JPH01299286A - 新生物の処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 現在まで、中間期及び核分裂の双方の細胞において微小
管の構造及び機能を妨害する多くの抗新生物的薬剤が述
べられている。該特性を有する最も重要な化合物にはノ
コダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、ビンブラスチン
（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）　、硫酸ビンクリスチン（
ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）　、及び一般にタブロゾール
（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）と称するシス−エチル［４−
［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−イ
ミダゾルーｌ−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−
４−イルメチルチオ］フェニル］カルバートを上げるこ
とができる。後者は、なかでも、米国特許第４．４９０
，５４０号に記載された構造的に同様な化合物であり、
特に新生物の処置に有用な微小管抑制として、キャンサ
ー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　ｒｅｓｅａｒｃｈ）±
５，７３３　Ｎ７４２　（１９８５）、インバラシラン
・アンド・メタスタシス（Ｉ　ｎｖａｓｉｏｎ　　ａｎ
ｄ　　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）　５．１７０〜１８４　
（１９８５）及びユーロピアン・ジャーナル・オプ・キ
ャンサー・アンド・クリニカル・オンコロシイ（Ｅｕｒ
、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃ１１ｎ、ｏｎｃｏｌ、）土、
９９〜１０５（１９８４）に記載されている。

本Ｃ，−，フルキル［４−［２−（４−ＣＩ−４アルキ
ルオキシフエニル）−２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イ
ルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イルメチルチ
オＪフエニル］カルバメートは、フェニル環におけるそ
のアルキルオキシ置換にょって、そして特にその好まし
い抗新生物性によって、公知の化合物と異なる。

本発明は哺乳動物の新生物を処置するために殊に有用な
化合物群に関するものであり、該化合物は式 その酸付加塩または立体化学的異性体型によって表わさ
れる。

本発明を要約すれば、０１〜．アルキル［４−［２−（
４−ｃ＋＋４アルキルフェニル）−２−（ＩＨ−イミダ
ゾルーｌ−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−
イルメチルチオ］フェニル］カルバメートを投与するこ
とによる哺乳動物における新生物の処置方法、活性成分
として該化合物を含有する製薬学的組成物、該方法に使
用する化合物及び該化合物の製造方法である。

本発明の好ましい化合物はジオキソラン部分における置
換基がシス立体配置を有する式（Ｉ）の化合物である。

本発明の最も好ましい化合物はシス−［４−［［２−（
ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−２−（４−メト
キシフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メ
チルチオ］フェニル］カルバミン酸エチル及びその製薬
学的に許容し得る酸付加塩からなる群より選ばれる。

上記の定義において、ＣＩ−、アルキルは炭素原子１〜
４個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｌ−メチルエチル、ブ
チル、ｌ−メチルプロピル、２−メチルプロビル及び１
．１−ジメチルエチルが含まれることを意味し、メチル
及びエチルが好ましい。

式（１）の化合物をそのまま、或いはその酸付加塩型、
好ましくは製薬学的に許容し得る酸付加塩で用いること
ができる。酸付加塩は塩基型を適当な酸、例えば無機酸
、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等
、硫酸、硝酸、リン酸等：或いは有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピ
オン酸、２−オキソプロピオン酸、シュウ酸、プロパン
ジオイック（ｐｒｏｐａｎｅｄ　ｉｏ　ｉｃ）酸、ブテ
ンジオイック酸、（Ｚ）−２−ブテンジオイック酸、（
Ｅ）−２−ブテンジオイック酸、２−ヒドロキシブタン
ジオイック酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオイック
酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−
アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理して有利に得
ることができる。

また上に用いた如き酸付加塩なる用語は式（Ｉ）の化合
物が形成し得る溶媒和物からなり、該溶媒和物は本発明
の範囲内に含まれるものとする。かかる溶媒和物の例は
、例えば水和物、アルコレート等である。

一般に式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ［）の適当に置換さ
れたベンゼンチオールを式（Ｉｆ）のアルキル化試薬で
Ｓ−アルキル化して製造することができる。

（ＩＩ）　　　　　　ＣＩ［［） 式（■）及び以下の多くの中間体において、Ｗは反応性
の離脱性基、 例えばハロ、好ましくはクロロ、ブロモもしくはヨード
、またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、２−ナ
フタレンスルホニルオキシもしくは４−メチルベンゼン
スルホニルオキシ等の反応性基を表わす。

式（Ｉ［）と（ＩＩＩ）とのアルキル化反応はＳ−アル
キル化を行う当該分野において公知の条件下で行うこと
ができる。該Ｓ−アルキル化反応は反応体を、随時反応
に不活性な溶媒、例えば水、芳香族溶媒、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼ
ン、メトキシベンゼン等：Ｃ１〜、アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、ｌ−ブタノール等；ケトン
、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン
等；エステル、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトン
等；エーテル、例えば１，１′−オキシビスエタン、テ
トラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等−双極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン％１１３−ジメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン、１．３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、１．１．３．３−テトラ
メチルウレア、ｌ−メチル−２−ピロリジノン、ニトロ
ベンゼン、アセトニトリル等；またはかかる溶媒の混合
物中で混合することによって有利に行うことができる。

反応過程中に生成する酸を除去するために、適当な塩基
、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、
重炭酸塩、水酸化物、酸化物、カルボン酸塩、アルコレ
ート、水素化物またはアミド、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナリトウム、炭酸カリウム、水酸化ナリトウム
、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメチレ
ート、水素化ナリトウム、ナトリウムアミド等、または
有機塩基、例えば第三アミン、例えばＮ、Ｎ−ジメチル
エタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル’）　−２−７
’ロパンアミン、４−エチルモルホリン、１．４−ジア
ザビシクロ［２，２，２１オクタン、ピリジン等の添加
を随時利用することができる。更に、式（ＩＩＩ）の中
間体を、まず該中間体（ＩＩＩ）を上に定義した如き適
当な塩基と反応させてその適当な塩、例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩に転化し、次に該塩を式（
ＩＩ）のアルキル化試薬との反応に用いることが有利で
ある。撹拌及び約３０〜２２０℃、好ましくは約８０〜
１７０℃のやや昇温度により、反応速度を高めることが
できる；更に特定的には、反応を反応混合物の還流温度
で行うことができる。加えて、該Ｓ−アルキル化を不活
性雰囲気下で、例えば酸素を含まぬアルゴンまたは窒素
ガス下で行うことが有利である。

別法として、該Ｓ−アルキル化を、相間移動触媒反応の
当該分野に公知の条件を適用して行うことができる。該
条件は反応体を適当な塩基と共に、随時上に定義した如
き不活性雰囲気下で、適当な相間移動触媒、例えばトリ
アルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキル
アンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラア
リールホスホニウムハロゲン化物、水酸化物、重硫酸塩
等の存在下において撹拌することからなる。

また式（１）の化合物はＩＨ−イミダゾール（ＩＶ）を
式（Ｖ）の中間体でＮ−アルキル化して合成することが
できる。

（ｍＶ）　　’　　　　　　（Ｖ） 該Ｎ−アルキル化反応は反応体を随時反応に不活性な溶
媒、例えば水、芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、メトキシ
ベンゼン等：Ｃ１〜、アルコール、例えばメタノール、
エタノール、ｌ−７’タノ一ル等−ケトン、例えば２−
プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等；エステル
、例えハ酢酸エチル、γ−ブチロラクトン等；エーテル
、例えば１．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロ７
ラン、１．４−ジオキサン等；双極性の非プロトン性溶
媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン
、１．３−ジメチル−３，４，５。

６−テトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノン、１．３
−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１．１゜３．３−
テトラメチルウレア、１−メチル−２−ピロリジニン、
ｌＨ−イミダゾール、ニトロベンゼン、アセトニトリル
等；またはかかる溶媒の混合物中で混合することによっ
て有利に行うことができる。反応過程中に生成する酸を
除去するために、適当な塩基、例えばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、酸化
物、カルボン酸塩、アルコレート、水素化物またはアミ
ド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、酢酸
ナトリウム、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム
、ナトリウムアミド等、または有機塩基、例えば第＝ア
ミン、例えばＮ。

Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）
−２−７’ロパンアミン、４−エチルモルホリン タン、ピリジン等の添加を随時利用することができる。

更に、ＩＨ−イミダゾール（ｒＶ）を、まず該（ＩＶ）
上に定義した如き適当な塩基と反応させてその適当な塩
型、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩に転
化し、次に該塩を式（Ｖ）のアルキル化試薬との反応に
用いることが有利である。ある場合には、ヨウ化物塩、
好ましくはアルカリ金属ヨウ化物、またはクラウンエー
テル、例えば１，４．７，１　０，１　３．１　６−ヘ
キサオキサシクロオクタデカン等の添加が適当である。

撹拌及びやや昇温か反応速度を高めることができる；更
に特定的には、反応を反応混合物の還流温度で行うこと
ができる。追加的に、該Ｎ−アルキル化を不活性雰囲気
下で、例えば酸素を含まぬアルゴンまたは窒素ガス下で
行うことが有利である。

別法として、該Ｎ−アルキル化を上に定義した如き相関
移動触媒の当該分野において公知の条件を適用して行う
ことができる。

また式ＣＩ）の化合物は酸、例えばベンゼンスルホン酸
、４−メチルベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等
の存在下において、式（Ｖｌ）のケトンと式（■）のジ
オールとのアセタール化反応によって製造することがで
きる。

（Ｖｌ） （■） 該アセチル化反応を反応に不活性な溶媒、例えば芳香族
炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ハロゲン
化された炭化水素、例えばトリクロロメタン、アルカノ
ール、例えばエタノール、ブタノール、プロパツール等
、またはかかる溶媒の混合物中で有利に行うことができ
る。好ましくは、反応過程中に遊離する水を共沸的に除
去する。

また式（Ｉ）の化合物は式（■）のベンゼンアミンを式
（ｆｆ）の適当な試薬と反応させて得ることができる。

（■）　　　　　　　　　　（ＩＩ） −一一一一一÷　（Ｉ） 式（ＩＩ）において、Ｗｌは反応性の離脱性基、例えば
ハロ、好ましくはクロロ、Ｃ，〜．アルキルオキシ、ア
リールオキシ、アリールＣ，〜．アルキルオキシまたは
ＣＩ〜４アルキルオキシカルボニルオキシ基を表わす。

式（■）とＣＩりとの反応は反応体を適、当な有機溶媒
、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン及びメチルベ
ンゼン：ノーロゲン化された炭化水素、例えばジクロロ
メタン及びトリクロロメタン；ピリジン；またはかかる
溶媒の混合物中で、適当な塩基、例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属、炭酸塩、重炭酸塩或いは水素化
物、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
カリウム等の存在下において、好ましくは昇温下で撹拌
することによって行うことができる。ある場合には、反
応を水及び水に非混和性の不活性有機溶媒によって生成
した２相系中で行うことが有利である。

或いは式（１）の化合物は式（Ｘ）の適当に置換された
インシアナトベンゼンと式（Ｘ　Ｉ）のアルコールとの
付加反応によって得ることができる。

（ｘ）　　　　　　　　　　（Ｘ　Ｉ）−〉（１’） 式（Ｘ）と（ＸＩ）との付加は一般に反応体を共に適当
な溶媒、例えば、水、酢酸、／％ロゲン化された炭化水
素、例えばジクロロメタン等、環式エーテル、例えば１
．４−ジオキサン等中で撹拌し、そして必要に応じて、
加熱することによって行うことができる。ある場合には
、アルコール（ＸＩ）を、まず（ＸＩ）を適当な塩基と
反応させてその適当な塩型、例えば金属塩型に転化し、
次に該塩型を式（Ｘ）との反応に用いることが有利であ
る。

式ＣＩ）から、本発明の化合物はその構造式中に少なく
とも２個の不斉炭素原子、即ち、ジオキソラン核の２−
及び４−位置にある不斉炭素原子を有することが明白で
ある。従って、式（Ｉ）の化合物は異なる立体化学的異
性体型で存在することができる。

ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ　　（
Ｊ　　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　　　３　　！Σ　（９
）　　、　　　２８４９　〜２８６７　（１９７０）に
記載された規則に従ってシス及びトランス型として示し
た式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ体を普通の方法
で別個に得ることができる。有利に用い得る適当な方法
には分別結晶及びクロマトグラフ的分離、例えばカラム
クロマトグラフィーが含まれる。

立体化学的配置が多くの中間化合物、例えば式（ＩＩ）
、（Ｖ）、（■）及び（Ｘ）の中間体においてすでに固
定されているために、シス及びトランス型をこの段階ま
たは可能な場合には、よりはやい段階で分離することが
できる。好ましくは、シス及びトランス型をシス／トラ
ンス（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−２−（４
−Ｃ，〜。

アルコキシフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−メ
タノールから出発して分離する。式（Ｉ）の対応するジ
アステレオマー型をすでに示した方法で誘導することが
できる。かかる中間体のシス及びトランス型の分離を、
式（りの化合物のシス及びトランス型の分離に対して上
に述べた如き普通の方法によって行うことができる。

シス及びトランスラセミ体を当該分野に精通せる者にと
っては公知の方法を適用して、その光学的異性体、それ
ぞれシス（＋）及びシス（−）。

トランス（＋）及びトランス（−）に更に分割し得るこ
とは明白である。追加の不斉中心が上記の中間体及び／
または化合物に存在する場合、生ずる立体異性体混合物
をすでに示した方法によって更に分離することができる
。好ましくは、特定の立体化学的型を望ましい場合、該
化合物は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質
を用いる立体選択的製造方法によって合成されよう。

上記の製造に用いる多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、他のものは該化合物または同様な化合物
を製造する当該分野において公知の方法に従って製造す
ることができ、一方、ある他のものは新規のものである
。一般に、出発物質として用いる中間体（Ｉｔ）、（Ｖ
）、（Ｖｌ）、（■）及び（Ｘ）は米国特許第４．４９
０，５４０号及び同第４．１０１．６６６号に記載され
た同様な方法に従って製造することができ、該特許を本
明細書に参照として加える。

式（ｎ）の出発物質は！−（４Ｃ＋〜、アルキルオキシ
フェニル）−２−ハロエタノンかう、後者を反応に不活
性な溶媒中で、適当ならば塩基の存在下においてＩＨ−
イミダゾールと反応させ、次に、かくして得られる１　
　　（４Ｃ１〜、アルコキシフェニル）−２−（ＩＨ−
イミダゾルー１−イル）エタノン（Ｖｌ）を適当なアセ
タール用媒質中で１．２．３−プロパントリオールと反
応させることによって誘導することができる。式（ｎ）
の所望のアルキル化剤は、一般に当該分野において公知
の方法に従って、得られた中間体の残っているヒドロキ
シ基を反応性の離脱性基への転化によって容易に製造す
ることができる。また該式（ＩＩ）の反応性誘導体は米
国特許第４，２６７゜１７９号に記載されｔ；反応順序
に従って製造することもできる。式（Ｖ）の中間体は米
国特許第４゜１０１．６６６号に記載された方法に従っ
て、例えば式（■）のジオールの１　　（４−Ｃｔ〜、
アルキルオキシフェノール）−２−ノ１０エタノンによ
るアセタール化によって製造される。また式（■）の中
間体は式（Ｉ［Ｉ）の中間体を（クロロメチル）オキシ
ランでＳ−アルキル化し、次に該エポキシドの加水分解
によって得ることができる。また上記の中間体及び出発
物質を当該分野において公知の官能基転換法に従って相
互に転化することができ、モして／または該中間体及び
出発粉質の特定の反応性基を反応過程中に容易に除去し
得る保護基で選択的に保護することができる。

式（Ｉ）の本化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加
塩及び立体化学的異性体型は興味ある抗新生物特性を示
し、この特性は細胞分裂におけるその直接的な抗分裂効
果及び非分裂細胞の正常な細胞下の組織を崩壊させるそ
の能力によって説明される。

一般に容認されＩ；細胞分裂として、侵入及び転移体は
微小管器官に依存し得る。有効濃度で本化合物は中間期
及び分裂細胞の双方における微小管の構造及び機能を妨
害する。微小管が分解され、方向移動に対して細胞極性
及び容量の双方に損失がもたらされる。分裂細胞におい
て、染色体は細胞内にでたらめに分散し、染色分体は分
離せず、細胞分裂が止まる。ある細胞指標においては、
分裂細胞が壊死になり、一方、他の細胞指標においては
、個々の染色体の別個の包囲及び小群の核膜への移行に
よって工程が終り、多核化した細胞の形成をもたらす。

ネズミによる生体内実験において、新生物は該分裂阻止
及び多核化が当該分野において公知の化合物タブロゾー
ルよりもｌ／、。の投薬量で本化合物によって起こるこ
とを示している。

更に、本発明の化合物は顕著な抗転移特性を有すること
が見い出され、この特性はＢＩ６／ＢＬ６黒色腫細胞の
自然転移行動において本発明の化合物の抑制特性を監視
することによって立証することができる［アメリカン・
ジャーナル・オプ・バンロジイ（Ａｎｄ、　Ｊ　、Ｐａ
ｔｈｏｌ、）　９７　、、５８７　（１９７９）］。

式（１）の本化合物は腫瘍組織内に該化合物の顕著な蓄
積を伴って、その高い血漿清掃率及び低い組織レベルに
よって当該分野において公知の化合物とは主として異な
る。その腫瘍特異性及び腫瘍組織内に長期間の蓄積性を
有するために、式（Ｉ）の本化合物は局部的照射と共に
化学療法を組合せるために殊に有用である。γ線照射前
に本化合物による腫瘍の処置は腫瘍退行において相乗効
果をもたらす。ある細胞指標においては、腫瘍の顕著な
中心壊死が照射による該相互作用の結果として検出され
る。

全く予想外に、本化合物を照射直前または後に投与した
場合、同様な相互作用効果が認められた。

この予想外の効果は腫瘍組織に本化合物の選択的蓄積に
よっては単に説明することができず、腫瘍組織における
本化合物の追加の直接細胞毒素効果及び／または照射し
た細胞の酵素的治療機構による本化合物の間接的干渉の
存在が立証される。

従って、照射による相互作用が正確な間隔に依存しない
ために、投与のより臨床的に適切なスケジュールが可能
である。本化合物の処置を通して、好ましくは照射の約
３〜１時間、例えば２時間が最適の腫瘍退行を示すと思
われる。

上記の放射線感受性効果は別として、また本発明の化合
物は正常組織、例えば小腸及び骨髄に有利な放射線保護
効果を及ぼし、従って、照射した容積に含まれる臨床的
正常組織における急性及び後の副作用の発生が限定され
る。

本化合物の有用な抗新生物活性を種々な試験管内及び生
体内実験によって立証することができる。

例えば本化合物の抗新生物活性を、細胞の異なる接種径
路において異なる処置スケジュールを用いて、抗新生物
的化学治療剤として公知の多くの実験的新生物、例えば
ＭＯ，肉腫、ＬＩ２１１１白血病、ＴＡ３癌、ルイス（
Ｌ　ｅｗｉｓ）肺３ＬＬ腫瘍及び肺性転移、メチルコラ
ンスレン誘発した癌、モロニー　（Ｍｏｌｏｎｅｙ）白
血病、癌１８０等において生体内で試験することができ
る。後記の「ＭＯ４腫瘍の２倍時間」　（“Ｄｏｕｂｌ
ｉｎｇ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ＭＯ、ｔｕｍ。

ｕｒｓ”　）−試験は本化合物の顕著な抗新生物特性を
説明するものであり、上記の原理に基ずいている。

本発明の他の重要な特徴は本化合物が低い全身的毒性を
示し、サルモネラ・エイメス（Ｓ　ａ１ｍｏｎｅ！１ａ
　Ａｎｕｓｓ）試験において遺伝子突然変異を誘発せぬ
ことである。

有用な抗新生物特性及びその低い全身的毒性にかんがみ
て、本化合物は、特に式（１）の化合物の投与を新生物
の照射、例えばγ線照射と組合せた際、新生物病の処置
に殊に有用である。従って、本発明の一目的は哺乳動物
の新生物の処置方法を提供することであり、該方法は随
時新生物の照射と組合せて、該哺乳動物に式（Ｉ）の化
合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩またはそ
の立体化学的異性体型の抗新生物的有効量を投与するこ
とからなる。

新生物病として、充実性腫瘍、例えば頭及び劫の癌、肺
癌、縦隔の新生物、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝胆片系の
癌、小腸癌、結腸直腸癌、肛門部癌、性尿器癌、皐丸の
癌、婦人科的癌、卵巣癌、乳房癌、内分泌系の癌、軟組
織及び骨の肉腫、皮ふの黒色腫、眼内黒色腫、小児期及
びリンパ腫の癌、例えば急性白血病及び慢性白血病を挙
げることができる。

当該分野に精通せる者には後記の結果から抗新生物的有
効量を容易に決定することができる。−般に有効量は、
特に本化合物の投与を新生物の照射と組合せた場合、５
　ｒｎｇ／　ｒｓ″〜４００ｍｇ／ｍ”、更に好ましく
はｌ　Ｏｍｇ／　ｒｎ”〜２００　ｍｇ／がであると考
えられる。特定の新生物病の処置に対する活性成分の有
効量並びに照射の適量及び持続期間は処置を受ける患者
の種類及び大きさ、特定の症状及びその重さ、投与径路
並びに活性化合物の調製物に依存する。いずれの場合に
も、用いる投薬量は宿主に無毒性な投薬量である。投薬
量として、式（Ｉ）の化合物及び／または照射の量は、
病気をもつ宿主の細胞毒性の過剰な有害な副作用の不存
在下で、新生物病の退行及び軽減を助けるために十分な
量であるべきである。

式（１）の化合物を更に好ましくは適当な組成物の形態
、殊に新生物病の処置に通常用いられる組成物として投
与する。本発明の製薬学的組成物を製造するために、活
性成分として酸付加塩型における式（Ｉ）の化合物を製
薬学的に許容し得る担体と十分な混合物として配合し、
該担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて、広く種
々な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物
は好ましくは経口的、肛門部、経皮的投与または非腸的
注射に適する一体となった投与形態が望ましい。例えば
経口投与形態における組成物を製造する際に、普通の製
薬学的媒質、例えば経口用液体調製物、例えば懸濁液、
シロップ、エリキシル及び溶液の場合には水、グリコー
ル、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプセル
剤及び錠剤の場合には固体の担体、例えば殿粉、糖、カ
オリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いることが
できる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が
最も有利な経口投与単位形態であり、この場合に固体の
製薬学的担体を用いることは明白である。非経腸用組成
物に対しては、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水
からなるが、例えば溶解を助けるために他の成分を含ま
せることができる。例えば注射溶液は塩水溶液、グルコ
ース溶液または塩水及びグルコース溶液の混合物からな
る担体によって製造することができる。また注射可能な
懸濁液を製造することができ、この場合、適当な液体担
体、懸濁剤等を用いることができる。経皮投与に適する
組成物においては、担体は随時少割合におけるあらゆる
種類の適当な添加物と配合した浸透増加剤及び／または
適当な湿潤剤からなっていてもよく、この添加物は皮膚
に顕著な有害作用をもあらさぬものである。該添加物は
皮膚への投与を促進させることができ、モして／または
所望の組成物の製造を助成することができる。これらの
組成物は種々な方法において、例えば経皮防剤、点滴、
軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の酸付加塩
は、対応する塩基型よりもその水に対する溶解度が増加
するために、水性組成物の製造において明らかにより適
している。投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投
与単位形態において上記の製薬学的組成物を調製物化す
ることが特に有利である。

本明細書に用いた如き投与単位形態とは一体となった投
薬量として適する物理的に分離した単位を示し、各単位
は必要な製薬学的担体との配合物として所望の治療効果
を生ずるために計算された活性成分のあらかじめ決めら
れた量を含有する。

かかる投与単位形態の例は錠剤（刻み目付または被覆さ
れた錠剤を含む）、カプセル剤、先割、粉剤小包、ウェ
ハース、注射溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ
一杯分等、及びその分けた倍量である。

新生物病の処置に対する特定の製薬学的組成物は式（Ｉ
）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩または
その立体化学的異性体型及びシクロデキストリンまたは
その誘導体からなる。かかる組成物は、血漿または筋肉
組織に化合物の有害な蓄積なしに、腫瘍組織に十分に長
い期間、活性化合物の高濃度をもたらす。

上記組成物に用いるシクロデキストリンには当該分野に
おいて公知の製薬学的に許容し得る未置換及び置換され
たシクロデキストリン、殊にα。

β、γシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容し
得る誘導体が含まれる。

本発明の方法に用いる組成物に使用し得る置換されたシ
クロデキストリンには例えば米国特許第３．４５９．７
３１号、同第４．７６４．６０４号及びヨーロッパ特許
出願公開第１４９．１９７号に記載されたポリエーテル
が含まれ、該特許を定義及び製造方法のために本明細書
に参照として加える。一般に未置換シクロデキストリン
はアルカリ触媒の存在下において、好ましくは昇圧下及
び昇温下でアルキレンオキシドと反応する。シクロデキ
ストリンのヒドロキシ部分がアルキレンオキシドで置換
され、これ自体がアルキレンオキシドの他の分子と反応
し得るために、グルコース単位当り置換剤の平均モル数
の尺度として、平均モル置換（ＭＳ）をもちいる。ＭＳ
は３より大であることができ、理論的に限界はない。

更に、置換されたシクロデキストリンは、１個またはそ
れ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ＋
＋ａアルキル、ヒドロキシＣ１〜、アルキル、カルボキ
シ０１〜．アルキルまたはＣ＋＋ａアルキルオキシカル
ボニルＣ８〜、アルキルで置換されたエーテル或いはそ
の混成エーテルである。殊にかかる置換されたシクロデ
キストリンは、１個またはそれ以上のシクロデキストリ
ンヒドロキシ基の水素がＣ１〜、アルキル、ヒドロキシ
０２〜４アルキルまたはカルボキシＣ１−ｆｆ１アルキ
ルで、更に詳細にはメチル、エチル、ヒドロキシエチル
、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシ
メチルまｔ；はカルボキシエチルで置換されたエーテル
である。上記定義においてｒｃ、、アルキル」なる用語
は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状の飽和
炭化水素基、例えばメチル、二チノ呟　１−メチルエチ
ル、１．ｌ−ジメチルエチ＞Ｌ−。

プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等を含むことを意味する。

かかるエーテルは、所望のシクロデキストリンエーテル
が得られるように濃度を選んで、出発デキストリンを適
当なＯ−アルキル化剤またはかかる試薬の混合物と反応
させて製造することができる。該反応は好ましくは塩基
の存在下において適当な溶媒中で行われる。かかるエー
テルによる置ｔｌＥ（ＤＳ）はグルコース単位当り置換
されたヒドロキシ官能基の平均数であり、ＤＳは３また
はこれ以下である。本発明による組成物に使用するシク
ロデキストリン誘導体において、Ｄｓは好ましくは０．
１２５〜３、殊に０．３〜２、更に０゜３〜】の範囲で
あり、そしてＭＳは０．１２５〜１０、殊に０．３〜３
、更に０．３〜１．５の範囲である。

本発明による組成物に用いるシクロデキストリンを記載
している文献、これらはシクロデキストリンの製造及び
特性に対する指針を与えるものであり、製薬学的組成物
におけるシクロデキストリンの使用のシクロデキストリ
ン分子内に選んだ試薬の沈着法に対する文献には次のも
のが含まれる：エム・エル・ペングー（Ｍ、Ｌ、Ｂｅｎ
ｄｅｒ）等、「シフロブキトスリン・ケミストリイ（加
ｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　Ｃｈｅｗ＋１ｓｔｒｙ”）、
スプリンゲル−フエアラーク、ベルリン（Ｓｐｒｉｎｇ
ｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ）　　（１９７８）
　　；エム・エル・フォル７０ム（Ｍ、Ｌ、Ｗｏｌｆｒ
ｏｍ）編集、アトパンセス・イン・カルボヒトレート・
ケミストリイ（“ＡｄＱａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｃａｒｂｏ
ｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ”）、第１２巻
中デキスター・フレンチ（Ｄｅｘｔｅｒ　Ｆｒｅｎｃｈ
）による章ザ・シャーデインガー・デキストリンズ（Ｔ
ｈｅ　Ｓｃｈａｒｄｉｎｇｅｒ　Ｄｅｘｔｒｉｎｓ）、
１８９〜２６０頁、アカデミツク・プレス、ニューヨー
ク）ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
）　（１５７）　　；ジェイ・スゼジトリ（Ｊ、５ｚｅ
ｊｔｌｉ）　、シクロデキストリン・アンド・ゼア・イ
ンクルージョンズ・コンブレックシイズ（“Ｃｙｃｌｏ
ｄｅｘｔｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　Ｊｎｃｌｕｓ
ｉｏｎｓ　ＣｏｍｐＩｅｘｅｓ”）、アカデミアイ・キ
アド、ブタベスト、ハンガリイ（Ａｋａｄｅｍｉａｉ　
Ｋｉａｄｏ、　Ｂｕｄａｐｅｓｔ、　Ｈｕｎｇａｒｙ）
（１９８２）；アイ・タブシ（１，Ｔａｂｕｓｈｉ）、
エイシーシー・ケミカル・リサーチ（Ａｃｅ　、Ｃｈｅ
ｍ、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、１９８２．１５．６６〜７２
頁；ダブリュ・サンガー（Ｗ、　Ｓａｎｇｅｒ）、アン
ゲバンテ・ヘミイ（Ａｎｇｅｖａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ）、９２，３４３−３６１　（１９８１）；エイ・ピ
ー・りｏ７ト（Ａ、Ｐ、Ｃｒｏｆｔ）及びアール−エイ
・バルチ（Ｒ，Ａ、Ｂａｒｔｓｃｈ）　、テトラヘドロ
ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　、３９．１４１７−１
４７４　（１９８３）；ドイツ国特許出願公開第３．１
１８．２１８号、同第３．３１７．０６４号；ヨーロッ
パ特許出願公開筒９４．１５７号、同第１４９．１９７
号；米国特許第４．６５９．６９６号及び同第４，３８
３．９９２号。

殊に本発明において利用するものはβ−及びγ−シクロ
デキストリンエーテル、例えばエム・ノグラデイ（Ｍ、
Ｎｏｇｒａｄｉ）により、ドラゲス・オブ・ザ・ツユ−
チャ（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ）　、
第９巻、第８号、５７７〜５７８頁（１９８４）に記載
されたジメチル−β−シクロデキストリン並びにポリエ
ーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキスト
リン、ヒドロキシプロピルアーシクロデキストリン及び
ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンの例がある。

かかるアルキルエーテルは置換度約０．１２５〜３、例
えば約０．３〜２を有するメチルエーテルであることが
できる。かかるヒドロキシプロピルシクロデキストリン
は例えばβ−またはγ−シクロデキストリン及びプロピ
レンオキシド間の反応によって生成させることができ、
ＭＳ値約０．１２５〜ｌＯ１例えば約０．３〜１．５を
有することができる。

本発明において、式（１）の抗腫瘍化合物の分子は少な
くとも一部、シクロデキストリンで囲まれている。即ち
、薬剤がシクロデキストリンの穴の中にはいりこんでい
る。

該特定のシクロデキストリンに基づく本発明の製薬学的
組成物を製造するために、式（１）の選んだ抗新生物化
合物（または複数）、その製薬学的許容し得る酸付加塩
またはその立体化学的異性体型をシクロデキストリン分
子自体内に沈着させ、かかる方法は他の活性試薬に対し
て当該分野において公知である。最終組成物においてシ
クロデキストリン：抗腫瘍化合物のモル比は約１＝１〜
約５：ｌ、殊に約１＝１〜約２：ｌである。かくして、
一般に組成物は水溶液にシクロデキストリンを溶解し、
この溶液に好ましくははげしく撹拌しながら、そして好
ましくはｌＯ℃〜５０℃、殊に１５℃〜３０℃の温度範
囲、好ましくは室温で抗腫瘍化合物を加えることによっ
て製造されよう。

最終組成物において、シクロデキストリンは約２．５〜
５０重量％、殊に約２．５〜２５重量％、更に５〜２５
重量％まｔ；は５〜２０重量％、例えば約１０重量％か
らなり、残りは水、保存剤、活性成分及び賦形剤である
。

本発明のシクロデキストリンに基づく組成物を好ましく
は経口的または非経口的注射、好ましくは静脈内注射に
よって投与する。しかしながら、他の投与方法、例えば
肛門部投与が含まれる。

該シクロデキストリンに基づく組成物の液体調製物に対
して、通常の製薬学的媒質、例えば刺激のレベル以下の
濃度でグリコール、油、アルコール等を加えることがで
、きる。調製物を安定させるために、ｐＨ値を上昇また
は減少させるか、或いは適当な酸、塩基または緩衝剤系
、例えばクエン酸塩、リン酸塩緩衝剤の添加によって安
定させることができる。更に添加物は調製物を等張にす
る物質、例えば塩化ナトリウム、マンニトール、グルコ
ース等からなる。

本発明の好ましい具体例においては、シクロデキストリ
ンに基づく組成物を提供し、該組成物は静脈内投与に十
分に適し、そして安定な且つ濃縮した抗新生物シクロデ
キストリン組成物を通常の水性注入液、例えば塩水、グ
ルコース溶液または塩水及びグルコースの混合物と簡単
に混合することによって極めて容易にそして速かに調製
することができる。静脈内投与のための好ましい組成物
中の式（１）の化合物の濃度は注入速度及び特定の状況
によって必要とする投薬量に応じて、広い範囲内で変え
ることができる。塩基含有量に基づいて計算した約０．
０２〜２０ｍｌ　／ｒｎｎの濃度範囲が適当であること
がわかった。

製薬学的組成物の部分として、活性の異なるプロフィー
ルを与えるように、例えば広い範囲の期間で組成物が活
性を示すか、または特定の時点で低レベルで補足物を放
出するように、同一もしくは相異なる活性な抗新生物化
合物を異なる導出担体に含ませることができる。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の
範囲を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部
は重量部である。

Ａ）中間体の製造 実施例１ ａ）１．２．３−プロパントリオール６９部、２−ブロ
モ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン１４２部、
４−メチルベンゼンスルホン酸６．３部、ｌ−ブタノー
ル８０部及びベンゼン４５０部の混合物を、水分離器を
用いて２０時間撹拌し且つ還流させた。反応混合物を冷
却し、希釈水酸化ストリウム中に注いだ。層を分離し、
水相をメチルベンゼンで２回抽出した。合液しＩ；有機
を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、残渣
として２−（ブロモメチル）　−２−（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジオキンラン−４−メタノール（中
間体ｌ）を得た。

ｂ）　ピリジン１１４部及びトリクロロメタン９００部
中の２−（ブロモメチ・ル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール１８５
部の溶液を撹拌し、５℃に冷却した。次にベンゾイルク
ロライド１１８部を滴下した（発熱反応、温度が約１５
℃に上昇した）。

添加後終了後、撹拌を水浴中で冷却しながらまず１時間
、次に室温で更に２時間続けた。反応混合物を水に注ぎ
、層を分離した。水相をトリクロロメタンで抽出した。

合液した有機を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をメタノールから結晶させ、シス−
［２−（ブロモメチル’）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１゜３−ジオキソラン−４−イルメチル］ベンゾ
エート（中間体２）２１７部を得た。

ｃ）ＩＨ−イミダゾール５１．７部及び３０％ナトリウ
ムメチレート溶液１３６．８部の撹拌し且つ還流させた
（１５分間）混合物にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
５０部を加えた。メタノールを留去し、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４５０部中のシス−［２−（ブロモメチ
ル）　−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオ
キソラン−４−イルメチル］ベンゾエート２０６部の溶
液を２０分間にわたって滴下した。添加終了後、撹拌を
還流下で３時間続けた。冷却後、水１８００部を加え、
層を分離した。水層及び有機層を抽出し、水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。残渣を合わせ、精製し、シ
ス−２（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−２−（
４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−
メタノール（中間体３）を得た。

ｄ）シス−２（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）　
−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−メタノール１２部及びピリジン７０部の撹拌さ
せた混合物にメタンスルホニルクロライド６．４部を滴
下した（発熱反応）。

ピリジン７０部の添加後、全体を室温で３時間撹拌した
。反応混合物を水に注いだ。沈澱した生成物を濾別し、
ベンゼンから結晶させ、シス−２（ＩＨ−イミダゾルー
ｌ−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１
，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネー
ト（エステル）（中間体４）６．４部を得た。

実施例２ ａ）ｌ−（４−４トキシフエニル）　−２−（ＩＨ−イ
ミダゾルーｌ−イル）エタノン−塩酸塩５３部、ｌ　、
２．３−プロパントリオール１００部、メチルベンゼン
スルホン酸４５部及びメチルベンゼン２７０部の混合物
を、水分離器を用いて、還流温度で一夜撹拌した。冷却
後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、生成
物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し
、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、残渣として（シス
＋トランス”）−２−（４−エトキシフェニル）−２−
（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１゜３−ジオ
キソラン−４−メタノール（中間体５）５７．５部（９
４，４％）を得た。

ｂ）２−ヤ７タレンスルホニルクロライド４５部、（シ
ス＋トランス）−２−（４−エトキシフェニル）−２−
（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−１，３−ジオ
キソラン−４−メタノール５７ｍ、Ｎ、Ｎ−ジエチルエ
タンアミン７０部及びジクロロメタン２６０部の混合物
を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混
合物（９９：１容量比）を用いて、カラムクロマトグラ
フィーによって精製した。最初の７ラクシヨンを捕集し
、溶離剤を蒸発させ、残渣としてシス−［［２−（４−
エトキシフェニル）−２−ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル
メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル１メチル］
−２−ナフタレンスルホネート（中間体６）２４．４部
（２７，４％）を得た。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
　［［２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−２
−（４−グロボキシフェニル）−１゜３−ジオキソラン
−４−イル］メチル］−２−ナフタレンスルホネート（
エステル）、残渣として（中間体７）：及び シス−［［２−（ＬＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）
−２−［４−（１−メチルエトキシ）７エ二ル）−１，
３−ジオキソラン−４−イル１メチル］−２−ナフタレ
ンスルホネート（エステル）、残渣として（中間体８）
。

実施例３ ａ）２−す７グレンスルホニルクロライト５３部、（Ｓ
）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メ
タノール３０部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン７０部
及び酢酸エチル１８０部の混合物を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、生成物をメチルベンゼンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させ、（Ｒ）−［（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）メチル］２−ナフタレンスルホ
ネート（中間体９）６２．８部（８５，８％）を得た。

ｂ）（Ｒ）−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）メチル１２−ナフタレンスルホネート
６２部、１０％塩酸溶液４００部及び２−プロパノン３
２０部の混合物を還流温度で２時間撹拌した。蒸発後、
残渣をトリクロロメタンに採り入れた。有機層を水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリ
カゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノ
ールの混合物（９８，２容量比）を用いてカラムクロマ
トグラフイーによって精製した。純粋なフラクションを
捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として（Ｒ）−［（２
，３−ジヒドロキシプロピル）２−ナフタレンスルホネ
ート（中間体１０）４０部（７３，７％）を得た。

ｃ）（Ｒ）−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）２−
す７タレンスルホネ一ト３５部、２−（ｌＨ−’イミダ
ゾルーｌ−イル）−２−（４−メトキシ７エル）エタノ
ン２１．６部、４−メチルベンゼンスルホンａ３９部及
びメチルベンゼン７２０部の混合物を、水分離器を用い
て、還流温度で一夜撹拌した。冷却後、反応混合物を炭
酸水素ナトリウム溶液に注いだ。分離した有機層を水で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン、酢酸エ
チル及びヘキサンの混合物（５０：３０：２０容量比）
を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。

純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させｔ；。

残渣を１．１’−オキシビスエタン中で砕解した。生成
物を濾ＩＩＩ　ｔ、、乾燥し、（２Ｒ，シス’）−［［
２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル −１．３−ジオキソラン−４−イルコメチル］２ーナフ
タレンスルホネート（中間体１　１）１　１．１部（２
３．０％）を得た。

同様の方法において、また次のものを製造した＝（２Ｒ
，トランス）−　［　［２−　（ＩＨ−イミダゾルー１
−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１．
３−ジオキソラン−４−イル１メチル］−２−す７タレ
ンスルホネート（中間体１２）；（２Ｓ，シス）−　［
　［２−（ＩＨ−イミダシル−１−イルメチル）−２−
　（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン−
４−イル］メチル］−２−ナフタレンスルホネート（中
間体１３）；及び （２５，ｌ−ランス）−　［　［２−　（ＩＩ−１−イ
ミダゾルーｌ−イルメチル）−２−　（４−メトキシ７
エ二ル）−１．３−ジオキソラン−４−イル１メチル］
−２−ナフタレンスルホネート（中間体１４）。

Ｂ）目的化合物の製造 実施例４ エチル（４−メトキシフェニル）カルバメート２，４部
、シス−２（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−２
−　（４−メトキシフェニル）−１、３−ジオキソラン
−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）３．
５部、炭酸カリウム１、７部及び２−プロパノン１２０
部の混合物を窒素雰囲気下にて一夜撹拌し且つ還流させ
た。撹拌を室温で週末にわたって続けた。反応混合物を
水に注ぎ、生成物をトリクロロメタンで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９８：２容量比）を用い
てカラムクロマトグラフィーｌこよって精製した。純粋
なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を
２．２′−オキシビスプロパン中で砕解しｔ；。生成物
を濾別し、エチルシス−［４−　［　［（２−　（ｌ）
（−イミダゾルーｌ−イルメチル）−２−　（４−メト
キシフェニル）−１．３−ジオキソラン−４−イル１メ
チル］チ第１　フェニル１カルバメート４．３部を得た
；融点１３７．８°Ｃ（化合物ｌ）。

同様の方法において、また次のものを製造した：エチル
シス［４−　［　［　［２−　（４−エトキシ７エ二ル
）−２−　（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−１
．３−ジオキソラン−４−イル１メチル］チオ］　フェ
ニル１カルバメート；融点１４１．４’Ｏ　（化合物２
）： （＋）−エチル（２Ｒ，シス）−［４−［［［２−　（
ＩＨ−イミダシル−１−イルメチル）−２−（４−メト
キシフェニル）−１．３−ジオキソラン−　４−１ル］
メチル］チオ］フエニル］カルバメイト；融点１０３．
０°Ｏｚ［ａＬ＝　＋　８　、８　５″（ｃ−１％メタ
ノール中）（化合物３）；（＋）−エチル（２Ｒ，）ラ
ンス）−［４−［［［２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イ
ルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１．３−
ジオキソラン−４−イル１メチル】チオ］フェニル１カ
ルバメイト；融点１０６．８℃、［α］。＝＋４．６２
’（ｃ−１％メタノール中）（化合物４）；（−）−エ
チル（２Ｓ、シス）−［４−［［［２−（ＩＨ−イミダ
ゾルー１−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニル
）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル］チ第１
フェニル］カルバメイト：融点１０２．２℃、［ａ］ｏ
＝　　９−０９゜（ｃ＝１％メタノール中）（化合物５
）；（−）−エチル（２Ｓ、トランス）−［４−［［［
２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチル）−２−（４
−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ルコメチル１チオ］フエニル］カルバメイト：融点ＩＯ
８，６°Ｃ，（σ］。＝−５，０６°（ｃ＝１％メタノ
ール中）（化合物６）；エチルシス−［４−［［［２−
（ｌ　Ｈ−イミダゾルーｌ−イルメチル）−２−［４−
（１−メチルエトキシ）フェニル］−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メチル］チオ］フェニル］カルバメイ
ト：融点１９２．２°Ｃ（化合物７）；及びエチルシス
−［４−［［［２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチ
ル）−２−（４−プロポキシフェニル）−１，３−ジオ
キソラン−４−イル】メチル］チオ］フェニル］カルバ
メイト：融点１２９．５℃（化合物８）。

Ｃ１組成物実施例 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物に例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ。

１、）は式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容し得る酸付
加塩またはその立体化学的異性体型に関する。

実施例５：経口用ドロップ Ａ、１．５００ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
Ｑ及びポリエチレングリコール１．５ｆｌに６０〜８０
°Ｃで溶解した。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレン
グリコール３５ｆｌを加え、この混合物を十分に撹拌し
た。次に精製水２．５Ｑ中のナトリウムサッカリン１７
５０ｇの溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．
５Ｑ及び容量５０ａにするために十分な量のポリエチレ
ングリコールを加え、１ｍ（２当りＡ、Ｉ　、０．０１
ｇからなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液
を適当な容器に充填した。

実施例６：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピルＩｇを沸騰している精製水４ａに溶解
した。この溶液３ａ中にまず２．３−ジヒドロキシブタ
ンジオイック酸ｌｏｇ、その後、Ａ、１．２０ｇを溶解
した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、
これに１．２．３−プロパントリオール１２Ｑ及び７０
％ソルビトール溶液３Ｑを加えた。ナトリウムサッカリ
ン４０ｇを水０．５Ｑに溶解し、きいちごエツセンス２
ｍＱ及びグーズベリーエッセンス２＋＋＋Ｑを加えた。

後者の溶液を前者と合液し、十分な量を水を加えて容量
２０Ｑにし、茶さじ一杯（５ｄ）当たり活性成分０゜０
０５ｇからなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。

実施例７：カプセル剤 Ａ、！２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇｓ殿粉５６
ｇ１ラクトース５６ｇ１コロイド状二酸化ケイ素０．８
ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共にはげし
く撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各０．０２ｇ
からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充
填した。

実施例８：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、Ｉ　、１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２０
０ｇの混合物を十分に混合し、その後、本釣２００ｍ１
２のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリ
ドン［コリトン−Ｋ　（Ｋ　ｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ　）　
９０＠１　１０ｇの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物
をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。

次に微結晶性セルロース［アビセル（Ａ　ｖｉｃｅ１６
　）］１１００ｇび水素添迦した植物脂［ステロテック
ス（Ｓ　ｔｅｒｏｔｅｘ＠）］　　１５　ｇを加えた。

全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分０．
Ｏｌｇを含有するｔｏ、ｏｏｏ個の錠剤を得た。

籠１− 変性エタノール７５ｍＱ中のメチルセルロース［メトセ
ル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）６０　ＨＧ　＠１　１０　ｇの
溶液に、ジクロロメタン１５０ｍｆｆ中のエチルセルロ
ース［エトセル（Ｅ　ｔｈｏｃａｌ）　２２　ｃｐｓ０
１５ｇの溶液を加えた。

次にジクロロメタン７５ｎ＋４及び１．２．３−プロパ
ントリオール２．５ＩＱを加えた。ポリエチレングリコ
ールｌｏｇを溶融し、そしてジクロロメタン７５ｍ１２
に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデカ
ン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇ
及び濃色素懸濁液［オパスプレイ（Ｏｐａｓｐｒａｙ）
Ｋ−１−２１０９０１３０ｍＱを加え、全体を均質化し
た。被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を
被覆した。

実施例９：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰本釣０．
５Ｑに溶解した。約５０℃に冷却後、撹拌しながら乳酸
４ｇｓ　プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ、１．
４ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注
射用水を補足して容量Ｉｆｆにし、１Ｉ１１α当たりＡ
、Ｉ　、０．００４ｇの溶液を得た。この溶液を濾過ニ
ヨッテ滅菌１．（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＷｐ、８１１）、無菌
の容器に充填した。

実施例１Ｏ：坐薬 Ａ、１．３ｇをポリエチレングリコール４００２５ｍ１
２中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３ｇの
溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ［Ｆ］
）］１１２ｇび３００ｇにするために十分な量のトリグ
リセリド［ワイテブゾル（Ｗ　１ｔｅｐｓｏ＋）５５５
■］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分
に混合した。かくして得られた混合物を３７〜３８℃の
温度で塁に注ぎ、各々活性成分０．０３ｇを含有する１
００個の坐薬を製造した。

実施例１１ニジクロデキストリンに基ずく溶液ａ）等張
溶液７０ｍＱにヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＭＳ−０，４３）ｌ　Ｏｇ及びＡ、１．、殊に
エチルシス−［４−［［［２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ
−イルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジオキソラン−４−イル１メチルチ第１フエニル１
カルバメートＩｇを加えた。室温で１０分間撹拌した後
、溶液を注射用の水で補足した。溶液も滅菌し、容器に
充填し　Ｉこ　。

ｂ）生理学的塩化ナトリウム溶液８０ｍＱにヒドロキシ
エチル−β−シクロデキストリン（ＭＳ−０，９８）１
５ｇ及びＡ、１．Ｉｇを加えた。混合物を加温しく４５
〜５０℃）、十分に撹拌し、注射用の水の添加によって
１ＯＬ１１１２にした。この溶液を滅菌し、アンプルに
充填した。

Ｃ）ヒドロキシエチル−１−シクロデキストリン（ＭＳ
−０，７７）５ｇ及びＡ、１．０．５ｇを生理学的塩化
ナトリウム溶液１００ｍＱに３０℃で溶解し、メンプラ
ン・フィルター（０，４５μ）を通して濾過した。この
溶液をアンプルに充填し、そして滅菌した。

ｄ）薬理学的実施例 実施例１２　：　ｄＤＦ、マウスにおける血漿及び組織
レベルの測定 プールした血漿及びＭＯ４腫瘍組織における化合物濃度
をコチルシス−［４−［［２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ
−イルメチル’）−２−（４−メトキシフェニル）−１
，３−ジオキソラン−４−イル】メチルチオ］フェニル
］カルバメート（化合物Ｎｏ、１）８０ｍｇ／ｋｇ及び
従来公知の化合物エチルシス−［４−［［２−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−
イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル１メチ
ルチ第１フエニル１カルバメート−塩酸塩−水和物１６
０ｍｇ／　ｋｇで経口的に処置した後に測定した。該従
来公知の化合物は米国特許筒４．４９０．５４０号に記
載されており、一般にタブロゾールと称する。

第１表及び第２表に、試験化合物で処置してｌ及び２４
時間の２ｇ７ｍｆｆにおける血漿濃度及びμｇ／ｇにお
ける腫瘍濃度を示す。

創造 笈ス麦 タブロゾール　経口投与後（１６０ｍｇ／ｋｇ）　、マ
ウスにおける血漿及び腫瘍レベル 結論 従来公知の化合物タブロゾールと比較して、本発明の化
合物、化合物Ｎｏ、ｌは低い血漿レベルを生じ、腫瘍組
織により選択的に蓄積することが明白になった。１時間
後、本発明の化合物は顕著なＵＳ内蓄積を示し、十分に
効果的な化合物レベルが経口投与して２４時間後まで保
持される（１゜３μｇ／　ｇ） 実施例１３：ＭＯ４腫瘍の２倍時間（日）腫瘍及び動物 ＭＯ，細胞を、ＥＭＥＭ培養媒質を補足した組織培養フ
ラスコ中の試験管内に保持し、３７℃で空気中の５％Ｃ
Ｏ２の湿った雰囲気下に保持した。

１０’Ｍｏ、細胞を先天性ｃＤＦ＋マウスの左ソ径部に
皮下的に注射し、再現性のある増殖によって皮下腫瘍を
生じさせた。

腫瘍増殖の評価 注射して１４日後にほぼ１　ｃｍ”の測定可能な腫瘍が
得られた。最初の測定（最小直径の平方と最大直径をか
けて得られる）を「０日Ｊ　　（ＴＶｏ）で初期腫瘍容
積として示す。個々の腫瘍を連続して毎日測定し、相対
腫瘍増殖を初期腫瘍容積の％と呼ぶ。腫瘍２倍時間（Ｔ
ｄ）は初期腫瘍容積の２倍になる時間として定義される
（Ｔｄ−２ＴＶ。

／ＴＶｏｘｌＯＯ％＝２００％）。個々ノＴｄヲ測定日
に対する対数腫瘍容積のプロットに直線外挿して見積っ
た。腫瘍容積の２倍が達成されなかった場合、監察の最
後の日を実際のＴｄ（検査したＴｄ）の低限界とし、更
に「生存分析法」を用いて分析した。これはペトーペト
ーウイルコクソン（Ｐ　ｅｇｏ　−Ｐ　ｅｔｏ−Ｗ　１
ｌｃｏｘｏｎ）試験を用いるその対応する対照と処置群
を比較することからなる。

データの「検査した」特質のために、結果を中間値とし
て示しＩ；。

照射 動物を２．２．２−トリブロモエタノールの２゜５溶液
０．２ｍＱの腹腔的注射で麻酔した［ジャンセン・ヒミ
カ、ビールス、ベルギー（Ｊ　ａｎｓｓｅｎＣｈｉｍｉ
ｃａ、　Ｂｅｅｒｓｅ、　Ｂｅｌｇｉｕｍ）　ｌ　ｏ　
０日に腫瘍を６０ｃｏ源からの照準したγ−熱照射局部
的に照射した。線量５２．７Ｇｙ／時であった。

薬剤 エチルシス−［４−［［２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−
イルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３
−ジオキソラン−４−イル】メチルチオ］フェニル］カ
ルバメートの全ての濃度をヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン（ＭＳ−０゜４３）の１０％溶液で調
製し、経口摂食によって投与した。

結果 シス−［４−［［２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
メチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジ
オキソラン−４−イル］メチルチ第１フェニル］カルバ
メート５．１０．２０または４０ｍｇ／ｋｇの１回の投
与量或いは偽薬を１０Ｇｙ照射の０日の２時間に経口摂
食によって与えた。種々な投薬量に対する認められた腫
瘍２倍時間（Ｔｄ）を第３表に示す。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、式 を有する化合物、その酸付加塩または立体化学的異性体
型。

２、式（Ｉ）のジオキソラン部分における置換基がシス
立体配置を有する上記ｌに記載の化合物。

３、シス−［４−［［２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イ
ルメチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−
ジオキソラン−４−イル］メチルチオ］フェニル］カル
バミン酸メチルまたはその製薬学的に許容し得る酸付加
塩。

４、不活性担体及び必要に応じて、他の添加物並びに活
性成分として上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物の抗新生
物的有効量からなる製薬学的組成物。

５、シクロデキストリンからなる上記４に記載の製薬学
的組成物。

６、該シクロデキストリンがβ−またはγ−シクロデキ
ストリン或いはその製薬学的に許容し得る誘導体である
上記５に記載の製薬学的組成物。

７、シクロデキストリンがβ−またはγ−シクロデキス
トリンエーテル或いは混成エーテルであり、該エーテル
置換基がＣ１〜、アルキル、ヒドロキシＣ１，アルキル
、カルボキシＣｌ−１アルキルまｔ；は（Ｃ８〜、アル
コキシカルボニル）０１〜．アルキルである上記６に記
載の製薬学的組成物。

８、該製薬学的組成物におけるシクロデキストリン二式
（Ｉ）の化合物のモル比が約ｌ＝１乃至約５：ｌである
上記５に記載の組成物。

９、該シフロブキトリンが該製薬学的組成物中に約５〜
１５重量％の量で存在する上記５に記載の組成物。

１０、静脈内投与に適用し得る上記５に記載の組成物。

１１、上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物の抗新生物的有
効量を哺乳動物に投与することからなる該哺乳動物にお
ける新生物の処置方法。

１２、新生物を式（Ｉ）の化合物の投与前または後に照
射する上記１１に記載の方法。

１３、上記４〜１０のいずれかに記載の如き製薬学的組
成物を哺乳動物に投与することからなる該哺乳動物にお
ける新生物の処置方法。

１４、新生物を活性成分の投与前または後に照射する上
記１３に記載の方法。

１５、抗新生物的薬剤として使用する上記１〜３に記載
の如き式（Ｉ）の化合物。

１６、該活性成分を担体と十分に混合することからなる
上記２に記載の如き製薬学的組成物の製造方法。

１７、該シクロデキストリン及び活性成分を、随時混合
中または後に、更に製薬学的に許容し得る成分を添加し
て、十分に混合することからなる製薬学的組成物の製造
方法。

１８、ａ）式 のベンゾチオールを反応に不活性な溶媒中にて式式中、
Ｗは反応性の離脱性基を表わす、のアルキル化試薬でＳ
−アルキル化するか：ｂ）式 のＩＨ−イミダゾールを反応に不活性な溶媒中にて式 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、の中間体でＮ−
アルキル化するか； Ｃ）式 のケトンを反応に不活性な溶媒中で、酸の存在下におい
て式 のジオールと反応させるか； ｄ）式 のベンゼンアミンを反応番こ不活性な溶媒中で式Ｗ、　
−Ｃ−−０−Ｃ＋−４アルキル（ＩＩ　）式中、Ｗｌは
反応性の離脱性基を表わす、の適当な試薬と反応させる
力１：或し１響よｅ）式 のイソシアナトベンゼンを反応に不活性な溶媒中で式 ％式％（） のアルコールと反応させ、必要に応じて、式（Ｉ）の化
合物を適当な酸で処理して治療的に活性な非付加塩型に
転化するか、まＩ；は逆に、酸付加塩をアルカリによっ
て遊離塩基型に転化し：そして／またはその立体化学的
異性体型を製造することを特徴とする式 を有する化合物、その酸付加塩または立体化学的異性体
型の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物、その酸付加塩または立体化学的異性体
   型。 ２、不活性担体及び必要に応じて、他の添加物並びに活
   性成分として特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の
   化合物の抗新生物的有効量からなることを特徴とする製
   薬学的組成物。 ３、特許請求の範囲第１項の如き式（ I ）の化合物の
   抗新生物的有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす
   る該哺乳動物における新生物の処置方法。 ４、抗新生物的薬剤として使用する特許請求の範囲第１
   項記載の如き式（ I ）の化合物。 ５、該活性成分を担体と十分に混合することからなる特
   許請求の範囲第２項記載の如き製薬学的組成物の製造方
   法。 ６、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のベンゾチオールを反応に不活性な溶媒中にて式▲数式
   、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 のアルキル化試薬でＳ−アルキル化するか；ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の１Ｈ−イミダゾールを反応に不活性な溶媒中にて式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｗは反応性の離脱性基を表わす、 の中間体でＮ−アルキル化するか； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のケトンを反応に不活性な溶媒中で、酸の存在下におい
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） のジオールと反応させるか； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のベンゼンアミンを反応に不活性な溶媒中で式▲数式、
   化学式、表等があります▼（IX）式中、Ｗ＾１は反応性
   の離脱性基を表わす、の適当な試薬と反応させるか；或
   いは ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のイソシアナトベンゼンを反応に不活性な溶媒中で式 ＨＯ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル（Ｘ I ） のアルコールと反応させ、必要に応じて、式（ I ）の
   化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な非付加塩型
   に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによっ
   て遊離塩基型に転化し；そして／またはその立体化学的
   異性体型を製造することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物、その酸付加塩または立体化学的異性体
   型の製造方法。