção orgânica. Especificamente, será entendido que o grupo R3 pode ser selecionado de qualquer porção orgânica que seja estável às condições da reação de acoplamento apresentada no Esquema 10 I, tais como aquelas condições aqui descritas.
Em modalidades específicas, o processo geral conhecido no Esquema 1 é útil para produzir inibidores da caspase, tais como pró-fármacos dos inibidores da caspase, por exemplo, inibidores ICE e seus intermediários. Nessas 15 modalidades, R‘ é preferivelmente qualquer porção que, tomada como um todo com o resto da molécula, fornece um inibidor como esse. Tipicamente, para inibidores da caspase, a porção R3 é especificamente referida na técnica como uma porção ou sítio P2, P3, P4 ou uma combinação 20 destes. Exemplos de porções P2, P3 e P4 estão descritas em maiores detalhes abaixo.
Os termos de porção Px se referem à seqüência de aminoácidos próxima do sítio de divagem aspartil de um substrato de caspase particular. Px se refere ao resíduo aspartil do substrato, onde a divagem induzida por caspase ocorre no substrato natural. Na projeção de novos inibidores da caspase não-peptídicos, a designação Px é geralmente retida para mostrar qual porção da seqüência de aminoácidos foi substituída pela porção não-peptídica. Conforme aqui utilizado, o termo porção "P2-P4" se refere ou à seqüência de aminoácidos descrita acima ou à porção química conhecida por substituir tal seqüência com o propósito de ser um substrato da caspase, e particularmente um substrato ICE.
Exemplos de porções P2-P4 que são não-peptídicas estão descritas na US 5,919,790 (Allen et al.); US 5,874,424 (Batchelor et al.)/ US 5,847,135 (Bemis et al.); US 5,843,904 (Bemis et al.); US 5,756,466 (Bemis et al. ) ; US 5,716,929 (Bemis et al.); US 5,656,627 (Bemis et al. ) ; WO 99/36426 (Warner-Lambert); Dolle et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997); WO 98/10778 (Idun) ; WO 98/11109 (Idun) ; WO 98/11129 (Idun) e WO 98/16502 (Warner Lambert), todas as quais são incorporadas por referência.
Conforme poderia se reconhecido por profissionais habilitados, uma porção P não é necessariamente um resíduo de aminoácido. Por exemplo, um grupo P4 poderia ser referido como um grupo de proteção amino (por exemplo, fenil-C(0)-). Tais grupos P4 são aqui exemplificados.
Em outra modalidade, essa invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula XVI;
Figure img0014
XVI; em que R* é uma porção P4-P3-P2 de um inibidor de caspase ou uma parte desta. Cada grupo P2, P3 e P4 pode ser incorporado no XVI quer individualmente ou juntamente. Por exemplo, se R3 é um grupo diferente de um grupo P2 (por exemplo, um protetor), o grupo R3C=O pode ser removido para produzir um composto com um grupo amino livre. Aquele grupo amino e uma porção P2 apropriada pode ser acoplada sob, por exemplo, condições de acoplamento padrões para produzir um composto em que R3 é uma porção P2 de um inibidor de caspase. Um grupo P3 e um P4 pode ser adicionado juntamente ou individualmente de um modo similar. Por exemplo, se a porção P2 está protegida, o grupo protetor pode ser removido e uma porção Pt ou P4-P3 (opcionalmente protegida) pode ser incorporada. Se um grupo de cobertura diferente de um grupo protetor típico é desejado em qualquer um dos resíduos terminais P2, P3 ou P4, tal grupo pode ser adicionado rotineiramente por métodos conhecidos pelos profissionais habilitados. 5 Concordantemente, uma modalidade fornece um processo em que R3 é uma porção P2 de um inibidor de caspase.
Outra modalidade fornece um processo em que R3 é uma porção P3-P2 dθ um inibidor da caspase.
Ainda outra modalidade fornece um processo em que RJ é 10 uma porção P4-P3-P2 de um inibidor da caspase.
Outra modalidade fornece um processo em que R3 é uma porção P4-P3-P2 de um inibidor da caspase, e em que a referida porção é um dos grupos listados na Tabela 1 abaixo; ou em que a referida porção é um dos grupos 15 listados na Tabela 2 abaixo.
De acordo com outra modalidade, R3 é uma porção P4-P3- P2, em que a sua porção P4 é selecionada de R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O ou RSO2 e R é um dos grupos listado na Tabela 3. 20 Ainda de acordo com outra modalidade, R3 é uma porção P4-P3-P2 selecionada de um dos grupos listado na Tabela 4.
Em qualquer uma das modalidades aqui, R5 é alternativamente um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo al ifático, grupo aralquil, grupo heterociclilalquil e um grupo aril. Em modalidades mais específicas, Rs é metil, etil, propil, 2-propil, butil, pentil, hexil, 4-metilpentil, 2-metilpropil, ciclopentil, cicloexil, ciclopentilmetil, cicloexilmetil, feniletil, 5 fenilpropil, fenilbutil, (d)-mentil, (l)-mentil, 1- adamantil, 2-adamantil, 1-indanil, 2-indanil, bornil, 3- tetraidrofuranil, benzil, α-metilbenzil, 4-clorobenzil, 4- fluorbenzil, 4-metilbenzil, 4 -(2-propil)benzil ou 4- trifluormetilbenzil. Mais especificamente, Rs é etil ou urn 10 benzil opcionalmente substituído; ou R3 é etil ou benzil.
Em qualquer uma das modalidades daqui, X é preferivelmente Br.
Numa modalidade específica, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula I:
Figure img0015
compreendendo: (a) a reação de um composto de fórmula II:
Figure img0016
e um composto de fórmula III:
Figure img0017
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de 5 paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fase e um solvente para produzir um composto de fórmula I.
De acordo com outra modalidade, essa invenção fornece urn processo para preparar urn composto de fOrmula IV:
Figure img0018
compreendendo a redução e desproteção de um composto de fórmula I;
Figure img0019
I para produzir um composto de fórmula V:
Figure img0020
V; reagindo o composto de fórmula V com cbz-terc-leucina, sob 5 condições de acoplamento apropriadas, para produzir um composto de fórmula VI:
Figure img0021
vi reagindo o composto de fórmula VI sob condições para remover o grupo cbz; condições apropriadas poderiam ser 10 aquelas que fornecem uma amina (ou um sal de amina) (isto é, sob condições para a desproteção da amina cbz-protegida da terc-leucina, tal como, por exemplo, H2, Pd/C, ácido de citrato ((CO2H)2)); depois da desproteção, a amina resultante reage com 4-amino-3-clorobenzóico, ou seu derivado que seja adequado para se acoplar com uma amina (por exemplo, cloreto de 4-amino 3 clorobenzoíla), sob condições de acoplamento apropriadas, para produzir o composto de fórmula IV. De acordo com outra modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula IV:
Figure img0022
compreendendo a reação de um composto de fórmula I:
Figure img0023
sob condições de desproteção, isto é, sob condições apropriadas para remover o grupo cbz do resíduo de prolina, para produzir um composto de fórmula VII: 
Figure img0024
reação do composto de fórmula VII com cbz-terc-leucina, sob condições de acoplamento apropriadas, para produzir um composto de fórmula VIII:
Figure img0025
VIII ; reduzindo e desprotegendo o composto de fórmula VIII para produzir um composto de fórmula IX:
Figure img0026
reagindo um composto de fórmula IX e ácido 4-amino-3- clorobenzóico, ou um derivado seu, que é adequado para o acoplamento a uma amina (por exemplo, o éster 4,6-dimetóxi- condições de acoplamento apropriadas, para produzir o composto de fórmula IV.
Figure img0027
Essa invenção também fornece um composto de fórmula X, em que o composto é preparado de acordo com os métodos 5 aqui:
Figure img0028
em que: R1 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo alifático, grupo aralquil, grupo 10 heterociclilalquil ou grupo aril; e R' é H ou um grupo protetor de amino. Os processos aqui descritos são úteis para produzir um de fórmula I:
Figure img0029
I 15 O processo pode também ser usado para produzir diastereoisômeros substancialmente puros do composto I mostrado como as fórmulas A, IB, IC e ID.
Figure img0030
O Esquema I pode também produzir uma mistura de diastereoisômeros IA e IC:
Figure img0031
IA/C De acordo com outra modalidade um processo para preparar um composto de fórmula IA:
Figure img0032
IA compreendendo o passo de cristalização seletiva de um composto de fórmula: 
Figure img0033
IA/C a partir de tolueno.
Esse passo de cristalização seletiva compreende a combinação do composto de fórmula IA/C (isto é, uma mistura 5 de IA e IC) e tolueno (ou à temperatura ambiente ou acima) e o aquecimento da combinação, com agitação, para dissolver o composto de fórmula IA/C e o esfriamento da combinação com agitação. No esfriamento, o composto de fórmula IA é obtido como um sólido cristalino (mistura de cerca de 96:4 10 até cerca de 97:3). Ainda de acordo com outra modalidade, essa invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula IA:
Figure img0034
IA 15 compreendendo o passo de cristalização dinâmica de um composto de fórmula: 
Figure img0035
IA/C sob a presença de um ácido de Lewis e um solvente, incluindo opcionalmente um ácido prótico. Em certas modalidades, a cristalização dinâmica é efetuada com 5 Al(Oalquil)j em tolueno. Em outras modalidades, a cristalização dinâmica é efetuada com um ácido de Lewis num solvente contendo um ácido prótico, tal como HC1, HBr, ácido tríflico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou suas combinações. 10 Em ainda outras modalidades, os isômeros IA e IC podem ser purificados e isolados por métodos cromatográficos conhecidos.
Em qualquer uma das modalidades dessa invenção envolvendo um composto de fórmula I, uma forma de I é 15 representada pela estrutura:
Figure img0036
IA.
Em qualquer uma das modalidades dessa invenção envolvendo um composto de fórmula II, uma forma de II é representado pela estrutura:
Figure img0037
Em qualquer uma das modalidades dessa invenção envolvendo um composto de fórmula III, uma forma de III é representada pela estrutura:
Figure img0038
IIIA;
Em qualquer uma das modalidades dessa invenção envolvendo um composto de fórmula IV, uma forma de IV é representada pela estrutura:
Figure img0039
IVA.
Em qualquer uma das modalidades dessa invenção envolvendo um composto de fórmula V, uma forma de V é representada pela estrutura:
Figure img0040
VA.
Em qualquer uma das modalidades dessa envolvendo um composto de fórmula VI, uma forma representada pela estrutura:
Figure img0041
VIA
Em qualquer uma das modalidades dessa invenção envolvendo urn composto de fOrmula VII, uma forma de VII é representada pela estrutura:
Figure img0042
alquer urna das modalidades dessa invençdo envolvendo urn composto de fOrmula VIII, uma forma de VIII é representada pela estrutura:
Figure img0043
VIIIA.
Em qualquer uma das modalidades dessa invenção envolvendo um composto de fórmula IX, uma forma de XI é representada pela estrutura:
Figure img0044
Também são fornecidos os compostos de fórmula XA, XB, XC ou XD, em que o composto é preparado de acordo com os métodos aqui:
Figure img0045
em que: Rs é alquil, aralquil ou alifático opcionalmente substituído; e R6 é H ou um grupo protetor de amino. Numa modalidade, R5 é um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo alifático, um grupo aralquil, um grupo heterociclilalquil e um grupo aril.
Em outra modalidade, R5 é metil, etil, propil, 2 5 propil, butil, pentil, hexil, 4-metilpentil, 2-metilpropil, ciclopentil, cicloexil, ciclopentilmetil, cicloexilmetil, feniletil, fenilpropil, fenilbutil, (d)-mentil, (l)-mentil, 1-adamantil, 2-adamantil, 1-indanil, 2-indanil, bornil, 3- tetraidrofuranil, benzil, α-metilbenzil, 4-clorobenzil, 4 10 fluorbenzil, 4-metilbenzil, 4 -(2-propil)benzil ou 4- trifluormetilbenzil.
Em outra modalidade, R5 é etil ou um benzil opcionalmente substituído.
Em ainda outra modalidade, R5 é etil ou benzil. 15 Numa modalidade dessa invenção, Rft é um grupo protetor de amino e o grupo protetor de amino é -C(O)R" OU -C(O)OR7, e o R' é aril (C6-C10) ou aril (C6-C10)-alifático (C1-C12), em que o aril é opcionalmente substituído. Numa forma dessa modalidade, -C(O)OR , em que R é benzil opcionalmente 20 substituído, preferivelmente benzil.
Quaisquer aminas obtidas conforme descrito aqui podem ser usadas com ou sem isolamento da mistura reacional. O pró-fármaco do inibidor da caspase desejado pode ser derivado de, por exemplo, V, VII ou da amina livre de XIV (ou conforme descrito ou na forma reduzida) pela ligação da porção P2, P2-P3 ou P2-P3-P4 apropriada. Um acoplamento de uma amina com tal porção pode ser executado usando o ácido carboxílico correspondente, ou seu equivalente reacional, sob condições de formação de ligação amida padrões ou de acoplamento. Uma reação de acoplamento típica inclui um solvente adequado, a amina numa concentração na faixa de cerca de 0,01 até 10 M, preferivelmente cerca de 0,1 até 1,0 M, o ácido carboxílico necessário, uma base e um reagente de acoplamento de peptídeo.
Se uma amina é usada sem isolamento, o acoplamento pode ser executado in situ no solvente da mistura reacional usada na preparação da amina, ou num solvente diferente. A essa mistura reacional, o ácido carboxílico necessário pode ser adicionado e a reação mantida numa temperatura na faixa de cerca de 0 “C até 100 °C, preferivelmente entre cerca de 20 °C até cerca de 40 °C. A base e o reagente de acoplamento de peptídeo são, em seguida, adicionados à mistura, a qual é mantida numa temperatura na faixa de cerca de 0 °C até cerca de 60 °C, preferivelmente entre cerca de 20 °C até cerca de 40 °C. A base é tipicamente uma base de amina terciária, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU, DBN, N- metilimidazol, preferivelmente trietilamina ou diisopropiletilamina. A quantidade de base usada é geralmente de até 20 equivalentes por equivalente da amina (por exemplo, IV) , preferivelmente pelo menos cerca de 3 equivalentes de base. Exemplos de reagentes de acoplamento de peptídeo incluem DCC (dicicloexilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida) , di-p-toluoilcarbodiimida, BDP (dietilfosfato-l-cicloexil-3-(2-morfoliniletil)carbodiimida 1-benzotriazol), EDC (hidrocloridrato de l-(3- dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida), fluoreto cianúrico, cloreto cianúrico, TFFH (hexafluorfosfato de tetrametilfluorformamidínio), DPPA (difenilfosforazidato), BOP (hexafluorfosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio), HBTU (hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il N,N,N',N'-tetrametilurônio), TBTU (tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio), TSTU (tetrafluorborato de O-(N- succinimidil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio), HATU (N-óxido de hexafluorfosfato de N-[(dimetilamino) l-H-1,2,3- triazolo[4,5,6]-piridin-1-iImetileno]-N-metilmetanamínio), BOP-C1 (cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico), PyBOP (tetrafluorfosfato de 1-H-l,2,3-benzotriazol-l-iloxi)- tris(pirrolidino)fosfônio, BrOP (hexafluorfosfato de bromotris(dimetilamino)fosfônio), DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona) PyBrOP (hexaf luorfosfato de bromotris(pirrolidino)fosfônio). EDC, HOAT, BOP-C1 e PyBrOP são reagentes de acoplamento de peptídeo preferidos. A quantidade de reagente de acoplamento de peptídeo está na faixa de cerca de 1,0 até cerca de 10,0 equivalentes. Reagentes opcionais que podem ser usados na reação formadora de ligação amida incluem DMAP (4-dimetilaminopiridina) ou reagentes éster ativos, tais como HOBT (1-hidroxibenzotriazol), HOAT (hidroxiazabenzotriazol), HOSu (hidroxisuccinimida), HONB (endo-N-hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida), em quantidades na faixa de cerca de 1,0 até cerca 10,0 equivalentes.
Alternativamente, uma pessoa pode tratar uma amina com um equivalente reativo do ácido carboxílico R3COOH, tal como P2-, P3-P2- ou P4-P3-P2-C (=0) X1, onde C(=O)x’ é um grupo que é mais reativo do que COOH na reação de acoplamento. Exemplos de grupos -C(=O)X1 inclui grupos onde X1 é Cl, F, OC(=O)R (R = alifático ou aril), SH, SR, SAr ou SeAR.
Uma variedade de grupos químicos são conhecidos que podem ser usados como a porção P3-P2 do ICE ou do pró- fármaco inibidor da caspase. Exemplos de tais grupos P3-P2 são apresentados na Tabela 1 como parte de uma porção P4- P,-P2.
Figure img0046
Figure img0047
onde n é de zero a três; AA se refere a urna cadela lateral de aminoácido; X é N, 0, S, SO, S02, CHF, CF2, C(R3)2, C=O ou C=NOR; A" é 0, S OU H2; Y é N ou CH; Ré hidrogênio, 5 grupo alquil Ci-i2, grupo aril ou grupo heteroaril, os grupos R sendo opcionalmente substituídos com um ou mais halogênios; R3 é um alquil com de um a seis carbonos; R4 é R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O ou RSO2; e R’ é hidrogênio, halogênio, alquil, alcoxi, haloalquil, haloalcoxi, amino, fenil, fenoxi, hidroxi, alcoxicarbonil, carboxi1, alquilcarbonil, alquilsulfonil, alquilsulfoxil, 5 alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino, dialquilamino, aminossulfonil ou ciano; e Re e R são independentemente selecionados de R3, aril, heteroaril, (alquil Ci-i2)aril, benzocicloalquil (Cx 12) ou (alquil Ci-i2) heteroaril. 10 Grupos P4-P3-P2 preferidos são apresentados na Tabela 2. Tabela 2. Grupos P4-P3-P2 preferidos
Figure img0048
Figure img0049
onde Rb é um benzil opcionalmente substituído conforme descrito abaixo ou 2-indanil, e a porção P4 é representada por R-T-, em que R-T- é R-CO, ROC=O, RNHC=O, RC(O)C=O ou RSO2. Grupos R preferidos de P4 são apresentados na Tabela
Figure img0050
Tabela 3. Grupos R preferidos de P4 
Figure img0051
Figure img0052
Em modalidades específicas, R-T- é R-CO, onde R é 1- naftil, 2-naftil, 1-isoquinolil ou
Figure img0053
onde as posições 3 e 5 de R são independentemente e opcionalmente substituídas por halogênio, preferivelmente 5 cloro, ou alquil Ci-3, e a posição 4 é opcionalmente substituída por amino, acetamido, hidroxila ou metóxi. Os grupos P4-P3 P2 mais preferidos são apresentados na Tabela 4. Tabela 4. Grupos P^-Pj-P; mais preferi dos
Figure img0054
onde Ré, se referindo à Tabela 3, um dos seguintes grupos: 100, 105, 107, 108, 114, 117, 119, 126, 136, 139, 140 e 141. 5 Na ligação da porção P4-P(-P2, ou parte da mesma, a porção pode ser ligada numa peça como ou subunidades da porção podem ser adicionadas de uma forma seqüencial conforme descrito acima. Por exemplo, prolina Cbz-protegida 
Figure img0055
Depois da remoção do grupo Cbz, pode ser ligada por alquilação ou acilação do nitrogênio da 5 prolina. Em certas modalidades, métodos do presente processo procedem através da butenolactona XV, onde X é cloro, bromo ou iodo:
Figure img0056
XV.
Uma butenolactona inicial preferida é a bromofuranona XV (em que X = Br) , a qual pode ser obtida de acordo com Escobar et al., Na. Quim. 1971, 67, 43. Alternativamente, outros reagentes de fórmula GIIA e GIIB podem ser comercialmente disponíveis ou produzidos a partir de métodos conhecidos. Ver, por exemplo, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Grup Preparations", 2* edição, por Richard C. Larock, páginas 638, 659, 661 e 724.
Também dentro do escopo dessa invenção, outra modalidade da reação de acoplamento de uma amina procede por acilação do ânion da amina usando um equivalente reacional do ácido carboxílico, tal como P2-, P2-P3- ou P2 P3-P4-C(=0)X, onde C(=O)X é conforme descrito acima. O ânion da amina é primeiramente gerado pelo tratamento da amina num solvente com qualquer base adequada. Exemplos de solventes que podem ser usados incluem éteres, tais como THF, DME, dioxano, éter dietílico, éter metil-terc- 10 butílico; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, tetracloreto de carbono, dicloroetano; ou outros solventes orgânicos, tal como acetonitrila. Solventes preferidos incluem THF, DME, tolueno ou 15 diclorometano. Bases adequadas para gerar o ânion incluem bases orgânicas tais como hidreto de metal alcalino, um terc-butóxido de metal alcalino, um alquil ou um aril- litio, tal como metil-, butil- ou fenil-lítio; uma amida de metal alcalino, tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio, 20 sódio ou potássio, diisopropilamida ou tetrametilpiperidina. Bases preferidas incluem bis(trimetilsilil)amida de lítio, diisopropilamida de lítio ou tetrametilpiperidina de lítio. O ânion da amina é tratado com o equivalente de ácido carboxílico numa temperatura reacional que pode estar na faixa de cerca de - 78 °C até 120 °C, preferivelmente entre cerca de 0 °C até 60 °.
Condições de redução para reduzir a dupla ligação no 5 anel de furanona podem também ser usadas como condições de desproteção. Por exemplo, quando Rs (em XIV) ou RG (em X) é cbz, condições podem ser usadas para reduzir a dupla ligação e, também, para remover o grupo cbz.
Aqui, os métodos descrevem uma seqüência na qual a 10 butenolactona é primeiramente acoplada com uma porção Px ou Px.y de caspase e, em seguida, a dupla ligação do anel é reduzida. Alternativamente, a redução e acoplamento podem ser efetuados na ordem reversa.
Em ainda outra modalidade, essa invenção fornece um 15 processo para preparar um composto de fórmula XVI:
Figure img0057
XVI; em que R1 é uma porção P4-P3-P2 de um inibidor de caspase, o P4-P}-P2 é c-1 da Tabela 2, o P4 é 108 da Tabela 3, R5 é conforme aqui definido (por exemplo, etil) e o processo é 20 de acordo com os métodos daqui.
Essa invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula IVA:
Figure img0058
compreendendo a cristalização seletiva de um composto fórmula:
Figure img0059
IA/C a partir de tolueno. Alternativamente, um processo para o preparo de composto de fórmula IVA:
Figure img0060
compreende a cristalização dinâmica de um composto fórmula:
Figure img0061
IA/C pelo contato da mistura de IA/C com um ácido de Lewis num solvente, opcionalmente incluindo um ácido prótico.
Essa invenção também fornece um processo para o preparo de um composto de fórmula IVA:
Figure img0062
IVA; compreendendo a reação de um composto de fórmula II:
Figure img0063
pelo contato da mistura de IA/C corn urn ácido de Lewis nurn solvente, opcionalmente incluindo urn âcido prótico.
Essa invenção tambérn fornece urn processo para o preparo de um composto de fórmula III:
Figure img0064
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio e uma base num solvente, incluindo opcionalmente um catalisador de transferência de fase.
São também fornecidos métodos de preparo do composto aldeídico correspondente (de, por exemplo, XVI) por esses processos. Por exemplo, o composto IV preparado de acordo com essa invenção pode ser convertido ao composto aldeídico correspondente, isto é, pela conversão da furanona a um aldeído.
Em outra modalidade, essa invenção fornece um processo para o preparo de um composto de fórmula XVI:
Figure img0065
XVI ; em que Rs é uma porção P4-P3-P2 de um inibidor de caspase, o P4-P3-P2 é d-1 da Tabela 2, P4 é 141 da Tabela 3, RJ é conforme aqui definido (por exemplo, etil), e o processo está de acordo com os métodos daqui.
Concordantemente, esse composto (ver o composto 412f e/ou o composto correspondente 412 conforme revelado na WO 97/22619, o qual é aqui incorporado por referência) é preparado pela reação de um composto de fórmula II:
Figure img0066
II; e um composto de amida apropriado, na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fase e um solvente apropriado. Um composto de amida apropriado poderia ser derivado do grupo P4-P3-P2 d-la na Tabela 4, isto é, um composto:
Figure img0067
em que R é ou H ou um isoquinolinoil (isto é, o grupo P4 141 na Tabela 3, em que há um ligante carbonil entre o composto e o grupo isoquinolinoil.
Em ainda outras modalidades, a invenção fornece um processo para o preparo de um composto beta-amidocarbonil de fórmula XXX:
Figure img0068
compreendendo os passos de: a) reagir um composto de fórmula XIII:
Figure img0069
XIII; com um composto de formula XIII:
Figure img0070
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio, uma base, num solvente, opcionalmente um catalisador de transferência de fase, para produzir um composto de fórmula XXXI: em que:
Figure img0071
X é um grupo de saída;
Cada Ra é H, um alquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, -CN, -C(O)-Oalquil ou halogênio;
Cada R2 é, independentemente, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e um grupo aril opcionalmente substituído;
Cada R4 é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heterociclo opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou R2 e R4, juntamente com os grupos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído;
Cada R1 é um alifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um grupo protetor, P2-, P3-P2- ou P4-P3-P2-; P2- é
Figure img0072
Figure img0073
5 Té -C(0)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- ou -SO2-;
Cada R é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído ou P2;
Cada R5 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído;
Cada R6 é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um fenil opcionalmente substituído, ou R5 e R6, tomados juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR50-;
Cada R7 é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído, ou R7 e Rg, juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros ou aril (ver, por exemplo, compostos f, h, i, n e o apresentados na Tabela 1 e os compostos o-l, 0-2 e o-3 apresentados na Tabela 2) , ou um sistema de anel fundido bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada um dos anéis fundidos contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de -O-, -S-, ou -NR50- (ver, por exemplo, os compostos g e j apresentados na Tabela 1, e os compostos g- 1 e j 1 apresentados na Tabela 2), ou quando R5 e Rc, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados formam um anel, R7 e o sistema de anel formado por R5 e R6 formam um sistema de anel fundido bicíclico opcionalmente substituído, com de 8 a 14 membros (ver, por exemplo, os compostos g, k, 1 e m, apresentados na Tabela 1, e os compostos d-1, d-2, k-1, 1-1, 1-2, m-1 e m-2 apresentados na Tabela 2) , em que o sistema de anel fundido bicíclico é,opcionalmente, adicionalmente fundido com um fenil opcionalmente substituído para formar um 5 sistema de anel fundido tricíclico de 10 a 16 membros opcionalmente substituído (ver, por exemplo, os compostos e e q apresentados na Tabela 1, e os compostos e-1 e q-1 apresentados na Tabela 2); Cada Rs é independentemente H ou um grupo protetor; e
Cada Rso é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído; e m é de 0 a 2. Em algumas modalidades, R3 é uma porção orgânica.
Em certas modalidades, a variável R em P4 pode ser um alifático, aril ou heteroaril, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogênios, grupos alcoxi, -CN, -NO2, -N(R5O)2, -SQnlKRsoh, -NC(O)R50, -SOnR50 ou 20 heterocicloalquil.
O processo compreende ainda a redução do composto de fórmula XXXI para produzir um composto de fórmula XXX.
Em algumas modalidades, P2- tem a estrutura
Figure img0074
no qual o anel A é de 5 a 7 membros, heterociclo monocíclico opcionalmente substituído, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no 5 qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -O-, -S- ou -NR53_t R50 é H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente 10 substituído.
Em modalidades especIficas, a anal A tem a estrutura:
Figure img0075
P2- tem a estrutura
Figure img0076
Em certas modalidades, o anel A tem a estrutura
Figure img0077
Em modalidades específicas, P2- tem a estrutura
Figure img0078
Em outra modalidade, o processo para produzir um composto de fórmula
Figure img0079
compreende: a) reagir um composto de fórmula:
Figure img0080
orn urn composto de formula:
Figure img0081
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fase e um solvente, para produzir um composto de fórmula
Figure img0082
em que: X é um grupo de saída tal como Br,-
Cada Ra é H, um alquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, -CN, -C(O)-Oalquil ou halogênio;
Cada R2 é, independentemente, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e um grupo aril opcionalmente substituído;
Cada R4 é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heterocíclico opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou R2 e R1, juntamente com os grupos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído; P2 é
Figure img0083
T é -C(0)~, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- ou -SO2-;
Cada R é, independentemente, um alifático,ou aril, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, 5 halogênios, grupos alcoxi, -CN, -N02, -N(R50)2, -SOmN(R50)2, - NC(O)R50, -SOIT1R5O ou heterocicloalquil ;
Cada R5 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um 10 fenil opcionalmente substituído;
Cada Rf, é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um fenil opcionalmente substituído, ou Rs e R6, tomados juntos 15 com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional 20 selecionado de -O-, -S- ou -NR7-;
Cada R7 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído; R8 é H ou um grupo protetor; e
Numa modalidade específica, um composto de fórmula
Figure img0084
no qual Rs é alquil Ci-C5, reage com
Figure img0085
para produzir o composto
Figure img0086
O processo pode ainda compreender o passo de colocar em contato uma mistura racêmica de compostos de fórmula
Figure img0087
no qual Rs é um grupo protetor, com um ácido de Lewis, opcionalmente na presença de um ácido prótico, num solvente orgânico, para produzir compostos com a estrutura
Figure img0088
Em algumas modalidades, a resolução das alcoxifuranonas pode ser conseguida pela recristalização 5 seletiva a partir de um solvente orgânico.
O processo pode incluir a redução da dupla ligação em XXXI. Por exemplo, o composto de fórmula
Figure img0089
é reduzido sob as condições aqui descritas para produzir um 10 composto de fórmula
Figure img0090
Depois da produção deste composto, as porções P3- e P4- podem ser acopladas ao composto conforme descrito acima. Em ainda outra modalidade, o processo para a produção de um composto de fórmula
Figure img0091
compreende: (a) a redução do composto de fórmula
Figure img0092
para produzir um composto de fórmula
Figure img0093
em que
Cada Ra é H, um alquil opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, -CN, -C(0)-Oalquil ou 10 halogênio,-
Cada R2 é, independentemente, um grupo alifático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído e um grupo aril opcionalmente substituído,-
Cada R4 é, independentemente, um alifático opcionalmente substituído, um heterociclo opcionalmente substituído, um aril opcionalmente substituído, ou R2 e R1, juntamente com os grupos aos quais eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído;
Figure img0094
T é -C(O), -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- ou -SO2-;
Cada R é, independentemente, um alifático, ou aril, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogênios, grupos alcoxi, -CN, -NO2, -N(R50)2, -SOmN (R50) 2. -NC(O)R50, -SO^RSO ou heterocicloalquil;
Cada R’ é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído;
Cada Rs é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, um fenil opcionalmente substituído, ou R5 e RG/ tomados juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclo monocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 membros, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -0-, -S- ou -NR50-;
Cada R50 é independentemente H, um alifático 5 opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído; e R8 é um grupo protetor; e m é de 0 a 2. Um processo para a produção de um composto de fórmula
Figure img0095
compreende: a) o contato de uma mistura racêmica de compostos representados pela fórmula
Figure img0096
com um ácido de Lewis num solvente orgânico, incluindo opcionalmente um ácido prótico, em que O anel A é de 5 a 7 membros, heterociclo monocíclico opcionalmente substituído, ou um heterociclo bicíclico opcionalmente substituído, de 6 a 12 membros, no qual cada anel heterocíclico contém opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de -O-, -S- ou -NR50.;
Cada R'1 é um alquil C1-C5; Cada Rlfl é H, um grupo protetor, P3- ou P4-P{;
Figure img0097
P4 é R-T; T é -C(O)-, -O-C{O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- ou -SO2-; e
Cada R é, independentemente, um alifático, aril ou um heteroaril, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogênios, grupos alcoxi, -N(R5o)2, -SOmN(R50)2, -NC(O)RS0, -SOmR50 ou heterocicloalquil.
Cada R7 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído, ou R7 e o anel A formam um sistema de anel fundido bicíclico opcionalmente substituído, de 8 a 14 membros, em que o sistema de anel fundido bicíclico é opcionalmente ainda fundido com um fenil opcionalmente substituído para formar um sistema de anel fundido tricíclico, de 10 a 16 membros, opcionalmente substituído;
Cada Rço é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído; Ra é um grupo protetor; e m é de 0 a 2. Alternativamente, a resolução de
Figure img0098
pode ser conseguida por cromatografia ou cristalização seletiva a partir de um solvente orgânico. Um processo para a produção de um composto de fórmula
Figure img0099
compreende: a redução de um composto de fórmula
Figure img0100
em que
Cada Rlü é H, um grupo protetor, P3- ou P4-P3-;
Figure img0101
5 P4-P3- e
Figure img0102
P4 é R-T; Té -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- ou -SO2-;
Cada R é, independentemente, um alifático, aril ou 10 heteroaril, cada um opcionalmente substituído com de 1 a 3 alifáticos, halogênios, grupos alcoxi, -CN, N02, -N(R50)2f - SO,nN(Rso) 2, -NC(0)R5O, -SO^RSO ou heterocicloalquil;
Cada R7 é, independentemente, H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente 15 substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído, ou R7 e o anel A formam um sistema de anel fundido bicíclico opcionalmente substituído, de 8 a 14 membros, em que o sistema de anel fundido bicíclico é opcionalmente ainda fundido com um fenil opcionalmente substituído para formar um sistema de anel fundido tricíclico, de 10 a 16 membros, opcionalmente substituído;
Cada R50 é independentemente H, um alifático opcionalmente substituído, um heteroalquil opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído ou um fenil opcionalmente substituído; R8 é um grupo protetor; e m é de 0 a 2.
Os processos aqui descritos podem ser usados para produzir derivados de ácido aspártico, tais como porções aldeídicas de ácido aspártico. Por exemplo, os processos aqui descritos podem ser usados para produzir compostos contendo as porções P4-P3-P2 apresentadas nas Tabelas 1, 2, 3 e 4 apresentadas acima, e os compostos específicos nas Tabelas 5 e 6 abaixo. Adicionalmente, os processos aqui descritos podem ser usados para produzir compostos conhecidos. Especificamente, os processos são úteis para o preparo de compostos revelados na WO 95/35308, WO 99/47545, WO 04/058718, WO 04/002961, WO 04/106304, WO 03/088917, WO 03/068242, WO 03/042169, WO 98/16505, WO 93/09135, WO 00/55114, WO 00/55127, WO 00/61542, WO 01/05772, WO 01/10383, WO 01/16093, WO 01/42216, WO 01/72707, WO 01/90070, WO 01/94351, WO 02/094263, WO 01/81331, WO 02/42278, WO 03/106460, WO 03/103677, WO 03/104231, US 6,184,210, US 6,184,244, US 6,187,771, US 6,197,750, US 6,242,422, US 6,235.899, do encontro da Sociedade de Química Americana em abril de 2001 (ACS) em São Diego, 5 Califórnia, EUA, WO 02/22611, US2002/0058630, WO 02/085899, WO 95/35308, US 5,716,929, WO 97/22619, US 6,204,261, WO 99/47545, WO 01/90063, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2(6), 613, e WO 99/03852, todas as quais, conforme aqui estabelecido, são aqui incorporadas por referência.
Compostos preferidos para uso de acordo com essa invenção são descritos na WO 04/058718, WO 04/002961, WO 95/35308, US 5,716,929, WO 97/22619, US 6,204,261, WO 99/47545 e WO 01/90063, todas as quais, conforme aqui estabelecido, são aqui incorporadas por referência. Tabela 5
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Para que essa invenção seja mais completamente entendida, os seguintes exemplos preparativos são estabelecidos. Esses exemplos são para o propósito de 5 ilustração somente e nào para serem interpretados como limitantes do escopo da invenção sob qualquer aspecto.
As abreviações aqui utilizadas são conhecidas pelos profissionais habilitados. 0 esquema 1 mostra as sínteses que estão exemplificadas abaixo. 5 Esquema 2. Exemplos sintéticos
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Exemplo 1 1 Preparo de 4-bromo-5-etoxi-5H-furaπ-2-ona
Esse procedimento pode ser executado de uma maneira similar àquela descrita por C. Escobar, et al., Ann. Quim. 1971), 67, 43 - 57). A uma solução de 5-etoxi-5H-furan-2- ona (II, R1 = Et) (10,0 g, 78,0 mmol) em tetracloreto de carbono (50 mL) a 0 ”C é adicionado durante 0,5 h uma solução de bromo (4,05 mL, 78,2 mmol) em tetracloreto de carbono (25 mL). A reação é agitada durante 1 h a 0 °C, em 10 seguida durante 2 h à temperatura ambiente. Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi destilado num curso curto com bomba de vácuo (cerca de 0,5 mm). A fração coletada a 100 °C - 120 °C produziu 4-bromo- 5-etoxi-5H-furan-2-ona (13,2 g, 82% de rendimento) como um 15 óleo amarelo. RMN LH (500 MHz, CDCIJ δ 6,24 (s, 1H), 5,63 (s, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H) ppm. Acoplamento de CBZ-Pro-NH2 e bromoetoxifuranona cata1isado com Pd 20 A um frasco de fundo redondo de 1L, CBZ-Pro-NH2 (20 g, 80,4 mmol), Pd(OAc)2 (0,36 g, 1,6 mmol), XANTPHOS (1,4 g, 2,4 mmol) foram carregados. O sistema foi purgado com gás nitrogênio por 10 minutos. Tolueno foi adicionado (200 mL) e a reação foi agitada com aquecimento até 50 °C. Depois de alcançar 50 °C, a reação foi agitada por 30 minutos. A mistura mudou de uma pasta amarela para uma solução vermelho-tijoio conforme o complexo com a amida dissolvida e o (XANTPHOS)Pd(OAc)2 se formou. Uma solução de K2CO3 (26,6 g, 192 mmol) em água (200 mL) foi adicionado e a reação foi deixada aquecer até 50 °C. A um béquer, bromoetoxifuranona (18,3 g, 88,4 mmol) e tolueno (30 mL) foi carregado. A reação é agitada até que seja formada uma solução (leve aquecimento pode ser necessário pelo fato da dissolução ser endotérmica). A solução do brometo é adicionada lentamente à solução de catalisador/amida a 50 °C durante 3 - 3,5 hr. Depois de completada a adição, a agitação da mistura reacional continuou a 50 °C por 4 horas. Enquanto ainda a 50 °C, as fases foram separadas e a fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi lavada com água (100 mL) a 50 °C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi concentrada até % do volume e esfriada até a temperatura ambiente. Cristais foram adicionados (50 mg) se a cristalização não tivesse se iniciado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h (de um dia para o outro), esfriada até 0 °C e agitada por 3 - 5 h. O sólido foi filtrado e rinsado com tolueno gelado. O sólido foi seco in vacuo a 40 - 50 "C para produzir um sólido branco cristalino (10,8 g, 36% de rendimento).
Numa síntese alternativa, um frasco foi carregado com Pd2(dba)3 (4,18 g, 4,6 mmol), Xantphos (7,90 g, 13,7 mmol), CBZ-prolina amida (50 g, 201 mmol), Cs2CO3 (65,5 g, 201 5 mmol) e tolueno (770 mL). A mistura foi agitada a 35 °C por 30 minutos para produzir uma mistura marrom/amarela.
Bromoetoxifuranona (41,7 g, 201 mmol) como uma solução em 30 mL de tolueno foi adicionado à mistura marrom/amarela. A solução foi aquecida até 80 °C. Depois de 10 15 minutos, a análise por HPLC mostrou 90% de reação completa (comparando CBZ-prolina amida e o produto), e não permaneceu nenhuma bromoetoxifuranona. Outros 4,1 g de bromoetoxifuranona foi adicionado à mistura reacional a 85 °C. Depois de agitar por 30 min, a análise de HPLC mostrou 15 97% da reação completa. Outros 2,8 g de bromoetoxifuranona foi adicionado. Depois de agitar por 45 min, análise por HPLC não mostrou CBZ-prolina amida remanescente. A mistura foi esfriada a 20 - 25 °C, e água (200 mL) foi adicionada, seguido por hidrogenossulfato de sódio aquoso saturado (400 20 mL). Foi observada evolução de gás. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com hidrogenossulfato de sódio aquoso saturado, em seguida com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (1:1 EtOAc:hexanos, em seguida 3:1 de EtOAc: hexanos) para produzir 55,7 g (74% de rendimento) do produto desejado como um óleo marrom claro. 5 RMN rH (de-DMSO) : Ô 10,20 (s, 0,5 H) ; 10,00 (s, 0,5 H) ; 7,55 (br S, 5H) ; 6,35 (s, 1H) ; 5,85 (s, 0,5 H) ; 5,70 (s, 0,5 H) ; 5,30 (m, 2H) ; 4,60 (br s, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 2,05 (m, 4H) ; 1,40 (m, 3H). 10 Exemplo 2
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2
A um frasco foi carregado o produto bruto produzido conforme descrito acima (37,36 g, 0,1 mol) e tolueno (187 15 mL) . A mistura foi agitada para produzir uma solução bege/marrom. Cristais do composto 2 (226 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, a 0 - 5 °C durante 8 horas, em seguida à temperatura ambiente por outros 7 dias. A solução foi 20 esfriada novamente até 0 - 5 °C e agitada por 3 horas, filtrada, e o sólido foi rmsado com tolueno. O sólido foi seco no ar para produzir 5,61 g (15% de rendimento) do composto título como uma mistura 97:3 de anômeros. RMN TH (dfc-DMSO): δ 7,35 - 7,25 (m, 5H); 5,75 (d, 1H); 5,70 (d, 1H) ; 5,1 - 4,9 (m, 2H) ; 4,35 (m, 1H) ; 3,70 (m, 5 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 3,40 (m, 2H) ; 2,15 (m, 1H) ; 1,80 (m, 2H); 1,20 (t, 1,5 H); 1,10 (t, 1,5H). Exemplo 3
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A um frasco foi carregado o composto descrito no Exemplo 2 (5,00 g, 13,3 mmol), Pd(OH)2 a 20% / C (1,00 g, 50% de umidade), acetato de isopropila (30 mL) e DMF (10 mL) . A mistura foi hidrogenada sob 50 psig H2 a 0 - 5 °C por 5 horas, em seguida à temperatura ambiente durante 21 h. A análise por HPLC mostrou a reação como estando 97% completa. A mistura foi filtrada através de celite e os sólidos foram rinsados com uma solução 3:1 de acetato de isopropila:DMF para produzir o composto desprotegido do exemplo 2. Ao sal de Cbz-t-leu-OH diciclohexilamina foi 20 adicionado acetato de isopropila (30 mL) e H2SO4 1,0 M (30 mL) . A mistura foi agitada até que fossem obtidas duas fases límpidas. A fase aquosa foi descartada e a fase orgânica foi lavada com água (30 mL) . A fase orgânica foi coletada. 'A fase orgânica foi adicionado DMF (10 mL) , em seguida hidroxibenzotriazol (2,2 g, mmol) . EDC (2,8 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A essa mistura foi adicionada a solução de hidrogenação acima. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8,5 h. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 1 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaHSO4 0,5 M aquoso, cloreto de sódio aquoso saturado e água. A solução foi concentrada até a secura para produzir 4,04 g (62% de rendimento) do composto título.
Alternativamente, um reator de pressão Parr de 2 litros foi carregado com 100,0 g (0,267 mol) de um composto descrito no Exemplo 2, e 10,0 g de Pd/C a 10% (50% de umidade). O reator foi purgado com nitrogênio durante 10 minutos. 800,0 mL de acetato de etila, seguido por 19,5 mL de ácido trifluoracético foram, então, adicionados. 0 reator foi em seguida fechado, pressurizado até 60 psi com hidrogênio, seguido por ventilação. Esse ciclo foi repetido duas vezes. A reação foi agitada por 2 horas sob hidrogênio (60 psi). O catalisador de paládio foi filtrado através de uma almofada de celite, e o filtrado foi mantido a 4°C até ser necessário para o passo de acoplamento subsequente. A um frasco de fundo redondo de 3 bocas, de 3 litros, equipado com agitador mecânico e um termo acoplador foi carregado 43,3 g de 1-hidroxibenzotriazol (anidro, 0,320 mol) . A esse frasco foi adicionada uma solução de Cbz-t- leucina (70,8 g em 430 mL de EtOAc) . DMF (190 mL foi carregado a essa suspensão, e uma solução amarelo clara límpida foi obtida. A essa solução foi carregado hidrocloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3 - etilcarbodiimida (EDO, 56,3 g, 0,294 mol). Uma delgada suspensão se formou e foi agitada durante 2 horas a 22 °C. A essa suspensão foi carregada a solução do composto desprotegido do exemplo 2 (sal de TFA) . Trietilamina (112 mL, 0,801 mol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos, e a suspensão resultante foi agitada a 22 °C por 2 horas. Água (400 mL) foi adicionada, e a mistura bifásica foi agitada durante 12 horas a 22 °C. Essa mistura bifásica foi, em seguida, transferida para um funil de separação de 4 litros, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com 4 00 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada, seguido por água (2 x 400 mL). 0 acetato de etila foi destilado sob vácuo até um volume final de aproximadamente 400 mL. A essa solução bruta foi carregado 200 mL de heptano, seguido por semeadura com 1,0 g do composto do exemplo 3. A suspensão turva foi, em seguida, esfriada até 5 °C, o que resultou na formação de uma pasta grossa. Heptano adicional foi carregado (400 mL) sobre um período de três horas, enquanto mantendo o lote a 5 °C. Os sólidos foram isolados por filtração a vácuo, rinsando o bolo do filtro com uma mistura 2:3 de EtOAc/heptano (2 x 100 mL) . Os sólidos foram secos por 12 horas num forno a vácuo a 22 °C, com um escorrimento de nitrogênio (80% de rendimento para 2 etapas). RMN :H (CDCI3) δ 7,5 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,4 - 7,3 10 (m, 5H) ; 5,5 (sobreposição d, m, 2H, J = 5,3 Hz); 5,1 (d, 1H, J = 12,3 Hz); 5,1 (d, 1H, J = 12,2 Hz); 4,7 - 4,6 (m, 2H); 4,4 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 3,9 (m, 1H); 3,8 (q, 1H, J = 8,4 Hz); 3,7 - 3,6 (m, 2H); 2,8 (dd, 1H, J = 17,2, 8,4 Hz); 2,4 - 2,3 (sobreposição m, dd, 2H, J = 17,2, 10,4 Hz); 2,1 15 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,3 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ; 1,0 (S, 9H). Exemplo 4 : Esquema 3 e exemplos sintéticos Esquema 3
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o composto descrito no Exemplo 3 pode ser ainda modificado pela remoção do grupo protetor e do acoplamento de porções adicionais à amina leucina. 5 Exemplo 5: Esquema 4 e procedimentos alternativos Esquema 4
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A um frasco de fundo redondo de 3 bocas, de 1 litro, equipado com agitação mecânica e com uma entrada de 10 nitrogênio foi carregado 50,0 g do composto do exemplo 2 (0,134 mol) e 10.0 g de Pd/C a 10% (50% de umidade). O recipiente foi purgado com nitrogênio por 10 minutos. Ácido fórmico (500 mL) foi adicionado, e a suspensão foi agitada sob nitrogênio por 16 horas a 22 °C. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e ao filtrado foi adicionado 20,6 mL de ácido trifluoracético. O ácido fórmico foi destilado sob vácuo, e o ácido fórmico remanescente foi removido por destilação azeotrópica com tolueno. 0 óleo bruto obtido foi dissolvido em 150 mL de acetato de etila, e éter metil-terc-butílico (100 mL) foi carregado gota a gota durante 2 horas para cristalizar o sal trifluoracetato. A suspensão foi esfriada até 5 °C, e os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, rinsando com uma solução 3:2 de EtOAc/MTBE (2 x 50 mL) para fornecer o produto desejado como um sal de TFA com 55% de rendimento. RMN XH (dG-DMSO) δ 11,6 (br. s, 1H) ; 9,1 (br. S, 2H) ; 6,15 (S, 1H); 6,05 (s, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,3 (m, 2H) ; 2,35 (m, 1H) ; 1,95 (m, 3H) ; 1,2 )t, 3H, J = 6,7 Hz) .
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A um frasco de fundo redondo de 3 bocas, de 1 litro, equipado com agitação mecânica, funil de adição e com uma entrada de nitrogênio foi carregada uma solução de Z-terc leucina (20,6 g, 0,0776 mol) em dieloromeCano (250 mL). 1- hidroxibenzotriazol anidro (10,5 g, 0,0776 mol) foi adicionado a essa solução, seguido por 14,9 g de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 0,0766 mol).
Uma solução homogênea foi conseguida e foi agitada por 2 horas a 22 °C. A essa reação foi carregado 25,0 g de análogo de prolina desprotegida (sal de TFA, 0,0706 mol) , seguido por 4-metilmorfolina (15,5 mL, 0,141 mol). A solução foi agitada por 3 horas a 22 °C. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e lavada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (10 0 mL) , seguido por uma solução de ácido cítrico 10% aquosa (100 mL). A camada orgânica foi purificada por cromatografia em sílica gel (50% de EtOAc/hexano) para produzir o produto 15 desejado com 60% de rendimento.
RMN (df.-DMSO) δ 11,0 (s, 1H) ; 7,35 (m, 5H) ; 7,25 (d, 1H); 6,0 (br.s, 2H); 5,1 (d(ab), 1H); 5,0 (d(ab), 1H); 4,5 (br. S, 1H) ; 4,2 (d, 1H) ; 3,8 (m, 3H) ; 3,65 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 1,9 (m, 2H) ; 1,8 (m, 1H) ; 1,2 (t, 3H) ; 1,0 (s, 20 9H) . Esquema 6 e exemplos sintéticos Esquema 5
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21,7 mL de água foi adicionado a uma mistura de 100,0 g de CBZ-prolinamida, 0,92 g de acetato de paládio, 3,47 g 10 de Xantphos, 111,2 g de carbonato de potássio e 2,93 g de brometo de cetiltrimetilamônio em tolueno (1.000 mL), mantendo a temperatura a T = 20 - 25 °C. Todos os carregamentos e adições ao recipiente foram feitos sob nitrogênio para evitar/limitar a oxidação do catalisador de 15 paládio. A reação foi, em seguida, aquecida até T = 50 - 55 °C e agitada por cerca de 2 horas. Separadamente, bromoetoxifuranona (91,5 g) e tolueno (100 mL) foram carregados num frasco separado e agitado a 20 - 25 °C até ocorrer a completa dissolução. A solução de 5 bromoetoxifuranona foi, em seguida, adicionada à mistura reacional inicial durante 3-3,5 horas a 50 - 55 ° e, em seguida, agitada até que a reação fosse completa num rendimento quantitativo em cerca de 1 hora. A mistura reacional foi filtrada a T = 50 - 55 °C e os sólidos foram 10 rinsados com tolueno (500 mL) . O filtrado foi lavado com água (500 mL) . A fase aquosa foi descartada e a fase orgânica foi concentrada até aproximadamente 500 mL a < 50 °C sob vácuo. A solução foi esfriada até 5 °C- 10 °C e 9,8 g de trietóxido de alumínio foram adicionados. 15 Num frasco separado, 11,3 mL de cloreto de acetila foram adicionados a uma solução feita de 100 mL de tolueno e 9,7 mL de etanol, mantendo a temperatura a T = 5 - 10 °C (geração in situ de HC1 anidro) , em seguida a mistura foi agitada a T = 5 - 10 °C por cerca de 1 hora. A solução de 20 tolueno / etanol / HC1 foi, em seguida, adicionada à mistura reacional anterior durante 15 minutos a T = 5 - 10 °C, em seguida semeada com o produto e agitada a T = 5 - 10 °C durante 12 horas, a T = 20 - 25 °C por 48 horas, a T = 5 - 10 °C por 12 horas. 0 produto foi filtrado a T = 5 - 10 °C e lavado com 100 mL de tolueno. O material úmido foi dissolvido a 70 °C - 75 ÜC) em 1.500 mL de tolueno e a solução foi filtrada a 75 °C através de Dicalite(agente auxiliar de filtração). Os sólidos foram rinsados com 100 mL de tolueno. A solução orgânica foi concentrada a vácuo até 500 mL. A pasta resultante foi esfriada até 20 - 25 °C durante 1 hora, agitada por 3-4 horas, filtrada e o produto foi rinsado com 100 mL de tolueno. 0 produto foi seco sob vácuo a 35 - 40 °C. Passo 2:
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A furanona do passo 1 (100 g) foi carregada numa autoclave de aço inoxidável (3 L) juntamente com 20 g de paládio 5% em carvão vegetal (aproximadamente 50% de umidade), seguido por 800 mL de acetato de etila de 19,5 mL de ácido trifluoracético. A autoclave foi pressurizada com hidrogênio (4 bar) e a temperatura foi ajustada à T = 20 - 25 °C. A hidrogenólise correu por 2-3 horas, repressurizando periodicamente até 4 bar conforme o consumo de hidrogênio procedeu, até que o consumo de hidrogênio cessou. O catalisador foi retirado por filtração e lavado duas vezes com 100 mL de acetato de etila para produzir uma solução do composto de prolina desprotegido.
Separadamente, uma solução de ácido sulfúrico {14,6 mL) em água (330 mL) foi adicionada à uma mistura de 119,2 g de sal de Cbz-t-leucina diciclohexilamina e 430 mL de acetato de etila. A solução resultante foi agitada à T = 20 - 25 °C durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com 500 mL de água e adicionada à 43,3 g de hidroxibenzotriazol. DMF (190 mL) foi adicionado à essa mistura seguido por 56,3 g de EDC, o qual produziu uma mistura reacional turva a partir da solução amarelada límpida. A reação foi agitada à T = 20 - 25 °C por 30 - 60 minutos. A solução do composto de prolina desprotegida da autoclave foi carregada para a mistura reacional, 81,1 g de trietilamina foi, em seguida, adicionado gota a gota (durante 20 - 30 minutos) e a mistura turva resultante foi agitada à T = 20 - 25 °C por 1,5-2 horas. 400 mL de água foi adicionado e a reação agitada à 20 - 25 °C por 12 horas. A camada orgânica foi separada e lavada com 400 mL de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa (7,5%) e duas vezes com 4 00 mL de água. Essas lavagens com água foram efetuadas a 45 - 50 °C. A fase orgânica foi concentrada até um volume de 400 mL a 40 - 45 °C. 300 mL de acetato de etila foram adicionados e a mistura foi concentrada até 350 mL para remover a água residual. A solução foi esfriada até 20 - 25 ° e 200 mL de N-heptano foram adicionados durante 1 hora a 20 - 25 °C, e a mistura foi semeada com o composto apresentado no Exemplo 3 acima e agitada a T = 20 - 25 °C durante 1 hora. A pasta resultante foi esfriada a T = 5 - 10 °C e agitada por uma hora adicional na mesma temperatura. 400 mL de N-heptano foram adicionados durante 2-3 horas a T = 5 - 10 °C, a pasta foi filtrada e rinsada duas vezes com acetato de etila/N-heptano (40 mL, 60 mL, respectivamente). Os cristais foram secos sob vácuo a T = 35 - 40 °C por, pelo menos, 8 horas. Passo 3:
Figure img0121
O produto do passo 2 (100 g) , paládio a 5% em carvão vegetal (aproximadamente 50% de umidade, 20 g) 100 mL de DMF, 600 mL de acetato de etila e 43,1 g de ácido cítrico monoidratado foram carregados numa autoclave de aço inoxidável (3 L). A autoclave de aço inoxidável foi pressurizada com hidrogênio (4 bar) e a temperatura foi ajustada para -2 até +2 °C. A reação correu durante 2-3 horas, repressurizando periodicamente até 4 bar conforme o prosseguimento do consumo de hidrogênio. O catalisador foi retirado por filtração e lavado com uma mistura de 85 mL de acetato de etila e 15 mL de DMF.
Separadamente, 23,5 g de N-metilmorfolina é adicionada 5 para uma mistura de 33,1 g de ácido 4-aminoclorobenzóico, 34,4 g de 2-cloro-4,6-dimetoxitriazina (DMT-C1) em 300 mL de acetato de etila em 20 - 30 minutos à temperatura ambiente durante 2-3 horas a 23 - 27 oc para obter o éster ativo DMT do ácido 4-amino-3-clorobenzóico. A mistura 10 é esfriada até 0 ° até +5 °C e 300 mL de água purificada são adicionados à solução, mantendo a temperatura na mesma faixa. A solução do produto de t-leucina desprotegido como sal de citrato é adicionada a 0 °C até +5 °C durante 30 - 60 minutos, a mistura reacional é em seguida levada até o 15 pH 6,5 - 7,5 pela adição de hidróxido de sódio a 30% (quantidade aproximada: 71 mL), e agitada 6-7 horas à 20 °C até 25 °C. Depois do fim da reação, as fases são separadas e a camada orgânica adicionada à solução de bissulfato de sódio (15 g de bissulfato de sódio em 235 mL 20 de água) e agitadas por 3 horas a 20 °C até 25 °C. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada quatro vezes com água (150 mL cada), duas vezes com solução de bicarbonato de sódio (total: 20 g de bicarbonato de sódio em 400 mL de água) e uma vez com 150 mL de água. À solução é adicionado $ 10 g de carvão vegetal ativado e 10 g de Dicalite e filtrada, e os sólidos lavados com 100 mL de acetato de etila. O filtrado foi destilado sob vácuo até um volume de 200 mL a < 40 °C, quando a mistura resultante cristalizou. 5 Acetato de etila (150 mL) foi adicionado até um volume total de 350 mL. N-heptano (300 mL) foi adicionado durante 2 horas e, após agitar a pasta durante 3 horas a 20 °C até 25 °C, o sólido foi filtrado, lavado com acetato de etila / N-heptano (100 mL, 1:1) e seca a 60 °C sob vácuo. 10 Todos os documentos aqui citados são, por meio disto, aqui incorporados por referência.
Enquanto nós descrevemos uma variedade de modalidades dessa invenção, é aparente que nossos exemplos básicos podem ser alterados para produzir outras modalidades as 15 quais utilizam os compostos e métodos dessa invenção. Por exemplo, grupos protetores além de CBZ podem ser usados para proteger aminas em um ou mais dos passos sintéticos acima descritos. Consequentemente, será percebido que o escopo dessa invenção está para ser definido pelas 20 reivindicações em anexo e não pelas modalidades específicas as quais foram representadas a título de exemplo.

Claims (29)

1. Processo de produção de um composto de
Figure img0122
caracterizado pelo fato de compreender purificar uma mistura de
Figure img0123
em que R8 é um grupo protetor e R9 é alquila C1-C5, e a purificação inclui a cristalização seletiva ou a cristalização de forma dinâmica da mistura.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de purificação da mistura compreende a cristalização seletiva da mistura com um solvente orgânico.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de purificação compreende a cristalização dinâmica a qual compreende o contato da mistura com um ácido de Lewis e um solvente, opcionalmente incluindo um ácido prótico.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a etapa de purificação compreende o contato da mistura com Al(Oalquil)3 em um solvente sob condições ácidas.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mistura é colocada em contato com Al(OEt)3 em tolueno na presença de HCl.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I: I.
Figure img0124
7. Composto caracterizado pelo fato de ser de fórmula I-A/C:
Figure img0125
IA/C.
8. Composto caracterizado pelo fato de ser de fórmula:
Figure img0126
9. Composto caracterizado pelo fato de ser de fórmula I:
Figure img0127
IA.
10. Processo para preparar um composto de fórmula IA:
Figure img0128
caracterizado pelo fato de compreender purificar um composto de fórmula IA/C
Figure img0129
em que a etapa de purificação inclui a cromatografia, a cristalização seletiva ou a cristalização de forma dinâmica da mistura.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de purificação da mistura compreende a separação dos isômeros por cromatografia.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de purificação da mistura compreende a cristalização seletiva da mistura com um solvente orgânico.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o solvente é tolueno.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de purificação compreende a cristalização de forma dinâmica, a qual compreende o contato da mistura com um ácido de Lewis e um solvente, opcionalmente incluindo um ácido prótico.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a etapa de purificação compreende o contato da mistura com Al(Oalquil)3 em um solvente sob condições ácidas.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a mistura é colocada em contato com Al(OEt)3 em tolueno na presença de HCl.
17. Processo para o preparo de um composto de fórmula I:
Figure img0130
caracterizado pelo fato de compreender: a) reagir um composto de fórmula II:
Figure img0131
e um composto de fórmula III: 
Figure img0132
III; na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio, uma base em um solvente incluindo opcionalmente um catalisador de transferência de fase para produzir o composto de fórmula I.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é Pd(OAc)2 ou Pd2dba3.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o ligante de paládio é fosfina, bisfosfina, XantPhos, DPEPhos ou bis(difenilfosfino)ferroceno.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o ligante de paládio é XantPhos.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o solvente é tolueno, dioxano ou THF, quer sozinho ou em combinação.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a base é K2CO3 ou Cs2CO3.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o solvente inclui um catalisador de transferência de fase.
24. Processo para o preparo de um composto de fórmula IV:
Figure img0133
fato de compreender reduzir e desproteger um composto de fórmula I:
Figure img0134
para produzir um composto de fórmula V:
Figure img0135
reagir o composto de fórmula V com cbz-terc-leucina, sob condições de acoplamento, para produzir um composto de fórmula VI:
Figure img0136
reagir o composto de fórmula VI sob condições de desproteção para produzir uma amina e reagindo a amina e o 4-amino-3-clorobenzóico para produzir um composto de fórmula IV.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula IV é representado pela estrutura:
Figure img0137
o composto de fórmula I é representado pela estrutura:
Figure img0138
o composto de fórmula V é representado pela estrutura: VA; e/ou
Figure img0139
o composto de fórmula VI é representado pela estrutura:
Figure img0140
26. Processo para preparar um composto de fórmula IV:
Figure img0141
caracterizado pelo fato de compreender reagir um composto de fórmula I: I
Figure img0142
sob condições de desproteção para produzir um composto de fórmula VII: VII;
Figure img0143
reagir o composto de fórmula VII com cbz-terc-leucina, sob condições de acoplamento, para produzir um composto de fórmula VIII:
Figure img0144
reduzir e desproteger o composto de produzir um composto de fórmula IX:
Figure img0145
IX; e reagir o composto de fórmula IX e ácido 4-amino-3- ou um derivado seu adequado para o acoplamento a uma amina sob condições de acoplamento, para produzir o composto de fórmula IV.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula IV é representado pela estrutura:
Figure img0146
o composto de fórmula I é representado pela estrutura:
Figure img0147
o composto de fórmula VII é representado pela estrutura:
Figure img0148
VIIA; o composto de fórmula VIII é representado pela estrutura:
Figure img0149
VIIIA; e/ou o composto de fórmula IX é representado pela estrutura:
Figure img0150
IXA.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto:
Figure img0151
é obtido pela purificação de um composto de fórmula:
Figure img0152
em que a etapa de purificação inclui a cromatografia, a cristalização seletiva ou a cristalização de forma dinâmica da mistura.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de compreender ainda: reagir um composto de fórmula II:
Figure img0153
e um composto de fórmula III:
Figure img0154
na presença de um catalisador de paládio, um ligante de paládio, uma base, opcionalmente um catalisador de transferência de fase, opcionalmente água, e um solvente.
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ZA (1) ZA200607605B (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
WO2005085236A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
JP4848367B2 (ja) * 2004-05-15 2011-12-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｃｅインヒビターを使用した発作の処置
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
CA2669917A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Dawn M. George Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
GEP20125645B (en) * 2007-02-27 2012-09-25 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
WO2010017408A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 The Buck Institute For Age Research Caspase inhibitors and uses thereof
US9113848B2 (en) * 2010-02-03 2015-08-25 Covidien Lp Surgical retrieval apparatus
JP5769655B2 (ja) * 2012-03-30 2015-08-26 ユニ・チャーム株式会社 吸収性物品
CN103193572B (zh) * 2013-04-07 2015-06-17 山东大学 一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法
WO2018112626A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Andrea Leblanc Caspase-1 inhibition and uses thereof for prevention and treatment of neurological conditions

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB9123326D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
BE1008343A3 (nl) 1994-05-06 1996-04-02 Dsm Nv Bidentaat fosfineligand
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE195923T1 (de) * 1995-11-09 2000-09-15 Akzo Pq Silica Vof Kompaktiertes natriumsilicat
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
AU739496B2 (en) 1996-09-12 2001-10-11 Idun Pharmaceuticals, Incorporated Novel tricyclic compounds for the inhibition of the ice/ced-3 protease family of enzymes
ATE310528T1 (de) 1996-09-12 2005-12-15 Idun Pharmaceuticals Inc Hemmung der apoptose unter verwendung von inhibitoren der interleukin-1 beta converting enzym (ice)/ced-3 familie
US6200969B1 (en) 1996-09-12 2001-03-13 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of apoptosis using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
IL128940A0 (en) 1996-09-12 2000-02-17 Idun Pharmaceuticals Inc C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases and pharmaceutical compositions containing them
US5968927A (en) 1996-09-20 1999-10-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds for the inhibition of the ICE/ced-3 protease family of enzymes
AU738341B2 (en) 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US5919790A (en) 1996-10-11 1999-07-06 Warner-Lambert Company Hydroxamate inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CA2268086A1 (en) 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonamide interleukin-1.beta. converting enzyme inhibitors
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6184244B1 (en) 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 2000-02-11 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
ATE388139T1 (de) 1997-12-18 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyridone als hemmer der sh2-domäne der src- familie
AU1466399A (en) 1998-01-20 1999-08-02 Basf Aktiengesellschaft N-(2-(5-benzyloxycarbonyl-amino-6-oxo-2-(4-fluorophenyl)-1,6 -dihydro-1-pyrimidinyl)aceto- xyl)-l-aspartic acid aldehyde as an (in vivo) inhibitor of interleukin-1beta converting enzyme (ice)
JP4594520B2 (ja) 1998-03-19 2010-12-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼのインヒビター
US6197750B1 (en) 1998-07-02 2001-03-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
AU765462B2 (en) 1999-03-16 2003-09-18 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
CA2367340A1 (en) 1999-03-16 2000-09-21 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
CN1176941C (zh) 1999-04-09 2004-11-24 西托维亚公司 Caspase抑制剂及其应用
JP4749640B2 (ja) 1999-07-19 2011-08-17 メルク フロスト カナダ リミテツド ピラジノン、このような化合物を含む組成物
EP1163208B1 (en) 1999-08-06 2004-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
KR20020033777A (ko) 1999-08-27 2002-05-07 추후보정 치환된 α-히드록시 산 카스파제 억제제 및 이의 용도
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
EP1268425B1 (en) 2000-03-29 2008-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamate caspase inhibitors and uses thereof
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
IL152393A (en) * 2000-04-24 2008-03-20 Vertex Pharma Process for making aspartic acid acetal derivatives
TWI291462B (en) 2000-04-25 2007-12-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydrate crystal of neuraminic acid compound
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US7053057B2 (en) 2000-05-23 2006-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
JP2003535865A (ja) 2000-06-07 2003-12-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カスパーゼインヒビターおよびその使用
KR100904788B1 (ko) 2000-07-21 2009-06-25 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스의 ｎｓ3-세린 프로테아제억제제로서의 신규한 펩티드
EP1317454B1 (en) 2000-09-13 2011-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
AU2002232541A1 (en) 2000-11-21 2002-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazole and benzimidazole caspase inhibitors and uses thereof
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
WO2002085899A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
EP1392289A2 (en) 2001-05-23 2004-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
DE60217114T2 (de) 2001-07-11 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Verbrückte bizyklische serinproteaseinhibitoren
EP1436248A2 (en) 2001-10-09 2004-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for synthesizing aspartic and glutamic acid derivatives and diazoketone intermediates thereof
US7410956B2 (en) 2002-02-11 2008-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitor prodrugs
WO2003088917A2 (en) 2002-04-19 2003-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Regulation of tnf-alpha
US7138395B2 (en) 2002-06-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US7001899B2 (en) 2002-06-10 2006-02-21 The Procter & Gamble Company Interleukin converting enzyme inhibitors
US7041696B2 (en) 2002-06-17 2006-05-09 The Procter & Gamble Company Interleukin-1β converting enzyme inhibitors
AR040350A1 (es) 2002-06-28 2005-03-30 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y usos de los mismos
CN100366612C (zh) 2002-12-20 2008-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 4-氧代-3-(1-氧代-1h-异喹啉-2-基乙酰氨基)-戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
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