JP2988689B2 - 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類 - Google Patents
抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 米国特許第4,267,179、4,335,125、4,735,942、4,79
1,111および4,916,134号中には、多数の（４−フェニル
−１−ピペラジニルアリール−オキシメチル−1,3−ジ
オキソラン−２−イル）メチル−1H−イミダゾール類お
よび1H−1,2,4−トリアゾール類の複素環式誘導体類が
記載されており、該化合物類は、抗カビ性および抗菌性
を有すると教示されている。
1,111および4,916,134号中には、多数の（４−フェニル
−１−ピペラジニルアリール−オキシメチル−1,3−ジ
オキソラン−２−イル）メチル−1H−イミダゾール類お
よび1H−1,2,4−トリアゾール類の複素環式誘導体類が
記載されており、該化合物類は、抗カビ性および抗菌性
を有すると教示されている。
本発明の化合物は、特にミクロスポルム（Microsporu
m）種およびカンジダ（Candida）種に対して、改良され
た抗真菌・カビ活性を示す。
m）種およびカンジダ（Candida）種に対して、改良され
た抗真菌・カビ活性を示す。
本発明は、式 ［式中、 Ｑは、CHまたはＮであり、 Ｙは、式 の基であり、 R1は、C5-7シクロアルキルまたはモノ−、ジ−、トリ
−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4アルキルであり、
そして R2は、C1-6アルキル、C5-7シクロアルキルまたはモノ
−、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4ア
ルキルである］ を有する化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩
類または立体化学的異性体形に関するものである。
−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4アルキルであり、
そして R2は、C1-6アルキル、C5-7シクロアルキルまたはモノ
−、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4ア
ルキルである］ を有する化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩
類または立体化学的異性体形に関するものである。
本発明は、要約すれば、改良された抗カビ性を有する
４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−２−（1H−アゾリルメチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラ
ジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン
類、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩類および立体
化学的異性体形、それらを含有している組成物、並びに
カビ類により引き起こされる疾病に罹っている温血動物
においてカビ類の成長もしくは発達を抑制もしくは予防
するかまたはカビ類を殺滅する方法に関する。
４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフ
ェニル）−２−（1H−アゾリルメチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラ
ジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン
類、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩類および立体
化学的異性体形、それらを含有している組成物、並びに
カビ類により引き起こされる疾病に罹っている温血動物
においてカビ類の成長もしくは発達を抑制もしくは予防
するかまたはカビ類を殺滅する方法に関する。
上記の定義中、「ハロ」という語は、フルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードを総称し、； 「C1-6アルキル」という語は、炭素数が１〜６の直鎖お
よび分枝鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを定義しており；「C5-7シクロアル
キル」という語は、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルを定義しており；そして「モノ−、
ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4アルキ
ル」という語は、１、２、３、４または５個の水素原子
がハロにより置換されている炭素数が１〜４の直鎖およ
び分枝鎖状の炭化水素基、例えばトリフルオロメチル、
２−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２
−フルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−
（フルオロメチル）エチル、2,2,2−トリフルオロ−１
−メチルエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、
2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−１−メチルプロピルなど
を定義している。
ロ、ブロモおよびヨードを総称し、； 「C1-6アルキル」という語は、炭素数が１〜６の直鎖お
よび分枝鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、1,1−ジメチルエチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシルなどを定義しており；「C5-7シクロアル
キル」という語は、シクロペンチル、シクロヘキシルお
よびシクロヘプチルを定義しており；そして「モノ−、
ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4アルキ
ル」という語は、１、２、３、４または５個の水素原子
がハロにより置換されている炭素数が１〜４の直鎖およ
び分枝鎖状の炭化水素基、例えばトリフルオロメチル、
２−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２
−フルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−
（フルオロメチル）エチル、2,2,2−トリフルオロ−１
−メチルエチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、
2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−１−メチルプロピルなど
を定義している。
式（Ｉ）から、本発明の化合物はそれらの構造中に少
なくとも２個の非対称性炭素原子、すなわちジオキソラ
ン核の２−および４−位置に配置されているもの、を有
することが明白である。従って、式（Ｉ）の化合物は、
異なる立体化学的異性体形で存在できる。断らない限
り、化合物の化学的表示は、全ての可能な立体化学的異
性体の混合物を示しており、該混合物は、基礎となる分
子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマ
ー類を含有している。各偏光中心の絶対的配置は、立体
化学的記号ＲおよびＳにより示されており、このＲおよ
びＳ記号はPure Appl.Chem.、1976、45、11−30に記さ
れている原則に対応している。式（Ｉ）のジアステレオ
マー性ラセミ体中の非対称性中心の相対的な配置は、J.
Org.Chem.、1970、35（９）、2849−2867中に記されて
いる原則に従い、記号シスおよびトランスにより示され
ている。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は、も
ちろん本発明の範囲内に包括されるものである。
なくとも２個の非対称性炭素原子、すなわちジオキソラ
ン核の２−および４−位置に配置されているもの、を有
することが明白である。従って、式（Ｉ）の化合物は、
異なる立体化学的異性体形で存在できる。断らない限
り、化合物の化学的表示は、全ての可能な立体化学的異
性体の混合物を示しており、該混合物は、基礎となる分
子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマ
ー類を含有している。各偏光中心の絶対的配置は、立体
化学的記号ＲおよびＳにより示されており、このＲおよ
びＳ記号はPure Appl.Chem.、1976、45、11−30に記さ
れている原則に対応している。式（Ｉ）のジアステレオ
マー性ラセミ体中の非対称性中心の相対的な配置は、J.
Org.Chem.、1970、35（９）、2849−2867中に記されて
いる原則に従い、記号シスおよびトランスにより示され
ている。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は、も
ちろん本発明の範囲内に包括されるものである。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性を有しており、従ってそ
れらは適当な酸類、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化
水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、
例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロ
キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン
酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−
ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒ
ドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４
−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などを用いる処理に
より、それらの治療的に活性な非毒性酸付加塩に転化さ
せることができる。反対に、塩をアルカリを用いる処理
により、遊離塩基に転化させることもできる。
れらは適当な酸類、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化
水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、
例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロ
キシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン
酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−
ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒ
ドロキシブタンジオン酸、2,3−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、シクロ
ヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４
−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などを用いる処理に
より、それらの治療的に活性な非毒性酸付加塩に転化さ
せることができる。反対に、塩をアルカリを用いる処理
により、遊離塩基に転化させることもできる。
薬学的に許容可能な酸付加塩という語は、式（Ｉ）の
化合物が生成可能な溶媒和物も包括しており、そして該
溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒
和物の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。
化合物が生成可能な溶媒和物も包括しており、そして該
溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒
和物の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。
興味ある化合物は、ＱがＮであり、および／またはジ
オキソラン核上の置換基がシス構造を有する式（Ｉ）の
化合物である。
オキソラン核上の置換基がシス構造を有する式（Ｉ）の
化合物である。
特に興味ある化合物は、R1およびR2がモノ−、ジ−、
トリ−、テトラ−もしくはペンタフルオロC1-4アルキ
ル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであるか、或
いはR2がC1-4アルキルである上記の興味ある化合物であ
る。
トリ−、テトラ−もしくはペンタフルオロC1-4アルキ
ル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであるか、或
いはR2がC1-4アルキルである上記の興味ある化合物であ
る。
好適な化合物は、R1およびR2が2,2,2−トリフルオロ
エチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、シクロペ
ンチルであるか、或いはR2がプロピル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピルまたはブチルである、上記の
特に興味ある化合物である。
エチル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、シクロペ
ンチルであるか、或いはR2がプロピル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピルまたはブチルである、上記の
特に興味ある化合物である。
最も好適な化合物は、シス−２−シクロペンチル−４
−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
ェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒ
ドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,
4−ジヒドロ−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、および シス−１−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−1,
3−ジヒドロ−３−（１−メチルプロピル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン、それらの薬学的に許容可能な塩類
およびそれらの立体化学的異性体である。
−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
ェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒ
ドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、 シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,
4−ジヒドロ−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、および シス−１−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−1,
3−ジヒドロ−３−（１−メチルプロピル）−2H−イミ
ダゾール−２−オン、それらの薬学的に許容可能な塩類
およびそれらの立体化学的異性体である。
式（Ｉ）の化合物並びにそれの製造で使用されるある
種の出発物質および中間生成物の構造表示を簡単にする
ために、２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H
−1,2,4−アゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル基は、以下の記載では記号Ｄにより表わ
される： 式（Ｉ）の化合物は、式（III）の適当に置換されたフ
ェノールを式（II）のアルキル化試薬を用いてＯ−アル
キル化することにより製造できる： 式（II）および多数の下記の中間生成物において、Ｗは
反応性遊離基、例えばハロ、好適にはクロロ、ブロモも
しくはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメタ
ンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシ
もしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどを表
わす。
種の出発物質および中間生成物の構造表示を簡単にする
ために、２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H
−1,2,4−アゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル基は、以下の記載では記号Ｄにより表わ
される： 式（Ｉ）の化合物は、式（III）の適当に置換されたフ
ェノールを式（II）のアルキル化試薬を用いてＯ−アル
キル化することにより製造できる： 式（II）および多数の下記の中間生成物において、Ｗは
反応性遊離基、例えばハロ、好適にはクロロ、ブロモも
しくはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメタ
ンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシ
もしくは４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどを表
わす。
（II）と（III）とのアルキル化反応は当技術で公知
のＯ−アルキル化実施条件下で実施することができる。
該Ｏ−アルキル化反応は、簡便には適当な反応−不活性
溶媒中で、適当な塩基の存在下で実施することができ
る。適当な反応−不活性溶媒は、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタンなど；低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケト
ン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノ
ンなど；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オ
キシビスエタン、テトラヒドロフランなど；双極性の非
プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メ
チル−２−ピロリジノンなど；または該溶媒類の混合物
である。反応工程中に遊離する酸は、適当な塩基、例え
ばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物、アルコキシド、水素化物またはアミド、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミドなど；または有機塩基、例えばアミン、例え
ばN,N−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリンなど
により吸収させることができる。ある場合には、置換さ
れたフェノール（III）を最初に例えば水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの如き金属塩基との反応によ
りそれの金属塩、好適にはナトリウム塩、に転化させ、
そして該金属塩を次に（II）との反応で使用することが
有利である。撹拌および幾らかの高温が反応速度を高
め、特に反応は約50℃〜約60℃の温度において実施する
ことができる。さらに、該Ｏ−アルキル化を例えば酸素
を含まない窒素またはアルゴン気体の如き不活性雰囲気
下で実施することも有利である。
のＯ−アルキル化実施条件下で実施することができる。
該Ｏ−アルキル化反応は、簡便には適当な反応−不活性
溶媒中で、適当な塩基の存在下で実施することができ
る。適当な反応−不活性溶媒は、例えば芳香族炭化水
素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタンなど；低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケト
ン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノ
ンなど；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′−オ
キシビスエタン、テトラヒドロフランなど；双極性の非
プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリア
ミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メ
チル−２−ピロリジノンなど；または該溶媒類の混合物
である。反応工程中に遊離する酸は、適当な塩基、例え
ばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物、アルコキシド、水素化物またはアミド、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミドなど；または有機塩基、例えばアミン、例え
ばN,N−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリンなど
により吸収させることができる。ある場合には、置換さ
れたフェノール（III）を最初に例えば水素化ナトリウ
ム、水酸化ナトリウムなどの如き金属塩基との反応によ
りそれの金属塩、好適にはナトリウム塩、に転化させ、
そして該金属塩を次に（II）との反応で使用することが
有利である。撹拌および幾らかの高温が反応速度を高
め、特に反応は約50℃〜約60℃の温度において実施する
ことができる。さらに、該Ｏ−アルキル化を例えば酸素
を含まない窒素またはアルゴン気体の如き不活性雰囲気
下で実施することも有利である。
また、ここでは参照用に記しておく米国特許第4,101,
666号中に記載されている工程に従い例えばベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸などの如き酸の存在下における式（IV）のケトン
と式（Ｖ）の2,3−ジヒドロキシプロピルエーテル誘導
体とのアセタール化反応により、式（Ｉ）の化合物を製
造することもできる。
666号中に記載されている工程に従い例えばベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸などの如き酸の存在下における式（IV）のケトン
と式（Ｖ）の2,3−ジヒドロキシプロピルエーテル誘導
体とのアセタール化反応により、式（Ｉ）の化合物を製
造することもできる。
該アセタール化反応は、簡便には反応−不活性溶媒、
例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタ
ン；アルカノール、例えばエタノール、プロパノール、
ブタノールなど、または該溶媒類の混合物、中で実施す
ることができる。好適には、反応工程中に遊離する水を
共沸蒸留により除去する。同様な方法で、上記の如き酸
および反応−不活性溶媒の存在下における（Ｖ）のアセ
トンアセタールを用いる（IV）のアセタール交換によ
り、または（Ｖ）に対応する2,3−エポキシプロピルエ
ーテル誘導体を用いる（IV）のアセタール化によっても
式（Ｉ）の化合物が得られる。
例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタ
ン；アルカノール、例えばエタノール、プロパノール、
ブタノールなど、または該溶媒類の混合物、中で実施す
ることができる。好適には、反応工程中に遊離する水を
共沸蒸留により除去する。同様な方法で、上記の如き酸
および反応−不活性溶媒の存在下における（Ｖ）のアセ
トンアセタールを用いる（IV）のアセタール交換によ
り、または（Ｖ）に対応する2,3−エポキシプロピルエ
ーテル誘導体を用いる（IV）のアセタール化によっても
式（Ｉ）の化合物が得られる。
或いは、アゾール（VI）を式（VII）の中間生成物を
用いてＮ−アルキル化することにより、式（Ｉ）の化合
物を合成することもできる。
用いてＮ−アルキル化することにより、式（Ｉ）の化合
物を合成することもできる。
該Ｎ−アルキル化反応は、簡便には適当な反応−不活
性溶媒中でまたは該溶媒の混合物中で、適当な塩基の存
在下で実施することができる。適当な反応−不活性溶媒
は、例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど；低級アルカノール、
例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；
ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペン
タノンなど；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′
−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど；双極性
の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンな
ど；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタンなどである。反応工程中に遊離し
た酸を吸収するために、適当な塩基、例えばアルカリも
しくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化
物、アミドまたは水素化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムな
ど、或いは有機塩基、例えばN,N−ジメチル−４−ピリ
ジンアミン、N,N−ジエチルエタナミンまたはＮ−（１
−メチル−エチル）−２−プロパンアミンを使用するこ
とができる。ある場合には、過剰量のアゾール（VI）を
使用することまたはそれを当技術で公知の工程に従い、
例えばアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、アミドも
しくは水素化物を用いるアゾール（VI）の処理によりそ
の金属塩形、特にそのアルカリ金属塩、に転化させるこ
とが有利である。
性溶媒中でまたは該溶媒の混合物中で、適当な塩基の存
在下で実施することができる。適当な反応−不活性溶媒
は、例えば、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど；低級アルカノール、
例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；
ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペン
タノンなど；エーテル、例えば1,4−ジオキサン、1,1′
−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど；双極性
の非プロトン性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンな
ど；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタンなどである。反応工程中に遊離し
た酸を吸収するために、適当な塩基、例えばアルカリも
しくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化
物、アミドまたは水素化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムな
ど、或いは有機塩基、例えばN,N−ジメチル−４−ピリ
ジンアミン、N,N−ジエチルエタナミンまたはＮ−（１
−メチル−エチル）−２−プロパンアミンを使用するこ
とができる。ある場合には、過剰量のアゾール（VI）を
使用することまたはそれを当技術で公知の工程に従い、
例えばアルカリ金属水酸化物、アルコキシド、アミドも
しくは水素化物を用いるアゾール（VI）の処理によりそ
の金属塩形、特にそのアルカリ金属塩、に転化させるこ
とが有利である。
式（VIII）の中間生成物を式（IX）の適当に置換され
たベンゼンアミンと環化させることにより、または式
（Ｘ）のベンゼンアミンを式（XI）の試薬と環化させる
ことによっても、式（Ｉ）の化合物は得られる。
たベンゼンアミンと環化させることにより、または式
（Ｘ）のベンゼンアミンを式（XI）の試薬と環化させる
ことによっても、式（Ｉ）の化合物は得られる。
該環化反応は、反応物類を、例えば２−プロパノー
ル、２−プロパノンなどの如き適当な水−混和性有機溶
媒と混合されている例えば水の如き適当な極性溶媒の存
在下で、好適には高温においてそして最も好適には例え
ばヨウ化カリウムの如きアルカリもしくはアルカリ土類
金属ヨウ化物の存在下で撹拌することにより、実施する
ことができる。
ル、２−プロパノンなどの如き適当な水−混和性有機溶
媒と混合されている例えば水の如き適当な極性溶媒の存
在下で、好適には高温においてそして最も好適には例え
ばヨウ化カリウムの如きアルカリもしくはアルカリ土類
金属ヨウ化物の存在下で撹拌することにより、実施する
ことができる。
さらに、標準的なＮ−アルキル化工程に従い式（XI
I）のピペラジンを式（XIII）のベンゼンを用いてＮ−
アルキル化することによりまたは式（Ｖ）のピペラジン
を式（XIV）のベンゼンを用いてＮ−アルキル化するこ
とにより式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。式
（XIII）および（XIV）において、W1は適当な反応性遊
離基、例えばハロ、例えばクロロもしくはブロモ、そし
て特にフルオロ、またはスルホニルオキシ基、例えばト
リフルオロメタンスルホニルオキシ、を表わす。
I）のピペラジンを式（XIII）のベンゼンを用いてＮ−
アルキル化することによりまたは式（Ｖ）のピペラジン
を式（XIV）のベンゼンを用いてＮ−アルキル化するこ
とにより式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。式
（XIII）および（XIV）において、W1は適当な反応性遊
離基、例えばハロ、例えばクロロもしくはブロモ、そし
て特にフルオロ、またはスルホニルオキシ基、例えばト
リフルオロメタンスルホニルオキシ、を表わす。
該Ｎ−アルキル化は、反応物類を好適には幾らかの高
温において、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの如
き適当な有機溶媒中で、例えばアルカリ金属水素化物ま
たは炭酸塩などの如き適当な塩基の存在下で撹拌するこ
とにより、実施することができる。
温において、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの如
き適当な有機溶媒中で、例えばアルカリ金属水素化物ま
たは炭酸塩などの如き適当な塩基の存在下で撹拌するこ
とにより、実施することができる。
Ｙが式（ａ）の基である式（Ｉ）の化合物すなわち式
（Ｉ−ａ）により表わされる化合物は、一般的には式
（XVI）の中間生成物を式（XVII）の適当な試薬と環化
させることにより製造でき、そしてＹが式（ｂ）の基で
ある化合物すなわち式（Ｉ−ｂ）により表わされる化合
物は式（XVI）の中間生成物を式（XVIII）の適当な試薬
で環化させることにより製造することができる。
（Ｉ−ａ）により表わされる化合物は、一般的には式
（XVI）の中間生成物を式（XVII）の適当な試薬と環化
させることにより製造でき、そしてＹが式（ｂ）の基で
ある化合物すなわち式（Ｉ−ｂ）により表わされる化合
物は式（XVI）の中間生成物を式（XVIII）の適当な試薬
で環化させることにより製造することができる。
式（XVII）および（XVIII）並びに以下の記載におい
て、L1およびL2の両者は、適当な遊離基、例えばC1-6ア
ルキルオキシ、アリールオキシ、ジ（C1-4アルキル）ア
ミノなどを表わし、そしてR1およびR2は、前記で定義さ
れている意味を有する。該環化反応は、一般的には適当
な反応−不活性溶媒、例えばアルコール、例えばブタノ
ールなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、1,1′−オキシビス（２−メトキシエタ
ン）；テトラヒドロチオフェン1,1−オキシドなど、の
中で実施できる。環化反応は、室温において実施するこ
とができるが、幾らかの高温が反応速度を高めるのに適
している。好適には反応は反応混合物の還流温度で実施
される。
て、L1およびL2の両者は、適当な遊離基、例えばC1-6ア
ルキルオキシ、アリールオキシ、ジ（C1-4アルキル）ア
ミノなどを表わし、そしてR1およびR2は、前記で定義さ
れている意味を有する。該環化反応は、一般的には適当
な反応−不活性溶媒、例えばアルコール、例えばブタノ
ールなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン、1,1′−オキシビス（２−メトキシエタ
ン）；テトラヒドロチオフェン1,1−オキシドなど、の
中で実施できる。環化反応は、室温において実施するこ
とができるが、幾らかの高温が反応速度を高めるのに適
している。好適には反応は反応混合物の還流温度で実施
される。
式（XIX）の中間生成物を式（XX）のアミジンまたは
それの酸付加塩と環化させ、そしてこのようにして得ら
れた中間生成物を式（XXI）の試薬を用いてＮ−アルキ
ル化することにより、式（Ｉ−ａ）の化合物を製造する
ことができる。
それの酸付加塩と環化させ、そしてこのようにして得ら
れた中間生成物を式（XXI）の試薬を用いてＮ−アルキ
ル化することにより、式（Ｉ−ａ）の化合物を製造する
ことができる。
該環化は、反応物類を、好適には例えば1,1′−オキ
シビス（２−メトキシエタン）の如き比較的高沸点を有
する適当な反応−不活性有機溶媒の存在下で混合し、そ
して加熱することにより実施することができる。
シビス（２−メトキシエタン）の如き比較的高沸点を有
する適当な反応−不活性有機溶媒の存在下で混合し、そ
して加熱することにより実施することができる。
該Ｎ−アルキル化反応は、（VI）および（VII）から
の式（Ｉ）の化合物の製造に関して記載されているのと
同じ工程に従い容易に実施することができる。しかしな
がら、中間生成物を最初に、例えば水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウムの如き金属塩基との反応によりその金
属塩形、好適にはナトリウム塩に転化させ、そして次に
該金属塩を（XXI）との反応で使用することが有利であ
る。ヨウ化物塩、好適にはアルカリヨウ化物の添加が適
している。幾らかの高温および撹拌が反応速度を高め
る。
の式（Ｉ）の化合物の製造に関して記載されているのと
同じ工程に従い容易に実施することができる。しかしな
がら、中間生成物を最初に、例えば水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウムの如き金属塩基との反応によりその金
属塩形、好適にはナトリウム塩に転化させ、そして次に
該金属塩を（XXI）との反応で使用することが有利であ
る。ヨウ化物塩、好適にはアルカリヨウ化物の添加が適
している。幾らかの高温および撹拌が反応速度を高め
る。
式（XXII）の中間生成物を式（XXIII）の試薬と環化
させることにより、式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造するこ
とができる。
させることにより、式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造するこ
とができる。
該環化反応は、反応物類を好適には例えばエーテル、
例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどの如
き反応−不活性有機溶媒中で、例えば蟻酸、酢酸、プロ
パン酸、安息香酸の如き適当な酸の存在下で撹拌しそし
て加熱することにより、実施することができる。
例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンなどの如
き反応−不活性有機溶媒中で、例えば蟻酸、酢酸、プロ
パン酸、安息香酸の如き適当な酸の存在下で撹拌しそし
て加熱することにより、実施することができる。
前記の製造において使用される多数の中間生成物およ
び出発物質は、公知の化合物であり、他のものは該化合
物または同様な化合物用の当技術で公知の製造方法に従
い製造することができ、その他のものは新規である。多
くのそのような製造方法を以下でさらに詳細に述べる。
び出発物質は、公知の化合物であり、他のものは該化合
物または同様な化合物用の当技術で公知の製造方法に従
い製造することができ、その他のものは新規である。多
くのそのような製造方法を以下でさらに詳細に述べる。
式（III）、（XVI）および（XIX）の中間生成物は、
ここでは参照用に記しておく米国特許番号4,267,179、
4,335,125、4,735,942および4,791,111中に記載されて
いる工程並びにヨーロッパ特許0,331,232中に記載され
ている工程と同様な工程に従い簡単に製造することがで
きる。
ここでは参照用に記しておく米国特許番号4,267,179、
4,335,125、4,735,942および4,791,111中に記載されて
いる工程並びにヨーロッパ特許0,331,232中に記載され
ている工程と同様な工程に従い簡単に製造することがで
きる。
式（II）の出発物質は、１−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−ハロエタノンから、それを反応不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下で、アゾール（VI）と反応さ
せ、そして次にこのようにして得られた１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−２−（アゾール−１−イル）エタ
ノン（IV）を、適当なアセタール化媒体中で1,2,3−プ
ロパントリオールと反応させることにより誘導すること
ができる。シスおよびトランス形をその初期段階で分離
することが特に望ましい。使用できる適切な方法には、
例えば、選択的結晶化、例えばガスクロマトグラフィー
の如きクロマトグラフィー分離などが包含される。得ら
れた中間生成物の残存ヒドロキシ基を、当技術で一般的
に公知である方法に従い反応性遊離基に転化させること
により、希望する式（II）のアルキル化試薬を容易に製
造することができる。式（II）の該反応性誘導体類は、
米国特許第4,267,179号中に記載されている工程と同様
な反応順序に従って製造することができる。式（VII）
の中間生成物は、ここでは参照用に記しておく米国特許
第4,101,666号中に記載されている工程に従い、例えば
式（Ｖ）のジオールと１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ハロエタノンとのアセタール化反応により製
造される。また、式（Ｖ）の中間生成物は、（クロロメ
チル）オキシランを用いる式（III）の中間生成物のＯ
−アルキル化、およびその後のエポキシドの加水分解に
より製造される。
ニル）−２−ハロエタノンから、それを反応不活性溶媒
中で、適宜塩基の存在下で、アゾール（VI）と反応さ
せ、そして次にこのようにして得られた１−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−２−（アゾール−１−イル）エタ
ノン（IV）を、適当なアセタール化媒体中で1,2,3−プ
ロパントリオールと反応させることにより誘導すること
ができる。シスおよびトランス形をその初期段階で分離
することが特に望ましい。使用できる適切な方法には、
例えば、選択的結晶化、例えばガスクロマトグラフィー
の如きクロマトグラフィー分離などが包含される。得ら
れた中間生成物の残存ヒドロキシ基を、当技術で一般的
に公知である方法に従い反応性遊離基に転化させること
により、希望する式（II）のアルキル化試薬を容易に製
造することができる。式（II）の該反応性誘導体類は、
米国特許第4,267,179号中に記載されている工程と同様
な反応順序に従って製造することができる。式（VII）
の中間生成物は、ここでは参照用に記しておく米国特許
第4,101,666号中に記載されている工程に従い、例えば
式（Ｖ）のジオールと１−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ハロエタノンとのアセタール化反応により製
造される。また、式（Ｖ）の中間生成物は、（クロロメ
チル）オキシランを用いる式（III）の中間生成物のＯ
−アルキル化、およびその後のエポキシドの加水分解に
より製造される。
上記の希望する中間生成物および出発物質を当技術の
官能基交換工程に従い互いに転化させることもできる。
官能基交換工程に従い互いに転化させることもできる。
本発明における式（Ｉ）の化合物および一部の中間生
成物は、非対称性炭素原子を含有することがある。該化
合物および該中間生成物の純粋な立体化学的異性体形
は、当技術で公知の工程の適用により得られる。例え
ば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結
晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、
液体クロマトグラフィーなどにより分離することができ
る。最初にラセミ体混合物を、例えば偏光酸類の如き適
当な分解剤を用いてジアステレオマー塩類または化合物
類に転化させ、次に該ジアステレオマー塩類または化合
物類を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技
術、例えば液体クロマトグラフィーなどにより物理的に
分離し、そして最後に分離されたジアステレオマー塩類
または化合物類を最終的に対応するエナンチオマー類に
転化させることにより、エナンチオマー類がラセミ体混
合物から得られる。キラル固定相を用いるラセミ体のク
ロマトグラフィーより、エナンチオマー類を分離するこ
ともできる。
成物は、非対称性炭素原子を含有することがある。該化
合物および該中間生成物の純粋な立体化学的異性体形
は、当技術で公知の工程の適用により得られる。例え
ば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結
晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、
液体クロマトグラフィーなどにより分離することができ
る。最初にラセミ体混合物を、例えば偏光酸類の如き適
当な分解剤を用いてジアステレオマー塩類または化合物
類に転化させ、次に該ジアステレオマー塩類または化合
物類を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技
術、例えば液体クロマトグラフィーなどにより物理的に
分離し、そして最後に分離されたジアステレオマー塩類
または化合物類を最終的に対応するエナンチオマー類に
転化させることにより、エナンチオマー類がラセミ体混
合物から得られる。キラル固定相を用いるラセミ体のク
ロマトグラフィーより、エナンチオマー類を分離するこ
ともできる。
式（Ｉ）の化合物の純粋に立体化学的異性体形は、介
在する反応が立体特異的で場合には、適当な立体異性形
中間生成物および出発物質からも得られる。式（Ｉ）の
化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形も
本発明の範囲内に包含される。
在する反応が立体特異的で場合には、適当な立体異性形
中間生成物および出発物質からも得られる。式（Ｉ）の
化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形も
本発明の範囲内に包含される。
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付
加塩類および立体化学的異性体は、抗カビ活性を示す。
式（Ｉ）の化合物のかかる活性は「鼠の膣カンジダ症の
局所的および経口的治療」試験、「モルモットの小胞子
菌症の局所的および経口的治療」試験、「モルモットの
皮膚カンジダ症の局所的および経口的治療」および「モ
ルモットのおける全身的カンジダ症の経口的治療」で示
すことができる。
加塩類および立体化学的異性体は、抗カビ活性を示す。
式（Ｉ）の化合物のかかる活性は「鼠の膣カンジダ症の
局所的および経口的治療」試験、「モルモットの小胞子
菌症の局所的および経口的治療」試験、「モルモットの
皮膚カンジダ症の局所的および経口的治療」および「モ
ルモットのおける全身的カンジダ症の経口的治療」で示
すことができる。
それらの有用な抗カビ剤活性に関しては、当該化合物
を投与目的の種々の剤形に調合することができる。
を投与目的の種々の剤形に調合することができる。
本発明の薬学的組成物を製造するためには、活性成分
としての抗カビ剤的有効量の、任意に酸付加塩形であっ
てもよい、特定化合物を、希望する投与形態によって多
種の形状であってよい薬学的に許容可能な担体と一緒に
する。これらの薬学的組成物は、好適には、経口的、直
腸内または非経口的注射による投与に適している単位投
与形である。例えば、経口的投与形の組成物の製造にお
いては、一般的な薬学的媒体、例えば懸濁液、シロッ
プ、エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調合物の場
合には例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、
或いは粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には、例
えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な
どの如き固体担体を使用できる。投与の容易さの理由で
錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、この場合には、当然固体の薬学的担体が使用され
る。非経口的組成物用の担体は、一般的には少なくとも
大部分が滅菌水であるが、例えば溶解を助けるための他
の成分を含有することもできる。例えば、担体が食塩水
溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液の
混合物であるような注射溶液を製造することができる。
注射懸濁液も製造でき、そこでは適当な液体担体や懸濁
剤などを使用できる。経皮的投与に適している組成物で
は、担体は任意に浸透強化剤および／または適当な湿潤
剤を少量のいろいろな性質の適当な添加物と共に含むこ
ともでき、該添加物としては皮膚にあまり悪影響を与え
ないものでを用いる。該添加物は、皮膚への投与を容易
にしおよび／または希望する組成物の調製を助ける。こ
れらの組成物は、種々の方法で、例えば皮膚浸透膏状
で、滴下物状で、軟膏状で、投与できる。（Ｉ）の酸付
加塩類の水溶性が対応する塩基のものより大きいため
に、該塩類は水性組成物の製造に明らかに適している。
としての抗カビ剤的有効量の、任意に酸付加塩形であっ
てもよい、特定化合物を、希望する投与形態によって多
種の形状であってよい薬学的に許容可能な担体と一緒に
する。これらの薬学的組成物は、好適には、経口的、直
腸内または非経口的注射による投与に適している単位投
与形である。例えば、経口的投与形の組成物の製造にお
いては、一般的な薬学的媒体、例えば懸濁液、シロッ
プ、エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調合物の場
合には例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、
或いは粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には、例
えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な
どの如き固体担体を使用できる。投与の容易さの理由で
錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、この場合には、当然固体の薬学的担体が使用され
る。非経口的組成物用の担体は、一般的には少なくとも
大部分が滅菌水であるが、例えば溶解を助けるための他
の成分を含有することもできる。例えば、担体が食塩水
溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液の
混合物であるような注射溶液を製造することができる。
注射懸濁液も製造でき、そこでは適当な液体担体や懸濁
剤などを使用できる。経皮的投与に適している組成物で
は、担体は任意に浸透強化剤および／または適当な湿潤
剤を少量のいろいろな性質の適当な添加物と共に含むこ
ともでき、該添加物としては皮膚にあまり悪影響を与え
ないものでを用いる。該添加物は、皮膚への投与を容易
にしおよび／または希望する組成物の調製を助ける。こ
れらの組成物は、種々の方法で、例えば皮膚浸透膏状
で、滴下物状で、軟膏状で、投与できる。（Ｉ）の酸付
加塩類の水溶性が対応する塩基のものより大きいため
に、該塩類は水性組成物の製造に明らかに適している。
投与の容易さおよび投与量の均一性のためには、上記
の薬学的組成物を投与量単位形に調製することが特に有
利である。この明細書で使用されている投与量単位と
は、各単位が希望する治療効果を生じるように計算され
たあらかじめ決められた量の活性成分を必要な薬学的担
体と共に含有しているような単位投与に適している物理
的に分離した単位を称する。該投与量単位の例は、錠剤
（刻線付きもしくはコーテイング錠剤も含む）、カプセ
ル、丸薬、包装粉剤、ウエファー、注射液または懸濁
液、茶匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの分離
されている複数分である。
の薬学的組成物を投与量単位形に調製することが特に有
利である。この明細書で使用されている投与量単位と
は、各単位が希望する治療効果を生じるように計算され
たあらかじめ決められた量の活性成分を必要な薬学的担
体と共に含有しているような単位投与に適している物理
的に分離した単位を称する。該投与量単位の例は、錠剤
（刻線付きもしくはコーテイング錠剤も含む）、カプセ
ル、丸薬、包装粉剤、ウエファー、注射液または懸濁
液、茶匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの分離
されている複数分である。
式（Ｉ）の化合物類、それらの薬学的に許容可能な酸
付加塩類および立体化学的異性体は、カビ類の有用な防
除剤である。例えば、該化合物は、多種のカビ類、例え
ばミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）、ピ
チロスポルム・オヴァル（Pityrosporum ovale）、チノ
ミセス・メンタグロフィテス（Ctenomyces mentagrophy
tes）、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubr
um）、フィアロフォラ・ヴェルコサ（Phialophora verr
ucosa）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Crypt
ococcus neoformans）、カンジダ・トロピカリス（Cand
ida tropicalis）、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）ムコール種（Mucor species）、アスペルギ
ルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）、スポロ
トリクム・シェンキイ（Sporotrichum schenckii）およ
びサプロレグニア種（Saprolegnia species）、に対し
て非常に活性であることが見いだされた。それらの見込
まれる局所的並びに全身的な抗カビ剤活性に関して述べ
ると、本発明の化合物は、カビ類の滅殺用またはカビ類
の成長もしくは発育の抑制もしくは予防用の有用な手段
となる。特に、それらは、例えば体部白癬、股部白癬、
手部白癬、足指白癬、カンジダ症、癜風、爪糸状菌症、
爪床周囲炎、パラコクシジオミコーゼ、ヒストプラズマ
症、コクシジオイデス症、酵母菌症、色素酵母菌症、毛
菌症、スポロトリコーシス、脂漏性皮膚炎などの疾病に
罹っている温血動物の治療において効果的に使用するこ
とができる。
付加塩類および立体化学的異性体は、カビ類の有用な防
除剤である。例えば、該化合物は、多種のカビ類、例え
ばミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）、ピ
チロスポルム・オヴァル（Pityrosporum ovale）、チノ
ミセス・メンタグロフィテス（Ctenomyces mentagrophy
tes）、トリコフィトン・ルブルム（Trichophyton rubr
um）、フィアロフォラ・ヴェルコサ（Phialophora verr
ucosa）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Crypt
ococcus neoformans）、カンジダ・トロピカリス（Cand
ida tropicalis）、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）ムコール種（Mucor species）、アスペルギ
ルス・フミガツス（Aspergillus fumigatus）、スポロ
トリクム・シェンキイ（Sporotrichum schenckii）およ
びサプロレグニア種（Saprolegnia species）、に対し
て非常に活性であることが見いだされた。それらの見込
まれる局所的並びに全身的な抗カビ剤活性に関して述べ
ると、本発明の化合物は、カビ類の滅殺用またはカビ類
の成長もしくは発育の抑制もしくは予防用の有用な手段
となる。特に、それらは、例えば体部白癬、股部白癬、
手部白癬、足指白癬、カンジダ症、癜風、爪糸状菌症、
爪床周囲炎、パラコクシジオミコーゼ、ヒストプラズマ
症、コクシジオイデス症、酵母菌症、色素酵母菌症、毛
菌症、スポロトリコーシス、脂漏性皮膚炎などの疾病に
罹っている温血動物の治療において効果的に使用するこ
とができる。
多数の本発明の化合物がミクロスポルム種に対するそ
れらの改良された局所的活性により特に興味があり、従
ってそれらは小胞子菌症すなわちミクロスポルムに感染
している温血動物の治療において特に有用である。その
ような温血動物の特定例は、ミクロスポルムにより感染
されている家畜類、例えば犬、猫および馬、並びに人間
である。
れらの改良された局所的活性により特に興味があり、従
ってそれらは小胞子菌症すなわちミクロスポルムに感染
している温血動物の治療において特に有用である。その
ような温血動物の特定例は、ミクロスポルムにより感染
されている家畜類、例えば犬、猫および馬、並びに人間
である。
さらに本発明の化合物は、カンジダ感染に対しても改
良された活性を示す。従って、本発明の化合物は膣カン
ジダ症および皮膚カンジダ症の局所的治療において並び
に皮膚カンジダ症、特に全身的カンジダ症の全身的治療
において有用である。
良された活性を示す。従って、本発明の化合物は膣カン
ジダ症および皮膚カンジダ症の局所的治療において並び
に皮膚カンジダ症、特に全身的カンジダ症の全身的治療
において有用である。
カビ類により引き起こされる疾病に罹っている温血動
物の治療においては、ここに表わされている試験結果か
ら、専門家は有効量を容易に決めることができる。一般
的には、有効量は、0.1mg/kg〜50mg/kg体重、そしてよ
り好適には0.05mg/kg〜20mg/kg体重、である。局所的適
用では、有効量は0.001％〜５％（重量）、そして特に
好適には0.1％〜２％（重量）、であるとされる。
物の治療においては、ここに表わされている試験結果か
ら、専門家は有効量を容易に決めることができる。一般
的には、有効量は、0.1mg/kg〜50mg/kg体重、そしてよ
り好適には0.05mg/kg〜20mg/kg体重、である。局所的適
用では、有効量は0.001％〜５％（重量）、そして特に
好適には0.1％〜２％（重量）、であるとされる。
下記の実施例は、本発明の範囲を説明するためのもの
である。断らない限り、全ての部数は重量によるもので
ある。
である。断らない限り、全ての部数は重量によるもので
ある。
実験部分 A.中間体の製造 実施例１ ａ） 457.6部の1H−イミダゾールの2400部のトリクロ
ロメタン中の還流されそして撹拌されている溶液に、32
0部の２−クロロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）エ
タノンの1440部のトリクロロメタン中の溶液を滴々添加
した。還流温度において1/2時間撹拌した後に、反応混
合物を水中に注いだ。有機層を水（2x）で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を２−プロパノ
ールから結晶化させると、244部（69％）の１−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−（1H−イミダゾール−１−
イル）エタノン、融点125℃（中間生成物１）、を生成
した。
ロメタン中の還流されそして撹拌されている溶液に、32
0部の２−クロロ−１−（2,4−ジフルオロフェニル）エ
タノンの1440部のトリクロロメタン中の溶液を滴々添加
した。還流温度において1/2時間撹拌した後に、反応混
合物を水中に注いだ。有機層を水（2x）で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を２−プロパノ
ールから結晶化させると、244部（69％）の１−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−（1H−イミダゾール−１−
イル）エタノン、融点125℃（中間生成物１）、を生成
した。
ｂ） 100部の1,2,3−プロパントリオール、70部の中間
体（１）、450部のメタンスルホン酸および108部のベン
ゼンの混合物を還流温度において水分離器を用いて２時
間撹拌した。冷却後に、反応混合物を撹拌されている炭
酸水素ナトリウム溶液に滴々添加した。生成物をトリク
ロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させて、80部（100％）の（シス＋ト
ランス）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−イミダゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４−メタノール（中間体２）を生成した。
体（１）、450部のメタンスルホン酸および108部のベン
ゼンの混合物を還流温度において水分離器を用いて２時
間撹拌した。冷却後に、反応混合物を撹拌されている炭
酸水素ナトリウム溶液に滴々添加した。生成物をトリク
ロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させて、80部（100％）の（シス＋ト
ランス）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−イミダゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラ
ン−４−メタノール（中間体２）を生成した。
ｃ） 266.5部の中間生成物（２）、234部のN,N−ジエ
チル−エタンアミン、８部のN,N−ジメチル−４−ピリ
ジンアミンおよび1950部のジクロロメタンの撹拌されて
いる混合物に、227部の２−ナフタレンスルホニルクロ
ライドを一部分ずつ加えた。反応混合物を水で希釈し、
そしてジクロロメタン（3x）で抽出した。一緒にした抽
出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHC
l3/CH3OH 99:1;HPLC;シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH 99:1）
により２回精製した。希望する留分の分割液を蒸発さ
せ、そして残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結
晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥すると、100部
（22.8％）のシス−［［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−1,
3−ジオキソラン−４−イル］メチル］２−ナフタレン
スルホネート、融点125.0℃（中間体３）、を生成し
た。
チル−エタンアミン、８部のN,N−ジメチル−４−ピリ
ジンアミンおよび1950部のジクロロメタンの撹拌されて
いる混合物に、227部の２−ナフタレンスルホニルクロ
ライドを一部分ずつ加えた。反応混合物を水で希釈し、
そしてジクロロメタン（3x）で抽出した。一緒にした抽
出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHC
l3/CH3OH 99:1;HPLC;シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH 99:1）
により２回精製した。希望する留分の分割液を蒸発さ
せ、そして残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結
晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥すると、100部
（22.8％）のシス−［［２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−1,
3−ジオキソラン−４−イル］メチル］２−ナフタレン
スルホネート、融点125.0℃（中間体３）、を生成し
た。
実施例２ 44.6部の１−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノン（英国特
許2,099,818中に記載）、56.0部の（2S）−1,2,3−プロ
パントリオール１−（４−エチル−ベンゼンスルホネー
ト）（エステル）、296部のメタンスルホン酸および200
部のジクロロメタンの混合物を還流温度において水分離
器を用いながら撹拌した。冷却後に、反応混合物を氷−
水、希炭酸カリウムおよびジクロロメタンの混合物に滴
々添加した。有機層を分離し、そして水相をジクロロメ
タンで再抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル;CHCl3）により精製した。希
望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メ
チル−２−ペンタノン中で４−メチルベンゼンスルホネ
ート塩に転化させた。塩を４−メチル−２−ペンタノン
から再結晶化させて、20.5部（16.4％）の（−）−（2
S,シス）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジ
オキソラン−４−メタノール４−メチルベンゼンスルホ
ネート（エステル）４−メチルベンゼンスルホネート
（塩）（1:1）、融点182.5℃、 ▲［α］20 D▼＝−13.79゜（ｃ＝１％、CH3OH中）（中
間体４）、を生成した。
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノン（英国特
許2,099,818中に記載）、56.0部の（2S）−1,2,3−プロ
パントリオール１−（４−エチル−ベンゼンスルホネー
ト）（エステル）、296部のメタンスルホン酸および200
部のジクロロメタンの混合物を還流温度において水分離
器を用いながら撹拌した。冷却後に、反応混合物を氷−
水、希炭酸カリウムおよびジクロロメタンの混合物に滴
々添加した。有機層を分離し、そして水相をジクロロメ
タンで再抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル;CHCl3）により精製した。希
望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メ
チル−２−ペンタノン中で４−メチルベンゼンスルホネ
ート塩に転化させた。塩を４−メチル−２−ペンタノン
から再結晶化させて、20.5部（16.4％）の（−）−（2
S,シス）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジ
オキソラン−４−メタノール４−メチルベンゼンスルホ
ネート（エステル）４−メチルベンゼンスルホネート
（塩）（1:1）、融点182.5℃、 ▲［α］20 D▼＝−13.79゜（ｃ＝１％、CH3OH中）（中
間体４）、を生成した。
実施例３ 40.0部の１−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノン（英国特
許2,099,818中に記載）、56.0部の（2S）−1,2,3−プロ
パントリオール１−（４−メチル−ベンゼンスルホネー
ト）（エステル）、370部のメタンスルホン酸および133
部のジクロロメタンの混合物を還流温度において水分離
器を用いながら24時間撹拌した。冷却後に、反応混合物
を炭酸カリウム、氷−水およびジクロロメタンの混合物
に滴々添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル:CHCl3）により精製した。希
望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メ
チル−２−ペンタノン中で４−メチルベンゼンスルホネ
ート塩に転化させた。塩をアセトニトリルから再結晶化
させて、23.1部（20.6％）の（＋）−（2R,シス）−２
−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−
４−メタノール４−メチルベンゼンスルホネート（エス
テル）４−メチルベンゼンスルホネート（塩）（1:
1）、 融点183.5℃、▲［α］20 D▼＝−13.79゜ （ｃ＝１％、CH3OH中）（中間体５）、を生成した。
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）エタノン（英国特
許2,099,818中に記載）、56.0部の（2S）−1,2,3−プロ
パントリオール１−（４−メチル−ベンゼンスルホネー
ト）（エステル）、370部のメタンスルホン酸および133
部のジクロロメタンの混合物を還流温度において水分離
器を用いながら24時間撹拌した。冷却後に、反応混合物
を炭酸カリウム、氷−水およびジクロロメタンの混合物
に滴々添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル:CHCl3）により精製した。希
望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メ
チル−２−ペンタノン中で４−メチルベンゼンスルホネ
ート塩に転化させた。塩をアセトニトリルから再結晶化
させて、23.1部（20.6％）の（＋）−（2R,シス）−２
−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−
４−メタノール４−メチルベンゼンスルホネート（エス
テル）４−メチルベンゼンスルホネート（塩）（1:
1）、 融点183.5℃、▲［α］20 D▼＝−13.79゜ （ｃ＝１％、CH3OH中）（中間体５）、を生成した。
実施例４ ａ） 40部の2,2−（ジメトキシ）エタナミンを、４部
の木炭上のパラジウム触媒（10％）、２部のチオフェン
のメタノール中（４％）溶液および395部のメタノール
の混合物中で、35部の３−ペンタノンを用いて還元的に
アルキル化した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸
発させた。残留物を蒸留すると（水ジェットポンプ、76
℃）、55.7部（83.6％）のＮ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）−１−エチルプロパンアミン（中間体６）を生成し
た。
の木炭上のパラジウム触媒（10％）、２部のチオフェン
のメタノール中（４％）溶液および395部のメタノール
の混合物中で、35部の３−ペンタノンを用いて還元的に
アルキル化した。反応混合物を濾過し、そして濾液を蒸
発させた。残留物を蒸留すると（水ジェットポンプ、76
℃）、55.7部（83.6％）のＮ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）−１−エチルプロパンアミン（中間体６）を生成し
た。
ｂ） 36部のフェニル［４−［４−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］カルバメート一
塩酸塩（米国特許4,267,179の実施例17中に記載）、19.
2部の中間体（６）、４部のN,N−ジメチル−４−ピリジ
ンアミン、14.6部のN,N−ジエチルエタナミンおよび412
部の1,4−ジオキサンの混合物を還流温度において３時
間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、そし
て全体を放置して結晶化させた。生成物を濾別し、水で
洗浄し、乾燥し、そして122部の蟻酸中で70℃において
３時間撹拌した。全体を蒸発させ、残留物を２−プロパ
ノール中で煮沸し、そしてさらにカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH 99:1）により２回精製
した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物
を２−プロパノール中で粉砕した。生成物を濾別し、そ
して乾燥すると、29.3部（85.0％）の１−（１−エチル
プロピル）−1,3−ジヒドロ−３−［４−［４−（４−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−
2H−イミダゾール−２−オン、融点195.8℃（中間体
７）、を生成した。
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］カルバメート一
塩酸塩（米国特許4,267,179の実施例17中に記載）、19.
2部の中間体（６）、４部のN,N−ジメチル−４−ピリジ
ンアミン、14.6部のN,N−ジエチルエタナミンおよび412
部の1,4−ジオキサンの混合物を還流温度において３時
間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水で希釈し、そし
て全体を放置して結晶化させた。生成物を濾別し、水で
洗浄し、乾燥し、そして122部の蟻酸中で70℃において
３時間撹拌した。全体を蒸発させ、残留物を２−プロパ
ノール中で煮沸し、そしてさらにカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH 99:1）により２回精製
した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物
を２−プロパノール中で粉砕した。生成物を濾別し、そ
して乾燥すると、29.3部（85.0％）の１−（１−エチル
プロピル）−1,3−ジヒドロ−３−［４−［４−（４−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−
2H−イミダゾール−２−オン、融点195.8℃（中間体
７）、を生成した。
実施例５ ａ） 10部のフェニル［４−［４−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］カルバメート一
塩酸塩（米国特許4,267,179の実施例17中に記載）、３
部の2,2−ジエトキシ−エタナミンおよび100部の1,4−
ジオキサンの混合物を還流温度において６時間撹拌し
た。冷却後に、沈澱を濾別し、1,4−ジオキサンで洗浄
し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHC
l3/CH3OH 99:1）により精製した。希望する留分の溶離
液を蒸発させ、そして残留物を1,4−ジオキサンから結
晶化させると、3.9部のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）
−Ｎ′−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］尿素、融点225℃（中間体
８）、を生成した。
ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］カルバメート一
塩酸塩（米国特許4,267,179の実施例17中に記載）、３
部の2,2−ジエトキシ−エタナミンおよび100部の1,4−
ジオキサンの混合物を還流温度において６時間撹拌し
た。冷却後に、沈澱を濾別し、1,4−ジオキサンで洗浄
し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHC
l3/CH3OH 99:1）により精製した。希望する留分の溶離
液を蒸発させ、そして残留物を1,4−ジオキサンから結
晶化させると、3.9部のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）
−Ｎ′−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］尿素、融点225℃（中間体
８）、を生成した。
ｂ） 70部の中間生成物（８）、84部の塩酸、300部の
水および280部のメタノールの混合物を80℃で1/2時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物を放置して結晶化させ
た。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥すると、
24.5部（37％）の1,3−ジヒドロ−１−［４−［４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−2H−イミダゾール−２−オン一塩酸塩−水塩、融
点256.2℃（中間体９）、を生成した。
水および280部のメタノールの混合物を80℃で1/2時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物を放置して結晶化させ
た。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥すると、
24.5部（37％）の1,3−ジヒドロ−１−［４−［４−
（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−2H−イミダゾール−２−オン一塩酸塩−水塩、融
点256.2℃（中間体９）、を生成した。
ｃ） 12部の中間体（９）、6.75部の１−ブロモプロパ
ンおよび250部のジメチルスルホキシドの撹拌されてい
る混合物に、３部の水素化ナトリウムの鉱油（50％）中
分散液を加えた。60℃で２時間撹拌しそして次に冷却し
た後に、反応混合物を水中に注いだ。沈澱を濾別し、そ
してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3）に
より精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そし
て残留物を１−ブタノールから結晶化させた。生成物を
濾別しそして乾燥すると、7.2部（61％）の1,3−ジヒド
ロ−１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−３−プロピル−2H−イミダ
ゾール−２−オン、融点214.1℃（中間体10）、を生成
した。同様な方法で、中間体（９）を1,3−ジヒドロ−
１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−３−（１−メチルプロピル）−
2H−イミダゾール−２−オン、融点184.0℃（中間体1
1）、に転化させた。
ンおよび250部のジメチルスルホキシドの撹拌されてい
る混合物に、３部の水素化ナトリウムの鉱油（50％）中
分散液を加えた。60℃で２時間撹拌しそして次に冷却し
た後に、反応混合物を水中に注いだ。沈澱を濾別し、そ
してカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3）に
より精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そし
て残留物を１−ブタノールから結晶化させた。生成物を
濾別しそして乾燥すると、7.2部（61％）の1,3−ジヒド
ロ−１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−３−プロピル−2H−イミダ
ゾール−２−オン、融点214.1℃（中間体10）、を生成
した。同様な方法で、中間体（９）を1,3−ジヒドロ−
１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−３−（１−メチルプロピル）−
2H−イミダゾール−２−オン、融点184.0℃（中間体1
1）、に転化させた。
実施例６ ａ） 25.0部の2,2,2−トリフルオロエタノールの175部
のN,N−ジエチルエタンアミン中の撹拌されている溶液
に62.2部の２−ナフタレンスルホニルクロライドを一部
分ずつ加え、そして次に1.5部のN,N−ジメチル−４−ピ
リジンアミンおよび25部の酢酸エチルの混合物を加え
た。室温で一夜撹拌した後に、反応混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残留物を水中で撹拌した。固体
を濾別し、そしてジクロロメタン中に溶解させた。この
溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を連
続的に石油エーテルと共に粉砕し、そして２−プロパノ
ールから結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥する
と、65.3部（89％）の2,2,2−トリフルオロエチル２−
ナフタレンスルホネート、融点72.7℃（中間体12）、を
生成した。
のN,N−ジエチルエタンアミン中の撹拌されている溶液
に62.2部の２−ナフタレンスルホニルクロライドを一部
分ずつ加え、そして次に1.5部のN,N−ジメチル−４−ピ
リジンアミンおよび25部の酢酸エチルの混合物を加え
た。室温で一夜撹拌した後に、反応混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発させた。残留物を水中で撹拌した。固体
を濾別し、そしてジクロロメタン中に溶解させた。この
溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を連
続的に石油エーテルと共に粉砕し、そして２−プロパノ
ールから結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥する
と、65.3部（89％）の2,2,2−トリフルオロエチル２−
ナフタレンスルホネート、融点72.7℃（中間体12）、を
生成した。
ｂ） 17.5部の中間体（９）、16.1部の中間体（12）、
10.6部の炭酸ナトリウム、261部の1,3−ジメチル−２−
イミダゾリジノンおよび130.5部のメチルベンゼンの混
合物を還流温度において水分離器を用いながら48時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物を水で希釈した。５、６
部の石油エーテルおよび4.2部の酢酸を添加すると、生
成物が結晶化した。それを乾燥しそしてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH 99.5:0.5）によ
り精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そして
残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させ
た。生成物を濾別しそして乾燥すると、9.0部（41.6
％）の1,3−ジヒドロ−１−［４−［４−（４−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３−
（2,2,2−トリフルオロエチル）−2H−イミダゾール−
２−オン、融点224.1℃（中間体13）、を生成した。
10.6部の炭酸ナトリウム、261部の1,3−ジメチル−２−
イミダゾリジノンおよび130.5部のメチルベンゼンの混
合物を還流温度において水分離器を用いながら48時間撹
拌した。冷却後に、反応混合物を水で希釈した。５、６
部の石油エーテルおよび4.2部の酢酸を添加すると、生
成物が結晶化した。それを乾燥しそしてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH 99.5:0.5）によ
り精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そして
残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させ
た。生成物を濾別しそして乾燥すると、9.0部（41.6
％）の1,3−ジヒドロ−１−［４−［４−（４−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−３−
（2,2,2−トリフルオロエチル）−2H−イミダゾール−
２−オン、融点224.1℃（中間体13）、を生成した。
実施例７ 200mlの三臭化ホウ素のジクロロメタン中の撹拌およ
び冷却（氷−浴）されている1M溶液に、14.6部の1,3−
ジヒドロ−１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］−３−メチル−2H−イ
ミダゾール−２−オンの665部のジクロロメタン中溶液
を滴々添加した。撹拌を室温で５日間続け、そして次に
反応混合物を200部の水、158部のメタノールおよび180
部の水酸化アンモニウムの混合物中に注いだ。１時間撹
拌した後に、沈澱を濾別し、ジクロロメタンおよび水で
洗浄し、そして乾燥した（＝生成物の第一留分）。濾液
を有機層を分離しそして蒸発させた。残留物をジクロロ
メタン中で粉砕した。固体を濾別しそして乾燥した（＝
生成物の第二留分）。二留分を一緒にしそしてN,N−ジ
メチルホルムアミドから結晶化させると、9.6部（68.5
％）の1,3−ジヒドロ−１−［４−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］−３
−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、融点283.1℃
（中間体）、を生成した。
び冷却（氷−浴）されている1M溶液に、14.6部の1,3−
ジヒドロ−１−［４−［４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル］フェニル］−３−メチル−2H−イ
ミダゾール−２−オンの665部のジクロロメタン中溶液
を滴々添加した。撹拌を室温で５日間続け、そして次に
反応混合物を200部の水、158部のメタノールおよび180
部の水酸化アンモニウムの混合物中に注いだ。１時間撹
拌した後に、沈澱を濾別し、ジクロロメタンおよび水で
洗浄し、そして乾燥した（＝生成物の第一留分）。濾液
を有機層を分離しそして蒸発させた。残留物をジクロロ
メタン中で粉砕した。固体を濾別しそして乾燥した（＝
生成物の第二留分）。二留分を一緒にしそしてN,N−ジ
メチルホルムアミドから結晶化させると、9.6部（68.5
％）の1,3−ジヒドロ−１−［４−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］−３
−メチル−2H−イミダゾール−２−オン、融点283.1℃
（中間体）、を生成した。
同じ工程に従い、表１の中間体も得られた。
実施例８ 52.8部の2,2,3,3−テトラフルオロ−１−プロパノー
ル、117.8部の２−ナフタレンスルホニルクロライド、2
94部のピリジンおよび2.0部のN,N−ジメチル−４−ピリ
ジンアミンの混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、そして全体を放置して結晶化させた。
生成物を濾別し、水で洗浄し、そして２−プロパノール
から再結晶化させると、98.2部（76.2％）の2,2,3,3−
テトラフルオロプロピル２−ナフタレンスルホネート、
融点89.6℃（中間体27）、を生成した。
ル、117.8部の２−ナフタレンスルホニルクロライド、2
94部のピリジンおよび2.0部のN,N−ジメチル−４−ピリ
ジンアミンの混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、そして全体を放置して結晶化させた。
生成物を濾別し、水で洗浄し、そして２−プロパノール
から再結晶化させると、98.2部（76.2％）の2,2,3,3−
テトラフルオロプロピル２−ナフタレンスルホネート、
融点89.6℃（中間体27）、を生成した。
実施例９ ａ） 41.7部の２−ナフタレンスルホニルクロライドの
174部のメチルベンゼン中の冷却された（氷−浴）懸濁
液に20.0部の1,1,1−トリフルオロ−２−プロパノール
を滴々添加した。１時間撹拌した後に、9.6部の水素化
ナトリウムの鉱油中分散液（50％）および数部のメチル
ベンゼンの混合物を氷上で冷却しながら滴々添加した。
次に、全体を水で滴々希釈した。有機層を分離し、乾燥
し、濾過しそして蒸発させると、53.2部（99.9％）の
（2,2,2−トリフルオロ−１−メチルエチル）２−ナフ
タレンスルホネート（中間体28）を生成した。
174部のメチルベンゼン中の冷却された（氷−浴）懸濁
液に20.0部の1,1,1−トリフルオロ−２−プロパノール
を滴々添加した。１時間撹拌した後に、9.6部の水素化
ナトリウムの鉱油中分散液（50％）および数部のメチル
ベンゼンの混合物を氷上で冷却しながら滴々添加した。
次に、全体を水で滴々希釈した。有機層を分離し、乾燥
し、濾過しそして蒸発させると、53.2部（99.9％）の
（2,2,2−トリフルオロ−１−メチルエチル）２−ナフ
タレンスルホネート（中間体28）を生成した。
ｂ） 17.5部の2,4−ジヒドロ−４−［４−（４−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン（米国特許4,267,179
の実施例17中に記載）、22.0部の中間生成物（28）、5.
0部の炭酸リチウム、10.0部の炭酸ナトリウム、261部の
1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよび130.5部の
メチルベンゼンの混合物を還流温度において４日間撹拌
した。冷却後に、反応混合物を1500部の水で希釈した。
218部の2,2′−オキシビス−プロパンを添加すると、生
成物が結晶化した。母液を濾別しそして生成物をジクロ
ロメタン中に溶解させた。後者の溶液を濾過し、そして
濾液を蒸発させると、生成物の第二留分が生成した。母
液を2,2′−オキシビス−プロパンおよびメチルベンゼ
ンの（1:1）混合物で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、生成物の第二留分が生成し
た。一緒にした留分をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル;CHCl3）により精製した。希望する留分の溶離液
を蒸発させ、そして残留物を４−メチル−２−ペンタノ
ンから結晶化させると、６部（26.8％）の2,4−ジヒド
ロ−４−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−２−（2,2,2−トリフルオ
ロ−１−メチルエチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン、融点198.7℃（中間体29）、を生成した。
キシフェニル）−１−ピペラジニル］−フェニル］−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン（米国特許4,267,179
の実施例17中に記載）、22.0部の中間生成物（28）、5.
0部の炭酸リチウム、10.0部の炭酸ナトリウム、261部の
1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよび130.5部の
メチルベンゼンの混合物を還流温度において４日間撹拌
した。冷却後に、反応混合物を1500部の水で希釈した。
218部の2,2′−オキシビス−プロパンを添加すると、生
成物が結晶化した。母液を濾別しそして生成物をジクロ
ロメタン中に溶解させた。後者の溶液を濾過し、そして
濾液を蒸発させると、生成物の第二留分が生成した。母
液を2,2′−オキシビス−プロパンおよびメチルベンゼ
ンの（1:1）混合物で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、生成物の第二留分が生成し
た。一緒にした留分をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル;CHCl3）により精製した。希望する留分の溶離液
を蒸発させ、そして残留物を４−メチル−２−ペンタノ
ンから結晶化させると、６部（26.8％）の2,4−ジヒド
ロ−４−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］フェニル］−２−（2,2,2−トリフルオ
ロ−１−メチルエチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−
３−オン、融点198.7℃（中間体29）、を生成した。
ｃ） 11.5部の中間体（29）、522部の48％臭化水素酸
および3.0部の亜硫酸ナトリウムの混合物を還流温度に
おいて一夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を1000部の
水で希釈し、そして次にアンモニアで中和した。沈澱を
濾別し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル;CHCl3/CH3COOC2H5/ヘキサン/CH3OH 498.5:30
0:200:1.5）により精製した。希望する留分の溶離液を
蒸発させ、そして残留物を１−ブタノールから結晶化さ
せた。生成物を濾別しそして乾燥すると、8.4部（74.5
％）の2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−
（2,2,2−トリフルオロ−１−メチルエチル）−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン、融点230.4℃（中間体3
0）、を生成した。
および3.0部の亜硫酸ナトリウムの混合物を還流温度に
おいて一夜撹拌した。冷却後に、反応混合物を1000部の
水で希釈し、そして次にアンモニアで中和した。沈澱を
濾別し、乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル;CHCl3/CH3COOC2H5/ヘキサン/CH3OH 498.5:30
0:200:1.5）により精製した。希望する留分の溶離液を
蒸発させ、そして残留物を１−ブタノールから結晶化さ
せた。生成物を濾別しそして乾燥すると、8.4部（74.5
％）の2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−
（2,2,2−トリフルオロ−１−メチルエチル）−3H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン、融点230.4℃（中間体3
0）、を生成した。
同様な方法で、中間体（27）を2,4−ジヒドロ−４−
［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−２−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融
点214.7℃（中間体31）、に転化させた。
［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル］フェニル］−２−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融
点214.7℃（中間体31）、に転化させた。
B.最終的化合物の製造 実施例10 4.2部の2,4−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２
−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン（ヨーロッパ特許0,331,232の実施例1
5中に記載されている如くして製造された）、6.4部のシ
ス−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオ
キソラン−４−イル］メチル］−２−ナフタレンスルホ
ネート（米国特許4,791,111の実施例２中に記載されて
いる如くして製造された）、1.0部の水酸化ナフタレン
および135部のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を50
℃において窒素雰囲気下で撹拌した。水および1.6部の
酢酸の添加後に、沈澱を濾別しそしてトリクロロメタン
中に加えた。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
HCl3/CH3OH 98.5:1.5）により精製した。希望する留分
の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メチル−２−
ペンタノンから結晶化させると、4.3部（62％）のシス
−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］−フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,
4−ジヒドロ−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点177.6℃（化合
物２）、を生成した。
ロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２
−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H−1,2,4−トリア
ゾール−３−オン（ヨーロッパ特許0,331,232の実施例1
5中に記載されている如くして製造された）、6.4部のシ
ス−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオ
キソラン−４−イル］メチル］−２−ナフタレンスルホ
ネート（米国特許4,791,111の実施例２中に記載されて
いる如くして製造された）、1.0部の水酸化ナフタレン
および135部のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を50
℃において窒素雰囲気下で撹拌した。水および1.6部の
酢酸の添加後に、沈澱を濾別しそしてトリクロロメタン
中に加えた。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル;C
HCl3/CH3OH 98.5:1.5）により精製した。希望する留分
の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メチル−２−
ペンタノンから結晶化させると、4.3部（62％）のシス
−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］−フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,
4−ジヒドロ−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点177.6℃（化合
物２）、を生成した。
同様な方法で、１当量の２−シクロペンチル−2,4−
ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン（ヨーロッパ特許0,331,232の実
施例14中に記されている如くして製造された）を使用す
ると、シス−２−シクロペンチル−2,4−ジヒドロ−４
−［４−［４−（４−［［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−
フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点21
8.8℃（化合物１）、も製造された。
ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−3H−1,2,4−ト
リアゾール−３−オン（ヨーロッパ特許0,331,232の実
施例14中に記されている如くして製造された）を使用す
ると、シス−２−シクロペンチル−2,4−ジヒドロ−４
−［４−［４−（４−［［２−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメ
チル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−
フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジ
ヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン、融点21
8.8℃（化合物１）、も製造された。
実施例11 ５部のフェニルシス−［４−［４−［４−［［２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ
ェニル］カルバメート（米国特許番号4,791,111の実施
例３中に記載されている如くして製造された）、1.8部
のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−２−ブタンアミ
ン、１部のN,N−ジメチル−４−ピリジンアミンおよび1
00部の1,4−ジオキサンの混合物を還流温度において一
夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を12
0部の蟻酸中で60℃において２時間撹拌した。蒸発後
に、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そして全体を
炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH 99:1）に
より精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そし
て残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させ
ると、2.8部（55.5％）のシス−１−［４−［４−［４
−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］−フェニル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−1,3−ジヒドロ−３−（１−メ
チルプロピル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点15
9.0℃（化合物３）、を生成した。
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フ
ェニル］カルバメート（米国特許番号4,791,111の実施
例３中に記載されている如くして製造された）、1.8部
のＮ−（2,2−ジメトキシエチル）−２−ブタンアミ
ン、１部のN,N−ジメチル−４−ピリジンアミンおよび1
00部の1,4−ジオキサンの混合物を還流温度において一
夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を12
0部の蟻酸中で60℃において２時間撹拌した。蒸発後
に、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そして全体を
炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル;CHCl3/CH3OH 99:1）に
より精製した。希望する留分の溶離液を蒸発させ、そし
て残留物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させ
ると、2.8部（55.5％）のシス−１−［４−［４−［４
−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］−フェニル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−1,3−ジヒドロ−３−（１−メ
チルプロピル）−2H−イミダゾール−２−オン、融点15
9.0℃（化合物３）、を生成した。
実施例10に記されている工程に従い、表２中の全ての
別の化合物が製造された。
別の化合物が製造された。
薬学的実施例 式（Ｉ）の化合物の抗カビ活性は、下記の実験で得ら
れたデータにより明白に証明された。該データは、全て
の化合物（Ｉ）の有用な抗カビ性の説明を補助するもの
であり、感受性の微生物の範囲や式（Ｉ）の範囲に関し
て本発明を限定するものではない。
れたデータにより明白に証明された。該データは、全て
の化合物（Ｉ）の有用な抗カビ性の説明を補助するもの
であり、感受性の微生物の範囲や式（Ｉ）の範囲に関し
て本発明を限定するものではない。
実施例12 ａ） 鼠の膣カンジダ症の局所的および経口的治療 体重が±100gの雌のウィスター鼠を使用した。それら
の卵巣および子宮を除去し、そして３週間の回復期後に
ゴマ油中の100mgのウンデシル酸エステラジオールを連
続３週間にわたり１週間に１回皮下投与した。このよう
にして誘発された偽発情は、膣内容塗布の顕微鏡試験に
より調節された。飼料および水は随時与得られるように
した。サブロー（Sabouraud）・ブロス上で37℃におい
て48時間にわたり増殖されそして食塩水で希釈された8.
105個のカンジダ・アルビカンス細胞を、鼠に膣内感染
させた。手術実施後＋25日〜＋35日にわたる感染データ
は、偽発情の誘発兆候外観に関して変化した。１日に２
回0.2mlのPEG200を局所的にまたは１日に１回PEG200を
経口的に感染後３日目から連続３日間投与して、当該薬
品を与えた。各実験毎に、偽薬で治療される対照用も加
えた。感染後数日間にわたり膣内容塗布を滅菌性スワブ
で採取することにより、結果を評価した。スワブをペト
リ皿中のサブローブロス中に加え、そして37℃で48時間
培養した。動物は実験の終了時に陰性であり、すなわち
カンジダ・アルビカンスの増殖は起こらず、偽薬で治療
された対照用が常に陽性であったため、これは薬品投与
の効果であった。表３は、薬品の最後の局所的投与から
７日目までに活性であることが見いだされた当該薬品の
最低有効経口投与量（LED）（mg/kgの体重）および最低
有効局部的濃度（LEC）（％）を示している。
の卵巣および子宮を除去し、そして３週間の回復期後に
ゴマ油中の100mgのウンデシル酸エステラジオールを連
続３週間にわたり１週間に１回皮下投与した。このよう
にして誘発された偽発情は、膣内容塗布の顕微鏡試験に
より調節された。飼料および水は随時与得られるように
した。サブロー（Sabouraud）・ブロス上で37℃におい
て48時間にわたり増殖されそして食塩水で希釈された8.
105個のカンジダ・アルビカンス細胞を、鼠に膣内感染
させた。手術実施後＋25日〜＋35日にわたる感染データ
は、偽発情の誘発兆候外観に関して変化した。１日に２
回0.2mlのPEG200を局所的にまたは１日に１回PEG200を
経口的に感染後３日目から連続３日間投与して、当該薬
品を与えた。各実験毎に、偽薬で治療される対照用も加
えた。感染後数日間にわたり膣内容塗布を滅菌性スワブ
で採取することにより、結果を評価した。スワブをペト
リ皿中のサブローブロス中に加え、そして37℃で48時間
培養した。動物は実験の終了時に陰性であり、すなわち
カンジダ・アルビカンスの増殖は起こらず、偽薬で治療
された対照用が常に陽性であったため、これは薬品投与
の効果であった。表３は、薬品の最後の局所的投与から
７日目までに活性であることが見いだされた当該薬品の
最低有効経口投与量（LED）（mg/kgの体重）および最低
有効局部的濃度（LEC）（％）を示している。
ｂ） モルモットにおける小胞子菌症の局所および経口
的治療 アルビノモルモット成体の背中を挟子で挟むことによ
り準備し、そしてミクロスポルム・カニス（菌株RV1431
4）を乱切皮膚の上に長さ3cmの５個の切り口を横方向に
引っ掻くことにより感染させた。動物を金網かごの中で
個別飼育し、そして飼料および水は随時得られるように
した。当該薬品を感染後３日目から連続して14日間にわ
たり１日１回局所的に投与した。経口的治療は感染当日
から開始され、そして連続して14日間にわたり１日１回
続けられた。動物を感染後21日目に、皮膚の顕微鏡試
験、並びに適当なバクテリア抗生物質および菌・カビ類
の汚染除去に適する試薬を含むサブロー寒天上での培養
により評価した。
的治療 アルビノモルモット成体の背中を挟子で挟むことによ
り準備し、そしてミクロスポルム・カニス（菌株RV1431
4）を乱切皮膚の上に長さ3cmの５個の切り口を横方向に
引っ掻くことにより感染させた。動物を金網かごの中で
個別飼育し、そして飼料および水は随時得られるように
した。当該薬品を感染後３日目から連続して14日間にわ
たり１日１回局所的に投与した。経口的治療は感染当日
から開始され、そして連続して14日間にわたり１日１回
続けられた。動物を感染後21日目に、皮膚の顕微鏡試
験、並びに適当なバクテリア抗生物質および菌・カビ類
の汚染除去に適する試薬を含むサブロー寒天上での培養
により評価した。
表４は、病変が観察されなかった最低有効経口投与量
（LED）（mg/kgの体重）および培養増殖なかった最低有
効局所部濃度（LED）（％）を示している。
（LED）（mg/kgの体重）および培養増殖なかった最低有
効局所部濃度（LED）（％）を示している。
組成物実施例 実施例13:経口ドロップ 500部の活性成分を0.5リットルの２−ヒドロキシプロ
パン酸および1.5リットルのポリエチレングリコール中
に60〜80℃において溶解させた。30〜40℃に冷却した後
に、35リットルのポリエチレングリコールを加え、そし
て混合物をよく撹拌した。次に1750部のナトリウムサッ
カリンの2.5リットルの精製水中溶液を加え、そして撹
拌しながら2.5リットルのココア香料および50リットル
の量にするのに充分なポリエチレングリコールを加え
て、10mg/mlの活性成分を含む経口ドロップ溶液を与え
た。生じた溶液を適当な容器中に充填した。
パン酸および1.5リットルのポリエチレングリコール中
に60〜80℃において溶解させた。30〜40℃に冷却した後
に、35リットルのポリエチレングリコールを加え、そし
て混合物をよく撹拌した。次に1750部のナトリウムサッ
カリンの2.5リットルの精製水中溶液を加え、そして撹
拌しながら2.5リットルのココア香料および50リットル
の量にするのに充分なポリエチレングリコールを加え
て、10mg/mlの活性成分を含む経口ドロップ溶液を与え
た。生じた溶液を適当な容器中に充填した。
実施例14:経口溶液 ９部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１部の４
−ヒドロキシ安息香酸を４リットルの沸騰している精製
水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初に10
部の2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後2
0部の活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液
の残りの部分と一緒にし、そして12リットルの1,2,3−
プロパントリオールおよび３リットルの70％ソルビトー
ル溶液をそれに加えた。40部のナトリウムサッカリンを
0.5リットルの水中に溶解させ、そして2mlのラズベリイ
および2mlのグースベリイエッセンスを加えた。後者の
溶液を前者と一緒にし、20リットルの量にするのに充分
な水を加えて、茶匙１杯（5ml）当たり5gの活性成分を
含んでいる溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に
充填した。
−ヒドロキシ安息香酸を４リットルの沸騰している精製
水中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初に10
部の2,3−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後2
0部の活性成分を溶解させた。後者の溶液を前者の溶液
の残りの部分と一緒にし、そして12リットルの1,2,3−
プロパントリオールおよび３リットルの70％ソルビトー
ル溶液をそれに加えた。40部のナトリウムサッカリンを
0.5リットルの水中に溶解させ、そして2mlのラズベリイ
および2mlのグースベリイエッセンスを加えた。後者の
溶液を前者と一緒にし、20リットルの量にするのに充分
な水を加えて、茶匙１杯（5ml）当たり5gの活性成分を
含んでいる溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に
充填した。
実施例15:カプセル 20部の活性成分、６部のラウリル硫酸ナトリウム、56
部の澱粉、56部のラクトース、0.8部のコロイド状二酸
化ケイ素、および1.2部のステアリン酸マグネシウムを
一緒に激しく撹拌した。生じた混合物を次に1000子の適
当な硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれは20mg
の活性成分を含んでいた。
部の澱粉、56部のラクトース、0.8部のコロイド状二酸
化ケイ素、および1.2部のステアリン酸マグネシウムを
一緒に激しく撹拌した。生じた混合物を次に1000子の適
当な硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれは20mg
の活性成分を含んでいた。
実施例16:フィルム−コーティングされた錠剤 錠剤芯の製造 100部の活性成分、570部のラクトースおよび200部の
澱粉の混合物をよく混合しそしてその後５部のドデシル
硫酸ナトリウムおよび10部のポリビニルピロリドン（コ
リドン−K90 ）の約200mlの水中溶液で湿らせた。湿っ
ている粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再び
ふるいにかけた。次に100部の微結晶性セルロース（ア
ヴィセル ）および15部の水素化された植物油（ステロ
テックス ）を加えた。全体をよく混合しそして錠剤状
に圧縮して10,000個の錠剤を与え、それぞれは10mgの活
性成分を含有していた。
澱粉の混合物をよく混合しそしてその後５部のドデシル
硫酸ナトリウムおよび10部のポリビニルピロリドン（コ
リドン−K90 ）の約200mlの水中溶液で湿らせた。湿っ
ている粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再び
ふるいにかけた。次に100部の微結晶性セルロース（ア
ヴィセル ）および15部の水素化された植物油（ステロ
テックス ）を加えた。全体をよく混合しそして錠剤状
に圧縮して10,000個の錠剤を与え、それぞれは10mgの活
性成分を含有していた。
コーテイング 10部のメチルセルロース（メトセル60HG ）の75mlの
変性エタノール中溶液に５部のエチルセルロース（エト
セル22ccp ）の150mlのジクロロメタン中溶液を加え
た。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プ
ロパントリオールを加えた。10部のポリエチレングリコ
ールを溶融させそして75mlのジクロロメタン中に溶解さ
せた。後者の溶液を前者に加え、次に2.5部のオクタデ
カン酸マグネシウム、５部のポリビニルピロリドンおよ
び30mlの濃色懸濁液（オパスプレイＫ−１−2109 ）を
加え、そして全体を均質化した。コーテイング装置中で
このようにして得られた混合物で錠剤芯をコーテイング
した。
変性エタノール中溶液に５部のエチルセルロース（エト
セル22ccp ）の150mlのジクロロメタン中溶液を加え
た。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プ
ロパントリオールを加えた。10部のポリエチレングリコ
ールを溶融させそして75mlのジクロロメタン中に溶解さ
せた。後者の溶液を前者に加え、次に2.5部のオクタデ
カン酸マグネシウム、５部のポリビニルピロリドンおよ
び30mlの濃色懸濁液（オパスプレイＫ−１−2109 ）を
加え、そして全体を均質化した。コーテイング装置中で
このようにして得られた混合物で錠剤芯をコーテイング
した。
実施例17:注射溶液 1.8部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2部の
４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの注
射用沸騰水の中に溶解させた。約50℃に冷却した後に、
撹拌しながら４部の乳酸、0.05部のプロピレングリコー
ルおよび４部の活性成分を加えた。溶液を室温に冷却
し、そして１リットルにするのに充分な注射用の水を補
充して、4mg/mlの活性成分を含む溶液を与えた。溶液を
濾過により滅菌し（U.S.P.XVII、811頁）、そして滅菌
容器中に充填した。
４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約0.5リットルの注
射用沸騰水の中に溶解させた。約50℃に冷却した後に、
撹拌しながら４部の乳酸、0.05部のプロピレングリコー
ルおよび４部の活性成分を加えた。溶液を室温に冷却
し、そして１リットルにするのに充分な注射用の水を補
充して、4mg/mlの活性成分を含む溶液を与えた。溶液を
濾過により滅菌し（U.S.P.XVII、811頁）、そして滅菌
容器中に充填した。
実施例18:坐薬 ３部の活性成分を３部の2,3−ジヒドロキシブタンジ
オン酸の25mlのポリエチレングリコール400中溶液に溶
解させた。12部の表面活性剤（スパン ）および300部
にするのに充分なトリグリセリド類（ウィテプゾル555
）を一緒に溶融させた。後者の混合物を前者の溶液と
よく混合した。このようにして得られた混合物を37−38
℃の型中に注いで、それぞれが30mg/mlの活性成分を含
有している100個の坐薬を形成した。
オン酸の25mlのポリエチレングリコール400中溶液に溶
解させた。12部の表面活性剤（スパン ）および300部
にするのに充分なトリグリセリド類（ウィテプゾル555
）を一緒に溶融させた。後者の混合物を前者の溶液と
よく混合した。このようにして得られた混合物を37−38
℃の型中に注いで、それぞれが30mg/mlの活性成分を含
有している100個の坐薬を形成した。
実施例19:注射液 60部の活性成分および12部のベンジルアルコールをよ
く混合し、そして１リットルにするのに充分なゴマ油を
加えて、60mg/mlの活性成分を含む溶液を与えた。溶液
を滅菌し、そして滅菌容器中に充填した。
く混合し、そして１リットルにするのに充分なゴマ油を
加えて、60mg/mlの活性成分を含む溶液を与えた。溶液
を滅菌し、そして滅菌容器中に充填した。
実施例20:2％クリーム 75mgのステアリルアルコール、20mgのセチルアルコー
ル、20mgのモノステアリン酸ソルビタンおよび10mgのミ
リスチン酸イソプロピルを二重壁被覆容器中に加え、そ
して混合物が完全に溶融するまで加熱した。この混合物
を、70〜75℃の温度を有する精製水、200mgのプロピレ
ングリコールおよび15mgのポリソルベート60の別個に製
造された混合物に、液体用の均質器を用いて加えた。生
じた乳化液を連続的に混合しながら自然に25℃以下に冷
却した。次に20mgの式（Ｉ）の活性成分、1mgのポリソ
ルベート80および637mgの精製水からなる溶液並びに2mg
の無水亜硫酸ナトリウムの精製水中溶液を連続的に混合
しながら加えた。クリームを均質化し、そして適当な管
に充填した。
ル、20mgのモノステアリン酸ソルビタンおよび10mgのミ
リスチン酸イソプロピルを二重壁被覆容器中に加え、そ
して混合物が完全に溶融するまで加熱した。この混合物
を、70〜75℃の温度を有する精製水、200mgのプロピレ
ングリコールおよび15mgのポリソルベート60の別個に製
造された混合物に、液体用の均質器を用いて加えた。生
じた乳化液を連続的に混合しながら自然に25℃以下に冷
却した。次に20mgの式（Ｉ）の活性成分、1mgのポリソ
ルベート80および637mgの精製水からなる溶液並びに2mg
の無水亜硫酸ナトリウムの精製水中溶液を連続的に混合
しながら加えた。クリームを均質化し、そして適当な管
に充填した。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
る。
1.式 ［式中、 Ｑは、CHまたはＮであり、 Ｙは、式 の基であり、 R1は、C5-7シクロアルキルまたはモノ−、ジ−、トリ
−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4アルキルであり、
そして R2は、C1-6アルキル、C5-7シクロアルキルまたはモノ
−、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4ア
ルキルである］ を有する化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩また
は立体化学的異性体形。
−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4アルキルであり、
そして R2は、C1-6アルキル、C5-7シクロアルキルまたはモノ
−、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4ア
ルキルである］ を有する化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩また
は立体化学的異性体形。
2.QがＮであり、ジオキソラン核上の置換基がシス構造
を有する、上記１の化合物。
を有する、上記１の化合物。
3.R1およびR2がモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−もしく
はペンタフルオロC1-4アルキル、シクロヘキシルまたは
シクロペンチルであるか、或いはR2がC1-4アルキルであ
る、上記２の化合物。
はペンタフルオロC1-4アルキル、シクロヘキシルまたは
シクロペンチルであるか、或いはR2がC1-4アルキルであ
る、上記２の化合物。
4.R1およびR2が2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3−
テトラフルオロプロピル、シクロペンチルであるか、或
いはR2がプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプ
ロピルまたはブチルである、上記３の化合物。
テトラフルオロプロピル、シクロペンチルであるか、或
いはR2がプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプ
ロピルまたはブチルである、上記３の化合物。
5.化合物がシス−２−シクロペンチル−４−［４−［４
−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン、 シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,
4−ジヒドロ−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、および シス−１−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−1,
3−ジヒドロ−３−（１−メチルプロピル）−2H−イミ
ダゾール−２−オンである、上記１の化合物。
−［４−［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾール−３−オン、 シス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,
4−ジヒドロ−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）−3H
−1,2,4−トリアゾール−３−オン、および シス−１−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−1,
3−ジヒドロ−３−（１−メチルプロピル）−2H−イミ
ダゾール−２−オンである、上記１の化合物。
6.不活性担体と活性成分としての抗カビ有効量の上記１
〜５の化合物とからなる、抗カビ組成物。
〜５の化合物とからなる、抗カビ組成物。
7.人間以外の温血動物に抗真菌剤有効量の上記１〜５の
化合物を全身的または局部的に投与することにより、真
菌類により引き起こされる疾病に罹っている人間以外の
温血動物において真菌類の増殖もしくは発達を抑制もし
くは予防するかまたは真菌類を殺滅する方法。
化合物を全身的または局部的に投与することにより、真
菌類により引き起こされる疾病に罹っている人間以外の
温血動物において真菌類の増殖もしくは発達を抑制もし
くは予防するかまたは真菌類を殺滅する方法。
8.a）式 のフェノールを、反応−不活性溶媒中で塩基の存在下
で、式 Ｄ−CH2−Ｗ （II） ［式中、 Ｗは、反応性遊離基である］ のアルキル化試薬を用いてＯ−アルキル化するか、 ｂ）式 のケトンを、酸の存在下で反応−不活性溶媒中で、 式 の2,3−ジヒドロキシプロピルエーテル誘導体とアセタ
ール化反応させるか、 ｃ）式 のアゾールまたはそれの金属塩を、反応−不活性溶媒中
で塩基の存在下で、式 ［式中、 Ｗは反応性遊離基である］ の中間体を用いてＮ−アルキル化するか、 ｄ）式 ［式中、 Ｗは独立して反応性遊離基を表わす］ の中間体を、極性の反応−不活性溶媒中で、式 のベンゼンアミンで環化させるか、 ｅ）式 のピペラジンを、反応−不活性溶媒中で塩基の存在下
で、式 ［式中、 W1は反応性遊離基を表わす］ のベンゼン誘導体を用いてＮ−アルキル化するか、 ｆ）式 のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 L1およびL2の両者は反応性遊離基を表わす］ の試薬と環化させて、式 の化合物を生成するか、または ｇ）式 のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 L1およびL2の両者は反応性遊離基を表わす］ の試薬と環化させて、式 の化合物を生成するか、または ｈ）式 の中間体を式HC（＝NH）NH2（XX）のアミジンまたはそ
れの酸付加塩と環化させ、そしてこのようにして得られ
た中間生成物を反応−不活性溶媒中で式R1−Ｗ（XXI）
［式中、Ｗは反応性遊離基である］の試薬を用いてＮ−
アルキル化して、式 の化合物を生成するか、または ｉ）式 の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で酸の存在下で、
式 （L2）２−CH−CH2−NHR2 （XXIII） ［式中、 L1およびL2は反応性遊離基である］ の試薬と環化させ、 ここでＤは であり、そして さらに希望するなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容
可能な酸を用いる処理により塩形に転化させるか、また
は逆に塩をアルカリを用いて遊離塩基に転化させ、およ
び／或いはそれの立体化学的異性体形を製造する ことを特徴とする、上記１〜５の化合物の製造方法。
で、式 Ｄ−CH2−Ｗ （II） ［式中、 Ｗは、反応性遊離基である］ のアルキル化試薬を用いてＯ−アルキル化するか、 ｂ）式 のケトンを、酸の存在下で反応−不活性溶媒中で、 式 の2,3−ジヒドロキシプロピルエーテル誘導体とアセタ
ール化反応させるか、 ｃ）式 のアゾールまたはそれの金属塩を、反応−不活性溶媒中
で塩基の存在下で、式 ［式中、 Ｗは反応性遊離基である］ の中間体を用いてＮ−アルキル化するか、 ｄ）式 ［式中、 Ｗは独立して反応性遊離基を表わす］ の中間体を、極性の反応−不活性溶媒中で、式 のベンゼンアミンで環化させるか、 ｅ）式 のピペラジンを、反応−不活性溶媒中で塩基の存在下
で、式 ［式中、 W1は反応性遊離基を表わす］ のベンゼン誘導体を用いてＮ−アルキル化するか、 ｆ）式 のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 L1およびL2の両者は反応性遊離基を表わす］ の試薬と環化させて、式 の化合物を生成するか、または ｇ）式 のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 L1およびL2の両者は反応性遊離基を表わす］ の試薬と環化させて、式 の化合物を生成するか、または ｈ）式 の中間体を式HC（＝NH）NH2（XX）のアミジンまたはそ
れの酸付加塩と環化させ、そしてこのようにして得られ
た中間生成物を反応−不活性溶媒中で式R1−Ｗ（XXI）
［式中、Ｗは反応性遊離基である］の試薬を用いてＮ−
アルキル化して、式 の化合物を生成するか、または ｉ）式 の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で酸の存在下で、
式 （L2）２−CH−CH2−NHR2 （XXIII） ［式中、 L1およびL2は反応性遊離基である］ の試薬と環化させ、 ここでＤは であり、そして さらに希望するなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容
可能な酸を用いる処理により塩形に転化させるか、また
は逆に塩をアルカリを用いて遊離塩基に転化させ、およ
び／或いはそれの立体化学的異性体形を製造する ことを特徴とする、上記１〜５の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 405/14 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−ア ゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル ］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類
Claims (4)
- 【請求項１】式 ［式中、 Ｑは、CHまたはＮであり、 Ｙは、式 の基であり、 R1は、C5-7シクロアルキルまたはモノ−、ジ−、トリ
−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4アルキルであり、
そして R2は、C1-6アルキル、C5-7シクロアルキルまたはモノ
−、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロC1-4ア
ルキルである］ を有する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たは立体化学的異性体形。 - 【請求項２】不活性担体と活性成分としての抗真菌剤有
効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物とからなる、
抗真菌剤組成物。 - 【請求項３】人間以外の温血動物に抗真菌剤有効量の特
許請求の範囲第１項記載の化合物を全身的または局所的
に投与することにより、真菌類により引き起こされる疾
病に罹っている人間以外の温血動物において真菌類の増
殖もしくは発達を抑制もしくは予防するかまたは真菌類
を殺滅する方法。 - 【請求項４】ａ）式 のフェノールを、反応−不活性溶媒中で塩基の存在下
で、式 Ｄ−CH2−Ｗ （II） ［式中、 Ｗは反応性遊離基である］ のアルキル化試薬を用いてＯ−アルキル化するか、 ｂ）式 のケトンを、酸の存在下で反応−不活性溶媒中で、式 の2,3−ジヒドロキシプロピルエーテル誘導体とアセタ
ール化反応させるか、 ｃ）式 のアゾールまたはそれの金属塩を、反応−不活性溶媒中
で塩基の存在下で、式 ［式中、 Ｗは反応性遊離基である］ の中間体を用いてＮ−アルキル化するか、 ｄ）式 ［式中、 Ｗは独立して反応性遊離基を表わす］ の中間体を、極性の反応−不活性溶媒中で、式 のベンゼンアミンで環化させるか、 ｅ）式 のピペラジンを、反応−不活性溶媒中で塩基の存在下
で、式 ［式中、 W1は反応性遊離基を表わす］ のベンゼン誘導体を用いてＮ−アルキル化するか、 ｆ）式 のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 L1およびL2の両者は反応性遊離基を表わす］ の試薬と環化させて、式 の化合物を生成するか、または ｇ）式 のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式 ［式中、 L1およびL2の両者は反応性遊離基を表わす］ の試薬と環化させて、式 の化合物を生成するか、または ｈ）式 の中間生成物を式HC（＝NH）NH2（XX）のアミジンまた
はそれの酸付加塩と環化させ、そしてこのようにして得
られた中間生成物を反応−不活性溶媒中で式R1−Ｗ（XX
I）［式中、Ｗは反応性遊離基である］の試薬を用いて
Ｎ−アルキル化して、式 の化合物を生成するか、または ｉ）式 の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で酸の存在下で、
式 （L2）２−CH−CH2−NHR2 （XXIII） ［式中、 L1およびL2は反応性遊離基である］ の試薬と環化させ、 ここでＤは であり、そして さらに希望するなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容
可能な酸を用いる処理により塩形に転化させるか、また
は逆に塩をアルカリを用いて遊離塩基に転化させ、およ
び／或いはそれの立体化学的異性体形を製造する ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物
の製造方法。
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