MXPA05000069A - Inhibidores de caspasa y uso de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de caspasa y uso de los mismos.

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Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de la formula (l); utiles como inhibidores de caspasas. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos, procesos para preparar los compuestos, y metodos para utilizar los compuestos y composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones o trastornos.

Description

INHIBIDORES DE CASPASA Y USOS DE LOS MISMOS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de solicitud provisional de los Estados Unidos 60/392 , 592 presentada el 28 de junio de 2002 y la solicitud provisional de los Estados Unidos 60/435,073, presentada el 20 de diciembre de 2002, la totalidad de ambos documentos se incorpora en la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que inhiben las caspasas que producen apoptosis celular e inflamación. La invención también se relaciona con los procesos para preparar los compuestos y con los métodos para utilizar los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención para tratar enfermedades donde se implica la actividad de caspasa .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo principal mediante el cual los organismos eliminan las células no deseadas. La desrregulación de la apoptosis, ya sea apoptosis excesiva o el fracaso para experimentarla, se ha implicado en diversas enfermedades tales como por ejemplo, cáncer, trastornos inflamatorios y autoinmunes agudos, enfermedades isquémicas y ciertos trastornos neurodegenerativos (véase en general Science, 281, 1283-1312 (1998); Ellis et al., Ann . Rev. Cell. Biol., 7, 663 (1991)) . Las caspasas son una familia de enzimas de cisteina proteasa que son los suministradores clave en las trayectorias de señalización para la apoptosis y el desensamble celular (Thornberry, Chem. Biol., 5, R97-R103 (1998) ) . Estas trayectorias de señalización varían dependiendo del tipo y estímulo celular, aunque todas las trayectorias de apoptosis parecen converger en una trayectoria efectora común que conduce a la proteólisis de proteínas importantes. Las caspasas están implicadas tanto en la fase efectora de la trayectoria de señalización y la dirección 5' adicional en su iniciación. Las caspasas en la dirección 5' implicadas en los eventos de ' iniciación se activan y a su vez activan otras caspasas que están implicadas en las últimas fases de la apoptosis . Caspasa-1, la primera caspasa identificada, también se conoce como enzima convertidora de interleucina o ICE". La caspasa-1 convierte la interleucina-?ß precursora ("pIL-?ß") a la forma activa pro-inflamatoria mediante la escisión especifica de pIL-?ß entre Asp-116 y Ala-117. Además de la caspasa-1 también existen otras once caspasas humanas conocidas, todas se escinden específicamente en residuos de aspartilo. También se observa que tienen requisitos severos para al menos cuatro residuos de aminoácido en el lado N-terminal del sitio de escisión. Las caspasas se han clasificado en tres grupos que dependen de la secuencia de aminoácidos que se prefieren o reconocen principalmente. El grupo de caspasas, que incluye las caspasas 1, 4, y 5, se ha mostrado que prefieren aminoácidos aromáticos hidrófobos en la posición 4 en el lado N-terminal del sitio de escisión. Otro grupo que incluye las caspasas 2, 3 y 7, reconoce los residuos de aspartilo en ambas posiciones 1 y 4 en el lado N-terminal del sitio de escisión, y de preferencia una secuencia de Asp-Glu-X-Asp . Un tercer grupo, que incluye las caspasas 6, 8, 9 y 10, tolera muchos aminoácidos en la secuencia primaria de reconocimiento, aunque parece preferir los residuos con cadenas laterales alifáticas, ramificadas, tales como por ejemplo,' valina y leucina en la posición 4. Las caspasas también se han agrupado de acuerdo con su función supuesta. La primera subfamilia consiste de las caspasas-1 (ICE), 4, 5 y 13. Estas caspasas han mostrado estar ' implicadas en el procesamiento de la citocina pro-inflamatoria y por consiguiente desempeñan una función importante en la inflamación. La caspasa-1, la enzima más estudiada de esta clase, activa el precursor IL-?ß mediante escisión proteolitica . Por lo tanto, esta enzima desempeña una función importante en la respuesta inflamatoria. La caspasa-1 también está implicada en el procesamiento del factor inductor de interferón-? (IGIF) que estimula la producción de interferón gamma, un inmunorregulat or clave que modula la presentación de antigenos, la activación T-celular y la adhesión celular. Las caspasas restantes constituyen la segunda y tercera subfamilias. Estas enzimas son de primordial importancia en las trayectorias de señalización intracelular que conducen a apoptosis. Una subfamilia consiste de las enzimas implicadas en los eventos de iniciación en la trayectoria apoptótica, que incluye la transducción de señales provenientes de la membrana plasmática. Los miembros de esta subfamilia incluyen las caspasas-2, 8, 9 y 10. Las otras subfamilias, que consisten de las caspasas efectoras 3, 6 y 7, están implicadas en los eventos de escisión en la dirección 3' finales que dan por resultado en interrupción sistemática y muerte de la célula por apoptosis. Las caspasas implicadas en la transducción de señal en la dirección 3' activan las caspasas en la dirección 3' que luego desactivan los mecanismos de reparación de ADN, fragmentan el AD , desmontan el citoesqueleto celular y por último fragmentan la célula. El conocimiento de las cuatro secuencias de aminoácidos reconocidas principalmente por las caspasas, se ha utilizado para diseñar los inhibidores de caspasa. Se han preparado inhibidores t etrapeptidicos reversibles que tienen la estructura CH3CO- [P4] - [P3] - [P2] -CH (R) CH2C02H donde P2 a P4 representan una secuencia óptima para econocimiento de aminoácidos y R es un aldehido, nitrilo o cetona capaces de ligarse a la caspasa cisterna sulfhidrilo.
Rano y Thornberry, Chem . Biol. 4, 149-155 (1997) ; Mjalli, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993) ; Nic olson et al., Nature 376, 37-43 (1995) . Se han preparado inhibidores irreversibles con base en la secuencia de reconocimiento de tetrapéptidos análogos donde R es una aciloximetilcetona -COCH2OCOR' R' se ejemplifica por un fenilo sustituido opcionalmente como 2 , 6-diclorobenzoiloxi y donde R es COCH2X donde X es un grupo saliente como F o Cl. Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle et al., J Med. Chem. 37, 563-564 (1994) . La utilidad de los inhibidores de caspasa para tratar una variedad de estados de enfermedad en mamíferos asociados con un aumento en la apoptosis celular se ha demostrado utilizando los inhibidores de caspasa peptídica. Por ejemplo, en modelos de roedor, se ha mostrado que los inhibidores de caspasa reducen la intensidad del infarto e inhiben la apoptosis cardiomiocít ica después del infarto al miocardio, reducen el volumen de la lesión y el déficit neurológico que resultan de la apoplejía, para reducir la apoptosis pos-traumática y el déficit neurológico en la lesión cerebral traumática, son eficaces en el tratamiento de la destrucción hepática fulminante, y mejoran la supervivencia después del choque endotóxico. Yaoita et al., Circulatio r 97, 276 (1998); Endres et al., J Cerebral BlOOd Flow and Metabolism, 18, 238 , (1998); Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998) ; Yakovlev et al., J Neuroscience, 17, 7415 (1997 ); Rodriquez et al., J. Exp. Med. , 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med. , 5, 585 (1999) . En general, los inhibidores peptidicos descritos anteriormente son muy potentes contra algunas de las enzimas de caspasa. Sin embargo, esta potencia no siempre se ha reflejado en modelos celulares de apoptosis. Además, los inhibidores peptidicos se caracterizan típicamente por propiedades farmacológicas indeseables como absorción oral deficiente, estabilidad deficiente y metabolismo rápido. Plattner y Norbeck, en Drug Discovery Technologies, Clark y Moos, Eds . (Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1990) . Se ha reportado el reconocimiento de la necesidad por mejorar las propiedades farmacológicas de los inhibidores de caspasa peptídica, inhibidores pept idomimét icos . Entre éstos, los inhibidores donde el aminoácido P3 se ha reemplazado por los derivados de 3-aminopiridin-2-onas y 5-aminopirimidin-4-onas han recibido mucha atención (patente de los Estados Unidos 5,756,466 (Bemis et al.); Dolle et al. J. Med. Chem. 39, 2438, (1996); Golee et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2181, (1997); Semple et al, Biorg.Med. Chem. Lett. 7, 1337, (1997) implicando los compuestos de estructura general: en donde R1-R4 y X son diversos grupos. Debido a los problemas inherentes de los inhibidores peptidicos, sigue habiendo una necesidad por moléculas pequeñas, inhibidores de caspasa no peptídica que son potentes, estables, y penetran las membranas para proporcionar una inhibición eficaz de la apoptosis in vivo. Estos compuestos podrían ser sumamente útiles para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente donde las enzimas de caspasa desempeñan una función. La WO 01/42216 expone inhibidores de caspasa y los usos de los mismos. La presente invención proporciona una selección con respecto a la exposición en la WO 01/42216.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuesto de la fórmula I: en donde : X es CH o N; Y es halo, trifluorofenoxi , o tetrafluorofenoxi ; R2 es alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_6; R3 es hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3; y R4 es hidrógeno, halo, OCF3, SR, C , CF3, Ar, o T-Ar; en donde: T es O o S; R es un alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_s; Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3/ CN, OMe, OCF3, y R5R6 ; y R5 y R6 cada uno es independientemente H o Ci_6alquilo, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 het eroátomos seleccionados de O, S, NH, y N(Ci_ 6alquilo) ; con la condición de que cuando Y sea halo, entonces tanto R3 como R4 , no sean simultáneamente hidrógeno. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas y métodos que utilizan estas composiciones para tratar una enfermedad provocada por caspasa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: I en donde : X es CH o N; Y es halo, trifluorofenoxi , o tetrafluorofenoxi; R2 es alquilo de cadena recta o ramificado de C!_6; R3 es hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3 y R4 es hidrógeno, halo, OCF3, SR, CN, CF3, Ar, o T-Ar; en donde : T e s O o S ; R es un alquilo de cadena recta o ramificado de i-e? Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalment e con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3, C , OMe, OCF3, y NR5R6; y R5 y R6 cada uno es independientemente H o alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_6, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, NHf y N (alquilo de cadena recta o ramificado de C1- 6 ) ; con la condición de que cuando Y sea halo, entonces tanto R3 como R4, no sean simultáneamente hidrógeno. En otra modalidad de la fórmula I, R4 es hidrógeno, halo, OCF3, CN, CF3, o T-Ar ; en donde T, Ar, y las otras variables son como se definieron ante iormente . Los compuestos de la presente invención representan una selección con respecto al género de la Publicación Internacional del PCT WO 01/42216, la exposición total de la misma se incorpora en la presente. Específicamente, los compuestos de la presente invención tienen una capacidad inesperada y sorprendente para inhibir la apoptosis y/o inhibir la liberación de ?1-1ß proveniente de las células activadas . De acuerdo con una modalidad preferida, R2 en la fórmula I es etilo, n-propilo, o isopropilo. acuerdo con una modalidad más preferida, R2 en la fórmula I es etilo. De acuerdo con modalidad todavía más preferida, R2 en la fórmula I es (S) -etilo. De acuerdo con una modalidad preferida, R3 en la fórmula I es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida, Y en la fórmula I es F, trifluorofenoxi , o tetrafluorofenoxi .
De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IA: en donde : R2 es etilo, n-propilo, o isopropilo; y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CN, CF3, o Ar, con la condición de que tanto R3 como R4 no sean simultáneamente hidrógeno ; Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3, CN, OMe, OCF3, y NR5R6; y R5 y R6 cada uno es independientemente H o de alquilo de cadena recta o ramificado de Ci-e, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, NH, y N (alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_6) ; De acuerdo con otra modalidad de la fórmula IA R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3, con la condición de que tanto R3 como R4, no sean simultáneamente hidrógeno; y R2 es como se definió anteriormente para la fórmula IA. De acuerdo con una modalidad preferida, R2 en el compuesto de la fórmula IA es etilo. De acuerdo con una modalidad más preferida, R2 en la fórmula IA es (S) -etilo. De acuerdo con otra modalidad preferida, R2 en el compuesto de la fórmula IA es isopropilo.
De acuerdo con una modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula IA es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida, R4 en el compuesto de la fórmula IA es F, Cl, CN, Ar, o CF3. De acuerdo con una modalidad más preferida, R4 en el compuesto de la fórmula IA es Cl . De acuerdo con otra modalidad más preferida, R4 en el compuesto de la fórmula IA es CF3. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula IA es hidrógeno, y R4 es F, Cl, CN, Ar, o CF3. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula IA es hidrógeno y R4 es Cl . De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula IA es hidrógeno y R4 es CF3. De acuerdo con otra modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula IA es hidrógeno y R4 es Ar . De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IB : IB en donde : X es CH o N; R2 es etilo, n-propilo, o isopropilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3; y Ar2 es tri fluorofenilo o tetrafluorofenilo. De acuerdo con una modalidad preferida, Ar2 en el compuesto de la fórmula IB es 2,3,5,6-tetrafluorofenílo . De acuerdo con una modalidad preferida, R2 en el compuesto de la fórmula IB es etilo. De acuerdo con una modalidad más preferida, R2 en la fórmula IB es (S) -etilo. De acuerdo con una modalidad preferida, X en el compuesto de la fórmula IB es CH . De acuerdo con una modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula IB es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida, R4 en el compuesto de la fórmula IB es F, Cl, o CF3.
De acuerdo con una modalidad más preferida, R4 en el compuesto de la fórmula IB es Cl . De acuerdo con una modalidad más preferida, R4 en el compuesto de la fórmula IB es CF3. De acuerdo con una modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula IB es hidrógeno, y R4 es F, Cl, o CF : De acuerdo con otra modalidad preferida, Ar2 en el compuesto de la fórmula IB es 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, R3 es hidrógeno, y R4 es Cl . De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IC: en donde : R2 es etilo, n-propilo, o isopropilo; R3 es hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3; R4 es halo, OCF3, CN, CF3, SR, o T-Ar; T es O o S ; R es un alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_6; Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3, CN, OMe, OCF3, y NR5R6; y R5 y R6 cada uno es independientemente H o alquilo de cadena recta o ramificado de x-e, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, NH, y N (alquilo de cadena recta o ramificado de C _6) · De acuerdo con una modalidad preferida del compuesto de la fórmula IC, R4 es T-Ar ; De acuerdo con una modalidad preferida, R2 en el compuesto de la fórmula IC es etilo. De acuerdo con una modalidad más preferida, R2 en la fórmula IC es (S) -etilo. De acuerdo con una modalidad preferida, R3 en el compuesto de la fórmula CI es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida, R4 en el compuesto de la fórmula CI es F, Cl, CN, o CF3. De acuerdo con una modalidad más preferida, R4 en el compuesto de la fórmula IC es Cl . De acuerdo con una modalidad preferida, el T en el compuesto de la fórmula CI es O.
De acuerdo con una modalidad preferida, Ar si está presente en el compuesto de la fórmula CI, se sustituye opcionalmente con CF3 o halo (de preferencia, halo es cloro o flúor) . En el sentido en que se utiliza en la presente, Cx-6" indica la presencia de 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono (o los heteroátomos opcionales sustituidos para los mismos) . De acuerdo con una modalidad más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, seleccionado de la siguiente Tabla 1: TABLA 1 Ej emplo R« R3 R2 Y X 1 Cl H Et F CH 2 CF3 H Et F CH 3 H Cl Et F CH 4 H CF3 Et F CH 5 Cl H Et 2,3,5, 6- N tetrafluoro fenoxi Ejem lo R4 R3 R2 Y X 6 H H Et 2, 3, 5, 6- N tetrafluoro fenoxi 7 H H Et 2, , 6-trifluoro N fenoxi 8 H H Et 2,3, 6-trifluoro N fenoxi 9 H H Et 2,3,5, 6- CH tetrafluofo fenoxi 10 Cl H Et 2,3,5,6- CH tetrafluofo fenoxi 11 Cl Cl Et 2,3,5, 6- CH tetrafluofo fenoxi 12 2-cloro-fenoxi H Et F N 13 3-cloro-fenoxi H Et F N 14 3-fluoro-fenoxi H Et F N 15 2, 4-dicloro-fenoxi H Et F N 16 fenilsulfanilo H Et F N 17 3-fluoro- H Et F N fenilsulfañilo 18 Cl H i-Pr F CH 19 CF3 H Et 2,3,5, 6- CH tetrafluoro fenoxi 20 CF3 H Et 2,3,5, 6- N tetrafluoro fenoxi 21 fenilo H Et F CH 22 S (n-Pr) H Et F N De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto de la fórmula I, como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una modalidad preferida, la composición farmacéutica de la presente invención comprende : a) un compuesto de la fórmula IA, la fórmula IB, o la fórmula IC; y b) un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una modalidad más preferida, la composición farmacéutica de la presente invención comprende un compuesto seleccionado de la Tabla 1 anterior . Los compuestos de esta invención pueden existir en solución ya sea como la forma 1 abierta o la forma 2 de hemicetal ciclizado. La representación en la presente de cualquier forma isomérica se debe entender que incluye la otra.
Forma 1 Forma 2 Será evidente para alguien con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas o formas hidratadas, todas estas formas de los compuestos quedan dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente se debe entender que incluyen todas las formas estereoquimicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquimicos individuales, asi como también las mezclas enant ioméricas y diastoméricas de los compuestos de la presente quedan dentro del alcance de la invención. ? menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en la presente también se debe entender que incluyen los compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono 3C- o C-enriquecido queda dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención se pueden preparar en general mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica para compuestos análogos. Las rutas sintéticas para los compuestos de la presente invención se describen genéricamente en la WO 01/42216. Para fines de ilustración, se proporcionan los siguiente Esquemas I-IV para la síntesis de los compuestos de la presente invención.
Esquema I Reactivos : (a) EDC/DMAP/HOBt/THF; (b) Peryodinano Dess-Martin; (c) TFA/DCM En el Esquema I anterior, se utilizan las siguientes abreviaturas: EDC es l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida ; HOBt es 1-hidroxibenzotriazol ; THF es tet ahidrofurano ; TFA es ácido t i f luoracético ; DCM es dicloromet ano ; DMAP es 4-dimet ilaminopiridina . El ácido A se acopla al amino alcohol B para proporcionar C. El grupo hidroxi en el compuesto C se oxida para proporcionar la cetona seguida por la hidrólisis ácida del ter butil éster para proporcionar I' como el ácido libre. En el caso de las fluorometil cetonas donde CH2Y es CH2F, el amino alcohol B se puede obtener mediante el método de Revesz et al., Tetraedron Lett. 35, 9693 (1994) . En el caso de las fenoxi cetonas fluoro-sustituidas donde Y en CH2Y es 2,3,5,6-tetrafluorofenoxi , 2 , 4 , 6-trifluorofenoxi , o 2,3,6-trifluorofenoxi , el amino alcohol B se puede obtener mediante métodos análogos a aquellos de Semple et al., Bioorganic and Medicinal Chemlstry Letters, 7, 1337 (1997) (Esquema II) .
Esquema II B' Reactivos : (a) KF/DMF/Ar2OH; (b) NaBH4/THF; (c] H2/Pd/C/MeOH En el esquema II anterior, se utilizan las siguientes abreviaturas: KF es fluoruro de potasio; DMF es , N-dimet ilformamida ; Ar2OH es ya sea 2,3,5,6-tetrafluorofenol, 2 , 4 , 6-trifluorofenol o 2,3,6-trif luorof enol ; THF es tetahidrofurano; MeOH es metanol . La bromocetona D disponible comercialment e se hace reaccionar con el fluorofenol sustituido adecuadamente y fluoruro de potasio para proporcionar la fenoxi cetona E. La cetona luego se reduce con borohidruro de sodio para proporcionar F, que se hidrogena utilizando paladio sobre carbono como el catalizador para proporcionar el amino alcohol (fenilo Ar2=fluoro-sustituido) .
Esquema III Reactivos : (a) calor; (b) HC1 conc./IPA; (c) TFA/DC En el Esquema III anterior, se utilizan las siguientes abreviaturas: IPA es alcohol isopropí lico ; TFA es ácido trifluoracéti co y DCM es diclorometano . Se pueden preparar en forma quiral derivados de ácido i soquinolin- 1-ona (en la fórmula I, X=C) utilizando la secuencia sintética mostrada en el Esquema III. La isocumarina de partida G se prepara mediante métodos análogos a Narasimhan et al., Synthesis, 797 (1975) y Margaretha et al., Tetrahedron 56, 6763 (2000) a menos que se establezca de otra manera. La isocumarina G se calienta primero con ter-butil éster del ácido ( S ) -2-aminobut irico disponible comercialmente . El compuesto resultante se hace reaccionar con ácido clorhídrico concentrado en isopropanol para proporcionar el ter-butil éster de isoquinolin-l-ona que es se desprotege para proporcionar el ácido H utilizando ácido trifluoracético . El ácido se acopla entonces al amino alcohol B (Esquema I) .
Esquema IV Reactivos : (a) LioH/THF/H20 ; (b) ter-butil éster del ácido (S) -2-aminobutirico/EDC/HOBt/DMAP/THF; (c) SnCl2/MeoH; id) Trimetilortoformiato/AcOH/reflujo; (e) TFA/DCM; (f) R4-TH/K2C03/DMF .
En el esquema IV anterior, se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH es ácido acético y R4-TH puede ser 2-clorofenol , 3-clorofenol , 3-fluorofenol o 2 , 4-diclorofenol o tiofenol o 3-fluorotiofenol . Se preparan en forma quiral derivados del ácidos (4-oxo-4H-quinazolin-3-ilo) A (X=N) utilizando los métodos análogos a Makino et al., Synlett, 11, 1670 (2000) . El metil éster del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico J disponible coraercialmente se hidroliza al ácido utilizando hidróxido de litio y el ácido resultante se acopla al ter-butil éster del ácido ( S ) -2-aminobutirico disponible coraercialmente para proporcionar la amida K. La reducción del grupo nitro utilizando cloruro estaño (II) seguido ciclo-condensación catalizada por ácido con trimetilortoformiato proporciona la quinazolina que se desprotege con ácido trifluoracético para proporcionar el ácido 4-oxo-4H-quinazolin-3-ilo L. El ácido luego se acopla al amino alcohol B (Esquema I) . Alternativamente, el metil éster del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico J se puede hacer reaccionar con un fenol o tiofenol sustituido adecuadamente al calentar con carbonato de potasio en D F para proporcionar el 6-fenoxi correspondiente (Y=0) o derivado de 6-fenilsulfañilo (Y=S). El tratamiento con hidróxido de litio proporciona ácido M, que se puede elaborar adicionalmente (Esquema IV, pasos b-e) para proporcionar el ácido 4-oxo-4H-quinazolin-3-ilo N que luego se acopla al amino alcohol B descrito anteriormente. El ácido 2-nitrobenzoico también se puede elaborar de una manera análoga para proporcionar el ácido 4-oxo-4H-quinazolin-3-ilo sin sustituir. Por consiguiente, un aspecto de esta invención se relaciona con un método general para preparar un compuesto de la fórmula I, que comprende los pasos de : hacer reaccionar un ácido o derivado ácido de la fórmula II, II con un amino alcohol de la fórmula B para proporcionar un compuesto de la fórmula III, B III convertir el intermedio III al compuesto I, en donde; R7 es un grupo protector adecuado, e Y, X, R2, R3, y R4 son como se describen en cualquiera de las modalidades en la presente. Un grupo protector adecuado se podría conocer a los practicantes expertos (véase por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" Tercera Ed. Greene, T. W. y Wuts, P. G., Eds., John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, el contenido total del mismo se incorpora en la presente como referencia) . De preferencia, R7 es un alquilo recto o ramificado de Ci_6. De mayor preferencia, R7 es t-butilo. El compuesto de la fórmula II y el compuesto de la fórmula B se puede hacer reaccionar bajo cualesquiera condiciones para acoplar un compuesto amino y un compuesto ácido. Estas condiciones son bien conocidas para los practicantes expertos . Las condiciones de acoplamiento preferidas son aquellas descritas en los esquemas y ejemplos en la presente. El compuesto de la fórmula III se puede convertir a un compuesto de la fórmula I bajo cualesquiera condiciones para convertir un grupo hidroxi a un grupo carbonilo y convertir un ácido protegido al ácido libre. Estas condiciones son bien conocidas para los practicantes expertos. Las condiciones preferidas para preparar un grupo carbonilo de un grupo hidróxilo son aquellas condiciones de oxidación descritas los esquemas y ejemplos en la presente. Las condiciones preferidas para desproteger un ácido protegido cuando R7 es t-butilo son aquellas condiciones para hidrólisis descritas en los esquemas y ejemplos en la presente. Este método es particularmente útil para preparar los compuestos quirales de esta invención, donde el átomo de carbono que porta el sustituyente R2 está enriquecido es t ereoquímicament e . Como se ejemplifica más adelante (véanse por ejemplo, los Ejemplos 1-22) , intermediarios ácidos o derivados de ácido de la fórmula II se pueden obtener en forma quiral. Esto se ilustra en la presente para las quinazolin-4-onas donde X es nitrógeno (véanse, por ejemplo, los Ejemplos 5-8, 12-18, 20 y 22) y para las isoquinolin-l-onas donde X es CH (véanse, por ejemplo, los Ejemplos 1-4, 9-11, 19, y 21) . El acoplamiento de II y B para proporcionar III se puede llevar a cabo de acuerdo con cualquier método adecuado . La conversión de III para proporcionar I se puede realizar como se describe en la presente o de acuerdo con otros métodos familiares para aquellos expertos en la técnica. Ciertos intermediarios quirales de II son útiles en los procesos para preparar los compuestos de esta invención. Un intermediario preferido se representa por el compuesto IIA: (S)-IIA en donde X, R2, R3, y R4 son como se describen en cualquiera de las modalidades de la presente. De acuerdo con una modalidad más preferida para los compuestos de la fórmula II y IIA, R es etilo o isopropilo. Los compuestos de esta invención se pueden analizar por su capacidad para inhibir la apoptosis, la liberación de IL-?ß o actividad de caspasa directamente. Los análisis para cada una de las actividades se conocen en la técnica y se describen en detalle más adelante en los Ejemplos 23-25. Si se utilizan en estas composiciones sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención, aquellas sales de preferencia se derivan de ácidos y bases inorgánicas u orgánicas. Se incluyen entre estas sales de ácido las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato , ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfat o , hemisulfato , heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrat o , yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato , 2-naf alensulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino, tales como por ejemplo, sales de sodio y potasio, sales de metal alcalinot érreo , tales como por ejemplo, sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como por ejemplo, sales de diciclohexilamina , N-metil-D-glucamina , y sales con aminoácidos tales como por ejemplo, arginina, lisina, etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con estos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, y cloruro de butilo, bromuros y yoduros; dialquilsulfatos , tales como por ejemplo, dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilsulfatos , haluros de cadena larga tales como por ejemplo, cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo, tales como por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De esta forma se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención también se pueden modificar añadiendo grupos funcionales adecuados para reforzar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumento de la disponibilidad oral, aumento de la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alterar el metabolismo y alterar la velocidad de excreción . Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en estas composiciones incluyen de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina de suero humano, substancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato de hidrógeno y potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias con base de celulosa, polietilenglicol, carboximet ilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administración farmacéutica a un mamífero, de preferencia un ser humano. Estas composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar oral, parent eralment e , mediante rocío para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o vía un depósito implantado. El término "parenteral", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, int ra-articular , intra-sinovial, int ras ternal , intratecal, intrahepát ica , intralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones se administran oral o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo, el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de soluciones inyectables, tales como por ejemplo, aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la preparación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Para fines de formulación también se pueden utilizar otros surfactantes comúnmente utilizados, tales como por ejemplo, Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensificadores de biodisponibilidad que comúnmente se utilizan en la producción de formas de dosificación sólida, liquida, u otras farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo de manera enunciativa: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores que se utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes . Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar tópicamente, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas o órganos de fácil acceso mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos . La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches tópicamente t ransdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen de manera enunciativa: aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno , compuesto de polioxipropileno , cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . Los portadores adecuados incluyen de manera enunciativa: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polysorbate 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril con pH ajustado, o, de preferencia, como soluciones en solución salina estéril con pH ajustado, isotónica, ya sea con o sin un conservador tal como por ejemplo, cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un' ungüento tal como por ejemplo, petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para reforzar la biodisponibilidad, fluorocarburos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. Las composiciones descritas anteriormente son particularmente útiles en aplicaciones terapéuticas que se relacionan con una enfermedad provocada por IL-1, una enfermedad provocada por apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con muerte celular, una enfermedad por ingestión de alcohol dietético en exceso, una enfermedad provocada por virus, trastornos de la retina, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis , pancreatitis, asma, síndrome de distrés respiratorio en adultos, glomerulonefritis , artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, escleroderma , tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, soriasis, dermatitis atópica, cicatrización, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo al trasplante de órganos, apoptosis de órganos después de una lesión por quemadura, osteoporosis , leucemia y trastornos relacionados, síndrome mielodisplásico , trastorno óseo relacionado con míeloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, miel orna múltiple, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de prión, isquemia cerebral, epilepsia, isquemia del miocardio, enfermedad cardiaca aguda y crónica, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, injerto para desvío de la arteria coronaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalitis relacionada con VIH, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido a apoplejía, colitis ulcerativa, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, hepatitis-B, hepatitis-C, hepatitis-G, fiebre amarilla, fiebre por dengue, o encefalitis japonesa, diversas formas de enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedad de riñon policístico, enfermedad de úlcera gástrica y duodenal asociada con H. pylori, infección por VIH, tuberculosis, una inmunot erapi a para el tratamiento de diversas formas de cáncer, deficiencia de órganos, y meningitis. Los compuestos y composiciones también son útiles para tratar complicaciones asociadas con injertos para desvío de la arteria coronaria. La cantidad del compuesto presente en las composiciones descritas anteriormente debe ser suficiente para provocar una disminución perceptible en la gravedad de la enfermedad o en la actividad de caspasa y/o apoptosis celular, según se mide mediante cualquiera de los análisis conocidos en la técnica. De acuerdo con otra modalidad, las composiciones de esta invención pueden comprender además otro agente terapéutico. Estos agentes incluyen de manera enunciativa agentes t romboliticos , tales como por ejemplo, el activador de tejido plasminógeno y estreptocinasa . Cuando se utiliza un segundo agente, el segundo agente se puede administrar ya sea como una forma de dosificación por separado o como parte de una dosificación individual con los compuestos o composiciones de esta invención. Tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificación entre 10 y 100%, y de mayor preferencia entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. También se debe entender que un régimen de dosificación y tratamiento especifico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y el juicio del médico tratante y la gravedad de la enfermedad en particular que se está tratando. La cantidad de los ingredientes activos también dependerá del compuesto particular y otro agente terapéutico, si está presente, en la composición. En ciertas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parenteralmente a niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 50 mg/kg y de preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, uno o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. En una modalidad preferida, la invención proporciona un método para tratar a un mamífero, que tenga una de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende el paso de administrar al mamífero una composición farmacéuticamente aceptable descrita anteriormente. En esta modalidad, si al paciente también se le administra otro agente terapéutico o inhibidor de caspasa, éste se puede suministrar junto con el compuesto de esta invención en una forma de dosificación individual, o, como una forma de dosificación por separado. Cuando se administra como una forma de dosificación por separado, el otro inhibidor de caspasa o agente se puede administrar antes de, al mismo tiempo que, o después de la administración de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Los compuestos de esta invención o las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para recubrir dispositivos médicos implantables , tales como por ejemplo, prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, sujetadores y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. Todavía en otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describió en general anteriormente, y en las clases y subclases en la presente, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable.
Otro aspecto de la invención se relaciona con la inhibición de la actividad de caspasa en una muestra biológica o un paciente, el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la formula I o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; el material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de caspasa en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que se conocen por alguien con habilidad en la técnica. Ejemplos de estos fines incluyen de manera enunciativa: transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos. Los compuestos de esta invención son útiles en los métodos para conservar células, tal como puede ser necesario para un trasplante de órganos o para conservar productos sanguíneos. han reportado usos similares para los inhibidores de caspasa (Schierle et al., Nature Medicine, 5, 97 (1999)) . El método incluye tratar las células o tejido que será conservado con una solución que comprende el inhibidor de caspasa. La cantidad de inhibidor de caspasa necesaria dependerá de la eficacia del inhibidor para el tipo celular determinado y el periodo de tiempo requerido para evitar que las células tengan muerte celular apoptót ica . Con el fin de que esta invención se entienda de manera más completa, se muestran los siguientes ejemplos preparativos y de prueba. Estos ejemplos se presentan únicamente para fines de ilustración y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención de ninguna forma.
EJEMPLO 1 Ácido (S) -3- [2- ( 7 -cloro-1 -oxo-lH-isoquinolin-2 -il ) -butirilamino ] -5-fluoro-4-oxo-penbanoico Método A: Ácido 5-cloro-2 (2-metoxivinil) -benzoico A una suspensión enfriada (0°C) de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (39g) en una mezcla de dietiléter (200ml) y ter-butanol (50ml) se agregó ter-butóxido de potasio (12.8g) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se agregó gota a gota una solución de ácido 2-formíl-5-clorobenzoico (preparado como se describe en J. Org. Chem. 61, 3402 (1996)) (lOg) dietiléter (50ml) durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0°C, luego se calentó al ambiente y se agitó durante aproximadamente 90 minutos adicionales. La mezcla se diluyó con agua (200ml) y la fase orgánica se retiró. La fase acuosa se acidificó a pH 1 con HC1 1M y se extrajo con acetato de etilo (3x50ml) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentr ron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo /hexano ) para producir el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo (9.13g, 80%) . H NMR (400MHz, CDC13) d 3.70- 3.81 (3H, s) , 6.20 (0.3H, d, cis alqueno) , 6.30 (0.3H, d, cis alqueno), 6.80 (0.7Hr d, trans alqueno), 7.01 (0.7H, d, trans alqueno) , 7.30-8.15 (3H, m) ppm.
Método B: 7-Cloro-isocromen-l-ona Se agregó ácido sulfúrico concentrado (15ml) al ácido 5- el oro- 2 ( 2 -metoxivinil ) -benzoico (4.43g) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas, luego se diluyó con hielo/agua. El producto se extrajo con acetato de etilo (3xl5ml) y los extractos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio. La solución se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-5% de acetato de etilo/hexano) para producir del compuesto del subtítulo como un sólido blanco (3.04g, 81%) . P.f . 109.8-110.9°C. 1ñ NMR (400MHz, CDC13) d 6.51 (1H, d), 7.28-7.32 (1H, m) , 7.41 (1H, d) , 7.64-7.70 (1H, m) , 8.28 (1H, m) ppm.
Método C: ter-butiléster del ácido (S) -2- [3- (1-terbutoxicarbonil-propilamino) -7 -cloro-l-oxo-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il ] -butírico Una mezcla de 7 -cloro-isocromen- 1-ona (lOg) y ter-butil éster el ~ ácido ( S ) -2 -aminobutirico , (22g) se calentaron a 85°C durante 24 horas. La mezcla luego se enfrió y se purificó mediante cromatografía instantánea (5-25% de acetato de etilo/hexano ) para producir del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (17.1g,64%) . ?? NMR (400MHz, CDC13) d 0.68-1.32 (6H, ra), 1.50 (21H, m) , 1.92 (1H, ra) , 2.15 (1H, ra), 2.82-3.40 (3H, m) , 4.41 (1H, ra) , 4.68 (1H, ra) , 7.11 (1H, m) , 7.35-7.52 (1H, m) , 8.05 (1H, ra) ppm.
Método D : fcer-butil é:ster del ácido ( S ) -2 - ( 7 - cloro- 1 -oxo - 1H-isoquinolin-2-il) -butírico A una solución agitada de ter-butil éster del ácido 2 - [3 - ( 1-tertbutoxicarbonil-propilamino) -7-cloro-l-oxo-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -butírico (8.58g) en isopropanol (180ml) a 0°C se agregó ácido clorhídrico concentrado (20ml) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo (500ml) y agua (150ml) . La fase orgánica se separó y se lavó con agua, luego con salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. Se obtuvo el producto del subtítulo como un sólido amarillo (5.57g, 97%) . p.f . 111.3-111.8°C; [ ]25D-52.3° (c=l, CHC13); IR (sólido) 1731.4, 1649.5, 1593.2, 1229.6, 1152.8 , 901, .9 cm"1; XH NMR (400MHz, CDCI3) d 0.95 (3H, t), 1.48 (9H, s), 1.95 (1H, m) , 2.30 (1H, m) , 5.55 (1H, m) , 6.40 (1H, m) , 7.15 (1H, m) , 7.49 (1H, m) , 7.61 (1H, m) , 8.40 (lH,m) ppm; 13C NMR (100MHz, CDC13) d 10.9, 24,8, 28.1, 59.2, 82,8, 105.7, 127.3, 127.8, 128.1, 129.5, 133.1, 133.2, 135.4, 161.8, 170.2; MS ES (+) 322.4 (M+H) .
Método E: Ácido (S) -2- (7-cloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butírico üna solución de ter-butil éster del ácido (S) - 2 - (7-cloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butírico, (322mg) en diclorometano ( 14mi ) se enfrió a 0°C. Se agregó ácido trifluoracét ico (3.5ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla luego se concentró bajo presión reducida y el residuo se volvió a disolver en diclorometano. Este proceso se repitió varias veces para eliminar el exceso de ácido trifluoracético . El sólido resultante se suspendió en dietiléter, se filtró y se lavó con más dietiléter. El sólido luego se secó a peso constante bajo vacío. Esto proporcionó el producto del subtítulo como un sólido blanco (236mg, 89%) . p.f . 15 .6-160.1°C; [a]2 D-47.0° (c=1.01, CHC13); IR (sólido) 1731.4, 1639.3, 1577.8, 1209.1, 1168.1 cm"1; ? NMR (400MHz, d6-DMS0) d 0.82 (3H, t), 2.00-2.25 (2H, m) , 5.20 (1H, m) , 6.70 (1H, d) , 7.49 (lH,d), 7.70-7.81 (2H, m) , 8.18 (1H, s) ppm; 13C NMR (100MHz, de-DMSO) d 10.8, 22.7, 60.8, 104.9, 126.5, 126.6, 128.8, 131.6, 132.5, 133.1, 135.8, 160.5, 171.7; MS ES (+) 266.27 (M+H) .
Método F: ter-butil éster del ácido (S) -3- [2- (7-cloro-l-oxo-lH-isoquin-2 -il ) -butirilamino] -5-fluoro-4-hidroxi-pentanoico Una mezcla agitada de ácido ( S ) -2- ( 7 -cloro- 1-oxo-lH-isoquinolin-2-il ) -butírico (15g), ter-butil éster del ácido 3-amino-5-fluoro-4 -hidroxi-pentanoico (preparado como se describe en Tetrahedron Lett. 35, 9693 (1994)) (12.9g), HOBt (8.4g), DMAP (7.2g) y THF (450ml) se enfrió a 0°C luego se agregó EDC (11.9g) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16h luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (30-60% acetato de etilo/hexano) para producir del compuesto del subtítulo como una espuma blanca (24.6g,96%) . ? NMR (400MHz, CDC13) d 0.92 (3H, m) , 1.13-1.50 (9H, m) , 1.95 (1H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.45-2.78 (2H, m) , 3.68-4.60 (5H, m) , 5.50 (1H, m) , 6.60 (1H, m) , 7.21-7.60 (4H, m) , 8.20-8.31 (1H, m) ppm; 19F NMR (376MHz, CDC13) (protón desacoplado) d -229.6, -229.7, -230.5, -230.6.
Método G: ter-butil éster del ácido (S) -3- [2- (7-cloro-l-oxo-lH-isoquin-2 -il ) -butirilamino] -5-fluoro-4-oxo-pentanoico Una solución agitada de ter-butil éster del ácido 3- [2- (7-cloro-l-oxo-lH-isoquin-2-il) -but i ri 1 amino ] -5-fluoro-4-hidroxi-pentanoico (47.8 g ) en DCM anhidro (1.2L) se trató con 1 , 1 , 1-triacetoxi-1 , 1-dihidro-l , 2-benziodoxol-3 ( 1H) -ona (53.5g) a 0°C. La mezcla resultante se mantuvo a 0°C durante 2 hrs . , se diluyó con acetato de etilo, luego se vació en un una mezcla 1:1 de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y tiosulfato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se retiró y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (20-40% de acetato de etilo/hexano ) para producir del compuesto del subtítulo como un sólido blanco (41.9g, 88%) . XH N R (400MHz, CDC13) d 1.00 (3H, t) , 1.29 (5H, s) , 1.41 (4H, s) , 2.01(1H, m) , 2.29 (1H, m) , 2.61-3.05 (2H, m) , 4.77 (3H, m) , 5.50 (1H, m) , 6.60 (1H, m) , 7.20-7.34 (2H, m) , 7.51 (1H, m) , 7.62 (1H, m) , 8.41 (1H, m) ppm; 19F NMR (376MHz, CDC13) (protón desacoplado) d -231.89, -232.30. Ácido (S) -3- [2- (7-cloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butirilamino ] -5-fluoro-4 -oxo-pentanoico Esto se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito en el método E. El producto se aisló como un sólido blanco (98%) . IR (sólido) 1782.7, 1741.7, 1644.4, 1593.2, 1536.8, 1209.1, 1168.1, 1055.5, 840.4 cm'1; 1R NMR (400MHz, d6-DMS0) d 0.82 (3H, m) , 1.31-2.25 (2H, m) , 2.25-3.11 (2H, m) , 4.15-5.60 (4H, m) , 6.70 (1H, m) , 7.55 (1H, m) , 7.78 (2H, m) , 8.15 (1H, s) , 8.35-9.00 (1H, brm) ppm; 13C NMR (100MHz, d6-DMSO) d 10.6, 23.0, 24.0, 24.6, 32.9, 34.6, 34.7, 47.7, 52.2, 52.3, 58.2, 58.23, 58.7, 59.1, 83.4, 83.5, 85.2, 85.3, 103.9, 104.5, 104.7, 104.8, 126.5, 126.6, 128.8, 131.3, 131.4, 131., 133.1, 135.7, 135.73, 160.8, 170.2, 170.3, 170.4, 172.0, 173.1, 202.6, 202.7; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) (protón desacoplado) d -226.70, -226.75, -227.51, -230.5, -231.16, -232.61, -232.67, -233.37; MS ES (-) 395.33 (M-H) .
EJEMPLO 2 Ácido (S) -3- [2- (7-trifluorometil-l-oxo-lH-isoqt.inolin-2-il) -butirilamino ] -5-fluoro-4-???-pentanoico Esto se preparó utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos A-G (el ácido 2-formil-5-trifluoromet ilbenzoico se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito en J. Org. Chem. 61, 3402 (1996) . El producto se aisló como un sólido blanco (93% del úl-imo paso) . IR (sólido) 1782.6, 1746.8, 1644.4, 1629.0, 1603.4, 1321.8, 1275.7, 1168.1, 1127.2, 927.5 cm"1; 1E NMR (400MHz, d6-DMSO) d 0.82 (3H, m) , 1.85-2.21 (2H, m) , 2.35-3.21 (2H, m) , 4.20-5.75 (4H, m) , 6.80 (1H, m) , 7.68 (1H, m) , 7.92 (1H, m) , 8.04 (1H, m) , 8.49 (1H, s), 8.56-8.95 (1H, brm) ppm; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) (protón desacoplado) d -61.32, -61.38, -226.70, -226.76, -230.47, -231.06, -232.61, -232.67; MS ES (-) 429.30 (M-H) .
Ejemplo 3 Ácido (S) -3- [2- ( 6-cloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butiri lamino ] -5- luoro-4-oxo-pentanoico Método H: 4 -cloro-N-me il-benzamida A una solución a 0°C del cloruro de 4-clorobenzoilo (4.50g) en dícloromet ano (lOmL) se agregó una solución 8M de metilamína en etanol gota a gota. La solución se agitó durante 16 h y luego se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con solución saturada con bicarbonato de sodio (lOmL) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (3x20mL), los orgánicos se lavaron con salmuera (10mL), se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para producir del compuesto del subtitulo como un sólido blanco (4.33g; 97%) . 1H NMR (400MHz, CDC13) d 3.00 (3H, s), 7.40 (1H, br) 7.40 (1H, d) , 7.70 (1H, d) ppm.
Método I : 2 -Formil-4 -cloro-N-me ilbenzamida ? una solución de 4 -cloro-N-metil-benzamida (3.1g) en THF (30mL) se agregó n-butil-litio (30.1mL de solución de hexano 2.5M) y la solución se llevó a reflujo durante 45 min. La solución luego se enfrió ? 0°C y se agregó gota a gota durante 2 min N-metilf ormanilida (9.27mL) . La solución luego se llevó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (80mL) y la solución acidificó a pH 1 con HC1 2M. La solución luego se extrajo tres veces con acetato de etilo (3x50mL), se lavó con salmuera (20mL), se secó (MgSO,}) y se concentró in vacuo. El aceite café resultante se purificó sobre sílice mediante cromatografía instantánea para producir el producto del subtitulo como un sólido amarillo pálido (2.13g; 59%) . 1H NMR (400MHz, CDC13) d 2.90 (3H, s), 4.25 (1H, d, J) 5.60 (1H, d, J) , 7.35 (2H, s), 7.60 ( 1H , s ) ppm .
Método J Ácido 2-formil-4-clorobenzoico Una mezcla de 2-formil- 4 -cloro-N-metilbenzamida (3.19g) y ácido clorhídrico 10M (30ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se hizo básica con solución saturada con carbonato ácido de sodio. La solución luego se lavó con acetato de etilo, luego se acidificó con ácido clorhídrico 2M. El producto se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio. La solución luego se filtró y se concentró. Esto proporcionó el ácido 2-foritiil-4 clorobenzoico como un sólido amarillo (2.22g, 75%) XH NMR (400MHz, CDCl3) d 6.65 (0.5H, brs), 7.50 (2H m) , 7.65 (1H, m) , 7.85 (0.5H, brm) , 8.05 (1H, m) ppm . Ácido (S) -3- [2- ( 6-cloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -bu irilamino] -5 -flúoro- -oxo-pentanoico Este se preparó a partir del ácido 2-formil-4 -clorobenzoico (preparado como se describe en los métodos H-J) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos A-G. El compuesto del titulo se aisló mediante HPLC preparativa y se obtuvo como un sólido blanco. 1H NMR (400 Hz, CDC13) d 0.97 (3H, m) , 1.90-2.31 (2H, m) , 2.65-3.30 (2H, m) , 4..20-5.75 ( 4H, m) , 6.65 (1H, m) , 7.40-7.60 (3H, m) , 8.29 (1H, m) , 9.20 (1H, br) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDC13) (protón desacoplado) d -229.80, -232.07, -232.43, -232.58, -232.78; MS ES (-) 395.26 (M-H) .
E emplo 4 Ácido (S) -3- [2- (6-trifluorometil-1-???-??-isoquinolin-2 -il) -butirilamino] -5-fluoro- -oxo-pentanoico Este se preparó a partir de ácido 2-formil-4-trif luoromet ilbenzoico (preparado a partir de ácido 4-trif luoromet ilbenzoico utilizando métodos similares a aquellos descritos en H-J) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos A-G. El compuesto del titulo se aisló como un sólido blanco (95%, último paso) . ? NMR (400 MHz, CDC13) d 0.99 (3H, m) , 1.90-2.30 (2H, m) , 2.60-3.50 (2H, m) , 4.20-5.75 (4H, m) , 6.80 (1H, m) , 7.50-7.90 (3H, m) , 7.92 (1H, m) , 8.40-8.60 (1H, m) ppm; 19F NMR (376 MHz, dg-DMSO) (protón desacoplado) d -63.60, -63.61, -63.65, -231.67, -231.80, -232.06, -232.18; MS ES (+) 431.26 (M+H) .
Ejemplo 5 Ácido (S,S)-3-[2-( 6-cloro-4-oxo- 4H-quin zolin- 3 -il ) -butirilamino] - 4 -oxo-5 - (2 , 3 , 5 , 6-tetrafluoro-fenoxi) pentanoico Método K: ter-butiléster del ácido (S) -2- (5-cloro-2-nitro-benzoilamino ) -butírico A una solución agitada del ácido 5-cloro-2-nitro-benzoico (4.68g) en t et rahidrofurano anhidro (100ml) a 0°C, se agregó (sal de ácido clorhídrico y ter-butiléster del ácido ( S ) -2-amino-butí rico (5g), HOBt (3.45g) , D AP (2.98g), seguido por EDC (4.88g) y diisopropiletilamina (3.30g) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas antes de la concentración a presión reducida. El residuo resultante se dividió entre EtOAc (100ml) y solución saturada con bicarbonato de sodio (100ml), la capa orgánica se separó y se lavó adicionalmente con ácido clorhídrico 1M y solución saturada de salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido (6.82g, 68% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 8.05 (1H, d) , 7.55 (2H, m) , 6.4 (1H, m) 4.7 (1H, m) , 2.1 (1H, m) , 1.95 (1H, m) , 1.5 ( 9H, s ) , 1.0 ( 3H, t ) ppm.
Método L : ter-b tilés ter del ácido ( S ) -2 - (2 -amino-5 -cloro-benzoilamino) -butírico A una solución agitada de ter-but iléster del ácido ( S ) -2 - ( 5 -cloro-2 -ni t ro-ben z oil araino ) -butírico (5.72g,) en etanol ( 25 Oml ) a temperatura ambiente se agregó cloruro de estaño (II) bis-hidratado (18.8g) . La mezcla se agitó al ambiente durante 16 horas. El volumen se redujo a aproximadamente 50ml bajo presión reducida, y la mezcla de reacción luego se diluyó con NaOH 1M hasta que el precipitado formado se volvió a disolver (400ml) . La fase acuosa luego se extrajo con dietiléter (3xl00ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido amarillo (4.60g, 88% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.4 (1H, s), 7.2 (lH,d), 6.6 (2H, m) , 5.5 (2H, m) , 4.6 (1H, m) , 2.0 (1H, m) , 1.85 (1H, m) , 1.5 (9H, s), 0.95 (3H, t) ppm.
Método M: ter-butil éster del ácido (S) -2- ( 6-cloro- -oxo- H-quinazolin-3-il) -butírico Se disolvió ter-but iléster del ácido 2- (2-amino-5-cloro-benzoilamino) -butírico (2.82g) en trimetilortoformiato (50ml) . Se agregó ácido acético (10ml), y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 48 horas. Después de este tiempo, el solvente se retiró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución saturada con bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía instantánea (20% de EtOAc : Petróleo ) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite (1.23g, 42% de rendimiento) . 1 NMR (400 MHz, CDC13) d 8.25 (1H, s) , 8.05 (1H, s) , 7.7 (2H, m) , 5.3(1H, m) , 2.3 (1H, m) , 2.0 (1H, m) , 1.5 '(9H, s) , 1.0 (3H, t) ppm. Ácido 6-cloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butírico Este se preparó utilizando un procedimiento similar al descritos en el método E. El compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido blanquecino. 1ti NMR ( 400 MHz, MeOD) d 8.3 (1H, s) , 8.15 (1H, s) , 7.8 (1H, d) , 7.7 (1H, d) , 5.2 (1H, m) , 2.4 (1H, m) , 2.2 (1H, m) , 0.95 (3Hr t) ppm.
Método N: ter-bu ti 1 éster del ácido (S)-3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2,3,5, 6- tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico Se agregó en porciones fluoruro de potasio (2.8 g) a una solución agitada de ter-butilést er del ácido ( S ) - 3 -benciloxicarbonil amino- 5-bromo- 4 -oxo-pentanoico (18.6 g) y 2 , 3 , 5 , 6-tetrafluorofenol (9.3 g) en DMF anhidro (250 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó durante 18 horas antes de inactivarse con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se retiró y se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para proporcionar el producto del subtitulo como un sólido blanquecino (21.1 g, 96%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s), 2.76 (1H, dd) , 3.06 (1H, dd), 4.67-4.71 (1H, m) , 5.12 (1H, d), 5.22 (1H, d) , 5.86 (1H, d), 7.35-7.38 (5H, m) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDC13) (protón desacoplado) d -139.98, -140.00, -140.04, -140.06, -157.05, -157.07, -157.11, -157.13; MS ES (+) 486.23 (M+H) .
Método O : ter-butil éster del ácido (3S)-3-benciloxicarbonilamino-4-hidroxi-5- (2,3,5,6-tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico Se agregó en porciones NaBH4 (1.65 g) a una solución agitada de ter-butil éster del ácido 3-benciloxicarbonilamino-4-oxo-5- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-fenoxi ) -pentanoico (21.1 g) en THF anhidro (220 mL ) a -20°C bajo nitrógeno. Después de agitar a esta temperatura durante 3 horas, la reacción se inactivo mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con DCM. La capa orgánica se retiró y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna (10%-20% de acetato de etilo/hexano) . El compuesto del subtitulo se obtuvo como un sólido blanco (14.6 g, 73%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.45 (9H, s) , 2.61-2.77 (2H, m) , 3.16-3.36 (1H, 2 x brd d) , 4.12-4.22 (2H, m) , 4.30-4.33 (1H, m) , 5.44-5.69 (1H, 2xd) , 6.78-6.86 (1H, m) , 7.35-7.36 (5H, m) ppm; 19F NMR (346 MHz, CDC13) (protón desacoplado) d -139.87, -139.89, -139.93, -139.95, -139.98, -157.02, -157.05, -157.06, -157.08, -157.09, -157.10, -157.12; ES (+) 488.27 (M+H) .
Método P : te -butil éster del ácido (3S) -3-amino-4-hidroxi-5-(2,3,5, 6-tetrafluoro-fenoxi) -pentañoico Se agregó en porciones 10% de Pd sobre carbono (2.92 g) a una solución de ter-butil éster del ácido 3 -benci loxi carboni lamino- 4 -hidr oxi - 5 - (2,3,5, 6-tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico (14.6 g) en MeOH anhidro (350 mL) que se había desgasificado bajo nitrógeno (5x) . La reacción se desgasificó adicionalmente bajo nitrógeno (3x) e hidrógeno (5x) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El catalizador de paladio se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco (9.5 g, 90%) . ?? NMR (400 MHz, CDC13) d 1.49 (9H, s), 2.35-2.43 (1H, m) , 5.67-5.64 (1H, m) , 3.37-3.43 (1H, m) , 3.77-3.87 (1H, m) , 4.28-4.63 (2H, m) , 6.77-6.86 (1H, m) ppm; 19F NMR (346 MHz, CDC13) (protón desacoplado) d -139.95, -139.97, -140.00, -140.03, -140.05, -140.08, -140.11, -140.13, -157.15, -157.18, -157.21, -157.23, -157.27, -157.29. Ácido (S,S)-3-[2- (6-cloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butirilamino] -4-oxo-5- (2,3,5,6-tetrafluorofenoxi) pentanoico Este compuesto se preparó utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G, y E. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (94%, último paso) . IR (sólido) 3298.7, 1741.4, 1691.4, 1660.3, 1601.1, 1517.4, 1490.8, 1320.6, 1244.7, 1174.5, 1104.4, 939.2, 836.5, 715.5, 666.8 y 656.0 cm"1; ½ NMR (400 MHz, DMSO- d6) d 9.05 (1H, m) , 8.4 (1H, s) , 8.05-7.5 (4H, m) , 5.45-5.15 (3H, m) , 4.6(1H, m) , 2.25-2.0 (2H, m) y 0.9-0.75 (3H, m) ppm; 19F NMR (376 MHz , DMSO- d6) (protón desacoplado) d -140.57, -140.59, -140.63, -140.65, -141.02, -141.04, -141.08, -141.10, -156.75, -156.77, -156.81, -156.83, -156.94, -156.96, -157.00, -157.02; MS ES (+) 544.2 (M+H) .
Ejemplo 6 Ácido (S , S) -4-???-3- [2- (4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butirilamino] -5- (2,3,5, 6-tetrafluoro-fenoxi )pentanoico Este compuesto se preparó utilizando ácido 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butírico (sintetizado a partir del ácido 2-nitrobenzoico utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos K-M y E ) y ter-butil éster del ácido ( 3 S ) - 3 -amino- -hidroxi-5- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico (preparado como se describe en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (85%, último paso) . IR (sólido) 1792.8, 1726.3, 1669.9, 1521.4, 1485.6, 1183.5, 1142.5, 1091.3 y 932.5 cm"1; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 9.0-8.65 (1H, m) , 8.35(1H, s), 8.1(lH, m) , 7.8(1H, m) , 7.65 (1H, m) , 7.55 (2H, m) , 5.4-4.3 (4H, m) , 2.8-2.5 (2H, m) , 2.2-2.0 (2H, m) y 0.9-0.7 (3H, m) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-dg) (protón desacoplado) d -140.57, -140.60, -140.63, -140.66, -141.03, -141.05, -141.09, -141.11, -156.77, -156.80, -156.83, -156.86, -156.94, -156.97, -157.00, -157.03; MS ES(+) 510.26 (M+H) .
Ejemplo 7 Ácido (S , S) -4-OXO-3- [2 - (4-oxo-4H-quinazolin-3-.il) -butirilamino ] -5- (2 , 4 , 6- trifluoro-fenoxi) -pentanoico Este compuesto se preparó utilizando el ácido 2 - ( 4 -oxo- 4 H-quina z ol in- 3 - il ) -butirico (sintetizado a partir del ácido 2-nitrobenzoico utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos K-M y E) y ter-butilés ter del ácido (3S)-3-amino-4-hidroxi-5- (2, 4, 6-trifluoro-fenoxi ) -pentanoico (preparado a partir de 2 , , 6-trif luorofenol utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (sal) (71% de TFA, último paso) . IR (sólido) 3308.9, 3075.4, 2928.4, 1803.1, 1726.9, 1672.7, 1612.1, 1510.0, 1478.7, 1452.8, 1407.6, 1231.3, 1199.3, 1121.0, 1040.4, 997.6, 933.1, 839.7 , 772.9, 720.3 y 698.4 cm'1; lti NMR ( 400 MHz, dMSO-d6) d 0.84-0.86 (3H, m) , 2.04-2.95 ( 4H, ) , 4.05-5.48 (5H, 6) , 7.13-7.21 (2H, m) , 7.54 - 7.57 ( 1 H , m) , 7.69-7.72 (1H, m) , 7.84-7.88 (1H, m) , 8.07-8.13 (1H, m) , 8.38 (1H, s) , 8.60-8.97 (1H, 2xdd) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (protón desacoplado) d -115.4, -115.6, -124.9, -125.0, -125.6; MS ES ( + ) : 492.3 (M+H) .
E emplo 8 Ácido (S,S)-4-oxo-3-[2- (4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butirilamino] -5- (2 , 5 , 6-trifluoro-fenoxi ) -pentanoico Este compuesto se preparó utilizando ácido 2- ( 4 -oxo- 4 H-quina z o 1 in- 3 - il ) -but í rico (sintetizado a partir del ácido 2-nitr'obenzoico utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos K-M y E) y ter-butilés ter del ácido ( 3 S ) - 3 -amino- 4-hidroxi-5- (2, 3, 6-trifluoro-fenoxi) -pentanoico (preparado a partir de 2 , 3 , 6-trifluorofenol utilizando procedimientos similar a aquellos descritos en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (sal) (87% de TFA, último paso) . IR (sólido) 3308.9, 3075.4, 2928.4, 1803.1, 1726.9, 1672.7, 1612.1, 1510.0, 1478.7, 1452.8, 1407.6, 1231.3, 1199.3, 1121.0, 1040.4, 997.6, 933.1, 839.7, 772.9, 720.3 y 698.4 cm"1; XK NMR (400MHz, dMSO-d6) d 0.84-0.86 ( 3H, m, ) , 2.04-2.95 (4H, 3 m) , 4.05-5.48 (5H, 6 x m) , 7.13-7.21 (2H, m, ) , 7.54-7.57 (1H, m) , 7.69-7.72 (1H, m) , 7.84-7.88 (1H, m) , 8.07-8.13 (1H, m) , 8.38 (1H, s), 8.60-8.97 (1H, 2) ppm; 19F MR (376MHz, DMSO) (protón desacoplado) d -115.4, -115.6, -124.9, -125.0, -125.6; MS ES (+) : 492.3 (M+H) .
Ejemplo 9 Ácido (S , S) -3- [2- ( l-oxo-lH-isoq inolin-2-il) -butirilamino] - 4 -oxo- 5 - (2,3,5, 6-tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico Este compuesto se preparó utilizando ácido (S) -2- (l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butírico (preparado a partir del ácido 2-formilbenzoico utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos A-E) y ter-butil éster del ácido (3S)-3-amino-4-hidroxi-5- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-fenoxi ) pentanoico (preparado como se describe en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del título se aisló mediante HPLC preparativa. IR (sólido) 2960.2, 1780.1, 1746.2, 1646.6, 1619.0, 1589.1, 1517.4, 1490.3, 1427.8, 1260.3, 1206.2, 1176.3, 1098.9, 938.4, 788.1, 748.3, 714.2, 692.5, 665.3 y 655.8 cm"1; 1E NMR (400MHz, dMSO-d6) d 0.78-0.83 (3H, m) , 1.89-1.96 (1H, m) , 2.08-2.13 (1H, m) , 2.50-2.78 (2H, m) , 4.35-5.45 (4H, 3xm) , 6.64-6.69 (1H, m) , 7.74-7.73 (5H, m) , 8.18-8.20 (1H, m) , 8.81 y 8.90 (lH,d) ppm; 19F NMR (376MHz, DMSO) (protón desacoplado) d -141.01, -141.03, -141.07, -141.09, -156.80, -156.82, -156.86, -156.88; MS ES (+) 509.2 (M+H) .
Ejemplo 10 Ácido (S , S) -3- [2- ( 7 -cloro- 1 -oxo- lH-isoquinolin-2 -il ) -bu irilamino ] - -oxo-5 - (2,3,5, 6-tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico Este compuesto se preparó utilizando ácido (S) -2- (7-cloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butírico (preparado como se describe en los métodos A-E) y ter-butil éster del ácido ( 3S ) -3-amino-4-hidroxi-5-(2, 3, 5, 6-t et rafluoro-fenoxi ) -pentanoico (preparado como se describe en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El producto se aisló como un sólido blanco (94% último paso) . IR (sólido) 1639.3, 1618.8, 1593.2, 1516.4, 1485.6, 1219.4, 1168.1, 1106.7 , 932.6, 830.2 era"1; ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.80 (3H, t), 1.94-2.12 (2H, m) , 2.55-2.61 (1H, m) , 2.74-2.80 (1H, m) , 4.58-4.63 (1H, m) , 5.12-5.76 (3H, m) , 6.70 (1H, d) , 7.51-7.78 (4H, m) , 8.11-8.12 (1H, m) , 8.60-8.95 (1H, 2xd) ppm; 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) d 23.8, 24.5, 32.9, 34.6, 47.8, 52.8, 55.2, 58.2, 58.9, 74.4, 75.6, 100.1, 100.3, 100.5, 101.0, 101.2, 104.6, 126.5, 136.6, 131.3, 131.4, 133.0, 135.6, 135.6, 139.0, 139.1, 141.4, 141.6, 144.6, 144.8, 144.9, 147.1, 147.1, 160.7, 170.4, 172.0, 173.0, 202.2; 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) (protón desacoplado) d -140.57, -140.60, -140.64, -140.66, -141.00, -141.03, -141.06, -141.09, -156.78, -156.80, -156.84, -156.86, -156.96, -156.98, 157.02, -157.04; MS ES (+) 543.20 ( +H) .
EJEMPLO 11 Ácido (S,S)-3-[2-(6, 7-dicloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2 - il) -butirilamino] -4-oxo-5- (2 ,3,5, 6-tetrafluoro- fenoxi) pentanoico Se agregó NaBH4 (5.2 g) a una solución agitada de anhídrido 4 , 5-dicloroftálico (20 g) en DMF anhidro (lOOmL) a 0°C bajo nitrógeno en porciones pequeñas durante 1 hora. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante un 2 horas adicionales y se vació en hielo/HCl 1M. El precipitado blanco resultante (ácido 4 , 5-dicloro-2-hidroximetil- benzoico) se recolectó mediante filtración y se secó bajo vacio. El precipitado se suspendió en tolueno (200 mL ) con ácido p-t oluensulfónico catalítico y se calentó a reflujo bajo condiciones Dean-Stark (el precipitado se disuelve en calentamiento) durante 18 horas . La reacción se enf ió a temperatura ambiente y el precipitado blanco resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco (14.0 g, 75%) . -"-H NMR (400 MHz, d6~DMSO) d 5.40 (2H, s), 8.05 (1H, s), 8.15 (1H, s) ppm.
Método : 3-Bromo-5 , 6-dicloro-3H-isobenzofuran üna ' suspensión de 5 , 6~dicloro-3H-isobenzofuran-l-ona (1.45 g), N-bromosuccinamida (1.27 g) y peróxido de benzoilo catalítico en cloroformo (30 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1.82 g, 91%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.36 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.03 (1H, s) ppm.
Método S : Ácido 4 , 5 -dicloro-2 -formil-benzoico Una suspensión de 3-bromo-5, 6-dicloro-3H-isobenzofuran-l-ona (2.0 g) en HC1 acuoso al 5% (10 mi) y dioxano acuoso al 80% (25 mL ) se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo resultante se volvió a disolver en acetato de etilo, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El sólido amarillo resultante se recristalizó a partir de DCM/hexano para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido blanco (1.13 g, 73%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 6.66 (0.84H, s), 7.95 (0.16H, s), 8.05 (0.84H), 8.12 (0.16H, s), 8.14 (0.84H, s), 8.41 (0.84H), 10.41 (0.16H, s), 11.07 (0.16 H, brd s) ppm . Ácido (S,S)-3-[2-(6, 7-dicloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butirilamino] -4-oxo-5- (2,3,5, 6-tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico Este compuesto se preparó utilizando ácido ( S ) -2 - ( 6 , 7 -di cloro-1 -oxo-lH-isoquinolin- 2 -i 1 ) -butírico (sintetizado a partir del ácido 4,5-dicloro-2-forrail-benzoico [preparado como se describe en los métodos Q~S] utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos A-E) y ter-butil éster del ácido ( 3 S ) - 3 - amino- 4 -hidroxi- 5- ( 2 , 3 , 5 , 6 -tetrafluoro-fenoxi ) -pentanoico (preparado como se describe en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (94% último paso) . IR (sólido) 1784.5, 1734.7, 1650.1, 1610.2, 1585.4, 1515.7, 1490.8, 1426.0, 1216.9, 1172.1, 1092.5, 933.1 cnf1; XH NMR (400 MHz, dg-DMSO) d 0.80 (3H, t), 1.90-1.98 (1H, m) , 2.04-2.12 (1H, m) , 2.55-2.79 (2H, m) , 4.56-4.71 (1H, m) , 5.08-5.41 (3H, m) , 6.67 (1H, d), 7.56-7.59 (2H, m) , 8.07 (1H, brd s), 8.25 (1H, d) , 8.85-8.95 (1H, 2 x d) , 12.73 (1H, brd s) ppm; 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) (protón desacoplado) d -140.93, -140.95, -140.99, -141.01, -141.04, -141.07, -141.10, -156.76, -156.79, -156.82, -156.85, -156.89, -156.91; MS ES ( + ) : 577.14 (M+H) .
EJEMPLO 12 Ácido 3-[(2S)-2-[6- ( 2 -cloro-fenoxi ) -4-oxo-4H- quinazolin-3-il) -butirilamino] -5 -fluoro- 4 -oxo- pen anoico ? una solución agitada de metiléster del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico ( 1 g , 4.6 mmol) en dimetilformamida (15ml), se agregó carbonato de potasio (0.96g), y 2-clorofenol (0.66g) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se vació en acetato de etilo (50ml) y se lavó con agua (50ml), salmuera (50ml), se secó (MgS04), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (1:9 acetato de etilo:éter pet) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (1.22g, 85% de rendimiento) . """H NMR (400 MHz, CDC13) d 8.05 (1H, m) , 7.6-7.0 (6H, m) 3.95 ( 3H , s ) ppm .
Método U: Ácido 2-nitro-5- ( 2 -clorofenoxi ) benzoico A una solución agitada de benzoato de 2-nitro-5- (2-clorofenoxi) metilo (1.22g) en THF (8 mi) se agregó hidróxido de litio (0.333g) en agua (2ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se acidificó con HC1 1M acuoso. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Los orgánicos se combinaron y se lavaron con solución saturada de salmuera y se secaron (MgS04) . Los solventes se eliminaron bajo vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (0.63g, 54% de rendimiento) . NMR (400 MHz , MeOD) d 8.05-7.0 (7H, m) ppm. Ácido 3-[(2S)-2-[6- (2 -cloro-fenoxi) -4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butirilamino] -5-fluoro-4-???-pentanoico Este compuesto se preparó a partir del ácido 2- (6- [2-clorofenoxi] -4 -oxo- 4 H-quina zolin- 3 -il ) -butírico, (sintetizado a partir de metil éster del ácido 5 -cloro-2-nitrobenzoico y 2-clorofenol como se describe en los métodos T-U, K-M y E) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (82%, último paso) . IR (sólido) 1783.38, 1721.55, 1664.48, 1550.32, 1498.00, 1474.22, 1264.94, 1193.60, 1136.52, 1055.66 cm"1; XH NMR (400 MHz, dMSO-d6) d 0.81 (3H, m) , 1.95-2.26 (2H, m) , 2.50-2.96 (2H, m) , 4.20-4.70 (1.5H, m) , 5.04-5.46 (2.5H, m) , 7.26-7.39 (3H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.57-7.70 (2H, m) , 7.78 (1H, m) , 8.35 (1H, m) , 8.63-8.98 (1H, brm) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) (protón desacoplado) d -226.73, -226.78, -230.43, 230.90, -232.64, -232.55; MS ES(+) 490.40 (M+H) .
Ejemplo 13 Ácido 3-[(2S)-2-[6 - ( 3 -clorofenoxi ) -4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butirilamino] -5-fluoro-4-???-pentanoico Este compuesto se preparó a partir del ácido 2- (6- [3-clorofenoxi] -4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butírico, (sintetizado a partir de metil éster del ácido 5-cloro-2 -nitrobenzoico y 3-clorofenol utilizando métodos similares a aquellos descritos en T-ü, K-M y E) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El producto se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (85%, último paso) . IR (sólido) 1716.79, 1673.99, 1583.62, 1469.46, 1279.21 , 1198.35, 1136.52 crrf1; ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 0.75-0.9 (3H, m) , 1.95-2.2 (2H, m) , 2.5-2.9 (2H, m) , 4.2-4.7 (2H, m) , 5.05-5.45 (2H, m) , 7.1 (1H, m) ,~ 7.25 (1H, m) , 7.3 (1H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.55 (lHr m) , 7.6 (1H, m) , 7.8 (1H, m) , 8.35 (1H, m) , y 8.65-9.0 (1H, m) ppm; 13C NMR (100 Hz, DMSO-d6) d 202.6, 202.5, 173.1, 172.0, 172.0, 170.0, 169.8, 169.8, 160.2, 160.1, 158.8, 157.4, 155.3, 144.1, 134.5, 132.1, 130.1, 126.6, 124.6, 122.6, 122.5, 119.7, 118.2, 113.7, 85' .3 , 85.2, 83.5, 83.4, 82.9, 58.2, 57.8, 57.5, 53.0, 52.3, 52.2, 47.8, 34.6, 33.0, 24.4, 23.8 y 10.66; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (protón desacoplado) d -226.72, -226.78, -230.90 y -232.65; MS ES(+) 490.25 (M+H) .
EJEMPLO 14 Ácido 5-fluoro-3-t (2S) -2 [6- ( 3-fluorofenoxi ) -4-oxo-4H-quinazolin- 3 -il] -b tirilamino } -4-oxo-pentanoico Este compuesto se preparó a partir del ácido 2- [6- (3-fluorofenoxi) -4-oxo-4H-quinazolin-3-il] -butírico, (sintetizado a partir de metil éster del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y 3-fluorofenol utilizando métodos similar a aquellos descritos en T-U, K-M y E) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El producto se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (95%, último paso'). IR (sólido) 1598.20, 1274.17 , 1178.86, 1159.80, 1116.92 y 954.90 cm"1; 1ti NMR (400 MHz , DMSO-ds) d 0.8-0.95 (3H, m) , 1.95-2.2 (2H, m) , 2.55-2.95 (2H, m) , 4.2-4.7 (2H, m) , 5.05-5.5 (2H, m) , 6.95 (1H, m) , 7.05 (1H, m) , 7.45 (1H, m) , 7.55 (1H, m) , 7.6 (1H, m) , 7.8 (1H, m) , 8.4 (1H, m) , y 8.65-9.0 (1H, m) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 172.0, 169.9, 169.8, 164.5, 162.1, 160.2, 155.3, 144.1, 132.0, 131.9, 130.0, 126.9, 122.6, 115.5, 113.7, 111.5, 111.3, 107.4, 107.1, 85.3, 58.2, 57.8, 52.4, 52.2, 34.6, 23.8, y 10.7; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (protón desacoplado) d -110.84, -226.73, -226.79, -230.41, -230.91, -232.64 y -232.66; MS ES(+) 474.29 (M+H).
EJEMPLO 15 Ácido 3 - { (2S)-2-[6-(2, 4 -dieloro- fenoxi) -4-oxo-4H-quinazolin-3-il] -butiri lamino } -5-fluoro-4-???-pentanoico Este compuesto se preparó a partir del ácido 2- [6- (2 , 4- diclorofenoxi) -4-oxo-4H-quinazolin-3-il] -butírico, (sintetizado a partir de metil éster del ácido 2-nitro-5-2 , -diclorofenoxibenzoico utilizando métodos similares a aquellos descritos en U, K-M y E) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El producto se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (96%, último paso) . IR (sólido) 1778.63, 1716.79, 1669.23, 1493.25, 1469.46, 1264.94, 1198.35, 1150.79, 1098.47 y 1055.66 cm"1; ?? NMR (400 MHz, DMS0-ds) d 0.60-1.05 (3H, m) , 1.94-2.26 (2H, m) , 2.26-2.95 (2H, m) , 4.15-4.75 (2H, m) , 4.76-5.95 (2H, m) , 7.25-7.45 (2H, m) , 7.50 (1H, m) , 7.65 (1H, m) , 7,80 (1H, m) , 7.87 (1H, m) , 8.36 (1H, s), 8.60-9.01 (1H, brm) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (protón desacoplado) d del protón -226.72, -226.77, -230.41, -230.88, -232.65; MS ES (+) 524.34 (M+H) .
EJEMPLO 16 Ácido 5-fluoro-4-oxo-3- [ (2S) -2- ( 4-oxo- 6-fenilsulfanil-4H-quinazolin-3-il) -butirilamino] -pentanoico Este compuesto se preparó a partir del ácido (S) -2 (4-oxo-6-fenilsulfanil-4H-quinazolin-3il) -butírico, (sintetizado a partir de metiléster del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y tiofenol utilizando métodos similares a aquellos descritos en T-U, K-M y E) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El producto se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (81%, último paso) . IR (sólido) 1791.61, 1720.53, 1668.40, 1602.06, 1545.20, 1474.12, 1194.53, 1142.41 y 1057.11 cm_1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.6-8.6 (1H, m) , 8.3 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.75-7.6 (2H, m) , 7.45-7.35 (5H, m) , 5.4-5.0 (2H, m) , 4.6-4.15 (2H, m) , 2.85-2.35 (2H, m) , 2.2-1.95 (2H, m) y 0.85-0.7 (3H, m) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 202.6, 202.5, 173.1, 172.0, 172.0, 169.9, 169.8, 160.0, 146.5, 136.1, 135.4, 133.6, 133.3, 130.3, 128.8, 128.7, 126.7, 126.6, 122.2, 122.2, 104.0, 85.3, 85.2, 83.5, 83.4, 58.3, 57.9, 57.4, 52.3, 52.2, 47.8, 34.6, 33.0, 24.4, 23.9, 23.8 y 10.6; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) (protón desacoplado) d -226.72, -226.78, -230.41, -231.92, -232.65 y -232.68; MS ES{+) 472.27 (M+H) .
EJEMPLO 17 Ácido 5-fluoro-3{ (2S) -2- [6- (3-fluoro-fenilsulfanil) -4-oxo-4H-quinazolin-3-il] -butirilamino } -4-oxo-pentanoico Este compuesto se preparó a partir del ácido (S) -2 [6- (3-fluoro-fenilsulfanil) -4-oxo-4H-quinazolin-3-il] -butírico , (sintetizado a partir de metíléster del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y 3-f luorot iofenol utilizando métodos similares a aquellos descritos en T-ü, K-M y E) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El producto se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (95%, último paso) . IR (sólido) 1779.2, 1722.0, 1660.1, 1602.9, 1574.3, 1474.3, 1178.8 y 1059.7 cm"1; 2H NMR ( 400 MHz, DMSO-d6) d 0.30 (3H, m) , 1.92-2.25 (2H, m) , 2.41-2.92 (2H, m) , 4.40-4.85 (1.5H, m) , 5.01-5.50 (2.5H, m) , 7.12-7.27 (3H, m) , 7.40-7.50 (1H, m) , 7.70-7.86 (2H, m) , 8.03 (1H, m) , 8.43 (1H, m) , 8.65-9.02 (1H, brm) ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d -111.83, -226.73, -226.79, -230.40, -230.91, 232.65, -232.67 ; MS ES( + ) 490.35 (M+H) .
EJEMPLO 18 Ácido (S) -3- [2- (7-cloro-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -3-metilbutirilamino] -5 -fluoro-4-oxo-pentanoico Este se preparó utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos A-G (se utilizó ter-butiléster de S-valina en el método C) . El producto se aisló como un sólido blanco (91% último paso). IR (sólido) 1777.5, 1644.4, 1608.5, 1588.1, 1541.9, 1198.9, 1168.1, 1045.2, 830.2 cirf1 2H NMR (400MHz, d6-DMS0) d 0.70 (3H, m) , 0.89-1.14 (3H, m) , 2.31(1H, m) , 2.45-2.98 (2H, m) , 4.05-4.75 (1.6H, m) , 4.97-5.40 (2.4H, m) , 6.70 (1H, m) , 7.60-7.95 (3H, m) , 8.18(1H, m) , 8.75-9.21 (1H, m) ppm; 19F NMR (376MHz, d6-DMSO) (protón desacoplado) d -226.28, -226.71, -230.58, -230.64, -231.75, -232.32; MS ES(+) 411.36 (M+H) .
EJEMPLO 19 Ácido (S , S) -3- [2- (7-trifluorometil-1-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -b irilamino] - 4 -oxo- 5 - (2,3,5,6-tetrafluoro-fenoxi ) entanoico Este compuesto se preparó utilizando ácido (S) - 2- ( 7-trifluorometil-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il)-butírico (preparado como se describe en los métodos ?-? , véase el ejemplo 2) y ter-butil éster del ácido (3S) -3-amino-4-hidroxi-5- (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-f enoxi ) -pentanoico (preparado como se describe en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El producto se aisló como un sólido blanco (90% último paso) . IR (sólido) 1791.6, 1649.5, 1516.8, 1493.1, 1322.5 cm"1; 1ñ NMR (400 MHz, d6-DMS0) d 0.85 (3H, t ) , 1.90-2.20 (2H, 2x m) , 2.50-2.90 (2H, 2 x m) , 4.70 (1H, m) , 5.25 (2H, dd) , 5.45 (1H, m) , 6.80 (1H, d) , 7.65 (1H, m) , 7.70 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.05 (1H, d) , 8.45 (1H, s), 9.00 (1H, d) ppm; 19F NMR (376 MHz, CÍ6-DMS0) (protón desacoplado) -136.38, -152.08.
EJEMPLO 20 Acido (S , S) -3- [2- (7-trifluorometil-4-oxo-4H-quinazolin-3~il) -bu irilamino] -4 -oxo-5 - (2,3,5 tetrafluorofenoxi) pentanoico Método V: te.r-btitilés ter del ácido (S) -2- (2-bencilamino-5-trifluorometil-benzoilamino) -butírico A una solución de ter-butil éster del ácido ( S ) - 2 - ( 2 -cloro- 5-trifluorometil-benzoilamino ) -butírico (preparado a partir del ácido 2-cloro-5-trif luoromet ilbenzoico y ter-butil éster del ácido ( S ) -2-aminobut í rico , en un procedimiento similar al descrito en el método F) (3g) y bencilamina (l.lml) en N-me ilpirrolidina (40ml) se agregó carbonato de potasio (1.6g), cobre (30mg) y bromuro de cobre (I) (15mg) . La mezcla se caliento a 160°C durante 3 horas luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la solución orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano. El producto del subtitulo se obtuvo como un sólido blanco (950mg, 27%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d 1.04 (3H, t), 1.50' (9H, s), 2.86 (1H, m) , 2.02 (1H, m) , 4.50 (2H,d) , 4.65 (1H, m) , 6.69 (2H, m) , 7.21-7.70 (7H, m) , 8.42 (1H, m) ppm; MS ES (-) 435.32 (M-H) . Ácido (S) -2- ( 6-trifluorometil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butírico Este compuesto se preparó a partir de ter-butiléster del ácido ( S ) -2 - ( 2-bencilamino-5-trif luorometil-benzoi lamino ) -butírico utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos, P, M y E. El compuesto del subtitulo era como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, d6-DMS0) d 0.88 ( 3H, t), 2.22 (2H, m) , 5.15 (1H, m) , 7.95 (1H, m) , 8.20 (1H, m) , 8.40 (1H, s), 8.60 (1H, s) ppm; MS ES ( + ) 301.15 ( M+H ) . Ácido (S , S) - 3- [2 - (7- trifluoroitietil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -b ti ilamino] - 4 -oxo-5 - (2,3,5,6-tetrafluoro-fenoxi ) pentañoico Este compuesto se preparó a partir del ácido 2 - ( 6 -1 r i fluoromet i 1 -4-oxo-4H-quinazolin-3-il) -butírico y ter-butil éster del ácido ( 3S ) -3-amino- -hidroxi-5 - (2, 3, 5, 6-tetrafluoro-fenoxi) -pentanoico (preparado como se describe en los métodos N-P) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (sal de TFA) (90% último paso) . IR (sólido) 1690 , 1518 , 1490 , 1317 , 1254 , 1170, 1128 cirf1; 1K NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 0.8-0.9 (3H, m) , 2.05-2.2 (2H, m) , 2.57-2.80 (2H, m) , 4.55-4.62 (2H, m) , 5.20-5.35 (3H, m) , 7.50-7.62 (1H, m) , 7.95 (1H, d) , 8.20 (1H, d) , 8.38 (1H, m) , 8.52 (1H, s) , 9.04 (1H, d) ppm MS ES(+) 578.2 (M+H) .
EJEMPLO 21 Ácido (S) -3- [2- (7- enil -1 -oxo-lH-isoquinolin-2 -il ) -butirilamino] -5-fluoro-4-oxo-pentanoico Método : Ácido (S) -2- (7-fenil-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) -butírico una solución del ácido ( S ) -2- ( 7 -cloro oxo-lH-isoquínolin-2-il) -butírico (preparado como se describe en los métodos A-E) (200mg) y ácido fenil borónico (276mg) en THF (2ml) se agregó acetato de paladio (II) (1.7mg), 2 - ( di- t er-butilfos fino ) bifenilo .5mg) y fluoruro de potasio (262mg) La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, luego se enfrió y se diluyó con HC1 1M (5ml) y acetato de etilo (15ml) . La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2xl5ml) . Los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó a través de un tapón de gel de sílice, luego se purificó adi ci onalment e mediante cromatografía radial eluyendo con 1% de ácido acético en acetato de etilo. Esto proporcionó el producto del subtítulo como un sólido café (153mg, 66%) . 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d 1.00 (3H, t), 2.15 (1H, m) , 2.40 (1H, m) , 5.37 (1H, m) , 6.70 (1H, d) , 7.15 (1H, d) , 7.45 (1H, m) , 7.55 (2H, m) , 7.68 (1H, m) , 7.75 (2H, m) , 7.99 (1H, d), 8.70 (1H, s) ppm. Ácido (S) -3- [2- (7-fenil-l-oxo-lH-isoquinolin-2-il) Este compuesto se preparó a partir del ácido (S) -2- (7-fenil- 1 -oxo- lH-isoquinolin-2-il ) -butírico utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos F, G y E. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (58% último paso). XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 8.95-8.5 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, m) , 7.8-7.7 (2H, m) , 7.65-7.35 (4H, m) , 6.7-6.65 (1H, m) , 5.6-5.0 (2.4H, m), 4.7- 4 2 (1.6H, m) , 2. 9-2.3 (H, m) , 2.15-1.85 (2H, m ) 0.8- 0 7 (3H, m) pm ; 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 202. 8 , 202.6, 173.2 172 • 0, 170.6, 170.5, 161. 7, 139. 7 , 138.7, 138.7 136 • i, 136.1, 131.0, 130. 9, 130. 8 , 127.3, 125.8 125 ¦ 8, 125.7, 125.1, 105. 1, 105. 0 , 104.8, 85.3, 85.2, 83 .5, 83.4, 58.9, 58. 5, 58.0 r 52.3, 52 .2, 47. 6, 34. 7, 34.6, 33.0, 32.9, 24. 6, 24.1, 23.9; 19F NMR (376 MHz, d6-DMSO) (protón desacoplado) d -226.68, -226.72, -230.50, -231.17, -232.60, -232.66; MS ES(+) 439.0 (M+H) .
EJEMPLO 22 Ácido 5-fluoro-4-oxo-3- [ (2S) -2- (4-oxo-6-propilsulfanil-4H-quinazolin-3-il) -buti ilamino ] -pentanoico ter-butil éster del ácido (S) -2- (4-oxo-6- propilsulfanil-4H-quinazolii--3-il) -bu írico Este compuesto se preparó a partir de metiléster del ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y propantiol utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en los métodos T-U y K-M. El compuesto del subtitulo fue un sólido. 1H N R (400 MHz, CDC13) d 1.00 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.51 (9H, s), 1.75 (2H, m) , 2.01 (1H, m) , 2.31 (1H, m) , 3.03 (2H, m) , 5.30 (1H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) , 8.05(1H, s), 8.13 (1H, s) ppm; MS ES(+) 363.29 (M+H). Ácido 5-fluoro-4-oxo-3- [ (2S) -2- (4-oxo-6- propilsulfanil-4H-quinazolin-3-il) -butirilamino ] - pentanoico Este compuesto se preparó a partir del ácido (S) -2- (4-oxo-6-propilsulfanil-4H-quinazolin-3-il) - butírico (sintetizado a partir de ter-butil éster utilizando TFA/DC ) utilizando un procedimiento similar al descrito en el método F. El alcohol resultante se oxidó utilizando perrutenato (VII ) de t et ra-n-propil amonio /N-met ilmorfolina-N-óxido (Synthesis, 639 (1994)) y el t er-but ilést er se desprotegió como se describe en el método E. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (90% último paso) (sal de TFA) . IR (sólido) 2963.9, 1786.2 , 1739.4 , 1666.8 , 1195.2 cirf1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.02 (3H, t), 1.08 (3H, t), 1.70-1.80 (2H, m) , 2.02-2.09 (1H, m) , 2.29-2.36 (1H, m) , 2.72-2.92 (1H, m) , 3.00-3.15 (1H, m) , 3.03 (2H, t), 4.50-5.20 (3H, m) , 5.40-5.60 (1H, m) , 7.69-7.75 (2H,m), 8.06-8.07 (1H, m) , 8.60-8.64 (1H, m) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCI3) (protón desacoplado) -76.23, -231.5; MS ES(+) 436.3 (M+H) .
EJEMPLO 23 Análisis enzimáticos Los análisis para la inhibición de caspasa se basan en la escisión de un substrato fluorgénico mediante las caspasas -1, -3, -7 u -8 humanas purificadas recombinant es . Los análisis se corrieron esencialmente la misma manera como aquellos reportados por Garcia-Calvo et al., J. Biol. Chem . 2 7 3 , 32608-32613 (1998), utilizando un substrato especifico para cada enzima. El substrato para la caspasa-1 es Acet il-Tyr-Val-Ala-Asp-amino- 4 -metilcumar ina y el substrato para las caspasas -3, -7 y -8 es Acetil-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metilcumarina ambos se exponen en García-Calvo et al., J. Biol. Chem. 2 7 3 , 32608-32613 (1998) . La velocidad observada de la inactivación enzimática a una concentración inhibidora particular, kob s f se calculó mediante ajustes directos de los datos a la ecuación derivada por Tornberry et al., Bioche istry, 33 , 3943-3939 (1994) utilizando un programa de computadora para análisis de mínimos cuadrados no lineal (PRISM 2.0; GraphPad software) . Para obtener la constante de velocidad de segundo orden, los valores k i na ct ^ kob s se grafican contra sus concentraciones inhibidoras y valores kin a c t respectivos y posteriormente se calculan mediante regresión lineal computarizada .
La Tabla 2 muestra la inhibición de la actividad de las caspasas -1, -3, y -8 para los compuestos seleccionados de esta invención como se determina por el método anterior. Los compuestos con km a ct (M^s-1) > 500000 se listan como "A". Los compuestos con kinact (M"1s~1 ) entre 100000 y 500000 se listan como "B" . Los compuestos con kinact (M_1s"1) < 100000 se listan como "C".
Tabla 2. Inhibición de las caspasas-1, -3, y -8 Compuesto Número ^inact Caspasa-1 Caspasa-3 Caspasa-8 1 A A B 2 A A A 3 B B C 4 B B C 5 A A B 6 B A C 7 C B C 8 B B C 9 B B C 10 A A C 11 A A C 12 A A A 13 B B A 14 A A B 15 B B A 16 A A A 17 A A A Compuesto Número Caspasa-1 Caspasa-3 Caspasa-8 18 B B ' C 19 A A A 20 A A C 21 A A A 22 A A A EJEMPLO 24 Inhibición de la secreción IL-?ß a partir de sangre com leta Se extrajo sangre humana de donadores sanos y se diluyó 1:2 en PBS . A 500 µ? de sangre diluida 50ml del compuesto de prueba prediluido en medio RPMI y se agregaron 10 mi de LPS (5ng/ml concentración final en la placa) (LPS , Serotipo 0111:B4, Sigma L3012) . Después de estimulación durante 18 horas se recolectaron los sobrenadantes y se analizaron para niveles de IL-?ß utilizando a el equipo ELISA adecuado (R & D systems) . La siguiente Tabla 3 muestra la inhibición de la secreción de IL-?ß a partir de sangre entera humana para los compuestos seleccionados de esta invención como se determina por los métodos anteriores. Los compuestos con un IC5o > a ??µ? se listan como "A". Los compuestos con un IC50 entre ?µ? y lOuM se listan como "B". Los compuestos con un IC50 < ?µ se listan como "C".
Tabla 3. inhibición de la secreción de IL-?ß Número de compuesto IC50 (µ??) 1 C 2 C 3 B 4 B 5 B 6 B 7 A 8 B 9 A 10 B 11 A 12 B 13 B 14 C 15 B 16 B 17 B 18 B 19 B 20 A 21 B 22 C EJEMPLO 25 Apoptosis inducida por hipoxia de neuronas corticales de rata Las neuronas corticales se disocian de embriones de rata istar (E17) mediante una modificación del procedimiento de Rogers et al., Brain Res. Bulletin, 44: 131 (1998). En resumen, las cortezas cerebrales se aislaron asépticamente a partir de 15-20 embriones de rata Wistar. Se preparó una suspensión celular al desmenuzar las cortezas cerebrales y digiriéndolas con papaina. Las células se lavaron con inhibidor enzimático ovomucoideo y DNasal y se colocaron en placas sobre placas recubiertas con Poly-D lisina con alto contenido de glucosa DMEM que contuvo 10% de suero de ternero fetal inactivado con calor, L-glutamina, penicilina y estreptomicina. El rendimiento de neuronas es 10x7 por embrión y estuvieron 80-90% viable según se evaluó mediante exclusión de Trypan azul. Las neuronas se cultivaron en medio completo a 37°C en una atmósfera normal durante 48 horas antes de los experimentos con hipoxia. Para la hipoxia, el medio celular normal se reemplazó por medio libre de suero sin oxigeno. Las células se incubaron en una atmósfera de 95% de N2/5% de C02 durante diversos periodos de tiempo. Los compuestos se disolvieron en DMSO a lOOmM luego se diluyeron en el medio y se agregaron al cultivo a partir del tiempo=0. El nivel de la apoptosis se midió utilizando un equipo ELISA para Detección de Muerte Celular (Roche) que detecta la fragmentación por ADN . Las placas se leen a 405nm. Los medios incluyeron células cultivadas en condiciones aeró icas en medio que contiene suero (+serum) y las células se cultivaron en condiciones aeróbicas en medio privado de suero (-suero) . La Tabla 4 muestra los resultados de la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en la apoptosis inducida por Hipoxia de las neuronas corticales de rata. Los compuestos con un IC5o > 0.5µ? se listan como A" . Los compuestos con un IC50 entre ?.?µ? y 0.5uM se listan como "B". Los compuestos con un IC50 < ?.?µ?, se listan como "C".
Tabla 4. Actividad en el análisis de apoptosis inducida por hipoxia Número de compuesto IC50 (µp?) 1 B 2 ? 3 B 4 A 5 B 6 B 7 A 8 B 9 B 10 C 11 B 12 A 13 B 14 A 15 B 16 B 17 B 18 B 19 C 20 B 21 B 22 A Mientras que se han descrito diversas modalidades de esta invención, será evidente que los ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en lugar de las modalidades especificas que se han representado a manera de ejemplo anteriormente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: X es CH o N; Y es halo, trifluorofenoxi , o tetrafluorofenoxi; R2 es alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_6; R3 es hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3; y R4 es hidrógeno, halo, OCF3, SR, CN, CF3, Ar, o T-Ar; en donde: T e s O o S ; R es un alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_6; Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalment e con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3, C , OMe, OCF3, y NR5R6 ; y R5 y R6 cada uno es independientemente H o alquilo de cadena recta o ramificado de ^_6, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, NH, y N (Ci_6alquilo) ; con la condición de que cuando Y sea halo, entonces tanto R3 como R4, no sean simultáneamente hidrógeno. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es etilo, n-propilo, o isopropilo. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o la rei indicación 2, en donde Y es F, trifluorof enoxi , o tetraf luorofenoxi . 4. El compuesto según la reivindicación que tiene la fórmula IA: TA en donde : R2 es etilo, n-propilo, o isopropilo; y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CN, CF3, o Ar, con la condición de que tanto R3 como R4 no sean simultáneamente hidrógeno. 5. El compuesto según la reivindicación 4, el en donde R2 es etilo. 6. El compuesto según la rei indicación 4 o la reivindicación 5, en donde R3 es hidrógeno. 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde R3 es H, y R4 es F, Cl, CN, Ar, o CF3. 8. El compuesto según cualquiera de reivindicaciones 4-7, en donde R4 es Cl o CF3. 9. El compuesto según la reivindicación que tiene la fórmula IB: en donde : X es CH o N; R2 es etilo, n-propilo, o isopropilo; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3; y Ar2 es trif luorofenilo o tet'rafluorofenilo. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde Ar2 es 2 , 3 , 5 , 6- tet r afluorofenilo . 11. El compuesto según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde R2 es etilo. 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en donde X es CH. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en donde R3 es H, y R4 es F, Cl, o CF3. 14. El compuesto según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en donde R4 es Cl o CF3. 15. El compuesto según la reivindicación que tiene la fórmula IC: IC en donde R es etilo, n-propilo, o isopropilo; R3 es hidrógeno, halo, 0CF3, CN, o CF3; R4 es halo, OCF3, CN, CF3, SR, o T-Ar; T e s O o S ; R es un alquilo de cadena recta o ramificado Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalment e con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3, CN, OMe, OCF3, y NR5R6; y R5 y R6 cada uno es independientemente H o alquilo de cadena recta o ramificado de Ci-6, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalment e hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, NH, y N (alquilo de cadena recta o ramificado de Ci-6) · 16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde R2 es etilo. 17. El compuesto según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, en donde R3 es hidrógeno. 18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15-17, en donde T es O. 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15-18, en donde R4 es T-Ar. 20. El compuesto según la reivindicación seleccionado de: 112 21. Una composición farmacéutica que comprende : a) compuesto según cualquiera reivindicaciones 1-20; y b) un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. 22. Un método para tratar una enfermedad en un paciente, en donde la enfermedad se selecciona de una enfermedad provocada por IL-1, una enfermedad provocada por apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con muerte celular, una enfermedad por ingestión de alcohol dietético en exceso, una enfermedad provocada por virus, trastornos de la retina, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis , pancreatitis, asma, síndrome de distrés respiratorio en adultos, glomerulonefritis, artritis reumat oide , lupus sistémico eritematoso, escleroderma , tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia , hepatitis activa crónica, miastenia gravis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, soriasis, dermatitis atópica, cicat i ación, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo al trasplante de órganos, apoptosis de órganos después de una lesión por quemadura, osteoporosis , leucemia y trastornos relacionados, síndrome mielodisplásico , trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, choque hemorrági co , sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de prión, isquemia cerebral, epilepsia, isquemia del miocardio, enfermedad cardiaca aguda y crónica, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, injerto para desvio de la arteria coronaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalitis relacionada con VIH, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido a apoplejía, colitis ulcerativa, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, hepatitis-B, hepatitis-C, hepatitis-G, fiebre amarilla, fiebre por dengue, o encefalitis japonesa, diversas formas de enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedad de riñon policistico, enfermedad de úlcera gástrica y duodenal asociada con H. pylori, infección por VIH, tuberculosis, meningitis, deficiencia orgánica, tratamiento de complicaciones asociadas con los injertos para o desviación de la arteria coronaria, y una inmunot e rapi a para el tratamiento de diversas formas de cáncer; el método comprende el paso de administrar al paciente dicho una composición farmacéutica según la reivindicación 21. 23. El método según la reivindicación 22, en donde la enfermedad es una enfermedad provocada por apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con muerte celular, una enfermedad por ingestión de alcohol dietético en exceso, una enfermedad provocada por virus, peritonitis inflamatoria, osteoartritis , glomerulonefritis, artritis reumatoide, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, cicatrización, enfermedad de injerto contra hospedero, rechazo al trasplante de órganos, apoptosis de órganos después de una lesión por quemadura, osteoporosis , leucemia y trastornos relacionados, síndrome mielodisplásico , melanoma metastático, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de prión, isquemia cerebral, epilepsia, isquemia del miocardio, enfermedad cardiaca aguda y crónica, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, atercesclerosis, injerto para desvío de la arteria coronaria, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalitis relacionada con VIH, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido a apoplejía, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, hepatitis-B, hepatitis-C, hepatitis-G, diversas formas de enfermedad hepática, enfermedad renal, enfermedad de riñon policístico, enfermedad de úlcera gástrica y duodenal asociada con H. pylori, infección por VIH, tuberculosis, meningitis, tratamiento de complicaciones asociadas con los injertos para desviación de la arteria coronaria, y una inmunot erapia para el tratamiento de diversas formas de cáncer; 24. El método según la reivindicación 23, en donde la enfermedad es complicaciones asociadas con los injertos para desviación de la arteria coronaria. 25. Un método para inhibir una función provocada por caspasa en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición farmacéutica según la reivindicación 21. 26. Un método para disminuir la producción de IGIF o IFN-? en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición farmacéutica según la reivindicación 21. 27. Un método para conservar células, el método comprende el paso de bañar las células en una solución del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. El método según la reivindicación 27, en donde las células están en: a) un órgano destinado para trasplante; o b) un producto sanguíneo. 29. Un método para tratar cáncer utilizando inmunoterapia, en donde la inmunoterapia comprende como un componente de la misma un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20. 30. Método según cualquiera de las reivindicaciones 22-29 en donde la composición, solución, o inmunoterapia comprende un agente terapéutico adicional. 31. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I, el método comprende: hacer reaccionar un ácido o derivado ácido fórmula I I , II con un amino alcohol de la fórmula proporcionar un compuesto de la fórmula III, B ni; y convertir el intermedio III al compuesto I, en donde; X es CH o N; Y es halo, trifluorofenoxi, o tetrafluorofenoxi; R2 es alquilo de cadena recta o ramificado de Ci-g/' R3 es hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3; y R4 es hidrógeno, halo, OCF3, SR, CN, CF3 ¾r, o T-Ar; en donde : T es 0 o S ; R es un alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_s; Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3, CN, OMe, OCF3, y NR5R6 ; R5 y R6 cada uno es independientemente H o alquilo de cadena recta o ramificado de C1-6, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opci onalment e hasta 3 heteroátomos seleccionados de 0, S, NH, y N (alquilo de cadena recta o ramificado de Ci-e); y R7 es un grupo protector adecuado; con la condición de que cuando Y sea halo, entonces tanto R3 como R4, no sean simultáneamente hidrógeno. compuesto de la fórmula IIA HA en donde : X es CH o N; R2 es alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_6; R3 es hidrógeno, halo, OCF3, CN, o CF3; y R4 es hidrógeno, halo, OCF3, SR, CN, CF3, Ar, o T-Ar; en donde : T es O o S ; R es un alquilo de cadena recta o ramificado de Ci_5; Ar es un anillo de fenilo sustituido opcionalment e con 1-3 grupos seleccionados de halo, CH3, CF3, CN , OMe, OCF3, y NR5R6; y R5 y R6 cada uno es independientemente H o alquilo de cadena recta o ramificado de ??-ß, o R5 y R6, tomados juntos, forman un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalment e hasta 3 heteroátomos seleccionados de O, S, NH, y N (alquilo de cadena recta o ramificado de Cl-6 ) ¦ 33. El compuesto según la reivindicación 32 en donde R2 es etilo o isopropilo. RESÜMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I) ; útiles como inhibidores de caspasas. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos, procesos para preparar los compuestos, y métodos para utilizar los compuestos y composiciones en el tratamiento de diversas enfermedades, condiciones, o trastornos.
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