BRPI9811679B1 - antifúngicos de 1-{4-[4-(4-{[4-fenil-4-(1 h-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metóxi}fenil)piperazin-1-il]fenil}imidazolidin-2-onas substituídas - Google Patents

antifúngicos de 1-{4-[4-(4-{[4-fenil-4-(1 h-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metóxi}fenil)piperazin-1-il]fenil}imidazolidin-2-onas substituídas Download PDF

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Abstract

patente de invenção: <b>"antifúngicos de 1,3-dioxolanos 2,4,4-trissubstituídos"<d>. a invenção refere-se a novos compostos de fórmula (i), a uma forma n-óxido, a um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou a uma forma estereoquimicamente isomérica dos compostos, nos quais n é zero, 1, 2 ou 3; x é n ou ch; cada r¹ independentemente é halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, c~ 1-4~ alquila, c~ 1-4~ alquiloxi ou trifluormetila; r² é hidrogênio; c~ 3-7~ alquenila; c~ 3-7~ alquinila, arila; c~ 3-7~ cicloalquila; opcionalmente c~ 1-6~ alquila substituída; r³ e r^ 4^ cada um independentemente são hidrogênio, c~ 1-6~ alquila, c~ 3-7~ cicloalquila ou arila; ou r³ e r^ 4^ tomados juntamente formam um radical bivalente -r³ -r^ 4^- de fórmula (a), (b), (c), (d) ou (e), onde r^ 5a^, r^ 5b^, r^ 5c^ e r^ 5d^, cada um independentemente, são hidrogênio, c~ 1-6~ alquila ou arila; e arila é fenila opcionalmente substituída; como antifúngicos; sua preparação, composições que contêm os compostos e seu uso como medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTIFÚNGI-COS DE 1-{4-[4-(4-{[4-FENIL-4-(1 H-1,2,4-TRIAZOL-1-ILMETIL)-1,3-DIOXOLAN-2-IL]METÓXI}FENIL)PIPERAZIN-1-IL]FENIL}IMIDAZOLIDIN-2-ONAS SUBSTITUÍDAS". A presente invenção refere-se a novos antifúngicos de 1,3-dioxolanos 2,4,4-trissubstituídos e a sua preparação; a invenção refere-se adicionalmente a composições que compreendem esses novos antifúngicos, bem como a seu uso como medicamento. EP-A-0.118.138 apresenta 1,3-dioxolanos 2,2,4-trissubstituídos que têm propriedades antimicrobianas e que são eficazes em inibir o crescimento de Candida albicans. Os compostos da presente invenção diferem destes estruturalmente pelo padrão de substituição no anel 1,3-dioxolano. WO 88/05048 apresenta derivados de 1,3-dioxolanos 2,4,4-trissubstituídos que mostram ter atividade antifúngicas. Os presentes compostos diferem destes estruturamente através da natureza do substituinte na metade 4-(4-fenilpiperazinil)fenoximetila na posição do anel 1,3-dioxolano.
Os presentes compostos verificam-se ser ativos contra uma ampla variedade de fungos, em particular contra dermatófitos. A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I) às formas de N-óxido, aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e a formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos, onde n é zero, 1,2 ou 3; X é N ou CH; cada R1 independentemente é halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, C1.4 al-quila, C1-4 alquiloxi ou trifluormetila; R2 é hidrogênio; C3.7alquenila; C3.7 alquinila, arila; C3-7 cicloalquila; C1.6 alquila ou C1.6 alquila substituída com hidroxi, C1-4 alquiloxi, C3-7 cicloalquila ou arila; R3 e R4, cada um independentemente, são hidrogênio, Cm aiquila, C3-7 cicloalquila ou arila; ou R3 e R4 tomados juntamente formam um radica! bivalente -R3-R4- de fórmula: (a) (b) (c) (d) Ce) onde R58, RSb, RSe, RSd, cada um independentemente, são hidrogênio, Cm aiquila ou arila; e arila é fenila ou fenila substituída com um, dois ou três substituintes selecionados de halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, Cm aiquila, Cm alquiloxi ou trifluormetila.
Nas definições acima e abaixo o termo halo define flúor, cloro, bromo e iodo; Cm aiquila define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia normal e ramificada que têm de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 2-butila, 2-metilpropila, 2,2-dimetiletila e similares; Cm aiquila significa incluir C-m aiquila e seus homólogos superiores que têm 5 ou 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, pentila, 2-metilbutila, hexila, 2-metilpentila e similares; C3.6 aiquila define radicais hidrocarbonetos saturados de cadeia normal e ramificada que têm de 3 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, propila, 1-metiletila, butila, 2-metilpropila, 2,2-dimetiletila, pentila, 2-metilbutila, hexila, 2-metilpentila e similares; C3-7 alquenila define radicais hidrocarbonetos de cadeia normal e ramificada que apresentam uma dupla ligação e têm de 3 a 7 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 2-penteniía, 3~metila-2-butenila, 2-hexenila, 2-heptenila e similares, e sendo o átomo de carbono de C3-7 alquenila ligado ao átomo de nitrogênio preferencialmente saturado; C3.7 alquinila define radicais hidrocarbonetos normais ou ramificados que apresentam uma tríplice ligação e têm de 3 a 7 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 2-pentinila, 3-metila-2-butinila, 2-hexinila, 2~heptini!a e similares, e sendo o átomo de carbono de C3-7 alquenila ligado ao átomo de nitrogênio de preferência saturado; C3-7 cidloalquila é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis como mencionado acima significam compreender as formas de sais de adição de ácido terapeuticamente ativos não-toxicos que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Estes últimos podem convenientemente ser obtidos através de tratamento da forma base com ácidos apropriados tais como ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos halídricos, por exemplo clorídrico, bro-mídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico e similares; ácidos orgânicos, por exemplo ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, etanodióico, butanodióico, (Z)-2-butenodióico, (E)-2-butenodióico, 2-hidroxibutanodióico, 2,3-diidroxibu-tanodióico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanos-sulfônico, benzenossulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanosulfâmi-co, 2-hidroxibenzóico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e similares. Inversamente, a forma de sal pode ser convertida na forma de base livre por meio de tratamento com álcali. O termo sal de adição também compreende os hidratos e formas de adição de solvente que os compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
As formas /V-óxido dos presentes compostos significam compreender os compostos de fórmula (I) onde um ou diversos átomos de nitrogênio são oxidados ao chamado /V-óxido.
Sempre que usado daqui por diante, o termo "compostos de fórmula (I)" significa também incluir suas formas /V-óxido, seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas formas estereoquimica-mente isoméricas.
Um grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) aos quais uma ou mais das seguintes condições se aplicam: 1) n é 1 ou 2; 2) R1 é halo; , ‘ 3) R é C3-7CÍcloalquila ou C-i-e alquila; 4) R3 é hidrogênio ou Ci-6 alquila e R4 é hidrogênio ou Ci-S alquila·, ou R3 e R4 formam um radical bivalente -R3-R4- de fórmula (a), (b), (c), (d) ou (e), onde R5 é hidrogênio ou C-,.6 alquila.
Compostos de interesse são aqueles compostos de fórmula (I) onde n é 1 ou 2 e cada R1 independentemente é halo, e, mais em particular, onde n é 2 e ambos R1 são flúor, especialmente quando os átomos de flúor são ligados na posição 2- e 4- do anel fenila.
Também de interesse são aqueles compostos de fórmula (I) onde X é N.
Outros compostos de interesse são aqueles compostos de fórmula (I) onde R3 e R4 formam um radical bivalente -R3-R4- de fórmula (a), (b), (c), (d) ou (e) onde R5a, R5b, RSc e R5d, cada um independentemente, são hidrogênio ou Ci-6 alquila, em particular, -R3-R4- é um radical de fórmula (c) onde tanto R5a quanto R5b são hidrogênio e R5c e RSd são cada independentemente hidrogênio ou Ci-S alquila; ou um radical de fórmula (d) onde tanto RSa quanto RSb são Ci-e alquila; ou um radical de fórmula (e) onde RSa é alquila.
Ainda outro grupo de interesse de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde R2 é C3.7 cicloalquila ou Ci-6 alquila, em particular onde R2 é C^s alquila, preferencialmente onde R2 é C3-s alquila, por meio do que a cadeia de alquila é ramificada na posição a. As cadeias de alquila preferidas incluem por exemplo 1-metiletila e 1-metilpropila.
Um grupo preferido de compostos são aqueles compostos de fórmula (I) onde o anel fenila ligado na posição 4 do anel 1,3-dioxolano é um anel 2,4-difluorfenila; e R3 e R4 formam um radical bivalente -R3-R4- de fórmula (c) onde tanto RSa quanto RSb são hidrogênio e RSc e RΜ são ambos hidrogênio ou são ambos alquila; e R2 é Ci„6 alquila.
Também preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) onde os substituintes no anel 1,3-dioxoiano têm uma configuração eis, especialmente os isômeros eis enantiomericamente puros.
Mais preferidos são aqueles compostos de fórmula (I) onde o anel fenila ligado na posição 4 do anel 1,3-dioxolano é um anel 2,4- difluorfenila; e R3 e R4 formam um radical bivalente -R?-R4- de fórmula (c) onde R5a, RSb, RSc e R5d sâo hidrogênio; e R2 é metila, etila, propila, butila, 1-metiletila ou 1-metilpropila, especialmeníe 1-metiletila.
Ainda mais preferidos são 1 -[4-[4-[4-[[4-(2,4-d if I uorfen i 1)-4-( 1 HA ,2,4-triazoM -ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona; as formas N-óxido, os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos.
Nos parágrafos seguintes são descritos diferentes meios de preparação dos compostos de fórmula (I). A fim de simplificar as fórmulas estruturais dos compostos de fórmula (I) e dos intermediários que intervém em sua preparação, a metade 2,4,4-trissubstituída será representada pelo símbolo T daqui por diante.
Os compostos de fórmula (I) podem convenientemente ser preparados por O-aiquilando um fenol apropriadamente substituído de fórmula (III) com um reagente de alquilação de fórmula (II). Na fórmula (II) e a seguir, W representa um grupo de saída reativo apropriado tal como, por exemplo, halo ou um grupo sulfoniloxi.
(D <Π) (III) A reação de O-alquilação pode convenientemente ser conduzida em um solvente inerte a reação adequado na presença de uma base apropriada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, gás argônio ou nitrogênio livres de oxigênio. Solventes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, alcanóisr éteres, cetonas, ésteres, solventes apróticos dipolares ou uma mistura de tais solventes. O ácido que é liberado durante o curso da reação poderá ser recuperado através de uma base apropriada tal como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidroxido de sódio, hidreto de sódio e similares; ou uma amina, por exemplo, trietiíamina. Em alguns exemplos poderá ser vantajoso converter o fenol (III) substituído primeiro em um sal de metal do mesmo, por exemplo o sal de sódio, por meio de reação de (III) com uma base de metal tal como, por exemplo, hidreto de sódio e similares, e uso do sal de metal subseqüentemente na reação com (II). A mistura rea-cional poderá ser agitada e aquecida a fim de aumentar a taxa da reação.
Nesta e nas preparações seguintes, os produtos de reação poderão ser isolados do meio e, se necessário, adicionalmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas no estado da técnica tais como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia.
Alternativamente, a O-alquilação poderá ser realizada através de aplicação de condições de reações de catálise por transferência de fases conhecidas no estado da técnica. As condições compreendem agitar os re-agentes, com uma base apropriada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte como definido acima, na presença de um catalisador de transferência de fases adequado. Temperaturas um pouco elevadas poderão ser apropriadas para aumentar a taxa da reação.
Os compostos de fórmula (I) poderão também ser preparados através de transacetalação de um acetal de fórmula (V) com um 1,2-diol de fórmula (IV) através de agitação com os reagentes em um solvente inerte a reação apropriado na presença de um catalisador ácido adequado. 0) αν) (V) Na fórmula (V) e a seguir, cada R independentemente' representa um grupo alquila ou ambos os radicais tomados juntamente poderão também formar um radical bivalente alcanodiíla tais como, por exemplo, 1,2-etanodiíla, 1,3-propanodiíla, 2,2-dimetil-1,3-propanodiíla e similares. Catalisadores ácidos adequados são, por exemplo, ácido clorídrico e ácido bro-mídrico, ácido sulfúrico e similares, ou um ácido sulfônico. Solventes inertes a reação apropriados são, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, hidro-carbonetos halogenados, éteres ou uma mistura dos mesmos. A reação de transacetalação pode convenientemente ser conduzida a temperaturas que variam de cerca de 0°C a cerca de temperatura ambiente. Em alguns exemplos, contudo, a reação poderá ser conduzida a uma temperatura um tanto elevada, a fim de deslocar o equílibrio no sentido do acetal de fórmula (I). O álcool ou diol que é liberado durante o curso da reação de transacetalação poderá ser removido da mistura reacional seguindo procedimentos conhecidos no estado da técnica tal como, por exemplo, destilação.
Os compostos de fórmula (I) poderão também ser obtidos através de ciclização de um intermediário de fórmula (VI) ou (IX) com respectivamente uma amina de fórmula (VII) ou (VIII). 0) (VE) CEO A reação de ciclização pode convenientemente ser realizada através de mistura dos reagentes, opcionalmente em um solvente inerte a reação tais como, por exemplo, água, um solvente aromático, um alcanol, uma cetona, um éster, um éter, um solvente aprótico dipolar ou uma mistura de tais solventes. A adição de uma base apropriada tais como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio sódio, carbonato de potássio, hidroxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metoxido de sódio, hidreto de sódio, amido de sódio e similares, ou uma base orgânica tais como, por exemplo, trietilamina, poderá opcionalmente ser usada para recuperar o ácido que é formado durante o curso da reação. Em alguns exemplos a adição de um sal de iodeto, por exemplo, iodeto de potássio, ou de um éter de coroa, por exemplo 1,4,7,10,13, 16-hexaoxaciclooctadecano, poderá ser apropriada. Agitação e temperaturas um tanto elevadas poderão aumentar a taxa da reação.
Os compostos de fórmula (I) poderão também ser obtidos através de N- alquilação de um composto de fórmula (X) com um reagente de alquiiação de fórmula R2~W (XI) onde R2 e W são como definidos acima. (I) (X) Os compostos de fórmula (I) onde R4 é hidrogênio, sendo os compostos representados pela fórmula (i-a), podem ser preparados através de reação de um intermediário de fórmula (XVII) com um isocianato R2-N=C=0 em um solvente inerte a reação tal como, por exemplo, diclorometa-no.
Compostos de fórmula (I) onde R4 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C3.7 cicloalquila e ariia, sendo R4 representado por R4 e sendo os compostos representados pela fórmula (l-b), podem ser preparados por meio de reação de um intermediário de fórmula (XVIII) onde L é um grupo de saída adequado tais como, por exemplo, fenoxi, triciorometoxi, cloro ou imidazolila, com um intermediário NHR2R4 em um solvente inerte a reação tais como, por exemplo, tetraidrofurano ou dicíorometano, e na presença de uma base apropriada tal como, por exemplo, trietilamina. Grupos amino rea- tivos em R2, no caso de estarem presentes, são protegidos com um grupo protetor P tai como, por exemplo, um grupo C1.4 alquiloxicarbonila. Adequadamente, o grupo amino reativo poderá em seguida ser desprotegido usando técnicas de desproteção conhecidas no estado da técnica para chegar ao composto desejado de fórmula (!-b).
Os compostos de fórmula (I) poderão também ser convertidos uns nos outros seguindo transformações conhecidas no estado da técnica.
Os compostos de fórmula (I) poderão também ser convertidos nas formas /V-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos no estado da técnica para converter um nitrogênio trivalente em sua forma A/-óxido. A reação de N-oxidação poderá geral mente ser realizada através de reação do material de partida de fórmula (I) com um peroxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peroxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peroxido de hidrogênio ou peroxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo peroxido de sódio, peroxido de potássio; peroxidos orgânicos apropriados poderão compreender peroxiácidos tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzeno-carboperoxóico halossubstituído, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarbo-peroxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacético, al-quilidroperoxidos, por exemplo terc-butil hidroperoxido. Solventes adequados são por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano, e misturas de tais solventes. Vários intermediários e materiais de partida usados nas preparações precedentes são compostos conhecidos, enquanto outros poderão ser preparados de acordo com metodologias conhecidas no estado da técnica de preparação dos compostos ou de compostos similares. A prepara- ' ção dos intermediários (II) é descrita na W088/05048, a preparação de (111), (VII) e (IX) é descrita na Patente U.S. No. 4.619.931, Patente No. 4.861.879 e/ou EP-A-0.331.232.
Em particular, os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados a partir de intermediários de fórmula (IV) e acetais de fórmula (XII), seguindo os procedimentos de transacetalização descritos acima para a preparação dos compostos de fórmula (I) de (IV) e (V). A diaesterosseletivi-dade da acetalização pode ser acentuada em favor do estereoisômero cis em caso de W representar uma metade hidroxi. (IV) (II) Os intermediários de fórmula (IV) podem ser obtidos a partir de um acetal (XIII) através de /V-alquilação com 1/-/-imidazol ou 1,2,4-triazol, seguido por hidrólise do acetai (XIV) em um meio aquoso acídico. Alternativamente, a hidrólise do acetal (XIII) poderá ser efetuada antes da N-aíquilação com 1H-imidazol ou 1,2,4-triazol. hidrólise ---------------- (IV) (xm) (Xiv) O intermediário (XIII) por sua vez pode ser preparado a partir de um derivado de 2-propanona de fórmula (XV) através de tratamento com um reagente de Grignard apropriadamente substituído de fórmula (XVI), seguido por formação de epoxido induzida por base e acetalação com uma ceto-na na presença de um ácido de Lewis tal como, por exemplo, cloreto de estanho (IV). cetona ------- (xm> \cido de Lewis (XV) Os intermediários de fórmula (XVII) onde R3 é hidrogênio, sendo os intermediários representados pela fórmula (XVII-a), podem ser preparados através de reação de um intermediário de fórmula (XIX-a), onde NP2 é um grupo amino protegido onde P é por exemplo um grupo Cm alquiloxicar-boniia ou um derivado funcional de NP2 tal como, por exemplo, um grupo nitro, com um intermediário de fórmula (II) análogo ao procedimento descrito para a reação de intermediário (II) com intermediário (III). Os intermediários desse modo obtidos de fórmula (XIX-b) poderão ser desprotegidos de acordo com técnicas de desproteção conhecidas no estado da técnica. No caso de NP2 ser um grupo nitro, técnicas de redução conhecidas no estado da técnica tal como, por exemplo, redução usando hidrogênio na presença de um catalisador, por exemplo, paládio sobre carbono ativado, poderão ser utilizadas para obter intermediários de fórmula (XVII-a). Intermediários de fórmula (XVII) onde R3 é Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila ou arila, sendo R3 representado por R3 e sendo os intermediários representados pela fórmula (XVII-b), podem ser preparados através de reação de um intermediário de fórmula (XVII-a) com um intermediário W-R3 ou, em caso de R3 ser metila, um derivado funcional do mesmo tal como paraformaldeído juntamente com metanolato de sódio, em um solvente inerte a reação tal como, por exemplo, metanol, e na presença de um agente de redução adequado tal como, por exemplo boridreto de sódio.
Intermediários de fórmula (XVIII) podem ser preparados através de reação de um intermediário de fórmula (XVII) com um cloroformiato tal como, por exemplo, cloroformiato de fenila ou cloroformiato de triclorometila, carbonato de bis(triclorometila), ou com um derivado funcional do mesmo tal como, por exemplo, 1,1’-carbonilbis-1/-/-imidazol.
Poderá ser conveniente preparar os intermediários de fórmula (XVIII) e os compostos subseqüentes de fórmula (l-b) na mesma mistura reacional. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas’1 como usado abaixo define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de fórmula (I) poderão possuir. Da fórmula (I) é evidente que os compostos desta invenção têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos em suas estruturas, a saber aqueles localizados na posição 2 e 4 do núcleo de dioxolano. Dependendo da natureza dos substituientes R1 a Rs os compostos de fórmula (I) poderão também conter um terceiro ou mais átomos de carbono assimétricos. Conseqüentemente, os compostos de fórmula (!) podem existir sob diferentes formas estereoquimicamente isoméricas. A menos que mencionado ou indicado de outro modo, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas, contendo as misturas todos os diaestereoisômeros e enatiômeros da estrutura molecular básica.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários como mencionadas nesta invenção são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diaestereoisoméri-cas da mesma estrutura molecular básica dos compostos ou intermediários. Em particular, o termo "estereoisomericamente puro" refere-se a compostos ou intermediários que têm um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros possíveis isômeros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isômero e 0% do outro), mais em particular, compostos cu intermediários que têm um excesso estereoisomérico de 90% a 100%, ainda mais em particular que têm um excesso estereoisomérico de 94% a 100%, e ainda mais em particular que têm um excesso estereoisomérico de 97% a 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diaestereomericamente puro" devem ser entendidos de maneira similar, mas tendo ao mesmo tempo com relação ao excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diaeste-reomérico da mistura em questão. A configuração absoluta de cada centro assimétrico poderá ser indicado através dos termos estereoquímicos R e S, correspondendo essa notação R e S às regras descritas in Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Os termos cis e trans são usados nesta invenção de acordo com nomenclatura de Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867), e referem-se à posição dos substituintes em uma metade anel, mais em particular no anel dioxolano nos compostos de fórmula (I). Por exemplo, quando se estabelece a configuração cis ou trans do anel dioxolano, o substituinte com a prioridade mais alta no átomo de carbono na posição 2 do anel dioxolano e o substituinte com a prioridade mais alta no átomo de carbono na posição 4 do anel dioxolano são considerados (sendo a prioridade de um substituinte determinada de acordo com a seqüência de regras de Cahn-Ingold-Prelog). Quando dois substituintes com prioridade mais alta estão no mesmo lado do anel, então a configuração é designada c/s; se não, a configuração é designada trans.
Por exemplo, a configuração absoluta dos átomos de carbono assimétricos do composto 51 como descrito no exemplo B.3 a seguir, isto é, (2S-c/s)-1 -[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazor[dinona, é como representada abaixo. Desse modo, o átomo de carbono número 2 do anel dioxolano nesse composto tem a configuração S e o carbono número 4 tem a configuração R. 2S-cis Formas estereoisoméricas puras dos compostos e dos intermediários desta invenção poderão ser obtidos por meio de aplicação de procedimentos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, enantiômeros poderão ser separados um do outro através de cristalização seletiva de seus sais diaestereoméricos com ácidos opticamente ativos. Alternativamente, enantiômeros poderão ser separados mediante técnicas cromatográficas usando fases quirais estacionárias. Formas isoméricas estereoquimica-mente puras poderão também ser derivadas das formas isoméricas estereo-quimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. De preferência, se um estereoisômero específico é desejado, o composto será sintetizado através de métodos de preparação estereoespecíficos. Esses métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros. Pretende-se obviamente que formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (I) sejam incluídas no âmbito da invenção.
Os racematos diaestereoméricos de (I) podem ser obtidos separadamente através de métodos convencionais. Métodos de separação física apropriados que poderão vantajosamente ser empregados são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia de coluna.
Uma vez a configuração estereoquímica já fixada em vários dos compostos intermediários, por exemplo, nos intermediários de fórmulas (II), (Ví), (VIII) e (X) e alguns de seus respectivos precursores, é também possível separar formas cis e trans em uma dessas etapas. A separação de formas cis e trans de tais intermediários poderá ser efetuada através de méto- dos convencionais como mencionado acima para a separação das formas cis e trans dos compostos de fórmula (I). As formas diaestereoméricas de (I) correspondentes poderão então ser derivadas das formas cis e trans da maneira anteriormente indicada. É evidente que os racematos cis e trans poderão ser adicionalmente separados em seus isômeros ópticos, cis(+) e cis(~), respectivamente trans(+) e trans{-), por meio de aplicação de metodologias conhecidas no estado da técnica. Em caso de centros adicionais assimétricas estarem presentes nos intermediários e/ou compostos acima mencionados, as misturas resultantes de estereoisômeros poderão ser adicionaimente separadas por meio de metodologias anteriormente indicadas. Preferencialmente, se uma forma estereoquimica específica é desejada, o composto será sintetizado através de métodos de preparação estereosseletivos, que vantajosamente empregarão materiais de partida enantiomericamente puros.
Os compostos de fórmula (I), os sais de adição farmaceutica-mente aceitáveis e as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos são agentes úteis para combater fungos in vivo. Os presentes compostos verificam-se ser ativos contra uma ampla variedade de fungos, tais como Candída spp., por exemplo Candida albicans, Candida gtabrata, Can~ dida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., por exemplo, Aspergilius fumigatus, Aspergillus niger, Aspergíllus fíavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton ftoccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., por exemplo, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanunr, e diversos hipomicetes dematiáceos.
Os compostos da presente invenção mostram alcançar atividade antifúngica contra alguns isolados fúngicos e têm uma boa disponibilidade oral. Experimentos in vitro tal como a determinação de suscetibilidade fúngi-ca dos presentes compostos a, por exemplo, isolados de Candida e de der-matófito, e a determinação dos efeitos dos presentes compostos na síntese de esterol em, por exemplo, Candida albicans e Trichophyton mentagro- i phytes, demontram sua potência antifúngica. Também experimentos in vivo em diversos modelos de camundongo, porquinho-da-índia e ratos, por exemplo administração oral de um composto de teste a camundongos infectados com Trichophyton quinckeanum ou Microsporum canis, mostram que os presentes compostos são potentes antifúngicos. O exemplo abaixo demonstra a atividade antifúngica in vitro dos presentes compostos versus Candida kefyr e Trichophyton rubrum.
Em vista da utilidade dos compostos de fórmula (I), proporciona-se um método de tratar animais de sangue quente, incluindo humanos, que sofrem de infecções fúngicas. Os métodos compreendem a administração sistêmica de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), uma forma N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereisomérica possível do composto a animais de sangue quente, incluindo humanos. Portanto, compostos de fórmula (I) são proporcionados para uso como medicamento, em particular proporciona-se o uso de um composto de fórmula (I) na produção de um medicamento útil no tratamento de infecções fúngicas.
Em geral, considera-se que uma quantidade diária terapeutica-mente eficaz seria de 0,05 mg/kg a 20 mg/kg por peso corporal. A presente invenção também proporciona composições para tratamento e prevenção de infecções fúngicas as quais compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os compostos em questão poderão ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração sistêmica ou tópica.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto particular, em forma de base ou sal de adição, como ingrediente ativo é combinado em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo este que poderá tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Essas composições farmacêuticas são de maneira desejável em forma de dosagem unitária adequada, prefe- rencialmente para administração oral, retal, subcutânea ou por meio de injeção parenteral.
Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual poderá ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções: ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, agluti-nantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral ainda mais vantajosa, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Como composições apropriadas para aplicação tópica, poderão ser citadas todas as composições usualmente empregadas para drogas to-picamente administradas, por exemplo cremes, gel, bandagens, xampus, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, pós e similares. Em particular, os presentes compostos poderão ser formulados em composições tópicas es-peciaimente adaptadas para liberação na unha. Nas composições adequadas para administração subcutânea, o veículo compreende opcional mente um agente de aumento de penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos estes que não causam um efeito nocivo significante à pele. Os aditivos poderão facilitar a administração à pele e/ou poderão ser úteis para preparar as composições desejadas. Essas composições poderão ser administradas de vários modos, por exemplo como um emplastro transdérmico, como um "spot-on”, como um ungüento. Para composições parenterais, o veículo usualmente compreenderá água ésteril, pelo menos em grande parte. Soluções injetáveis, por exemplo, poderão ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Suspensões injetáveis poderão também ser preparadas, em cujo caso veículos líquidos, agentes de suspensão e similares apropriados poderão ser empregados. A fim de acentuar a solubílidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados. Também co-solventes tais como álcoois poderão aperfeiçoar a solubílidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas. Na preparação de composições aquosas, sais de adição dos compostos em questão são obviamente mais adequados devido à sua elevada solubílidade em água.
Ciclodextrinas apropriadas são α-, β-, y-ciclodextrinas ou éteres e éteres mistos das mesmas, onde um ou mais dos grupos hidroxi das unidades anidroglicose da ciclodextrina são substituídos por Ci-6 alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo β-CD aleatoriamente me-tilado; hidroxiCi-6 alquila, particularmente hidroxietila, hidroxipropila ou hi-droxibutila; carboxiCi-6 alquila, particularmente carboximetila ou carboxietila; Ci-salquilacarbonila, particularmente acetila; Ci-6 alquiloxicarbonilaC^ alquila ou carboxi-Ci-ealquiloxiC·^ alquila, particularmente carboximetoxipro-pila ou carboxietoxipropila; Ci^alquiiacarboniioxiC^alquila, particularmente 2-acetiíoxipropila. Especialmente digno de nota como complexantes e/ou soíubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetiH3-CD, 2-hidroxietila^-CD, 2-hidroxietila-y-CD, 2-hidroxipropila-y-CD e (2-carboximetoxi)propila^-CD, e em particular 2-hidroxipropila^-CD (2-ΗΡ-β-CD). O termo éter misto denota derivados de ciclodextrina onde pelo menos dois grupos hidroxi da ciclodextrina são eterificados com grupos diferentes tais como, por exemplo, hidroxi-propila e hidroxietila. A substituição molar média (S.M.) é usada como uma medida do número médio de moles de unidades alcoxi por mol de anidroglicose. O valor de S.M. pode ser determinado através de várias técnicas analíticas tal como Ressonância Magnética Nuclear (RMN), Espectrometria de Massa (EM) e Espectroscopia de Infravermelho (IV). Dependendo da técnica usada valores ligeiramente diferentes poderão ser obtidos para um dado derivado de ciclodextrina. Preferencialmente, como medido através de Espectrome- tria de Massa, a S.M. varia de 0,125 a 10. O grau de substituição médio (G.S.) refere-se ao número médio de hidroxilas substituídas por unidade anidroglicose. O valor de G.S. pode ser determinado por meio de várias técnicas analíticas tais como Ressonância Magnética Nuclear (RMN), Espectrometria de Massa (EM) e Espectros-copia de Infravermelho (IV). Dependendo da técnica usada, valores ligeiramente diferentes poderão ser obtidos para um dado derivado de ciclodextri-na. Preferencialmente, como medido através de Espectroscopia de Massa, o G.S. varia de 0,125 a 3.
Uma maneira interessante de formular os presentes compostos em combinação com uma ciclodextrina ou um derivado da mesma é descrito in EP-A-721.337. As formulações descritas nesta invenção são particularmente adequadas para administração oral e compreendem um antifúngico como ingrediente ativo, uma quantidade suficiente de uma ciclodextrina ou um derivado da mesma como um solubilizante, um meio aquoso acídico como veículo líquido de massa e um co-solvente alcoólico que simplifica grandemente a preparação da composição. As formulações poderão também ser tornadas mais palatáveis através de adição de edulcorantes e/ou aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis.
Outras maneiras convenientes de aumentar a solubilidade dos compostos da presente invenção em composições farmacêuticas são descritas in WO-94/05263, Pedido PCT No. PCT/EP98/01773, EP-A^99.299 e WO 97/44014.
Mais em particular, os presentes compostos poderão ser formulados em uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de partículas que consistem de uma dispersão sólida que compreende (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis. O termo "uma dispersão sólida" define um sistema em um estado sólido (em oposição a um estado líquido ou gasoso) que compreende pelo menos dois componentes, onde um componente é disperso mais ou menos uniformemente através de todo o outro componente ou componentes. Quando a dispersão dos componentes é tal que o sistema é química e fisicamente uniforme ou homogêneo através de todo o sistema ou consiste de uma fase como definido em termodinâmica, tal dispersão sólida é referida como "uma solução sólida". Soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque seus componentes são usual e prontamente biodisponíveis aos organismos aos quais são administrados. O termo "uma dispersão sólida" também compreende dispersões que são menos homogêneas do que soluções sólidas. Tais dispersões não são química e fisicamente uniformes ou compreendem mais de uma fase. O polímero solúvel em água nas partículas é um polímero que tem uma viscosidade evidente de 1 a 100 mPa.s quando dissolvido em uma solução aquosa a 2% em solução a 20°C.
Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropil me-tilcelulose ou HPMC. HPMCs que tem um grau de substituição de metoxi de cerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropila de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 são geralmente solúveis em água. Grau de substituição de metoxi refere-se ao número médio de grupos éter metílico presente por unidade de anidrogíicose da molécula de celulose. Substituição molar de hidroxi-propila refere-se ao número médio de moles de óxido de propileno que reage com cada unidade de anidrogíicose da molécula de celulose.
As partículas como definidas acima podem ser preparadas primeiro por preparação de uma dispersão sólida dos componentes e em seguida opcionalmente moendo ou triturando essa dispersão. Existem várias técnicas para preparar dispersões sólidas, incluindo extrusão sob fusão, secagem por pulverização e evaporação da solução, sendo preferida extrusão sob fusão.
Poderá adicionalmente ser conveniente formular os presentes i antifúngicos de azol na forma de nanopartículas que têm um modificador de superfície adsorvido na superfície das mesmas, em'uma quantidade suficiente para manter um tamanho médio eficaz de partículas menor que 1000 nm. Modificadores de superfície úteis são acreditados incluir aqueles que aderem fisicamente à superfície do agente antifúngico mas que não se ligam quimicamente ao agente antifúngico.
Modificadores de superfície adequados podem preferencialmente ser selecionados dos excipientes farmacêuticos orgânicos ou inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais e tensoativos. Modificadores de superfície preferidos incluem tensoativos não-iônicos e aniônicos.
Ainda outra maneira interessante de formular os presentes compostos envolve uma composição farmacêutica por meio da qual os presentes antifúngicos são incorporados em polímeros hidrofílicos e aplica-se essa mistura como uma película de revestimento sobre contas muito pequenas, produzindo desse modo uma composição com boa biodisponibilidade a qual pode convenientemente ser produzida e é adequada para preparação de formas de dosagem farmacêutica para administração oral.
As contas compreendem (a) um núcleo central, arredondado ou esférico, (b) uma película de revestimento de um polímero hidrofílico e um agente antifúngico e (c) uma camada de polímero de revestimento de vedação.
Materiais adequados para uso como núcleos nas contas são numerosos, contanto que os materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e firmeza apropriadas. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacarídeos e derivados dos mesmos.
Os núcleos nas contas poderão ter um diâmetro de cerca de malha 60, correspondente a cerca de 250 pm ou mais. Contas particulares que têm um núcleo de malhas 25-30 (600-710 pm) são apresentadas in WO-94/05263). PCT/EP98/01773 apresenta contas nas quais o núcleo tem um diâmetro de cerca de 250 a cerca de 600 (malhas 30-60). É especialmente vantojoso formular as composições farmacêuti- cas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária como usada no relatório descritivo e reivindicações nesta invenção refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos estriados ou revestidos), cápsulas, pílulas, envelopes de pó, wafers, soluções ou suspensões injetáveis, colheres de chá, colheres de sopa e similares, e múltiplos isolados dos mesmos.
Também, poderá ser conveniente combinar os presentes compostos antifúngicos com outros antifúngicos tais como, por exemplo, anti-fúngicos que contêm azol, por exemplo bifoconazol, crococonazol, clotrima-zol, eberconazol, econazol, fenticonazol, fluconazol, flutrimazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, oxiconazol, saperconazol, SCH 39304, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, voriconazol; ou antifúngicos não-azóis, por exemplo amorolfina, butenafina, ciclopirox, cioteronel, naftidina, isotretinoína, rimoprogina, terbinafina. É particularmente útil combinar os presentes compostos com outros antifúngicos dermatológicos. A combinação de um composto antifúngico e um composto de fórmula (I) pode ser usado como um medicamento. Desse modo, a presente invenção também refere-se a um produto que contém (a) um composto de fórmula (í) e (b) outro composto antifúngico, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento antifúngico.
As diferentes drogas em tais produtos poderão ser combinadas em uma única preparação juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Aiternativamente, tais produtos poderão compreender, por exemplo, um kit que compreende um recipiente com uma composição adequada que contém um composto de fórmula (I) e outro recipiente com uma composição que contém um outro antifúngico. Tal produto poderá apresentar a vantagem em que um clínico pode selecionar com base no diagnóstico do paciente a ser tratado as quantidades apropriadas de cada componente e a sequência e tempo de administração do produto.
Os exemplos seguintes pretendem ilustrara invenção.
Parte experimental De alguns compostos de fórmula (I), a configuração estereoquí-mica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogênico(s) não foi aqui experimentalmente determinada. Nesses casos a forma estereoquimicamente isomérica que for primeiro isolada é designada "A" e segunda, "B", sem referência adicional à configuração estereoquímica real.
Como usado a seguir, "DMF" é definido como N, /V-dimetil-formamida, "EtOAc" é definido como acetato de etila, "DIPE" é definido como éter diisopropílico. A. Preparação dos intermediários Exemplo A-1 a) A uma mistura agitada e esfriada a (-78°C) de 2-cloro-1 (2,4-difluorfenil)-1-etanona (30 g), cloroiodometano (56,4 g) e tetraidrofurano 267 ml) foi adicionada gota a gota uma solução a 6% de complexo metillítio-brometo de lítio em éter dietílico (215 ml). A mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e em seguida hidrolisada com NH4CI. NaOH aquoso foi adicionado e a mistura agitada por 1 hora. A camada orgânica foi separada, lavada, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado sobre sííica gel (eluente; hexano/CH3COOC2H5 98/2). O solvente da fração desejada foi evaporado, produzindo 11 g (16,8%) de 2-(clorometil)-2-(2,4-difluorfenil)oxirano (interm. 1). b) Uma mistura de intermediário (1) (22 g), 2-propanona (158 ml) e uma quantidade catalítica de triflúor[1,T-oxibis[etano]]boro foi agitada da noite para o dia a temperatura ambiente. A mistura reacional foi derramada em uma solução aquosa de NaHC03 e o produto extraído com CH2CI2. O extrato foi lavado com água, seco, filtrado e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (eluente: hexano), O solvente da fração desejada foi evaporado, produzindo 21 g (74,3%) de 4-(clorometií)-4-(2,4-difluorfenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (interm. 2).
De maneira similar foram preparados: 4-(c[orometil)-4-(4-f!uorfeni[)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (interm. 3) ; e 4-(clorometil)-4-(4-clorofenií)-2,2-dimetil-1,3-dÍoxolano (interm. 4) .
Exemplo A-2 a) Uma mistura de intermediário (2) (55 g), metanol (395 ml), água (100 ml) e ácido clorídrico (6,35 ml) foi agitada da noite para o dia a temperatura de refluxo. Após esfriamento, a mistura reacional foi neutralizada com NaHC03 e o solvente evaporado. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e essa solução foi lavada com NaCI, seca, filtrada e o solvente evaporado, produzindo 45 g (96,5%) de 3-cloro-2-(2,4-difluorfenil)-1,2-propanodiol (interm. 5). b) Uma mistura de 1/-/-1,2,4-triazol (1,37 g), uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%) (0,6 ml) e DMF (47 ml) foi agitada por 3 horas a 80°C. Intermediário (5) foi adicionado (1,5 g) e a mistura foi agitada a 80°C por 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado sobre sílica gel (CHCI3/CH3OH 98/2). O solvente da fração desejada foi evaporado, produzindo 0,7 g (40,9%) de 2-(2,4-difluorfenil)-3-(1/-/-1,2,4-triazol-1-il)-1,2-propanodiol (interm. 6; p. f. 132,3°C). c) Uma mistura de intermediário (6) (0,16 mol) em ácido meta-nossulfônico (100 ml) e CH2CI2 (1000 ml) foi agitada em um banho de gelo. 1-bromo-2,2-dietoxietano (0,2 mol) foi adicionado gota a gota a 10°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada da noite para o dia, derramada em uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH de 100/0 a 98/2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente evaporado. Esse resíduo foi combinado com o resíduo obtido da mesma reação efetuada separadamente. Esse resíduo combinado foi adiei- onalmente purificado e separado em seus enantiômeros através de crõma-tografia de coluna quiral sobre Chiralcel OD (eluente: hexano/etanol 75/25). Os grupos de fração pura foram coletados e seu solvente evaporado, produzindo 45,4 g de (27?-cis)-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-difluorfenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1H-1,2,4-triazol; α°20= 4,26° (c= 28,2 mg/3 ml em DMF) (interm. 7) e 36,3 g (2S-c/s)-1-[[2-(bromometil)-4-(2,4-difluorfenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1 H-1,2,4-triazol; aD20= +5,83° (c= 16,46 mg/2 ml em DMF) (interm. 8).
Exemplo A-3 a) A uma mistura agitada de uma dispersão de hidreto de sódio 50% em éter dietílico (25 ml) e DMF (900 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 1H-1,2,4-triazol (40 g) em DMF (225 ml). A agitação foi continuada por 3 horas a 60°C. Uma solução de intermediário (3) (50 g) em DMF (225 ml) foi adicionada gota a gota a 130°C e a mistura foi agitada da noite para o dia. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado sobre sílica gel (eluente: CHCI3/CH3OH 98/2). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado, produzindo 38 g (68,5%) de 1-[[4-(4-fluorfenil)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il]metil]-1/-/-1,2,4-triazol (interm. 9). b) Uma mistura de intermediário (9) (38 g), metanol (320 ml), água (200 ml) e ácido clorídrico (60 ml) concentrado foi agitada da noite para o dia sob temperatura de refluxo. Após resfriamento, a mistura reacio-nal foi derramada em uma solução aquosa de NaFICOs. O solvente foi evaporado e o resíduo agitado em acetato de etila. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi seco, filtrado e evaporado, produzindo 25,5 g (78,4%) 2-(4-fluorfenii)-3-( 1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2-propanodiol (interm. 10), c) Uma mistura de intermediário (10) (25 g), 2-bromo-l, 1 -dietoxietano (20,6 g) e ácido metanossulfônico (225 g) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução aquosa de NaHC03. A mistura foi extraída com CHCI3. O extrato foi lavado com água, seco, filtrado e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (eluente: CHCIs/acetato de etila/hexano t 50/30/20). A fração desejada foi coletada e o solvente evaporado. O resíduo foi convertido em sal de cloridreto em 4-metil-2-pentanona. 0 sal foi filtrado e seco, produzindo 7 g (17,6%) monicloridreto de c/s-1-[[2-(bromo-metil)-4-(4-fluorfenil)-1,3-dioxolan-4-ÍI]metil]-1 H-1,2-4-triazol (interm. 11).
De maneira similar foram preparados: c/s-1 -[[2-(bromometil)-4-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-ii]metií]-1 H-1,2,4-triazol (interm. 12); c/s-1 -[[2-(bromometi 1)-4-(2,4-diclorofenil)-1,3dioxolan-4-il]metil]-1/7-1,2,4-triazol (interm. 13); c/s-1 -[[2-{bromometil)-4-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1 /7-imidazol (interm. 14); e c/s-1 -[[2-(bromometil)-4-(4-fluorfenil)-1,3-dioxolan-4-il]metil]-1/7-imidazol (interm. 15).
Exemplo A-4 a) Cloreto de 2,2-dimetilmalonÍla (0,057 mol) foi adicionado a uma solução de /\/-[4-(4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]uréia (0,057 mol) em tetraidrotiofeno, 1,1-dioxido (200 ml). Após agitação por 15 minutos, a mistura reacional foi aquecida a 40°C por 3 horas e a 50°C por 2 horas. A mistura reacional foi deixada em repouso da noite para o dia a 25°C. O produto foi precipitado com éter dietílico e cristalizado através de trituração. O produto foi recristalizado a partir de 2-propanol, produzindo 20,1 g de 1-[4-[4-(4-metoxifenil)-1 -piperazinil)fenil]-5,5-dimetii-2,4,6(1 /7, 3/7, 5/7)- pirimidinatriona (interm. 16). b) NaH a 80% (0,0174 moi) foi lavado até se tornar livre de óleo com hexano. DMF (70 ml) foi adicionado sob atmosfera de argônio. Intermediário (16) (0,0166 mol) foi adicionado e a mistura agitada por 30 minutos. Iodoetano(0,0182 mol) foi adicionado e a mistura aquecida por 3 horas a 80-90°C. A mistura reacional foi derramada em água e o produto extraído com CH2CÍ2. O extrato foi seco e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado sobre Al203 básico (eluente: CH2CI2). A fração pura foi coletada e 0 solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado com acetonitrila, produzindo 3,0 g de 1-etil-3-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5,5-dimetilpirimidino-2,4,6(1/7, 3/7, 5/7)triona (interm. 17). c) Uma solução de intermediário (17) (0,0068 moi) em HBr (60 ml; 48% e ácido acético (30 ml) foi submetida a refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi derramada em uma solução de K2C03 e o produto extraído com CH2CI2. O extrato foi seco, filtrado e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado com acetonitrila, 2-propanona e adicionalmente purificado sobre sílica gel (eluente: CH30H/CH2CI2 2/98). O resíduo foi cristalizado de acetonitrila, produzindo 1,2 g (40%) de 1-etil-3-[4-[4-(4-hidroxifenií)-1-piperazinil]fenii]-5,5-dimetilpirimidino-2,4,6(1H, ZH, 5H)triona (interm. 18). Exemplo A-5 a) Uma mistura de intermediário 8 (0,048 mol) em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (200 ml) foi agitada sob fluxo de N2 por 15 minutos. NaOH (3 ml; 50%) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos. 4-[4-(4-nítrofenil)-1-piperazinil]fenol (0,04 mol) e em seguida NaOH (2,4 g; sólido) foram adicionados. A mistura foi agitada a 70°C mol sob fluxo de N2 por 9 horas e a temperatura ambiente da noite para o dia, em seguida derramada em H20 e agitada por 1 hora. O precipitado foi filtrado e dissolvido em CH2Cl2- A solução orgânica foi lavada, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/EtOAc/hexano 48/2/30/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de EtOAc. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 9 g de (2S-c/s)-1-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-4-(4-nitrofenil)piperazina (interm. 19). b) Uma mistura de intermediário 19 (0,0155 mol) em tetraidrofu-rano (250 ml) foi hidrogenada a 50°C com paládio sobre carbono ativado (2 g; 10%) como catalisador na presença de solução de tiofeno (1 ml). Após absorção de H2 (3 equiv.), o catalisador foi filtrado e o filtrado evaporado. O resíduo foi triturado em 2-propanol. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 8 g (94%) de (2S-c/s)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1/-/-1,2,4-triazol-1-ilmetíl)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]-fenil]-1 -piperaziniljbenzenamina (interm. 20; p. f. de 180°C; aD20= +20,45° (c= 26,16 mg/5 ml em DMF)). c) Uma mistura de intermediário 20 (0,0033 mol), paraformaldeí-do (0,0066 mol) e NaOCH3 (0,022 mol) em metanol (50 ml) foi agitada e submetida a refiuxo por 4 horas. NaBH4 (0,008 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada e submetida a refiuxo por 1 hora e em seguida esfriada. H20 foi adicionado. O precipitado foi filtrado e seco. O resíduo foi purificado sobre sílica gel em um filtro de vidro (eiuente: CH2CI2/CH3OH/EtOAc/n-hexano 48/2/30/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi triturado em 2-propanol, filtrado e seco, produzindo 1,2 g (64%) de (B-ci s )-4-[4-[4-[ [4-(2,4-difl u o rfen i I )-4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1,3- dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]benzenamina (interm. 21; p. f. de 181°C; α°2ο- + 20,63° (c = 24,96 mg/5 ml em DMF)). B. Preparação dos compostos de fórmula f I) Exemplo B.1 Uma mistura de intermediário 18 (0,0114 mol) em DMF (50 ml) foi agitada a temperatura ambiente sob fluxo de N2. Bis(trimetilsilii)amida de sódio (0,012 mol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 10 minutos. Intermediário (7) (0,015 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 60°C por 6 horas, em seguida esfriada, derramada em H20 e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi separada, lavada com H20, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eiuente: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/n-hexano 49/1/30/20 e 47/3/30/20). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2,2 g de 2R-c/s)-1-etii-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-dilfuorfenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il3metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-5,5-dimetil-2,4,6(1 H, 3H,5H)-pirimidinotriona (27%); α°20= -13,92° (c = 20,11 mg/2ml em DMF) (Comp. 48; p. f. de 126,1°C).
Exemplo B.2 1 »etii-3-[4-[4-[(4-hidroxifenii)-1 -piperazinil]fenil]-5-propil-1,3,5-triazino-2,4,6(1H, 3H, 5/-/)-triona (0,011 mol) foi dissolvida sob fluxo de N2 em DMF (40 ml) e tolueno (10 ml). Hidreto de sódio (0,011 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente e em seguida adiciona- da gota a gota a 70°C a uma mistura de intermediário (8) (0,015 mol) em DMF (20 ml). A mistura foi agitada a 70°C por 5 horas, em seguida esfriada, derramada em água e extraída com CH2Ci2. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/hexano 49/1/30/20 e 48/2/30/20. As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 3,28 g (40%) de (2S-c/s)-1-etil-3-[4-(4-[4-E[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1,3-dioxolan-2-ii]metoxi]-fenil]-1-piperazÍnil]fenil]-5-propil-1,3,5-triazino-2,4,6(1 H,3H, 5H)-triona; aD20= +15,73° (c=19,96 mg/2 ml em DMF) (Comp. 47; p. f. de158,8°C).
Exemplo B.3 a) Uma mistura de 1-[4-[4-{4-hidroxifenil)-1-píperazinil]fenil]-3-(1-metiletiI)-2-imidazolidinona (0,037 mol) e hidroxido de sódio (0,165 mol) em DMF (500 ml) foi agitada a 50°C mol sob fluxo de N2 por 1 hora. Uma mistura de intermediário (8) (0,055 mol) em DMF (100 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 50°C sob fluxo de N2 da noite para o dia. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2C!2. A solução orgânica foi lavada, seca, filtrada e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado duas vezes através de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/hexano/EtOAc 50/20/30). As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi triturado em DIPE e EtOAc, filtrado e seco, produzindo 14,97 g (62,5%) de (2S-c/s)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1/-/-1,2,4-triazol-1-ilmetÍI)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinona; aD2o- +17,54° (c = 25,37 mg/5 mi em DMF) (Comp. 51; p. f, de 177,8°C). b) Composto 51 (0,0045 mol) foi dissolvido em 2-propanol (200 ml) em ebulição. HCI em 2-propanol (0,0048 mol) foi adicionado e a mistura foi concentrada até 100 ml de volume, em seguida deixada cristalizar-se. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,5 g (48%) de cloridreto de (2S-c/s)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difiuorfeníl)-4-(1 H-1,2,4-triazo!-1 -ilmetii)~1,3-dioxolan- 2-il]metoxí]fenil3-1-pÍperazini[]fenil]-3-(1-metíletil)-2-iraidsEzdii£lünona [1:1) (Comp. 52).
Exemplo B.4 c/s-1 -[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-( 1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)- 1,3-dioxoIan-2-il]metoxi]fenil]-1 -p i perazi η í I ]f en i l]-3-( 1 -metilpropii)-2-imidazolidinona foi preparada de maneira similar como descrito no exemplo B.3, mas usando adicionalmente uma quantidade catalítica de iodeto de potássio (Comp. 21; p. f. de 155,1°C).
Exemplo B.5 Isocianato de isopropiía (0,008 mol) foi adicionado a uma mistura de intermediário 20 (0,0055 mol) sob agitação em CH2CI2 (100 ml). A mistura foi agitada por 1 hora. Isocianato de isopropiía (0,114 mol) foi adicionado novamente. A mistura foi agitada por 4 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre síli-ca gel (eluente: CH2CÍ2/CH3OH 99/1 e 98/2), As frações puras foram coletadas e o solvente evaporado. O resíduo foi fervido em etanol. A mistura foi esfriada. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 2,6 g (74%) de (2S-c/s)-/V-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difiuorfeníl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-N]-metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenii]-/V-(1 -metiIetiI)uréia (Comp. 53; p. f. de 196°C; a 20= +18,64° (c = 24,68 mg/5 ml em DMF).
Exemplo B.6 a) 1,1’-carbonilbis-1H-imidazol (0,006 mol) foi adicionado sob agitação a uma mistura de intermediário 20 (0,0055 mol) em tetraidrofurano (100 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. /V-metií-2-propanamina (0,0073 mol) e tríetilamina (0,01 mol) foram adicionadas. A mistura foi agitada a temperatura ambiente da noite para o dia. H20 foi adicionado. O precipitado foi filtrado e seco. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2). As frações puras foram coletadas e 0 solvente evaporado. O resíduo foi fervido em etanol. A mistura foi esfriada. O precipitado foi filtrado e seco, produzindo 1,8 g (50%) de (B-cis)-A/-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1H-1,2,4-triazol- i 1-i!metil)-1,3-dioxolan-2-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-/V-metil-W'-(1- metiletil)uréia (Comp. 54; p. f. de 186°C; aD2o= +18,27° (c = 24,08 mg/5 ml em DMF)). b) (B-cis)-/V-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 J3-dioxolan-2-ÍI]metoxi]fenÍI]-1-piperazinil]fenil]-A/,/V-dimetil-A/-(1-metiletil)uréia (comp. 56) foi preparada de modo análogo ao composto 54, mas cloroformiato de triclorometila em CH2CI2 foi usado em lugar de 1,1’-carbonilbis-1H-imidazol em tetraidrofurano.
Os compostos listados na tabela 1 foram preparados de maneira similar a um dos exemplos acima mencionados.
Tabela 1 continuação continuação Tabela 2 continuação C, Exemplos farmacolóaicos Exemplo C.1: Medição de atividade antifúnqica ín vitro Compostos de teste foram dissolvidos sob uma concentração de 10'2 M em sulfoxido de dimetila (DMSO) e diluídos em caldo CYG (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) para fornecer uma concentração final de 25 μΜ e, nos demais testes, 5 μΜ. Para alguns compostos, os testes foram feitos a 100; 10; 1,0 e 0,1 μΜ. Culturas foram inoculadas com Candida kefyr sob uma concentração iniciai de 104/ml e com Tríchophyton rubrum sob uma concentração equivalente determinada por turbidimetria. As culturas foram incubadas nas cavidades de placas de microdiíuição a 37°C por 48 h (C. kefyr) e a 30°C por 5-7 dias (7. rubrum). Crescimento nas cavidades contendo compostos de teste foi estimado turbi-dimetricamente como porcentagem de crescimento em controles sem composto e a concentração mais baixa de composto que inibiu o crescimento de um isolado abaixo de 35% de crescimento sob controle foi registrada como a dose ativa mais baixa (DAMB).
Tabela 2 continuação D. Exemplos de Composição "Ingrediente ativo" (I.A.) como usado em todos esses exemplos refere-se a um composto de fórmula (I), a um sal de adição farmaceutica-mente aceitável ou a uma forma estereoquimicamente isomérica do composto.
Exemplo D.1: Suspensão Nanoparticulada Uma solução de água para injeções e Piuronic® F108 (540 g) é preparada. O meio de moagem, ZrO estabilizado com magnésia e o I.A. em forma particulada (540 g) são adicionados. A suspensão resultante é dispersa sob temperatura ambiente usando um laminador por 14 dias. O meio de moagem é separado da suspensão que é em seguida diluída com água para injeções até um volume total de 54 litros. Todas as manipulações são efetuadas assepticamente de acordo a diretrizes européias e da FDA. Exemplo D.2: comprimido extrudado sob fusão Uma mistura de I.A. 40/60 (p/p) (21,74 kg) e hidroxipropil me-tilcelulose 2910 5 mPa.s (1) ou HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) é tanto peneirada quanto misturada em um misturador planetário até a mistura se tornar homogênea. 1500 g dessa mistura são alimentados a um extrusor de material fundido de duas roscas do tipo APV-Sa/cerMP 19 L/D 15 que possui os seguintes parâmetros de operação: a temperatura do primeiro compartimento é de 245°C, a temperatura do segundo compartimento é de 265°C, as duas roscas têm uma velocidade de 20-300 revoluções/min @ o material é extrudado durante 120 minutos. O extrudado é introduzido em um moinho de martelos do tipo Fitzmill, a malha da peneira é de 0,318 cm {0,125 polegada) e a velocidade de rotação é de 1640 revoluções por minuto. O extrudado moído é novamente introduzido em um moinho de martelos, desta vez com uma peneira de malha de 0,160 cm (0,063 polegada) e uma velocidade de rotação de 1640 revoluções por minuto. Subsequentemente, celulose microcristalina (351 g, 21% (p/p)), Crospovidone (117 g, 7% (p/p)), Aerosil (dioxido de silício coloidal) (5 g, 0,3% (p/p)) e Sterotex (8 g, 0,5% (p/p)) são peneirados e misturados juntamente com o extrudado moído (1169 g, 71% (p/p)) usando um misturador planetário até uma mistura homogênea ser obtida. Essa mistura é usada para obter comprimidos ovais biconvexos metade estriados.
Exemplo D.3: solução oral 100 ml de propileno glicol são tratados com 3,76 ml de HCI concentrado, agitados e ligeiramente aquecidos. 10 g de I.A. são adicionados e submetidos a agitação contínua até tornar-se homogêneos. Em um recipiente separado, 400 g de hidroxipropil-p-cíclodextrina são dissolvidos em 400 ml de água destilada. A solução do I.A. é adicionada lentamente à solução de ciclodextrina enquanto sob agitação. Uma solução não-cristalizável (190 ml) de sorbitol (70%) é adicionada e agitada até tornar-se homogênea. Sódio sacarina (0,6 g) é dissolvida em 50 ml de água destilada e adicionada à mistura. O pH da mistura é ajustado com uma solução de NaOH 10 N em pH de 2,0 + 0,1. A solução resultante é diluída com água destilada até um volume final de 1 litro. Uma forma de dosagem farmacêutica é obtida através de fiitração da solução precedente e enchimento em recipientes adequados, por exemplo em frascos de vidro de 100 ml com tampa de rosca. Exemplo D.4: gel tópico a 2% A uma solução de hidroxipropil-l-p-ciclodextrina (200 mg) em água purificada é adicionado o I.A. (20 mg) enquanto sob agitação. Ácido clorídrico é adicionado até solução completa e o hidroxido de sódio é adicionado até pH = 6,0. Essa solução é adicionada a uma dispersão de carra- genina PJ (10 mg) em propileno glicoi (50 mg) enquanto sob mistura. Enquanto se mistura lentamente, a mistura é aquecida até 50°C e deixada esfriar a cerca de 35°C, após o que álcool etílico (95%; 50 mg) é adicionado. Água purificada é adicionada q.s. até 1 g e a mistura é misturada até tornar-se homogênea.
Exemplo D.5: creme a 2% Álcool estearilíco (75 mg), álcool cetílico (20 mg), monoestea-rato de sorbitano (20 mg) e miristato de isopropila (10 mg) são introduzidos em um recipiente encamisado de parede dupla e aquecidos até a mistura fundir-se completamente. Essa mistura é adicionada a uma mistura de água purificada, propileno glicoi (200 mg) e polissorbato 60 (15 mg) preparada separadamente, tendo uma temperatura de 70 a 75°C, enquanto se usa um homogeneizador para líquidos. A mistura resultante é deixada esfriar até abaixo de 25°C enquanto se mistura continuamente. Uma solução de I.A. (20 mg), polissorbato 80 (1 mg) e água purificada q.s. até 1 g e uma solução de sulfito de sódio anidro (2 mg) em água purificada são a seguir adicionadas à emulsão enquanto se mistura continuamente. O creme é homogeneizado e enchido em tubos adequados.
Exemplo D.6: creme a 2% Uma mistura de I.A. microfino (2 g), fosfatidil colina (20 g), co-lesterol (5 g) e álcool etílico ( 10 g) é agitada e aquecida a 55-60°C até completa solução e é adicionada a uma solução de metil parabeno (0,2 g), propil parabeno (0,02 g), edetato de dissódio (0,15 g) e cloreto de sódio (0,3 g) em água purificada (até 100 g) enquanto sob homogeneização. Hidroxi-propilmetilceiulose (1,5 g) em água purificada é adicionada e a mistura continuada até completar-se intumescimento.
Exemplo D.7: Formulação de contas Um recipiente inox é carregado com cloreto de metileno (375 kg) e etanol desnaturado (250 kg) por meio de um filtro (5 μ). I.A. (21,74 kg) e hidroxipropil metilcelulose 2910 5 mPa.s (32,61 kg) são adicionados enquanto sob agitação. A agitação é continuada até completa dissolução ser obtida.
Um recipiente inox separado é carregado com cloreto de metile-no (21,13 kg) e polietileno glicol 20000 (3,913 kg) enquanto sob agitação. Etanol desnaturado (14,09 kg) é adicionado e a solução de pulverização é agitada até tornar-se homogênea.
Um granulador de leito fluidizado equipado com uma inserção Wurster de 45,8 cm (18 polegadas) (pulverização pelo fundo) é carregado com esferas de açúcar (41,74 kg) de malhas 25-30 (600-700) μηη. As esferas são aquecidas com ar seco de 50°-55°C. O volume de ar de fluidização é controlado por meio de abertura da válvula de ar de exaustão até aproximadamente 50% de seu máximo no começo, aumentando até 60% no final do processo de pulverização. A solução de pulverização anteriormente preparada é em seguida pulverizada nas esferas móveis no aparelho sob uma taxa de liberação inicial de cerca de 600 a 700 g.min'1 sob uma pressão de ar de atomização de cerca de 3,5 kg/cm2 (0,343 Mpa). Após liberação de cerca de 30% da solução de pulverização, a taxa de liberação é aumentada para 700-800 g/min. Quando o processo de pulverização é completado, as esferas revestidas são secas através de alimentação adiciona! de ar seco de 50°-55°C por cerca de 10 minutos. As esferas revestidas são em seguida deixadas esfriar no aparelho por meio de alimentação de ar seco de 20-25°C por cerca de 10 a 20 minutos. d) Secagem entre esferas As esferas revestidas são introduzidas em um secor-centrifugador a vácuo e secas por pelo menos 24 horas, preferencialmente por cerca de 36 horas, a uma temperatura de cerca de 80°C a uma pressão de cerca de 20-30 kPa (200-300 mbars). O secor-centrifugador foi operado em sua velocidade de rotação mínima (2 a 3 rpm). As esferas secas revestidas foram peneiradas com uma peneira (Sweco S24C; largura de malha da peneira de 1,14 mm). e) Processo de revestimento de vedação As esferas secas revestidas foram introduzidas novamente no granulador de leito fluidizado equipado com uma inserção Wurster e aque- i cidas com ar seco de 50 -55°C. A solução de pulverização de revestimento de vedação anteriormente preparada foi em seguida pulverizada nas esferas móveis revestidas no aparelho. A solução foi pulverizada a uma taxa de liberação de cerca de 400 a 500 g.min'1, sob uma pressão de ar de atomiza-ção de cerca de 0,25 Mpa (2,5 bar). Quando o processo de pulverização completou-se, as contas foram secas através de alimentação adicional de ar seco de 50-55°C por 10 min. As esferas revestidas foram então deixadas esfriar no aparelho mediante alimentação de ar seco de 20°-25°C por cerca de 5 a 15 minutos. As contas foram removidas do aparelho e armazenadas em recipientes adequados.
REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) uma forma N~óxido, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma forma estereoquimicamente isomérica do composto, na qual n é zero, 1,2 ou 3; X é N; R1 é F; R2 é C3.4alquila de cadeia aberta; R3 e R4 tomados juntamente formam um radical bivalente -R3-R4- selecionado de -CH2-CH2“.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 1 ou 2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os substituintes no anel 1,3-dioxolano têm uma configuração eis.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel fenila ligado na posição 4 do anel 1,3-dioxolano é um anel 2,4-difluorfenila; R3 e R4 formam um radical bivalente -R3-R4- de fórmula -CH2-CH2-; e R2 é C3^ aiquila de cadeia aberta.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-f4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1 W-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-2-i!]metóxi]fenil]-1 -piperazinil]fenii]-3-(1 -metiietil)-2-imidazolidinona.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (2S-c/s)-1-[4-[4-Lr4-[[4-(2,4-dif[uorofenil)-4-(1 W-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1,3-dioxolan-2-il]metóxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-3-(1 -metiietil)-2-imi- dazolidinona.
7. 'Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
8. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na produção de um medicamento para tratamento de infecções fúngicas.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
10. Processo de preparação do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: a) O-Alquilação de um fenol apropriadamente substituído de fórmula (III) com um reagente de alquilação de fórmula (II), (D (II) (UI) onde W representa um grupo de saída reativo apropriado, e η, X, R1 a R4 são como definidos na reivindicação 1, em um solvente inerte à reação adequado na presença de uma base apropriada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte; b) transacetalação de um acetal de fórmula (V) com um 1,2-diol de fórmula (IV) mediante agitação dos reagentes em um solvente inerte à reação apropriado na presença de um catalisador de ácido adequado, ■ 0) (IV) (V) onde R representa um grupo alquila ou ambos os radicais R tomados juntamente poderão também formar um radical alcanodiíla bivalente, e η, X, R1 a R4são como definidos na reivindicação 1; c) ciclização de um intermediário de fórmula (VI) ou (IX) com respectivamente uma amina de fórmula (VII) ou (VIII) opcionalmente em um solvente inerte à reação e opcionalmente na presença de uma base, (VEI) onde W representa um grupo de saída reativo apropriado, e η, X, R1 a R4 são como definidos na reivindicação 1 ; d) /V-alquilação de um composto de fórmula (X) com um reagen-te de alquilação de fórmula R2-W (XI), d) onde W representa um grupo de saída reativo apropriado, e η, X, R1 a R4 são como definidos na reivindicação 1; e) reação de um intermediário de fórmula (XVII) com um isocia-nato R2-N=C=0 em um solvente inerte à reação, obtendo desse modo um composto de fórmula (l-a), (I-a) onde η, X, R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1; obtendo desse modo um composto de fórmula (l-a); f) reação de um intermediário de fórmula (XVIII) com um intermediário NHR2R4 onde L é um grupo de saída adequado, η, X, R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1, R4 é definido como hidrogênio, Ci-ealqui-la, C3-7 cicloalquila e arila, em um solvente inerte à reação e na presença de uma base apropriada; e na qual os grupos amino reativos em R , em caso de eles estarem presentes, são protegidos com um grupo protetor P e, subsequentemente, se necessário, desprotegidos usando técnicas de desprote-ção conhecidas no estado da técnica; obtendo assim um composto de fórmula (l-b), <I-b) e, se desejado, convertendo compostos de fórmula (I) uns nos outros se- guindo transformações conhecidas no estado da técnica; e, adicionalmente, se desejado, convertendo os compostos de fórmula (I) em um sal de adição de ácido terapeuticamente ativo não-tóxico através de tratamento com um ácido, ou, inversamente, convertendo a forma de sai de adição de ácido em base livre por meio de tratamento com alcali; e, se desejado, preparando formas estereoquimicamente isoméricas ou formas /V-óxido dos compostos.
11. Combinação, caracterizada pelo fato de que é do composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 e de outro composto antifún-gico.
12. Combinação de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para uso como medicamento.
13. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) o composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, e b) outro composto antifúngico, como preparação combinada para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento antifúngico.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredientes ativos, (a) o composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 e (b) outro composto antifúngico. .
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B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

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B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/10/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/07/1998 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 07/07/2018