CN1706834B

CN1706834B - 具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途

Info

Publication number: CN1706834B
Application number: CN 200410022770
Authority: CN
Inventors: 周国川; 吕丁; 徐鸣夏
Original assignee: CHENGDU MOLECULAR LAB Co Ltd HENGDIAN GROUP
Current assignee: CHENGDU MOLECULAR LAB Co Ltd HENGDIAN GROUP
Priority date: 2004-06-11
Filing date: 2004-06-11
Publication date: 2010-04-28
Anticipated expiration: 2024-06-11
Also published as: CN1706834A

Abstract

本发明公开了具有抗真菌作用化学名称为2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(取代肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇的三唑醇类新衍生物；本发明还公开了采用相应的取代肉桂酸、哌嗪及1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐(环氧物)为原料合成新衍生物的制备方法和医药用途。

Description

具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途

技术领域

本发明涉及具有抗真菌作用的新衍生物，特别是涉及三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途。

背景技术

真菌病是一种常见病、多发病，致病性真菌对人的感染分为浅表性感染和深部感染两种。在正常情况下，深部真菌感染发生较少，但当人体自身免疫力下降时，真菌就有机会侵害人体。对一些免疫缺陷患者，深部真菌感染的发病率通常较高。近20年来，随着免疫缺陷患者的不断增加，深部真菌感染的发病率明显增加，使真菌感染特别是深部真菌感染日益引起人们的广泛关注。

目前世界上约有80余种抗真菌药物用于临床，根据其化学结构大致可分为多烯类抗真菌抗生素、嘧啶类、丙烯苯胺类、吗啉类、硫代氨基甲酸酯类和氮唑类。其中氮唑类抗真菌药物是一类发展较快的全合成抗真菌化合物，成为目前临床上治疗深部和浅表真菌感染的主要用药。

氮唑类抗真菌药物按结构大致可分为两大类，即咪唑类和三唑类。

咪唑类抗真菌药物会产生肝毒性等不良反应，其中仅有咪康唑和酮康唑适用于深部真菌感染。

氟康唑及伊曲康唑为具代表性的三唑类抗真菌药物，在临床上治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染取得了较好的疗效。随之研究开发的大量的三唑类抗真菌化合物如Genaconazole(Sch-39304)、Voriconazole(UK-109496)、Dup-860、D0870等的药理和临床研究结果也十分引人注目。由于三唑类抗真菌药物对真菌的选择性较咪唑类高，代谢稳定，体内动态、安全性都较好，成为目前抗真菌药物研究开发的重点。

但是，已有的和正在研究的三唑类抗真菌药物在药效、安全性、体内动态、毒性等方面都存在着一定的局限性，另外，对三唑类抗真菌药物耐药的菌株也在不断出现，影响了药物的作用。因此，抗真菌药物的研究开发目前仍然是国外各大制药公司和科研机构的一个研究热点。

发明内容

本发明的目的是提供一类新结构的高效、低毒、广谱抗真菌并具有较好的安全性的三唑类化合物。

本发明目的是通过下述方法实现的：本发明的具有抗真菌活性的三唑类衍生物，化学名称为2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(取代肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇，结构如下式：

式中的R₁可以是氢原子、4-烷基、2，4-二烷基、2，4-二烷氧基、4-卤原子、2，4-二卤原子、4-氨基、4-羟基、3，4-二氧亚甲基，最佳可以为H、4-CH₃、2，4-2Cl、3，4-OCH₂O-、4-Cl；R₂可以是氢原子、低级脂肪烷基、卤原子、烷氧基，最佳可以为H、CH₃。

根据上述化合物中取代基结构的不同，其合成路线和方法可以相应有多种选择。例如，以下推荐但并非仅限于此的就是可供选择的合成路线之一。

发明人采用以相应的取代肉桂酸、哌嗪及1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷]-1H-1，2，4-三氮唑甲磺酸盐(环氧物)为原料，采用下列路线合成目标化合物。

环氧物

I R₁＝H，R₂＝H (1)R₁＝H，R₂＝H

II R₁＝4-CH₃，R₂＝H (2)R₁＝4-CH₃，R₂＝H

III R₁＝2，4-dichloro，R₂＝CH₃ (3)R₁＝2，4-dichloro，R₂＝CH₃

IV R₁＝3，4-methylendioxy，R₂＝H (4)R₁＝3，4-methylendioxy，R₂＝H

V R₁＝4-Cl，R₂＝H (5)R₁＝4-Cl，R₂＝H

本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物的合成方法较为简便，原料易得，成本较低。

具体实施方式

以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1：2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-肉桂酰哌嗪-1-基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)2-丙醇(1)的制备

环氧物167mg(0.5mmol)、1-肉桂酰哌嗪(I)130mg(0.6mmol)溶于10ml无水乙醇，加入104mg(0.75mmol)碳酸钾，回流搅拌，反应完毕，抽滤，乙醇洗涤沉淀，滤液浓缩至干，残留油状物加入20ml二氯甲烷，滤除少量不溶物，二氯甲烷液分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸尽溶剂，所得油状物经柱层析(洗脱剂二氯甲烷∶甲醇＝99∶1)分离得淡黄色固体(1)123mg，mp.59-61℃，收率54.3％。IR(vmax：cm^-1，KBr)：3395，2923，1644，1613，1497，1433，1274，966；MS(m/z)：455(M+)，288，242；¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.17(s，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.62(d，J＝15.3Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.55-7.32(m，5H，)，6.93-6.78(m，2H)，6.80-6.72(d，J＝15.4Hz，1H)，4.70-4.51(m，2H)，3.75(br，4H)，3.37-3.30(d，1H)，3.10-3.05(d，1H)，2.67(br，4H)。

所得产品化合物(1)的结构为：

实施例2：2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(4-甲基肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(2)的制备

以1-(4-甲基肉桂酰)哌嗪(II)及环氧物为原料，按化合物(1)的合成方法得淡黄色粉末(2)，mp.59-61℃，收率61.8％。IR(vmax：cm^-1，KBr)：3368，2921，1643，1606，1498，1429，1273，966；MS(m/z)：468(M+)，360，243；¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.65-7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.40-7.38(d，2H)，7.18-7.16(d，2H)，6.88-6.81(m，2H)，6.74-6.71(d，J＝15.2Hz，1H)，4.64-4.45(m，2H)，3.64(br，4H)，3.23(s，1H)，2.85(s，1H)，2.52(br，4H)，2.36(s，1H)。

所得产品化合物(2)的结构为：

实施例3：2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(α-甲基-2，4-二氯肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(3)的制备

以1-(α-甲基-2，4-二氯肉桂酰)哌嗪(III)及环氧物为原料，按化合物(1)的合成方法得淡黄色粉末(3)，mp.56-58℃，收率57.8％。IR(vmax：cm^-1，KBr)：3391，2923，1614，1497，1428，1273，966；MS(m/z)：536(M+)，311，213；¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.13(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.41(s，1H)，7.27-7.20(m，3H)，6.87-6.79(m，2H)，6.44(s，1H)，4.63-4.52(m，2H)，3.59(br，4H)，3.14(s，1H)，2.77(s，1H)，2.39(br，4H)，1.90(s，3H)。

所得产品化合物(3)的结构为：

实施例4：2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(3，4-亚甲基二氧肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(4)的制备。

以1-(3，4-亚甲基二氧肉桂酰)哌嗪(IV)及环氧物为原料，按化合物(1)的合成方法得淡黄色粉末(4)，mp.67-69℃，收率56.3％。IR(vmax：cm^-1，KBr)：3377，2901，1642，1606，1493，1446，1245，966；MS(m/z)：498(M+)，409，273，242，175；¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.15(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.59-7.52(d，J＝15.1Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，6.86-6.76(m，3H)，6.61-6.53(d，J＝15.4Hz，1H)，5.98(s，2H)，4.87-4.49(dd，2H)，3.70(br，4H)，3.32-3.26(d，1H)，3.01(s，1H)，2.60(br，4H)。

所得产品化合物(4)的结构为：

实施例5：2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(4-氯肉桂酰)哌嗪-1-基]-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(5)的制备

以1-(4-氯肉桂酰)哌嗪(V)及环氧物为原料，按化合物(1)的合成方法得淡黄色粉末(5)，mp.46-48℃，收率60.5％。IR(vmax：cm^-1，KBr)：3377，2923，1644，1613，1494，1272，966；MS(m/z)：488(M+)，263，237；¹HNMR(CDCl₃)δ(ppm)：8.15(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.63-7.55(d，J＝15.2Hz，1H)，7.43-7.30(dd，4H)，6.91-6.78(m，2H)，6.75-6.68(d，J＝15.4Hz，1H)，4.68-4.49(dd，2H)，3.73(br，4H)，3.34-3.28(d，1H，)，3.06(s，1H)，2.66(br，4H)。

所得产品化合物(5)的结构为：

实施例6：体外抗真菌活性实验

试验方法：

首先采用纸片琼脂扩散法测出目标化合物的抑菌圈，再测试其最低抑菌浓度(MIC)值。

纸片琼脂扩散法测试：待测物用二甲亚砜(DMSO)溶解至相应浓度；各菌悬用生理盐水调至3.0McFariand，白色念珠菌、黑曲霉菌、新型隐球菌、酵母菌分别以2.5％、0.15％、1.5％、0.4％制含菌琼脂平板，阴性对照用二甲亚砜。

最低抑菌浓度的测试采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀释法，用二甲亚砜(DMSO)溶解样品，水稀释(DMSO/H₂O 60％)配制浓度为1mg/ml，再用RPMI 1640-Mops稀释至256μl/ml。以RPMI 1640-Mops作培养液，于35℃培养24-72小时，将培养板于振荡器上充分振荡后，根据药剂组的混浊度于分光光度计490nm处测定MIC90。

试验结果

化合物(1)-(5)的初步抗真菌活性的结果及MIC₉₀值见表1及表2。

表1化合物(1)-(5)的体外抗真菌活性

表2化合物(1)-(5)的体外抗真菌活性MIC₉₀(μl/ml)

初步药理试验结果显示，化合物(1)-(5)抗真菌谱较氟康唑广，特别是对氟康唑抑制作用较弱的黑曲霉菌的抑制作用较强。由于目前临床上使用的抗真菌药物结黑曲霉菌的疗效不理想，故该类型的化合物有望成为一类新的具广谱抗真菌活性的特别是对黑曲霉菌有较好抑制作用的三唑类抗真菌药物。

制剂实施例1

发明化合物 29.00份

结晶纤维素 47.00份

乳糖 20.00份

羟丙基纤维素 3.00份

硬酯酸镁 1.00份

将这些组份用常规方法配制成片剂，该片剂可以视需要制成糖衣片剂或薄膜包裹片剂。

制剂实施例2

发明化合物 20.00份

轻质硅酸酐 0.40份

乳糖 60.00份

淀粉 18.20份

滑石 0.40份

将这些组份分装入1号胶囊，即得胶囊剂。

制剂实施例3

发明化合物 5.00份

乳糖 60.00份

玉米淀粉 27.00份

羧甲基纤维素钠 5.00份

羧丙基纤维素 3.00份

将这些组份组成的粒剂采用常规方法配制。

制剂实施例4

发明化合物 12.50份

轻质硅酸酐 1.25份

乳糖 62.50份

淀粉 23.75份

将这些组份组成的粉剂按常规方法制备。

制剂实施例5

发明化合物 5mg

氢化蓖麻油 85mg

丙二醇 10mg

葡萄糖 25mg

注射用蒸馏水适量

将这些组份组成的注射剂(1ml)采用常规方法制备。

制剂实施例6

发明化合物 50mg

葡萄糖 5000mg

无水磷酸氢二钠 10mg

柠檬酸 14.5mg

注射用蒸馏水适量

将这些组份组成的静脉内滴注剂(100ml)采用常规方法配制。

制剂实施例7

发明化合物 0.01份

0.5％羧甲基纤维素 99.99份

将这些组份混悬得到悬浮液。

制剂实施例8

发明化合物 1.00份

聚乙二醇400 99.00份

将这些组份均匀溶解得到外用的液体制剂。

制剂实施例9

发明化合物 2.00份

聚乙二醇400 49.00份

聚乙二醇4000 49.00份

将这些组份加热熔化，混合在一起，接着冷却得到软膏。

制剂实施例10

发明化合物 3.00份

1，2-丙二醇 5.00份

硬酯酸甘油酯 5.00份

鲸蜡 5.00份

肉豆蔻酸异丙酯 10.00份

多乙氧基醚 4.00份

将这些组份加热再冷却，接着在搅拌下加入68.00份水得到乳膏。

制剂实施例11

发明化合物 0.10份

十八烷醇 5.00份

鲸蜡醇 5.00份

中链脂肪酸三甘油酯 10.00份

肉豆蔻酸异丙酯 5.00份

多乙氧基醚60 4.00份

脱水三梨醇-硬酯酸酯 1.00份

对羟基苯甲酸甲酯 0.14份

对羟基苯甲酸丙酯 0.06份

二丁基羟基甲苯 0.02份

纯化水余量

将这些组份的混合物用惯用方法处理得到乳膏。

Claims

1.一种如下式(I)所示的三唑醇类衍生物或其药学上可接受的盐：

式中的R1是氢原子、4-甲基、4-卤原子、4-氨基、4-羟基；R2是氢原子、甲基、卤原子。

2.一种如下式(3)所示的三唑醇类衍生物或其药学上可接受的盐：

3.一种如下式(4)所示的三唑醇类衍生物或其药学上可接受的盐：

4.如权利要求1所示的式(I)三唑醇类衍生物的制备方法：

式中的R1是氢原子、4-甲基、4-卤原子、4-氨基、4-羟基；R₂是氢原子、甲基、卤原子；

环氧物为

5.一种药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的药学有效量的由权利要求1-3中的任一化合物表示的三唑醇类衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。