JPH02504033A - トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

トリーおよびテトラ−置換−オ千七タンおよびテトラヒドロフランおよびその中 間体 発明の背景 本発明は４Ａ役ｐｉｉ活性のみならす偽えば抗慕、抗アレルギー活性を示すトリ ーおよびテトラ−ｍ換−オキセタＣ（４−（４−インプロピルピペラジン−１− イル）フェノキシ）メチル）−４−（２，４−ジハロフェニル）−４−（］ｌ− １，２，４−）リアゾール−１−イル）メチル〕オキセタン、およびトリーおよ びテトラ−ｆｌｉ換−テトラトラヒドロ″″２″″［（１Ｊｉ−アゾール−１− イル）メチＡ−〕−〕５−フラニル〕メトキシ〕フェニル１−４−イル−１−置 換ビベ２ジンー３−オン、および開運化合物、その医薬組成物、ヒトのことき温 二膨智を含む宿主中の自己免役疾患の治療のみならず忌匁性−感染、過増殖性反 烏扶患の治療ヱたは予防におけるその使用法に関する。 不発明はまた仇麿泊注のある中間体および抗耐、抗アレルギーおよび兜＆誦鋤化 合物の入道のための中間体に圓する。 米函特Ｆｆ第４．５１８．４１５号および４，６３６．２４７号は植物ケ長μ節 剤２よび叡舊剤として有用な１−（テトラヒドロ７リルメチル〕アゾールについ て記載しており、それらは２位が（イミダゾール−１−イル）メチルまたは（ト リアゾール−１−イル）メチルおよびフェニルまたは１１換フエニルで、また３ 、４および５位が水素および置換アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたは フェニルで二置換されている。しかしながら、これらの参考文献は本発明の化合 物については記載していない。 発明の要約 不発明は式ｌ： Ａｙはチェニル、ヒリシル、ビフェニル、フェニル筐たは１つまたはそｎ以上の ハロ、二）ｏ％シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは過ハロ（低級）ア ルキルで！換されたフェニルであつ： ＹはＣＥＰたはＮであり： ＡｌＢおよびＣのうちの１つのと九かが＃ｌ累であり、およびＡ％ＢおよびＣの うちの残りの２つがＣＢ、であるか、またはＡが［８であり、ＢがＣ７７、であ りおよびＣρＳＭ彊結合子結合； ｑは →’−ＣＥ、−（−ｃ’ｓ＜；−）、−Ａｒ　、　−１Ｆ−ＣＢ、−（ＣＭす、 −ｃ’　（Ｒ，。）、　。 イ―（、Ｅ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ’Ｃ’　　（Ｒ，ｏ）ｔ、−一一（Ｍ、　　（（ ：’三〇）、−ＣＨ，−ＮＲ，Ｒ。 （ここで、＃　１−Ｑ−Ａ’Ａ、−１−〇−；たは−，５（（フルーでＯＲ，ｉ た瞥；ハロゲンであり： ｒ＋＝直齋廠合、−ＣＢｘ、、−Ｈたは−ＣＢＨ，，Ｃ１１Ｒ，，−であり； Ｒ，、Ｒいバ、おＪびＲｌｏはａＭして水紫、低級アルキル、または１つヱたは それ以上の７に酸基で置換さ九た低級アルキルであり； Ｒ，、ｋ４％Ｒ１１、Ｒ１！およびＲ１４は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、 ぼたは１つヱたはそれ以上の水酸基で＊洪されたは級アルキルであり： Ｒ３およびＲ１！は独立して累素、低級アルキル、（ＣＩ−Ｃｍ）Ａハロアルカ ノイルまたはｃｃ＝−ｃｍ）アルカノイルであつ； Ｒ，およびＲ２はａ立して水素、低Ｅ！ｊ、フルキル、フェニル筐たは１つまた はそｎ以上のハロ、過ハロ（低級）アルキル、＜Ｃｔ　（’ｓ）アルカノイル、 低級ア／１／＊ル、１つｐたはそｎ以上の水酸基で置換さｎた低級アルキル、低 級アルコキシ、または２−（低Ｍ）アルキル−３−オ井ンー１，２．４−トリア ゾール−４−イルで置換されたフェニル、またはＲ１およびＲ１かｉｉ累ぷ子と 一緒になってｓｘ、Ｒ，の形の、訳素？よびＮ、０２よびＳから選択さｎる１つ から４つの複素原子を含む邦ｔｉｉｃ換および直換５ヱたは６員の粗素塊式環系 を形成し、罰記複木塊式直洪基は（ＣＩ　ＣＪアルカノイル、低級アルキル、低 級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、７−ｉ級アルキルアミノカルボニ ル、Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ −低級アルキルアミノチオカルボニル％ＡＩＡ−ジ（低級アルキル）アミノチオ カルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−置換低級アルキルスルホニル 、Ｎ−低級アルチルアミノ、Ｉｔ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミン、１．３−イ ミダゾ−ｆｉ−−１−イル、２−低級アルキルスルフェニル−１，３−イミダノ ール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−低級アルキルー３−オ キンー１．２．４−）リアゾール−４−イル、１−４５．Ｍアルキルベンゾイミ ダゾール−２−イル、 λ′ またはフェニルまたは１つｌたけそれ以上のハロ、過ハロ像敏アルキル、（”ｔ 　Ｃｍ）アルカノイル、低級アルキル、１つまたはそれ以上の水Ｗｋ基でに換さ れた低級アルキル、低級アル；キシ、ｌｌ１−１．２゜４−トリ７ノールーｌ− イル！たは２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４−イ ルで置換されたフェニルであつ； Ｒ１は低級アルキル、低級アル；キシ、アミノ。 Ｎ、Ｎ−ジ低級アル呼ルアミノ、フェニルまたは１つまたはそれ以上のハロ％過 ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、（（”ｔ　Ｃｍ）アルカ ノイルで置換されたフェニルでありニ アは０．ｌ、２．３．４１たは５であり；惰は０、ｌｌたは２であり； ｒは１または２であり；Ｓよび ｔは０．１．２または３である）〕 で表わされる化合＃ａ： およびラセミまたは光宇活恢形のその二体１じ？−異性体：また番−薬学的に受 容されるその埴、 （ただし、Ｒｔ　ｚたはＲＩＩまたはＲ１１が−ｈ’Ｒ＠、　　Ｓ　（０）ｓ− または−Ｕ−に＠接する炭ｊｌｃ原子へ話合されており、Ｒ２霞たは”＋１また はＲ１！がヒドロキシでない塀合）を提供する。 不発明はまた式■： （式中：Ａｒは上記に足表したとＳりのものであり、および Ａ％ＢまたはＣの１つかｒｋ集であり、Ａ、ＥまたはＣのｈつの２つか−６１， −であり；１ハ＝０、＝ｈ・ｕｈ、、ｇｈ！ＷＲ，Ｒ，ｔ　？、：は一４Ｎｋ。 υ Ｃ−ｈ（ＲＩＲｔ）でアラ； Ｒ５は水素、低級アルキルまたは１つｌたはそれ以上の水酸基で１戻されている 低級アルキル；およびＲ，は水素、ヒドロキシ、低級アルキルまたは１つまたは そｎ以上の水＃に基で置換さｔている低級アルキルである） で衣わさする化合物も食供する。 式ｎで表わされる化合物は式ｌで表わされるテトラヒドロフラン化合物の入選の ための中間体である。 本発明はまた、式１１ａ： （式中、Ｙ、Ａｒ、Ｒ，、Ｒ，、ＲｏおよびＲ１は前に定義したとＳつのもので あり、Ａ％ＢおよびＣのうちの１つのどれかが＃に：Ｉｌｂであり、Ａ、Ｂおよ びＣｌ７）残りの２つがＣＢ、であるか％またはＡが飲累であり、ＢがＣＭ、で あり、およびＣは１薪結合である）で表わされる化合物も提供する。 式ｆｉｇの好適な化合物としてはＮＲｌＲ，が炭菓およびＮ。 ＵおよびＳから選択される１つから４つの複索原子を富む非置換または１換５ま たは６ｐｌの複木塊式塊系を形成するもの２：ｌＳ言まれ、前記伏蓄環式１を洪 泰は、（Ｃｌ　Ｃ’ｓ）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニ ル、アミノカルボニル％Ｎ−低敵アルキルアミノカルボニル、ｆｉ／、Ｎ−ジ（ 低級アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、　＃−１１ｉ鯰アル キルアミノチオカルボニル、＃、Ｎ−ジ（低級ア）ｙキル）アミノチオカルボニ ル、低級アルキルスルホニル、フェニル−ｉｉ侠ｉａアルキルスルホニル、Ａ’ −低級アルキルアミノー％＃＋Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ、１．３−イミダ ゾール−１−イ、ル、２−低級アルキルスルフェニルー１，３−イミダゾール− １−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリルＭ　２−低級アルキルー３−２−キ ン−１，２，４−）リアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンゾイミダゾー ル−２−またはフェニル、または１つまたはそれ以上のハロ、過ハロａｈアルキ ル、（Ｃｔ　Ｃｍ）アルカノイル、低級アルキル、１つまたはそれ以上の水酸基 で置換された低級アルキル、低級アルコキシ、１ｊ７−１　ｔ　２ｓ　４−　） 　リアソール−１−イルｆたは２−低級アルチル−３−オキソ−１，２，４−） リアゾール−４−イルでｍ換された７エ二ルでゐり；Ｒ１は低級アルキル、低級 アルコキシ、アミン、Ａ、Ａ’″−ジ低級アルキルアミノ、フェニルヱたは１つ 丁たはそれ以上のハロ、過ハロ低絃アルキル、低級アル；キシ、ニトロ、シアノ ｓ　（Ｌ２　ＣＪアルカノイルで！換されたフェニルである。 式Ｔｉｎのより好適な化合’Ｄｋ’−，ＮＲ１ｈマが（ここで、２は水Ｔ−１（ Ｃｌ　Ｃｍ）アルカノイル、低級アルキル、（’＋　　’＊）過ハロアルカノイ ルまたは２−低級アルキルー３−７ｒキソ−１，２，４−）リアゾール−４−イ ルで置換されているフェニルである） である化合物である。 式 ％式％ ＢおよびＣの残りの２つは−ＣＢ、−でとり；ＪｉａｌはＣ’ｌｉたはＦであり ； Ｚは低級アル井ル、（Ｃｚ　Ｃｔ）アルカノイル、または２−世級アル井ルー３ −オキソ−１，２，４−）リアノール−４−イルでｔＬ侠されたフェニルである ）で表わされる式ｌの化−ｆｔ物がｑ＋に好塩である。 ２ｇ−発明はまた、式 （式中、Ａｙ、λいＲゎｑおよびＹは請求のａ内熱１項で定義されるとおりであ り、Ｊは１または２である） の化合物も請求の範囲に含んでいる。 式１．ｎｏおよびＩｌ＆の化合物は、美学的に受容される担体または希釈舜」と ともに医薬組成物子に処方さｎ得る。式ｌの化−８ｒ杏は自己免疫反応および疾 患だけでな（ふ受性ト感染、過増殖性皮屑疾患←乾癖のごとき）・アレルキー反 応および／またはゑ症を患った哩乳撃の治療な目的として、有効量を投与するこ とにより使用さｎるであろ５゜ 本発Ｆｊｆｉ（＠宿主における愈増畑性皮膚扶患の治療のための方法を仇供し、 それはそのよ５な治療な必景とするそのような宿主（例えばヒトのごとき混血動 ＠）に過増殖に荷匁量の式■により表わされる化合物および薬学的に受答される 担体または希釈剤を投与することを％黴とする。 本発明はまた、慇匁性−感染の治りまたは予防の方法も＊供し、七ｎはそのよう な治療または予防を必誉とする宿ミＶｃｆＬ菌有匁量の式１１式ｎｂの化合物ま た（＝そのよ５な化合ｉおよび巣字的に受容される担体または希釈剤からなる医 桑舶成吻を投与することを性徴とする。 本発明はさらに傷主におけるアレルキー反応の治療または予防の万シをに９し、 それはそのような治療ヱたは予防な必要とするそのような宿主（ｆＦＩｌえばヒ トを含む温鹿動’？２１）に、抗アレルギーとして有効量の式Ｉにより我わされ る化合物またはそり因果組成物を投与することを物似とする。 本発明は自己＊、役反応およびｆｉｃ忌、および植皮拒絶、骨髄拒絶および臓＆ ：桜樅拒給挽蔵を宮む兜に字Ｂ已・珠息を治療する方法を徒供し、七肛はそのよ うな治療な必景とする宿主に臂効飯の式■ａの化合物またにその化合物および＠ ／＄的に父昼される担体または希釈蒼；ノからなる医業組成物を投与することを 省辛とする。 本発明は＝た式１の化−ｆｆ″＠を製造する方法も請求の範囲に含んでいる。 １、式中Ａ、ＢおよびＣ′の１つが酸素であり〜Ａ％Ｂ１２よびＣの残った２つ は−ｔ’Ｅ、−であり、（式中ＬＧはＰ！ｉ離希である） の１じ合物を一一と１２応させて式 の化合物を装造しち の化合物をアゾールアニχンとｆｔ応させて式の化付物を製造する； ■、・４か酸素であり、Ｂはｔ′ｇ、であり、ＣはＣＥ、であり、ら化合物をｑ −と反応させて、 を製造する；および ■、ここでＡは酸素であり、Ｂは一〇もであり、χよびＣは直接結τであり、 の化合物を張垣基とＩｙ、応させて式 の化合物を製造する。 明細誉および請求の範囲で使用されているよ５ＩＣ。 −ハロ２はＡ累、項隼または７ツ禦を意味するが、塩素およびフッ素が好適であ り；フッ素が最も好適である。 賦および枝分ｔ″Ｌ幼戻化累素基を意味する。 ”過ハロ低紘アルキル２とは、−Ｃ７”、−ＣＦｓまたは−ＣＦ。 のごとき鵡ハ」基だけでなく、例えば−ＣＣ’ｌ、−ＣＦ、、−Ｃ’Ｆｔ−Ｃ″ Ｃｌ、のごとく炭禦上のすべての水素がハロゲンｔｍ換基のみＫｉｔき換えらｎ ている゛低級アルキルー基を意味する。なかでｔトリフルオロメテルが好適であ る。 −（Ｃｍ　Ｃｍ）アルカノイル２とは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、 ２−メチルプロパノイル、３−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２−メチル ブタノイル、３−メチルブタノイル、４−メチルブタノイル、ヘキサノイル、２ −メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイル、４−メチルペンタノイル、５ −メチルペンタノイル、ヘプタノイル、３−７チルヘブタノイル、オクタノイル 、２−ニチルヘギサノイル等のごとき炭素原子数２から８の１齢および枝分７″ Ｌ幼アルカノイル基を意味する。 なかでもアセテルカ；好逗である。 ”（Ｃ，−Ｃ−過ハロアルカノイル”とは、先に定義した（（：’ｔ　’ａ）ア ルカノイル基であって、アルカノイル基は例えば適アセナル、過ハロブｐバノイ ル等のととくアルカン紗上の水素がハロゲン激洪基のみに激き換わっているもの を意味する。なかでも過クロロ−および過フルオロアセチルが好適である。 ”　（Ｃ＋　Ｃｍ）アルカノイル”はホルミルおよび前に定義した″（Ｃｚ−Ｃ ｓ　）アルカノイル２を言んでいる。 ”低級アルコ叶シ２とは、低級アル井ル部分が一価で二価の欧禦（−０−）にｉ 甘しているものを意味し、メ（式ｃＰＲ’は低級アルキルである）をＮ昧する。 ＠ｈ−壇敏アルキルアミ７カルボニル”および１７ｖ。 Ｎ−ジ・ニーアルキル刀ルボニル”とは基る。 ″Ａ−憶軟アルキルアミノチオカルボニル′および＠Ｎ、Ｎ−ジ世敏ア低級ルア ミノチオカルボニル”とはキルである）を意味する。 １低級アルキルスルホニル”とは基Ｒ’−５０，−（式中λ′は低級アルキルで ある）なｔ鍬する。 ”フェニル＊　換ｉｉ　１２アルキルヌルホニル”とは基Ｃ−１−λ’−ｓｏ、 （式中／？’は低級アルキルである）を意味する。 ＝Ａ’−ｉ敏アル千ルアミノ”および”Ｎ、！Ｗ−ジ低低級ルキルアミノ”とは ４Ｒ’ＮＥ−％よびＲ’Ｒ’Ｎ−（式中Ｒ′は低級アルキルである）を各々′Ｍ 床している。 ＠２−像１アルキルスルフェニルー１．３−イミダシーツレ−１−イル”とは式 を持つ基を意味する。 ′″１−低敏ア低級ルベンメイミダゾール−２−イル”とは基 Ｒ′ を意味する。 ０２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４−）リアゾール−４−イル”とは 式 （式中Ｒ′は前に定義したごとく”低級アルキル”である） で表わさｎる部分を意味する。 １複Ａ環式”とは少（とも１つの戻累およびＡ、ＯおよびＳおよびＳＯｌから選 択される１つから４つのへテロ原子を含む５および６Ａ璋糸を意味する。典型的 な逼した祖索塊式には、モルホリノ、チオモルホリノ、４−オチンテオモルホリ ノ、４．４−ジオキンチオモルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、 イミダゾリル、１．２．４−）リアゾリル、フシニル、チェニル、チアジアゾリ ル、特１ｃ１．２．３−トリアゾール−４−イルおよび１．２．３−）リアゾー ル−５−イル？よびピリジルが含まれる。複累埠式は炭素原子を通して（例えば Ａ−メチルピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル）または鼠 索原子を通して〔例えばピペリジン−１−イル（通称ピペリジノ）、モルホリン −４−イル（通称モル不すノハＮ−メテルビベランンー４−イル（通称Ａ−メチ ルピペラジノ）、　　ＩＢ−ｘ−イミダゾール−１−イルニたはａｈ−ｘ、２． ４−トリアゾール−４−イル〕結合されるであろう。ＩＢ−イミダゾール−１− イル；４Ｉｉ−１，２，４−トリアゾール−４−イルおよびピペラジノが好適な 複素環式である。 施換祖紫環には低域アルキル置換値素塊、脣ＫＮ−メチルモルホリンー４−イル ％Ｎ−エチルピペラジノ、Ｎ−（，１−メテルエナル）ピペラジノのごとき八− 低級アルキル複素環だげでなく、２−メチルピロリジノ、４−メチルピペリジノ 、５−メチル−ＩＨ−１，２，４−トリアソール−３−（ル、３−メチル−１− ２二ニル−Ｌ＃−１，２，４−トリ７ノールー５−イル：２−７セチルテオフニ ニル、２−アセチルピペラジノのごとき（ｃ’、−ｃ、）アルカノイル復累環； ２−ハロー３−チェニル、２．５−シバ０−３−チェニル、２よひ５−ノ・ｏ− ２−チェニルのごときハロ７Ｊ、糸塊：　Ａ−アセチルピペラジノおよび４−７ セテルビベリジノのごときｋ　−（ｔ’、−Ｃ，）アルカノイル複素環：および ここで足−さ九たとと＜ｙ−フェニルピペラジノ、Ｎ−Ｃ４−クロロフェニル） ピペラジノ、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノおよびＡ’− （ｐ−）ルイル）ピペラジノ、、１％ｌ−（メトキシ２エニル）ピペラジノのご ときフェニル霞たはｔｉ！換フェニルにより飯洪さｎた伍禦塊を含むアリールｍ ａｉ素環な含んでいる。なかでもピペラジノが好適な置換複素環式である。 式ｒＫより示される本発明の化合物は２つの異性体炬、式１、■および■σに関 して５シス”はＡｙおよびもが４または５負魂により決定さｎる平面の同じ俣に あることを意味する。式ＩＫ関して、５員環のと至−および１星：ＡはｒＪＩｌ 累であつ、およびＢおよびＣは各々−ｃｉ、−である ｉｍ：Ｂはｇ素であり、およびＡおよびＣは各々−ｃｈ、−である ｉｉ＋　友：　Ｃは＃に票であり、およびＡおよびＢは各々−ｃｌｉ、−である ｉｖｙ：Δは醗素であり、ｂは−Ｃ罵−でありおよびＣは直♀結合である。 星ｉ、Ｌｉ１ｉおよびＩｖＫ町しシス−系列が好適である。 不発明の化合物の好適なシス−系列の例を下記に式で示した： 式中％Ｂ　ａｔはＦまたはＣ１であり（好適にはＦ）；Ｒ１は水紮であり、２は 低級アルキル、　ＣＣｔ　Ｃｍ）アルカノイルまたは２−低級アルキルー３−オ キソ−１，２゜４−トリアゾール−４−イルでｍ換されたフェニルである。 基および２．４−ジクロロフェニル基は式の面または平面の同じ＠（下）に両方 とも位置している。′トランスー２．５′″式（図示されていない）Ｋ？いては これらの基は式の反対の面に位置している。１、Ｉ％ｍおよび１ｖ型〔例えば（ ＋）−シ２−２．５および（−）−シス−２，５、その各々はラセミ混合物〔（ ±）−シス−２，５〕の画業＠には既知の常法による分＠によつ得ることができ る〕のどと（χ発明のｉｉ２囲内に含まれるよう企図されている。 式Ｈの化合物もまた分割可虹、即ち個々の光学異性体またはその混合物として存 在する、であろう。 式Ｉで表わされる化合物はアスペルギルス（Ａａｐｍｒ−幻し、通電の抗囚スク リーニング試験において抗菌活性の広いスペクトルを示した。 式ｌの化合物は勤僕におけるイン　ビボ試験において局所および軽口での抗−活 性を示し、それは市販のケトコナゾールと同等か良好であった。 本発明は囚感染の治９または予防のための組成物も提供し、それは抗医有幻蓋の 式ｌで嵌わさｎる化合物または薬学的に受容されるその塩および薬学的に受容さ れる担体または希釈剤を含んでいる。 薬学的に受容される塩は、′２Ｉ−発明の化合物に約化学倉鍮１ｆ）ＢＣＩ、　 １ｉＢｒ、Ｅｔ　５（７４マタＨＩＩｌ／　（Ｊ４のごとき鉱酸、酢酸、プロピ ノン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息 香酸、乳酸、パラ−トルエンスルテン酸、メタンスルテン酸、クエン酸、マレイ ン酸、フマール酸、コハク酸等の有機酸を添却することにより形成される無毒の 酸性Ｗ塩である・本発明の医薬組成智は経口、非経口、局所または膣投与に適用 できる。それらは式ｌの化合物、またはそれと等量の薬学的に受容される塩１任 意の適当な、不活性の薬学的に受容さｎる短体または考釈剤と混合することによ り丸刃さｎる。 過当な組成物の飢としては、錠剤、カフ゛セル、ピル、粉剤、顆粒、求刑、展桑 、懸濁剤または乳化剤のごとき軽口投与のための固体または准体組ｇ物力Ｓ挙け られる。 １坏担体は１つ＝たはそｒｔ以上の吻負であつ倚、それらはまたｆＩｓ釈剤、芳 香剤、０Ｊ浴化剤、閾渭剤、沈殿防止剤、結合剤または錠剤崩′Ｓ剤としても働 き：それはカプセル化＊＊でもあり得る。粉剤においては祖坏は微細に粉砕され た固形寅であり、微細に粉砕された活性化合物と混和される。錠剤においては、 活性化合物は必賛な結合能を持つ担体と過当な比で混合され、所望の形および大 きさｉｃ打錠される。 局所動形はこの分野でよ（知られた方法に従ってｖ４製されるであろ５し、在々 の成分、賦形剤および添加剤を営むであろう。局所使用のための丸刃としては軟 こう、クリーム、ローション、粉剤、エアロゾル、ペッサリー？よびスプレーな どが挙げられる。 座薬の調製のためＫは、脂肪酸グリ−リドまたはココアバターの混合物のごとき 低融点ワックスを最初に融解させ、攪拌しながらその中へ活性取分を均質に分散 させる。溶融均質混合物を通常の大きさの型内へ注ぎ、放置して冷却させそれに より固形化させる。 准体形論１１こは温液、懸Ｓ液および乳個液が含まれる。記述される例は非経口 注射のための水または水−プルピレングリコール浴液である。 経口または非経口炊与のため便用する直前に液体形調に＆に餐換されることが意 図さｎた固体形論表匍もまた含ｉれる。液体形への汲ｙｃか意配さ１ｔている（ 支）体形論加電は、活性４ｉｉ２Ｉ質に仄えて、芳香剤、滲色剤、安定化剤、叡 衝剤、人工？よび天然Ｖ昧料、分散銅、−化銅、可溶化動勢な含んでいろ。液体 形＋！４製液の！Ａ製に使用される溶剤は水、等張水、エタノール、グリセリン 、プロピレングリコール等とｒＭＪ様にそれらの祝金−が使用されるであろう。 静脈内、筋肉内ｌた番；皮下に注射されるような非経口形は３Ｉ！ｌ常、無墓准 の形であり、浴液を等張にするために塩またはグルコースを含んでいるであろう 。 医条丸刃の形で抗医のためにヒトに対して使用される局所用量では、無毒性の医 薬として過当な局所担体と一輸に式Ｉの化合物（通常、重量で創０．５％から約 ２０％の皺、囲の濃度で、＠逼には約１％から約１０９６）を状すが改善される まで冒された皮膚に毎日仏画つける。 一般に抗菌使用のためのヒトに河するｉ日用量は、１日当つ、坏重キログラム当 つ約１唖から体１キログラム当つ約５０ｑ（−回または分割量でンの範囲であり 、好適には１日白り体１キログラム当りＨ３Ｎ２から体重やログラム当り２０Ｍ ９である。 一般に、抗菌使用のためのヒトに対する非経口用量は１日づつ体シキログラム坐 り杓ｏ、　＝　ｖ−ｙから１日当り体１キログラム当り約２０＆２の範囲（ｌｌ ａ！たは分割量で）であり、１日当り体１キログラム当り約１０■が好適である 。 本発明の化合物はまた宿主（例えばヒトのごとき温二唖乳類）に８けるアレルギ ー反応？よび／ヱたは炎症の治療または予防に％有用である。 アレルギー反応および／；たは炎症の治療または予防に有用な医桑組底物は抗Ｓ 任医薬延成物に戻して前に記載したものと類似している。 式Ｉの化合物は有効な昇−アドレナリン注、非−コリン抑制性、抗アナフィラキ シー性系剤である。化合物はアレルギー反応の治療のため、任意の都営のよい形 態で投与され、そのような形態のための式１の化付物の抗アレルギーまたは抗長 症肩効宏−が用いらｎる。 一般に、抗アレルギ−２よひ／または抗炎症に使用のだめのヒトに対するｉ日用 量は１日当つ体１キログラム当りＦＪＩＯ吋から約５００吋の範囲で１民にまた は分割して叔与さ１（る。好適には全日用量は１日当り２−４の分割量で江与さ ＩＬる。 一般忙抗アレルギーおよび／：たは抗梵症に使用のためのヒＨＣ対する非す口（ 例えば静注）用ｉは１日当り体１キログラム当り灼Ｑ、ｌ■からＦＩＦＯ〜の範 励で１回重たは分船倉で投与される。 式ＩＱ化＠物はまた吸入（エフ０ゾルまたはス錫器）によってもう・与さｎる。 一般に抗アレルギー使用のためのヒ）Ｋ豹する吸入ル倉は−吹き当り約０．１か ら５ダのえ轟である。４時間毎［１から４次ぎ吸入させる。 過増殖４！Ｅ艮）疾思（例えば乾−）の治療のための投与の場合、式■の化合物 ′は局所、軽口、直＆駐虫または非経口でり゛与さｎる。局Ｐｊｒ投与の冶金、 投与される化合物の電は奮さ九た≦域につゆらｎる活性取分の濃度だけでな（、 治療されている反塙の広さにより広範囲に変化する。ｂＤ投与の場合、式Ｉの化 合物は体Ｊ［当つ豹０．１種“から′ｆ＋λｎ当つ豹５００〜の範囲で（好適に は体重４当りコ０〜°から１００■の用量〕退増殖性艮屑疾忌の治療にπ劾であ り、１回重または分割量で投与される。直腸延出で投与さｎる凄曾、式Ｉの化合 物は約０．１■から約１０００１９の範囲の用量で投与される。非経口で投与さ ｒ′Ｌる場合、式１の化合（２）は体重６当りＦｉＯ，Ｉ　Ｑ’から体重４当り 約１０９の範囲の日用量で過増殖性反溝疾患の治療に有効であり、それは】回！ たは万割月麺で投与さｒＬる。 皮膚への局所改番の為の振動も不ｌ兵の範囲内に含まれ、そｎＫより模造式ｌを 持つ化合物は、例えば乾鉢のごとき急速なＩｈ胞増殖運度および／ヱたは典富な 細胞増殖により！＃黴付けられる反７ＩＩＩ疾患の治療および制御に有効であ、 る。 過屋殖性艮屑狭患の治療の好適な方法シでおいでは、無＄１１性の医薬として適 当な局所担体と一緒に式ｌの化合物（通常的０．０１パーセントから豹ｌｏバー セン）　ノａａの６度で、好適には約１パーセントから約５パーセント）を含む 医薬組成物は、状態が改良されるまで、雪された風情へ１日数回慮布する。局所 塗布は回数を減らして（例えば１８１回）続けて有糸分裂を？！制御し、１腿の 扶＠仏塾の何発を防止する。 式ＩＩ　ａ　Ｋよつ衣わされる化せ物番：イン　ヒト＝にて也下に評しく記載す る普遍のスクリーニング試鹸において免役修飾活性を示す。 式Ｉｒａの化合物はそのＴｆｌｌ胞およびＢ細胞の増殖の抑制により示されるご とく免役抑制剤として有用であり、またそれ故自己免疫医息および反応および宿 三（例えばヒトのごとき温ａ唾乳類）Ｋおける横風拒絶だけでなく骨髄拒絶、臓 器拒絶状寂を含む他の免役学的疾患の治療に有用である。 ヒトにおける自己免疫疾患および反応に対して有用な医薬組成物は式ｌの化合物 に対する仇医釣医桑起成物に関してＣにＳ：載したものと同じである。 式■ａのム成物は自己免疫疾患、反応および他の免役学的扶恩の治療に任意の都 合のよい投与形態で投与され、それらの形態のための式Ｈａの化合物の失揉肇態 有処量かｊ：Ａ℃・もれる。 医薬処方の形での免侵脩Ｂ使用のためのヒトに対する局所用−ｉは式Ｔｌａの化 合物（通常的０．１％から約５うａの範囲の濃度で、好適には約１％から約３％ 、１倉で）を兵を性の医薬として退色な局所担体と一緒に状りが改菩さｎるまで 冒された反ｊｊ　Ｋ　１日Ｆｔ厄血防することな特徴とする。 一般に、免疫修聾に使用のためのと）Ｋ対するＢ日用″ｉはＩＥｉ当つ体１キロ グラム拍つ約１２１！２から体１キログラム当りＦ＋３００■の範囲であり（１ 回または分割量で）、９：：ｊＬ−＋ログラム百つｉｐ：Ｊ５０号から体１キロ グラム当つ約２００ダが好適である◇ 一般に免疫Ｓ飾に使用のためのヒトに幻する非粧口用ｔは１日当り体１キログラ ム拍つ約２５シチρ・ら１日当つ体１キログラム当つ約３００〜の範囲であり（ １回または分子’Ｊ量でン、１日台ワ体重キログラム白つ幻５０■から約１００ ■が好適である。 式Ｉまたは■αの不発明の化合物または薬学的に受容さｒ、ろその項の笑際の３ ８逼な用量は処方された特定の組反物、適用の形態および治療されている付足の 部位、宿主、アレルギー反応＝たは疾患により変化するであろうことが楓鳩され るであろうｅ治療豐竺法を決定する場合、担当する臨床医は薬剤の作用を改変す る多くの因子を考えに入れなけｎばならない。例えば年令、体重、性別、日常の 飲食物、投与の時刻、排泄の速民、宿主の状態、薬剤の組合せ、反応恩愛法およ びアレルギーおよび／または炎症反工５の疾患または徴候の重度などが早げられ る。 投与は最太許谷用量内で連続的にヱたは周期的に実施される。通常の用量決定試 駆を用いて、担当する臨床医により与えられた一糺の状態に対する＆−逼の適用 送置が容易に１認される。 式１の化合物の投与のく米、はとんどの場合乾齢Ｊａ省の徴候の鎮静が期待され る。それ故乾癖により冒されている。ｐ者は鱗屑除去、紅斑、斑点の大きさ、１ 痒および乾癖に伴う電の徴候の減少が期待できる。治療桑の用量および各々の１ ＝々の乾癖、を者の遅萩市？ｆ５僚に必要とされる時間の長さは変わるが、内料 字の画業肴はこれらの変異な認識でき、従って治療の過程を調豊できるであろう 。 式Ｉの化合物の抗−アレルギー活性は抗原刺激後、感作モルモット肺断片からの づ弁体５Ｒ５−Ａ　（アナフイツキシ−の運反応性審５ｉ）の放出の２杏を測定 することによつｆ＋価される。使用された試験法を以下に記載する。 活発に感作したモルモットからの肺で５Ｒ５−Ａおよびヒスタミンの放ｌｔｈ！ か研究さｎねオスのハーレーモルモット（２５０−３００ｆ、チャールスリバー またはダッチランドファームから得た）を５〜のオボアルブミンを腹腔内に注射 し、１白目に１１塩浴液の５■を皮下に、および４８目に５りのオボフルブミン をＦｆＬと内に注射して感作した。感作動物は３−４週間後に使用した。 Ｊ）、；ｌ　　ｓ　Ｒｓ　−、（の放出感作したモルモットは断頭して股し、肺 を除去し、認陳できる結合組織、気管および太獣脈管を除いた。條々の１物から の飢はマツキルウニイン　チョッパーを用いて薊＋１ｍの厚さの断片へスライス し、飯累を飽和したタイロード緩衝液で洗浄した。杵量した肺の駒片（約４００ 〜礒＠ｌ童）は２１の新しいタイロード溶液を含むバイプル内へ移し、試験化合 物の存在下または不在下３７℃で１２分間インキュベートし、続いて２０μ９／ ｌ１１ｔ（ｉ＆終飯皮）のオボ７）−ブミンで組板を刺激した。さらに１５分イ ンキュベーションした後、バイアルを４℃に冷却し、１．５丸の透明な上澄み培 毛を取り６紅の冷ｌｏｏ％エタノールと混合した。この復合物を十分に渦巻き状 に攪拌し、−１５℃に３０分間保ち、タンパク貴を沈殿させた。 試料を１０００Ｘｆで１５分間２℃にて遠心分離した波、透明な上澄み蔽を取り ポリエチレンチューブに入れＮ。 ガス流下５０℃にて乾固させた。試料は生物検定またに放射性免役検定による５ Ｒ５−Ａの検定まで一７０℃で好酸した。 式１の化合９ＤＩ＝上を已の試独改幇を用いて測定さｎろ忌作モル七ントｅ断片 からの５Ｒ５−Ａの放出を阻害した。 式Ｉの化合物は５−リポキンゲナーゼ活性を阻害したが、その阻害活性は抗−ア レルギーおよび抗−森症活性と関連がみられた。それ数式Ｉの化合物はアレルギ ー、アレルギー性慢性閉塞性肺疾Ｅ、久症、関ε央、滑液無炎、薦炎、＠ＮＬ％ の炎症状

【の消夕に嘔゛用である。式１の化−＆物の５−リポキシゲナーゼ阻害 活性は下記に記載する方法により示されるであろう： ＭＣ−９肥満細胞による５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ検定 ＩＬ−３−依存５ネズミ肚情紐胞クコーン、λＣ−９、をシクロオキシゲナーゼ およびリポキンゲナーゼ活性に対する式■の化合物の影響の試駆に使用した。Ｍ Ｃ−９細胞系は、１０％９シｈ光皿渭（ハイクロン）および２−５％；ンカアバ リンーＡ県件付は上清〔ｋｓｓｇｈら、プロスタグランジン＜１９８５）ｐｐ　 ４０５−４３０）を補光したＲＪ’ＭＩ　　１６４０冶た（キブコ）ｃＰでビ濁 培貧して（０，４から１．２　Ｘ　Ｉ　Ｏ°ＰＪ’Ｈ／Ｉ！Ｌｔ）　坩Ｍさゼる 。ｋｌを採取し、遠心分離して２度洗浄し、Ｃａ”を含まないＢＥ）’ＥＳをｆ ！（２５惟λ　ＪｉＥＰＥＳ、１２５３ＭＮｏＣ１，２，５ｍＭ　ＡＣＩ、０． ７ｖｐｈＭ　ｋｉｇｃｌｔ、０．５餌ＭＥＧＴＡおよび１０鴨メグル；−ス１． Ｂ７．４）に再懸濁する。 ＪＩＣ−９赴胞（０，３９０，７，５メ１０６紀胞／ｍｌ）は試し化合物（ｌμ Ｚ）の介在下＝たは不在下ＤＮ　Ｓ　（Ｊ媒質と４分間前もってインキュベート した＠９μに巖終濃度の［１４Ｃ］アラキドン酸（アマ−ジャム、５９ＣＪモル ）および１０μノの水：エタノール１９：１）Ｋ添加した１μに最終濃度の、４ ２３１８７（カルビオケム）と５分間インキュベートした。メタノール（０，４ １１４）を加えて反応を停止させ、遠心分隠して細胞破片を除去した。インキュ ベーション液の１部（２５０μｌ）をウオーターズこ°１８、ｌ（１８ｘｌＯＯ 龍μｍボンダパック円形圧縮カラムおよびＣ１８“ガードバツク”を偏えたウォ ーターメツボン７Ｂ　ＰＬＣシステムで分析した。カラムは最２７１１へＭＥｌ ）ＴＡを言み水酸化アンモニウムでｊＢ６．ｏにｈ超した水：メタノール：酢飯 （６７：３３：０．０８）で３ｒｎｌ１分で浴出した（ポンプＡ）。４分後、９ 分で１００％メタノール（ポンプβ）に過するよ５な面縁勾配を４立した。１３ から１４分の間にメタノールは余りの浴出淋縁に父供され、１９分後にはカラム は次の試料のために蕎千尖化された。浴出准は放射活性主成物の定量化のための ヒュレット　パラカード　ラボ自製化システムとインターフェースされている逢 続流出放！ｇ活性モニター（モデルＲＯＭＡＮΔ−１））Ｋより分析された。そ れらは主として４分で浴出するプロスタグランジンＤＩ（ＰＧＤ、）、６分で浴 出するロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）および１１分に溶出する５−ヒドロキシ エイコサテトラエノール＠（５−１１ＥＴＥ）である（Ｍｓａｃｈら、（１９Ｂ ５）プロスタグランジン　２９，４０５−４３０）。 ′ｆ、Ｗ化合（存在下および不在下の結果は式ｌの化合物のＰＧＤｔ、ＬＴＣ４ のパーセント明答およびＢＥＴＥ左生の計算に使用さｎた。 式■の化合物は、前述した５−リポキシゲナーゼ阻害活性または以下Ｋ　Ｐｒｅ 　＆されるアラキドン歇マウス耳試験により示されるように、哺乳類（例えばヒ ト）Ｋおける過増燻反膚扶患の油体に有用である。 アラキドン酸マウス耳試験 材料および方法 テヤールヌリバー、メス、ＣＤ（ＳＤ）Ｂ人マウス６遍令を８動ｌｌ１ｌ／ＦＦ でケージし、使用＠ｌ−３過順応させる。 ７ラキドンＭｘＣＡＡ）を試粂用ア七トンに浴解しく２ダ／、０１１１ｊ）、− ２０℃でに長使用前１週間まで貯鼠する。 炎症反応は１０鮎のＡＡＩ：１つの耳の両刃の嵌置につけるととによつ（Ｈｊ、 計４グラム）ａ専さｎる。 臥験系剤を訳楽用アセトン＝たは（４Ｌアセトンに溶解しない場合のみ）エタノ ール水ｌ＠−液に０ｐａａら、ＦｅｄＰデ・Ｃ・４３；抄録２９８３、ｐ、１９ ２７（１９８４）および３７１（１９８４）により選択された用量と同じに躍層 する。これらの用型は最大の応答を確か圧し、エタノール水溶液媒質による薬剤 により生じる局所吸収の相異な見ｆｆｌする。試練薬剤はＡＡによる刺激の３０ 分罰に応用す長症の１度は増加−３″る耳夏１°の関数としてシリ定される。 ＡＡ刺刺激１関 ■までｒｆ襲する。平均士橡卑偏差およびすべての可能な北部はダンカンのマル チフルレンジスタティック（１）ｓ＊ｃａ＊’ａ　Ｍｋｌｔｉｐｌ−λａｓｇａ 　５ｔａｔｉａｔｉｔ）を経てなされる。 式ＩＩａの化合物の完投ｉｌｂ＠活性は下記の試験におけるそｎらの１細胞およ びｈ細胞増殖阻害により示されるであろう。 Ｔ−およびＢ＋　ｉ’＝胞有糸分裂応答性６から８雇令のＬ’５７　Ｅｌ／６Ｊ 　オスマクスから屏鳳細胞を得た。１００，５の庄長しうる一臓細胞を３つ、マ イクロテス）ＩＩフレー）中，］μｔコン＃／ζリンＡ（Ｃ・５Ｊ）０、２５μ ｔのフイトヘマグルチニン（ＰΔＡ）または１．５μ２のリポポリサツカリド（ ＬＰＳ）存五下３７℃尤て７２時間冶黛した。全量は０．２＝である。１マイク ロキユーリーのｓＢ−チミジン（比活ａ　２．　Ｏ　Ｃ’Ｖ　ミ’）モル）を培 養の虻後の１６時間に徐加した。細胞を採城し、ｉソシュ■採毛器上貯蔵した。 Ｉ　Ｘ　］　Ｏ−”μｍり秦舜Ｊの保存浴数を蒸曽水で′＃Ａ装し、培范で８釈 して通白な濃度とした。架剤ｔｔ場髪の屍１噴て０．０１から１００μｉの一友 で添児した。免役惨飾活性はＣＩＡおよびＰＪｉＡに対するＴ細胞増殖のパーセ ント距杏およびＢ細胞増殖のパーセント阻答を測定することにより法定さ九た。 〉６０％阻害を示す化合物が太きな九佼修動活性を戸つと決定さｎた。 −Ｍ的酋成法 式Ｉ、ｎＭよびｌｌａで表わされる不発明のテトラヒドロフラン化合物は下記の ス井−ム１および２（ｌｕ）、３　（ｉｉ　Ｍ）　オヨｒＪ４　（ｉｎ、：）　 Ｋｆ１１示シタｈ、Ｅ系りＵを利用して合成されるであろう。式１および式Ｔｉ ｇで表わされる本発明のオキセタン化合物（ｌＶ＆）はスキーム５にカポした一 遍の反応を右用して合成されるであろう。 スキーム１（１シ） （１）１歳　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（’ｓｌ）　＋　）　 ７ン、スー離体スキーム中処挙げた構造式において、Δｒ、　）’、　ＡＩ、λ 、およびｑは前に定義したとおりの同一のｋｌｉｊ：を持つ。 ここで使用さ９７１＋＠脱取基”　（ＬＧ）とは胃壁合成分野の当ｔｓ省には既 知の通常の条件下で容易に５！階可能な脱離基を意味し、式Ｉで表わされる化合 物を形成する。 典型ＩＣＥな好適の脱離基としく、ハライド脣にプロミドだけでなくヨーシト、 トリフルオロメチルスルホニルオキシ、および４−メチルフェニルスルホニルオ キシなどが亭けられるが、それらに制限されるわけではない。 トンをジメテルオキソスルホニクムメデリド〔欧州特許１ｆｉＪｉ９７４２５． １９８４年１月４日公ＭＩＣ記載されているごとく製造され使用された〕で処理 し、式ｍのオキシランを製造するために用いられるだろう。ガえば本部ａ書の！ ｌ！施例１４！：参照されたい。式■の化合物はジメチルホルムアミド（以後＠ Ｌ）ＭＦ”と言う）のごとき非プロトン性溶媒中、過当なアゾールアニオンで処 理して式■の三級アル；−ルを製造する。式■の三級アルコールは臭素のごとき ハロゲンおよびメチレンクロリドのごとき不活性ｆ＃課おＪび炭酸すｌｊクムの ごとき塩基で処理してＬＧがＢデである式■のテトラとドロ７ランを対応するト ランス−＃！Ｅ体とともに産生ずる。式■の三級アルコールはまたメチレンクロ リドまたはクロロホルムのごとぎ不活性浴孫中算−クロロ過安息＠−酸（ＭＣＰ ＢＡ）のごとき過酸で処理して式■のオキ７ランを産生ずる。式■のオキシラ／ はメチレンクロリドのごとき不活性浴謀中戚で処理され、式■の７２−テトラと ドロフラン化合物に加え、対応するトランス−ＪＩ！狂体−を産生ずる。典型的 な適した酸としてはＭＣＩ％ＩｉＢ、、！ｉ、５０．のごとき鉱酸おらｎる。シ ス−■およびトランス−■テトラじドロ７ランの混合物は、偽えは合ａ百俵化学 省には既知の通常のクロマトグラフ技術により分離され、またはそｒＬｇ：）を ■（ＬＧ−ｔ）Ｓｔ）、ＣＭ、）ＫｔｍＬ、ｆｉいて−Ｊ’−Ｃ鴫−（Ｃ＝ｃ　 ）　−ｃ　（Ｒ，）　、　、　−Ｉ−ｃＥ、−ｃＨ−ｃｕ−Ｃ＝ＣＩｔ、）、。 −４１’−ＣＭ、　（Ｃ；Ｃ）　Ｃ’ＥＩ、！’！九Ｒ２〔（式中、ｊＦ、　Ａ ｙ、　ｐ、　　ｒ、蓼、鵡、Ｒ，およびＲテは前に定義したとおり〕、これらは 対応する酸からアルカリ金属水素化＊＜ガえばＮｄ】またはアルカリ土類水素化 物（例えばＬ’ａＨ、）またはアルカリ金＾アミド（例えばｈａ−１￥ｌｉ、　 ）のごとき塩基との反応により、ＤＩｉＦのごとき非プロトンａ浴謀中でＭ生さ れる〕 のどとｔ！Ｑ−で表わされるアニオンとの反応により式Ｉす化合ｑ！！ｊ（Ａは ｔｌＩ木であり、ＢおよびＣは各々（、’＃、であるンへ変換さｎる。Ｑ−とシ ス−Ｖｌ／）ランス−■の反応はＬｊＭＦ工たはＩ）ＭＳＯのごとき非プロトン 性溶媒中、２０′Ｃから１００℃の温度で実施される。乙ニーＩおよびトランス −■の混合物はクロマトグラフィーのごとき通常の分離技術を用いてヰ岨および 分離されるであろう。 τ■のシスー松よｒ■卜うンスー＋ドラヒト００７ラン（ｋ金子（ヱ塩基〔内え ばピリジン〕存伍下メチルスルホニルククリド（Ｍａｒｌ）で処理すると式％ｌ ｌ　（Ｘ＝＜）Ｓｏ、ＣＭｓ）のメジラードを産生する。１Ｌ合物ｖｘ＋ｚＱ− ＣＭに定繞したとおり）で非プロトン＃ｊ媒中で処理されると式１（Ａ−０，Ｈ −Ｃ−ＣＭ、）の化合物を産生ずる。 式Ｉの化合物は七のｍ造において少くとも２つの不整炭素原子を侮ち、即ち、そ ｎらは１型の２−８よび５位に、またに１型および１８型の５員環化合物の２− および４−泣に泣値し％七の絽来典なった立体化字典性体形で存在できる。ｌの 立体化学異性不形およびその桑字釣に受容される原付Ｊ塩は本発明の範囲内に企 図されている。 ｌの立渾化宇Ａ在体は各々シス−およびトランス−形として辰ゎされ％　（Ｃ， Ａ、、７６、インデックスガイド、セクションＩＶ、７．８５（１９７２）に記 載されている規則に従うと）％１Ｅ法に工り分離される。を合よく用いることが できる過切な分Ｉ＠法には、処えは選択的結晶化および占えばカラムクロマトグ ラフィーのごときクロマトグラフィー分子Ｅ法か挙けられる。 ！体化学的豆体配諷はすでに中間体（■および■）で画定されているのでこの段 ＃またにさらに初期の段階でもシス−およびトランス−形を分離することが可能 であり、それにより対応する１１７の形はｌ！ＩＪＫ示した方法によりそれらか らｅｊ！されるであろう。そのような中間体の２Ｌ−およびトランス−形の分能 は、式Ｉの化合物のヱｌく常法により夾凡されるであろう。 １ｆ）ｚ２−およびトランス−形はざらにそｎらの九字泊注異注体へ、〔（剰− 乙ムｌ−１−’　”　、を刊−トランスおよび（−Ｊ−）ランス〕当５ｉ者には 成句の方法論を応用して分割さルる。 ス牛−ム２は式１．Ｉ型の化合物の立体ｑ＃異的合成を例示している（乞ニー系 列、Ａ−酸素）。 スキーム３および４は式Ｉの化合物の■および…型の製造に有用な通運の反応を 例示している。 スキーム２（１型） （壇）　　（■）　　　　　　　　　　　（Ｘ）　ｊ（１１１１ｔ／Ｐｔ０ａＩ ）　ｉ　１ＡＨＣｈＤ スキーム２に示したごとく弐ｌの化合物と式■のジメチルアセチレンジカルボキ ラフートのごときジェノフィル間の水！Ｅ硯貴中のテイールスーアルダー反応〔 ＲｉｔｉａｏｓｔおよびＢｒａａＬｏｗ、ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ−１０２、７８１６（ １９８０）の方法に従って〕により式Ｘの付ｍｙが産生される。アダム臼金触媒 上のＸの牛−水素添加に硯いてのアルカリ金＾水酸化物による加水分解により弐 瀉の二ｍＶ得る。 メタノール／メチレンクロリド中での刈のオゾン分解に貌いてジメチルスルフィ ドで後処理すると単離されないジビルリン酸を得、それはに接塩基性条件下過酸 化水累は水素化アルミ二つムリテクム（ＬＡＮ）のごとき試薬で還元されて式測 のジオール９を得る。ジオール類をｌ化字当重のベンジルプロミドのごとき保Ｍ Ｅ巣（Ｐｒ　Ｘ’　塩基または無水酢酸の存在下処理すると証および／または道 ■ｃＬを得る。ソおよび’１：ｌ　Ｖａの両方の化合物とも本発明の化合物を製 造するための有用な−となる中間体である。例えは藷の遊離水酸基は最初によく 知られている方法および試桑を用いて−ＯＳ　Ｏ，Ｍ　ａ、−ａＳυ、ＣＦ、、 ＩまたはＢ１−のどとき脱離基へ変換される。脱離基を米国特許４．５１８．４ １５号の方法に従った１−Ｂ−アゾリルアニオンに置換し、続いてＷＩ単単条条 件用いる脱ベンジル化により（：）　−７２−■な得る。Ｒ２の尋人にスキーム ２において１梃の化合物を立体特異的方法で提供する際に示したごとく本分野で はよ（昶らｎた方法論九よう焉成されるＣもしく會−１Ｍ鬼を用い、遊岨水戯基 のメシル化な経てメシル基のＱ−による求核的ｒＩＬ換反応により基Ｑ力Ｓ導入 される。得られる化合物は標準的条件を用いて脱保腹し、メシル化アゾリル７ニ オン処理により立体特異的椋式で１型の化合物が５！出される。２会なら、九の 導入は■ですでに紀散したごとく、■αへの同じ一連の反応を行っても過酸され る。 化合ｉｎｎは位＃Ｌ特異的にラクトンへ変換できる〔スキーム２には示されてい ないが、夷九例６９（αＩ　＋　（ｂ）を参照されたい〕。ラクトンは当業言に は既知の方法により式■の乙五−化合物へ変換できる。式■のシス１ヒ合物はそ スキーム３（目１ （ＸＶＩ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｘ■）スキーム３は式ｌの化合物の ｉｔ裂（Ａ−Ｃ−Ｃ１ｉ、：Ｂ−Ｏ）の２−およびトランス−形の製造のための 一連の反応な示している。 Ｋ　ＸＶＩ　（Ｆ）　ｔ　ｓ？　’／　ラフ　（英国％ｆｆＧ、Ｂ、２０９９８ １８Δ＆ｌＥって製造される］をＤＭＦまたはＬＩＭＳＯ中Ｒ１−置換ジアルキ ルマロン酸エステルアニオンで処理して式Ｘ■の（±）−Ｖｘ−ラクトンを対応 するトランス−異性体との混合物として得る。Ｘ■と水素化アルミニウムリブラ ムまたは水素化ホク累リチウムのごときに栗との反応によりトリオール中間俸を 得るがそれは阜離されず、ｆＲ（例えば濃１ｉｃｅ　）で処理すると式Ｘ■の（ ±）−−ｙｘ−テト２ヒトｏ７ンンをその（±）−トランス−異性体との混合物 として得る。Ｘ■の式■のアルデヒドへの酸化に続いてＲ，ＭＯＸ　（グリニヤ ールに条）で処理するとＸｖＩｃＬを得る。Ｘ■またはＸ［ａをスキームＩＫ従 った■と類似の方法で処理すると勧型の化合物を得る。 スキーム４は式■の化合物の１ｉ塁（Ａ−１１−Ｃ１ｉ、；Ｃ−＠累）　（−１ ｍ）−シス−お工び（±）−トランス−異性体の製造のための一遍の反応を示し ている。 各＆に入手司舵な式ＸＩＸの７リールメチルア七タートを塩基（例えばＤＭＦ中 のＪｖαＨ）存在下炭酸ジメチルまたはメチルクロロホルマートで処理すると式 豆のアリールｙ！Ｌ換マロナートが産生される。標準条件下（例えばＮａＣ）Ｅ ｔＮａｌｉ／ＬＪＭ　／　）において弐ＸＸＩの”＋、Ｒ冨−に換アリルプロミ ド（７′ｉｌｉ販されている。例えばアルドリップ）で′ＡＸなアルキル化する と式ｍの置換ブテンか産庄される。ＬｉＢＨ，、ｔ’α（”４）！、水素化アル ミニウムリチウム！たは水素化アルミニウムシイツブデルリチウムのごとき水素 化金Ｊｌｌｉ還元試礒でマロン版エステル部分を選択＆ジに還元すると式煎の１ ．３−プロパンジオールを得る。 ■を掌−クロ口過安息香数のごとき過酸で処理すると式℃匹のエボキ／ドを与え 、それはスキームｌの■から■への変換のごとく酸で処理すると弐Ｄ■の（±） −トス−ジオールなその（±）−トランス−異性体とともに得る。スキーム２に 促ってｘｘｖ？：処理するとｕ＋　型の化合物な得る。 ｘｘｍ％を臭素および塩基（例えばピリジン）で処理すると式ＸＸＶＩのフラン メタノールの（±）−ｙ：ｘ、−異性体をその（±）−トランス−異性体との混 合物として得る。水酸基部分を保龜し、Ｑ−による処理に続いて酸で脱保護する と式ル備の（±）　−７Ｘ−および（士ンートランスー威換７ランメタノールを 得る。アゾール部分の導入は心１の遇点水ｆｆＬ基メシル化し、アゾールアニγ ンとで式ｌのｍ型の化合切を得る。 スキーム５は式１のテトラヒドロフラン化合物（１型）（Ａ−歌集、Ｂ　、　Ｃ −−ＣＭ、−）同様に式ｌのオキセタン化合物ＣＩＶ型）　（Ａ−酸素、Ｂ−Ｃ Ｍ、およびＣ−直接結合〕の７２−　　およびトランス−形の製造のための一連 の反応を示している。 式后（のクロロメデルアリールクトンを式ＸＸ１１７）Ｒ，／４−置換アリルプ ロミドのグリニヤールに果させ、式ｎ■（，５−４）ＩＦ）１１！換ベンセノー ルな産生する。ＸＸＩＸおよびＸＸＩＸａのアゾール７ニオンとの反応続いて、 そのようにして生成した生成物を過酸で兎埋すると式ｍの１゜２−オキソ−４− アリール−５−アゾール−１−イル−４−ベンテノールな得る。ｍをＤＭＳｕ中 々−で処理すると弐ＸＸＸＩ　　（異性体−１）およびｘｘｘｎｃ異注体−異性 の異性体の２，４−ベンタンジオール化合物を得る。 のどときヒトおよび１ｍ＃！Ｊ病原園に刈し通常の抗菌スクリーニング試練で広 い抗歯活性スペクトルを示す。 式ＸＸＸＩおよびｘｏｌの化合物は動物におけるインビボ試練において局所およ び経口で抗醜活性を示し、市販のケト；ナゾールと少くとも同等か＝たはより良 好である。 ＸＸＸｎヱたはＸＸＸｎをトフルクロリドおよび塩基で処理すると２−水酸基が トシラートに変長され、夙えはブデルリデクムのごときアルキルリテクム区果で の処理によつｃ−４のヒドロキシアニオンによるトシル基の分子内求核ｍ換反応 により式Ｉ、ｊｖ屋の（±）−シス−および（士ンートランスーオキセタンが産 生される。 式Ｘ　（ｌｆｆ１）のテトラ区ドロフランはスキーム５を用いてＲ＋４−＃Ｌ換 ズブテニルプロミド　５−２　）の箪初の反応１ｋＸＸＩの７リルブロミドＣ５ −１）に置き換えることによつ製造される。 夫　劇　一般 以下の夾九例において、２，４−ジフルオロ７エ二ルに等しいＡ、を待つ化合物 は各実施ガにおいて使用される２、４−ジクロロフェニル置換出発ｖＪ質に対応 する同等量の２，４−ジフルオロフェニル置換出発物ｊｔＫ＆き換え、以後は当 業者には既知の類似の方法を用いて合成される。同様に、２．４−ジクロロフェ ニルに等しい香を持つ化合物は使用されている２、４−ジフルオロ７エ二ルに対 応する同等量の２，４−ジクロロフェニル置換出発物質に置き換えることにより 合成される。 α−（２，４−ジクロロフェニル）−α−（３−プロペン−１−イル）−β−（ １１−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール（４０９）のメチレン クロシト（Ｉｔ）撹＃＃液に、冷却しながら（浴温〜０℃）２０分以上かけて憔 −クロロ過安息香酸（２４，；ｌ）を少量ずつ加えた。反応混合＠は放置して室 温まで暖め、−夜攬拝した。総計で２４時間ｙＬ拝後の反応混合物の薄層クロマ トグラフィー分析（ＴＬＣ）は出発物質の存在を示した。さらに講−クロロ過安 息香酸（７ｔ）を添加し、さらに１２時間ｙＬ件Ｙ：ａけた；出発物質にＴＬＣ では検出されなかった。均一な反応混合物を５００ＩＬｔすつの飽ｙＨ）ｙ（ｚ Ｂｓｃ）、　、　逆ｙＦｃＪＮＧｔＣυ８１食塩水で洗浄Ｌ　”Ｏｆ　ＳＯＸ　 １：　ｉＥ燥した。溶液をＦ遍してＡ’　ＴＡＲＳ　Ｏ４を泳ぎ、真仝下３５− ４０℃にて蒸発させて表記化合物を黄色タール賃固形物として得た（４７Ｆ）。 それはそのまま夷ゐ例２で使用した。 夾１１１Ｎ１の表記化合物（１０，４ｆ）のメデレンクロリで処理し、そのよう にして形成された混合物を１５５時間撹拌た。七の浴液を飽和ｈａＨｃｃ）、　 （２００紅ン、水（１００ｊｌｊ）で洗浄し、乾燥した（　ＭＱＳυ、ン。Ｐ遇 してＭｇＳＯ４を除去した後、Ｐ液は真空上蒸発乾固させた。得られたｍｇｗは シリカケル（３５０？）上２％メタノールな含むメチレンクロリドを浴出液とす るクロマトグラしたところ、２５ｇのより極性の低いζＸ−異性体（ｆｎ、ｐ、 １３０　１３１”ｃ）および２．３９のより極性の陥いトランス−異５体Ｃｍ、 １．１０４　１０６℃）を得た。 （±）−７スー５−（２，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−５−Ｃ（ｌ互 −１，２，４−トリアゾール−１−イルンメナル〕−２−フランメタノール、メ タンスルホナート ５．０ｆ（１５，２＜ＩＪモル）の実九例２０表記化合物を５０μのピリジンに 溶解した。ピリジン混合物を０−５℃に冷却して１．４７１ｉｌ　（１９，０ミ リモル）のメタンスルホニルクロリドを６加し、そのように形成さｎた反応混合 物は０−５℃にて３時間撹拌した。高真空下ピリジンを蒸発させた。Ｍｆｆｉを ５００ＩＬｔのメチレンクロリドに溶解し２５０ａの５Ｘ　ＮｃＬＨＣυ、で、 続いて２５ＯＮのＢρで抽出した。メチレンクロリド溶液を無７！ｃＭｇｓｖ、 で乾燥した後洟綱すると、６．２５Ｐの表記のイし合物な得た、Ｍ／ｍ、Ｍ２Ｏ ３゜ 実施例４゜ α−（２，４−ジクロロフェニル）−α−（３−プロペン−１−イルノーβ−〔 ｌβ−１，２，４−）リアゾール−１−イルノエタノール（５００〜）を溶解し たメチレンクロリド（１６ｍＬ）および！ＷｃＬｔｉＣＯｓ（１，５ｇ　）を含 むＸ（２９％Ｌ）からなる２相糸に％２時間以上かけて（撹拌しながら）ヨウ素 （４４７〜）のメチレンクロリド（１ｇｍ−り浴液を添加した。反応混合液は室 温にて一夜撹拌した。ｎ俵層を分離し、５九チオＴｋ威ナトリウムでｆ、今後Ｍ ｇｂｕ、で乾燥した。真空下蒸発させ、未変化の出発ＩＩＡ料および表記化合物 の２つの異性体な含む油状物を得た。２％メタノールを含むメチレンクロシトを 用いる分取用ＴＬＣＩｃより７６■のより極性の低い乙り一異性体を濃厚な油状 物として、および２３８〜のよりａ性メチンンクロリド（５偽Ｌ）に溶解した臭 素（２７６５１１９）を（！−（２，４−ジクロロフェニル）−α−（３−プロ ペン−１−イルノーβ−Ｃ１ｐ−２，２，４１リアノール−１−イルノエタノー ル（４７４１１？）のメチレンクロリド（５ｍＬ）５１稈＃を液へ０℃にて滴加 した。反応混合９１Ｊは１ｄｉＦ関攬袢した仮メチレンクロリドＣＴｏ第しンで 希釈シ、水（３０ｆＡＬ）　ソ’）’ｆｋ”ＦＡ和ＮＬ０ＬｋｉＣＯ，テ洗浄シ タ。有憬層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、Ｘ臣下蒸発させると未変化の出発ぷ鞘およ び表記化で物のｙｘ−およびトランス−異ａ坏の混合物である良厚な油状物な得 た。酢酸エチル：ｎ−ヘキサンを用いる分取用シリカゲル薄層プレート上のクロ マトグラフィーにより、２９〜のより極性の低いシス−異性体を濃厚なｍ状襖と して、６２■のよつ極在の高い−Ｌ２二こｌ−異性体％を濃Ｉ！＃な油状物とし て、純粋な異性体？：４だ。 に　　ｆｉ　　６゜ ３．２９２（１４，９ミリモル）の１−（４−とドロキクフェニル）−４−（１ −メチルエテル）ヒヘラジンをＺｏｏ悔りのＬ）ＭＳＵＩ／Ｃ懸濁した。０．６ ６ｆ（１ｂ、４ミリモル）の／Ｖｔ０ＬＢ（６０Ｘ泊分散液〕を懸濁液に加え、 室温で３０分間攬件した。３．２９Ｆ（１４，９ミリモル）の実施例３０表配化 合″４！Ｊを添加し、生成した混合物は７５℃にて１ｆＩｉｆ閣挑拝した。混合 物な１リツトルのメチレンクロリドに注ぎ、メチレンクロリド層は１リツトルの Ｈ，０で３回抽出した。メチレンクロリド層を無水ＭＱＳＯ，で乾燥して良緬す るとゴム質物質となった。ゴム質物質はシリカクルでクロマトグラフィーな行い 、リットル当り２紅の濃ｓａ、ｕｓな含む２　Ｎ　Ｍｅ　ＯＨ／　（’　Ｈ２Ｃ １＊で溶出した。 ５．０２９の物質が得られ、それは活性炭処理し、ヘキサン／メチレンクロリド から再結晶すると表記化合物を固形物として得た、ｍ、１．１０７　１０９℃、 Ｍ／、、Ｍ”２工二ル）テトラヒドロ−２−（ｌｆｉ−１，２，４−１リアゾー ル−１−イルコメチル）−５−：ｙラニル〕メト中シ〕フェニル〕ピペラジン（ ８１０■）のメタノール（８講Ｌ）溶液をＭＣＩＩ　／イソプロパツール溶液で ｐＨ６，７にＡｌｌした。アセトン（０，２１１１ｊ）およびシアノ水素化ホウ 素ナトリウム（ｘｏｏａ９）を添加し、反応混合物は室温で７２５＃間撹拌した 。減圧ロータリーエバポレーターによりメタノールを除去し、水（５０ｍｌ）を 工えた。５％ＩｊＬ＊カリクム水浴液で水相のｐＢな９に祠祭し、メチレンクロ リド（７５ａｔＸ　２　）で細めした。メチレンクロリド梱出液な乾燥しくＭｙ ＳＯＪ−４空下蒸発させると粗生成＊（ｓ２ｏａｇ）＆得、それはシリカゲル（ ６０？）にてクロマトクラフィーにかけた。２−４％メタノールを含むメチレン クロリドによる浴出によりＷｒｍの表記化合物な得（２２５ｍｇ）％それをエー テル性ＨＣｊで処理し。 表記化合物の二塩酸塩を白色固形物として得た、惟、１゜１７０−１７５℃。 元素分析：　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｃ）！、　３ｔｉＣ１；として１算＊：Ｃ，５０， ６８；Ｂ、５．６８；Ａ’、１０．９４％笑測［：（、’、５０．９０；Ｂ、５ ．８３；Ａ’、１０．９　　％−（２，４−ジ／ロロフェニル）テトラヒドロ− ５−２３６ダ（１，４７ミリモル）の４−（イミダゾール−１−イル）フェノー ルをｌ　０ａｔｆ）ＤＮＳＯＫ溶解した溶液に７８９（１，６１ミリモル）のＮ αｈ（ｓｏｙＡｍ分散液）を添加し、生成した反応混合物をＮｍにて３０分間撹 拌した。５００Ｗｊ９（１，２３ミリモル）の実施例３の表記化合物を加え反応 混合物は７５℃にて１０時間撹拌した。 反応混合物を２５０鯰のメチレンクロリドに注き°、２５０ａｔｇＱＢ、０で３ 回抽出した。メチレンクロリドを無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥し、濃縮するとゴ ム質物質となった。ゴム質物はシリカゲルにてクロマトグラフィーな行い、す７ 　トｋ　当’）　１　ｍ”’　１ｉ４ｋ　！’ｋｌＯＨｔ　含（ｊ　Ｉ　Ｘ　Ｍ ｅＯＭ　／ＣＨ，ＣＢ。 で浴出すると３７９４の表記化合物を得た１Ｍ／−１ｒ２８６１１９（１，７８ ミリモル）の４−（１β−１，２゜４−トリアゾール−１−イ／Ｉ／）フェノー ルを１０１１７のＤＮＳＯＫ溶解した。１０３１１９（２，１４ミリモルンの、 ７ＶｃＬ１１（５Ｑ　、％油分散液）を添加し、生成された反応混合物は室温に て３０分攬拝した。６００■（１，４８ミリモル）の実施例３の表記化合物を工 え、生成する反応混合＠は７５’Ｃにて３時間撹拌した。反応混合物は２５０紅 のメチレンクロリドに注き、２５０−のＨ，Ｑで３回抽出した。メチレンクロリ ドを無水、’ｌｌ　Ｑ　Ｓ　Ｕ、で乾燥し濃縮するとゴム質物となった。ゴム質 物はシリカゲルにてクロマトグラフィーを行い、リットル当つ１ＷＬｔの＠Ｎｉ ｌ、ＯＨを含む１％Ａｔ　ａ　（Ｊ　Ｚ／　／　ＣＨ２Ｃ４で溶出すると４３４ １に９の表記化合物を得た、Ｍ／、、Ｍ　４７２゜ ２６０１１ＩＩｉ（１，９Ｑミリモル）の４−区ドロキシベンズアミドを１０紅 のｔｉｈｉｓｕにｆ＃解した。７６ＩＩ９（１，９０ミリモル）ＱＮａＭ　（６ ０％油分散液１加え、生成する反応混合物は室温にて３０分間撹拌した。８１３ Ｉ９（２，０ミリモル）の実施例３０表記化合物を加え反応混合物は７５℃にて ３時間ｙＬ拝した。反応混合物な２５０３１７のメチレンクロリドおよび２５０ １Ｌｔ（ＯＨ，０に注いだ。５ｊｌｊの５０ｚＮａＯＨを添加し、生成した混合 物を５分間撹拌した。メチレンクロリド層を分離し、別の２５０１ｄ、ｆ）Ｂ、 ０で洗浄した、メチレンクロリドを無水ＭＱＳＯ，にて乾燥し濃縮するとゴム質 物となった。ゴム質物はシリカゲルにＪるりｐマドグラフィーを行い、リンドル 当り１Ｈの＠ＮＨ，ＯＢを含む１％　Ｍｅ　Ｏｌｌ　／　ＣＨ，Ｃｌｔで溶出し 、２７０■の表記化合物を得た、ＭＦ−１七　４４８゜２．４−ジヒドロ−４− Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジル〕フェニル）−２− （１−メデルプロビル）−３Ｂ−１，２，＋−トリ１ゾール−３−オン（Ｊ、Ｈ ａｒｒａｓら、Ｊ、Ｍｇｄ、Ｃｋａｖｍ、、　　１９８４　。 ２７を、ｐ８９４−９００に紀１されているごとくして合成した）を５Ｑａｔの 乾燥ジメチルスルホキ７ド（ｍｓｏ）に＃！解したｆ＃液に、ＮａＪｉ（Ｕ、　 ＯＢ　７り、３．ｅミリモル）を加え、混合物はＭ温で１時間撹拌した。（：ノ ーシス−２−フランメタノール、５−（２，４−ジクロロ７エ二ル〕テトラヒト ｃ’−ｓ−ｃｔｘｇ−１＋２＋４−トリアゾール−１−イル〕メチル〕メタンス ルホナート（１，２１８Ｐ、３ミリモル）の乾燥ＵＭＳＵ（２５就）溶液な室温 にて画工した。反応混合物を８０℃にて５時間ａ拝した。 混合物はｗｉｔで冷すし、ｓ　ｏ　ｏ　ｙｒｖ　ＥｔＯＡｃＴ！希釈ＬＨ１０で 数回洗浄した。有機相はｈｉｇｓｕ、にて乾燥した。溶ｇを蒸発させるとゴム質 物を得た。このゴム質物をニーチルとｙＬ拝し、０．７０　Ｏｆの表記化合物を 固形物として得た、ＭＦａ、Ｍ　　７０４゜ 一ジクｃ１０フェニル】テトラヒドロ−２−（（ＩＪ９−１゜２．４−）リアゾ ール−１−イル）エチル］−５−：ｙうｌ−７七デル−４−（４−ヒドロキシフ ェニル）ピペラジン（１，１４５ｆ、　５．２ミリモル〕の乾燥ＤＭＳＯ（１５ Ｍｊ）溶液にＮＧＨ（０，１３７り、５．７ミリモル）をさ加した。そのように して得られた混合物なＮ温にて１時間ｒｊｔ拝した。実兄的３の表記化合物（１ ，９０（１゜４．７ミリモル）Ｑ乾＠ｔ）ＭＳＣ）　（２５紅ン浴液をｌＯ９か ら１５℃にて崗加した。七のようにして形成された混合物は放置してＮａまで暖 め、層温にて１５分間ａ、＃シた。続いて＆台豐は８０℃にて５時間撹拌した。 混合物を呈＠マで冷却し、ｓ　ｏ　ｏＩＲｔｉｏ酢ｆｌｌｘチ＃　（Ｅ寥ＯＡｔ 　）　ＩＣて希釈し、胞和ｈａｃｌ溶液で数回洗浄した。有機相はＭ　Ｑ　Ｓ　 （ｊ、にて乾燥した。溶媒を蒸発させてゴム質物を得、さらにそれをメチレンク ロリド／メタノールＬＸ１０．１ｍｌ　　Ｎｕ、ＯＨで浴出するシリカゲルクＨ ？）グラフィーＫかけて精製されたゴム質物を得た。このゴム質物を１００紅の ジエチルエーテル／メタノール５％と撹拌し、１４０ｔｔＶ表記化合物を固形物 として傅た、ＭＦａ、Ｍ　　５３１゜方法Ｂ： ６５６ｍ９の５−（２，４−ジクロロ７エール）テトラとドＨ−５−（（１＃− １，２，４−１リアゾール−１−イル〕メチル〕−２−フランメタノール、５２ ４Ｍ９のトリフェニルホスフィン、４４１確の１−１セチル−４−（４−ヒドロ キシフェニル）ピペラジン％！ヒＵ、４−のジインブロビルアゾジカルボキシラ ートを溶解したテトラヒドロフラン（３５ａｕＬ、水素化リブラムアルミニウム （ＬｉＡｌＭ、）上で再蒸留したもの〕溶液をＮ温にて一夜ｙＬ拌した。真空下 テトラヒドロフランを蒸発させ（温度７０−７５℃）、残渣はシリカゲルでクロ マトグラフィーを行った（１２０ＷＬｔ、、カラム＠　３　ｃｒｐｒ　）。２− ３ｚメタノールを含むメチレンクロリドで浴出し、部分的にｍ製された生成物な 得た。分取用薄層シリカゲルプレート上での再クロマトグラフィーにより表記化 合物を固形物として得た（６０Ｍ９）。マススペクトルにより火定された分子式 はＣ−Ｈゎｕ、ｓ、ｃｔ、であった。 方法Ｃ： １−アセテルー４−（４−ヒドロキシ７エ二ル）ピペラジン（１１３Ｍ９）のジ メチルホルムアミド（２ａ）溶液に水素化アトリウム（２０ダニ６０％油分散液 ）を添加した。混合物は５０’ＣでＩＲｒｊＪＭＪ熱した後放置して室温まで冷 却し、１−ＣＣ２−（２，４−ジクロロ７エール）テトラヒドロ−５−（ヨード メチル）−２−７うニル〕メチル）−１＃−１，２，４−トリアゾール（１５０ ダ）？よび１８−クラウン−６−エーテル（９，ＯＷｋｇ）で処理した。反応液 は８０℃、７２時間加熱した。ジメチルホルムアミド（１）ＭＦ）を真空下蒸発 させ、残渣に水３０ム）を加えた。水相を酢酸エチル（５０ｊｌｌｊＸ２）で豫 出した。何５！佃出液な乾燥しくＮ〜５Ｏ１）、真壁下蒸発乾固させて粗生成′ ＠を得た。メチレンクロリド／メタノール（５８１）を浴出液として用いる７リ カグル（１５紅）でのクロマトグラフィーにより、実施例１１の方法ＡＮよびＢ で得られた生成物と同一の純粋な化合物（２０■）を１つの分画に得た。 ２−メルカプトピリジン（ｏ、３３３’？、　３ミリモル〕の乾燥Ｌ）ＭＳｔ） 　（５ｒＬｔ）浴液にアルゴン（Ａｙ）　Ｍｌ囲気下、０″から５℃にてΔ’ｃ ＬＨ（０，０７９ｆ、　３．３ミリモル）を添加した。そのように生成された反 応混合＊は００から５℃にて３０分間ｙＬ拝した。実施例３０表記化合物（０， ６０９ｆ、　１．５ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（１０Ｍ）浴液をＡｒ　下５“か ら１０℃にて？１ｉｃ２Ｌ！シた。混合物は６０℃で４時間加熱した。七の混合 物は放置して室温まで？ｉｅｒヨし、２５０−のＣＢ、Ｃｔ、で希釈して数回Ｈ ρで況浄した。！ｆ！！相はＭＱＳＱ、で乾燥した。俗悪をさ発さゼてゴム漬物 を得、メチレンクロリド／メタノール１％／ｌ）、ＩＮ　ＮＭ４０＆で浴出する シリカゲルクロマトグラフィーにより０．２１８９の表記化合物をゴム質物とし て得た、実見１１ｐＨ３の表記化合物ＣＩ？、２．４６ミリモル〕、４−ピペラ ジノアセトフェノン（１ｆ、４．ｓ９９ミリル）およびトリエチルアミン（０， ５Ｆ、４．９ミリモル）をトルエン（２０ａｔ）に加えた混合物を畝日加熱還流 した。 反応混＆物は真空下蒸発乾固させた。？ｍ状残澄をメチレンクロリドで５出し、 有ＶＲＦＩｋは水で況浄代乾燥しく殉Ｓｑ）真徂下濃−すると油べ物を与えた。 油状物をメチレンクロリド／メタノール１％で浴出するシリカゲルクロマトグラ フィーにかけて表記化合物な油状物として得た＜０．４２９）、Ｍｉａ、ｈｉ　 　５１４゜２．０３ｆ（５，０ミリモル）の笑ゐ例３の表記化合物を２５就のｌ ）ＭＦ　Ｉｃ溶解した。アジ化ナトリウム（０６５り、１０．０ミリモル）を工 え、生成した混合物はＪｙ　下１００℃にてｌＯ０時間撹拌た。反応混合液を３ ００Ｊｌｊの酢飯エデル（ＥｘＯＡｃ　）および２００奴のＭＦＯ中に注ぎ、そ の混合物は５分間ｙＬ拝した。ＥｘＯＡｃ層を分離し、別の２００ａｌｆ）ＩＩ 、０で洗浄した。ＥｔＯＡＣ層を無水Ｍ　Ｑ　Ｓ　Ｑ、　　で乾燥させ濃縮し、 １．６７Ｆの表記化合物な得た、ＭＦ、、Ｍ”３５４゜ 実施ｆ１！１５゜ （±）−クス−５−（２，４−ジクロロフェニル）テトラ５ＱｎＪの無水エタノ ールに溶解した１、６７ｆ（４，７３ミリモル）の夾施例１３の表記化合物を２ ００〜の５％Ｐｄ／Ｃ触謀ｔｔ用触座６℃にて３時間氷菓添加した。溶液を濾過 して触座を除去し、Ｐ液を一編して１．６Ｏｆの表記化合物な得た％Ｍ／ａ、Ｍ 　　３２８゜笑　２ａｌ　　例　１６゜ （ｔ）−７２−Ａ’−ＣＣ２−（２，４−ジクロロフェニル）テトラとドロー２ −（（１７／−１，２，４−）リアゾーンアミン、５−（２，４−ジクロロフェ ニル）テトラヒドロ−５−（１μｍ１．２．４−トリアゾール−１−イ＃　）　 ）ｔ　？Ａ／の”Ｈ！　’４　（２５０ｍＡ　）溶液を０−５℃に冷却し、３， １９ａｔ（２２，９ミリモル）のトリエチルアミンおよび２．９４ＪｌｌＡ　（ ２ｔｌ、８ミリモル）の無水トリフルオロ酢鈑を添加した。そのようにして形成 された混合物を〇−５℃にて３時間ｙＬ＃Ｌだ。反る混合物を２５０紅のメチレ ンクロリドに注ぎ、２５０ｍｔｆ）Ｈ，０で２Ｆｇ！洗浄した。 有機層を無水Ｍｇ５Ｏ，Ｔ”乾燥ｖｋｌｌａｌＬ、　７．５７１７）ｉＥ化合物 を祷た５Ｍ／−５Ｍ　４２４゜ ５．０ｆ（３７，３ミリモルンの１−ヒドロキ７−６．６−ジメテルー２．４− ヘプタシイ／および１４．８ｆ（４４，７ミ！ｊモ＃）の四Ａ化炭ｚノｃＭｔＣ １，（２５０ｍ）溶液を０−５℃に冷５し、それにＩＺ、７ｆＣ４１Ｌ４ミリモ ル）のトリフェニルホスフィンを添加した。生じた混合物は０−５℃にて２時間 侠件した。反応混合物を約５０１Ｌｔまで無軸し、１リツトルの石油エーテルに 注いだ。 混合ｖＪは１５分間撹拌し、石油エーテルをデカントして除いた。油状残盪は１ ５分間術しい１リツトルの石油エーテルと攬Ｉ半し、衿びデカントして除いた。 合併した石油ニーチル佃出液を濃縮して油状物を得、さらにそれをシリカゲル上 石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーを行って６．８７２の表記化合物を 得た、ＭＦ、、Ｍ＋（：）−乙ゑ−Ａ’−（（２−（２，４−ジクロロフェニル ）ルー１−イル）メチル）−５−：ｙシェル〕メチル〕−ｓ７．０７り（１６， ７ミリモル）のＮ−ＣＣ２−＜２．４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２− ｃ（ｘｐ−ｘ。 ２．４−トリアゾール−１−イル）メチル）−５−：ｙラニル〕メチル〕トリフ ルオロアセトアミドのＤＭＦ　（５０ａＵ）！液をＡｒ下、０−５℃に冷ヨし、 １．０Ｆ（２０，９ミリモル）のＡ’ｃＬＨ（５０！Ａ分ＢＭ）を添加し、生じ た混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＯ−５℃に冷却し、２０１７ のＬ）ＭＦに溶解した５、８７ＰＣ３４，５ミリモルノの１−ブロモ−６，６− シメチルー２，４−へブタジインを３０分以上かけて隔部した。反応混合物は０ −５℃にて更に１時間撹拌した。高真空下ＤＭＦを除去した。油状残？ｉｎ１リ ットルのメチレンクロリドおよび１リツトルのＨ，ＯＫ溶解し、混合物は５分間 撹拌した。有偵層を分離し、無水Ｍ　Ｑ　Ｓ　１，１．で乾燥後洟編してゴムｉ ｔ物を得た。ゴムｆＬ物にリットル当り０．５Ｊ１．！の濃Ｑ　ＯＨな含む０， ５％Ｍ　ａ　Ｕ　Ｈ／Ｃｇ　Ｃｌ、で浴出するシリカゲルクロマトグラフィーな 行い、３．４９ｔｆ）表記化合物を得た、（６，６−ジメチル−２，４−へブタ ジイン−１−イルノテトラヒドロ−５−（（ｌＢ−１，２，４−１す７ゾールー １１ル）メチルクー２−フランメタンアミン３．９４ｆ（７，２８ミリモルンの 実施例１８の表記化合物のメタノール（ＮａＯＨ，４５０ゴ）溶液に５０１の８ ．０および４．２８ｆ（３１，０ミリモル］の炭酸ナトリウムを６加した。その ようにしてできた混合物はアルゴン下、Ｎｍで一夜撹拌した。減圧ＴＭｍＯＨを 除去した。残渣な１リツトルのＣＨ２Ｃｔｔ　　に溶解し、それに５００ｄのＨ ，Ｏな工えた。その混合物は５分間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｍｇ５Ｏ， で乾燥大濃縮すると３．１４Ｆの表記化合物を得た、Ｍｌａ、Ｍ　４４６゜ ｆト’ｙｅＹａ−Ｎ−ｊテｋ）−５−Ｃ（１＃−１，２゜４−トリアゾール−１ −イル）メチル）−２−７ランメンアミン、５−（２，４−ジクロロフェニル） 、＃−（６゜６−ジメチル−２，４−ヘプタジイン−１−イル）テトラヒドロ− ５−（１，１９−１，２，４−）リアゾール−１−イｈ）ｉデル〕のＭ−υＢ（ ｌｏｏｔり溶液に＆８４ｘｔ（１０９ミリモルンｆ）３７Ｎホルムアルデヒド水 溶液を加え、生じた混合物は２時間還流した。混合物を０−５℃に冷色し、４． １２Ｆ（１ｏ９ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを３回に分けて添加した。 反る混合物は〇−５℃にで１時間撹拌し、続いて室温にて１８時間撹拌した。減 圧下ＭａＣ）Ｈを除去した。−！Ｓ渣を５００鯰のＣＭ、Ｃ１，、および５００ 　；ａｌｆ）　Ｈ，０に溶解し、得られた混合物は５分間撹拌した。有機相を分 離し、Ｓ水ｂｆｇｓＯ，で乾燥後ａ縮してゴム質物を得た。このゴム質物をリッ トルａ　’）　ｌ　ｍｌ（ＱａＡ”４０１”ｋ　含ムＩ　Ｘ　ＭＩ　ＯＨ／　Ｃ ’Ｈ，Ｃ６，テｆｊ　出する７リカグルクロマトグラフイーＫかけて１．０６　 ｆの表し化合物な得た、Ｍ／ｇ、Ｍ　　４６０゜実施例２１゜ （±）−シス−５−（２，４−ジクロロフェニＡ／）−〔Ｎ−（６，６−ジメチ ル−２−へブテン−４−イン−ｌ−イル）テトラヒドロ−Ｎ−メチル−５−（（ １＃−１゜２．４−トリアゾール−１−イル）メチル）２−７９ンメタンアミン １００１ｍ９（０，２２ミリモル）の実２ｉｉｉｌカ２００我記化会物のトルエ ン（２就）溶成に１．　Ｉ　ＩＩＬｔ（１，１ミリモル）の水素化ジインブチル アルミニウム（ＵＩＨＡＬ−Ｈ，１，□Ｍヘキサン浴液）を仄えた。生じた混合 物は室温で３０分間撹拌し、その後３５−４０℃にて一夜撹拌した。混合物は室 温まで冷却し、５０ａｔのＣＭ、ＣＩ、１０１１１４の２％／Ｖ　ｃ＆ＯＨおよ び２５−の１１，０を加え、混合物は１０分間撹拌した。有機相を分離し％５０ ＪＩｊのＢρで洗浄後無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｕ、で転機し％機箱してゴム状物を得た 。このゴム状物）！　！Ｊ　７　）　Ａｌ　’）　Ｉ　ＩＬｔｆ）７１７′ｖｉ ｉ、Ｏ１ｉ’ｒ：含ｔｒ　ＬＸ　ｋｂＯＨ／ＣＭ、ＣＩ、、で浴出するシリカゲ ルクロマトグラフィーな行ッテ２０ｍ９１Ｆ）表記化合物を得た、Ｍｌ、、Ｍ　 ４６２゜ル）フェニル〕ジエチルテオ力ルバメート５、（１（３１，０ミリモル ）の４．’−（ｌＢ−Ｘ、２．４＝トリアゾール−１−イルンフェノールのＤ＆ Ｆ（１００ａ）溶液に１，３６り（３４，０ミリモル）のＮａＢ　（６０Ｘ油分 散液］を添加し、生じた混合物は室温で３０分間撹拌した。５．７５Ｐ（４６， ５ミリモル）のジメチルデオカルバミルクロリドな加え、生じた反応混合物は８ ０℃にて４時間撹拌した。ｉｆ＆真空下ＤＭＦを除去した。残渣を５００ＪＪの Ｃｌ、ＣＩ、、および５００ｊ１ｊのＨρに溶解し、混合物は５分間撹拌した。 有機相な分離し新しい５００−の１１．０で洗浄し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　０４で乾 ｇＩ後ａ輪してゴム状物を得た。ゴム状物を無水ＥｈＯとダ砕して５．Ｏｆの表 記化合物を得た、Ｍｌａ、Ｍ　　２４９゜ 実施例２３゜ ６．１ｍ’（２４，６ミリモルノの実施例２２の表記１ヒ合物をアルゴン下２５ ０−２６０℃で１時間撹拌した。反応混合的はシリカゲル上リットル白つ０．５ ａの濃ｓ　ｇ、ｏ　ｇを甘む０．５九Ｍａ　ＯＨ／　Ｃ１１，Ｃちで溶出するク ロマトグラフィーを行って３．２Ｏｆの表記化合物を得た、ｙ／８゜Ｍ＋つＪＱ − 実施例２４゜ ３．２９ｆ（１２９ミリモル）（０％１ｓ例２３０表記化合物ｆ）Ｍｅ（ＪＨ（ １００ｍ　）　溶？ｆ［Ｋ　５０１Ｌｔｆ）　１０Ｘ　ＮａＯＨヲ加え、混合物 は１時間Ｒ流した。真空下Ａｆ　ｅ　（ｊＪ！？　ｆ！：除去した。水性混合物 のｐＨを６ＮＨＣｌ　で７にｐｎｉして中和し、ＩＱ□＋／、のメデレンクロリ ドで抽出した。メデレンクロリドを１００ＩＬｔのＨ，０で洗浄し、無水ＭＱＳ Ｏ，で乾燥し、溶媒を除去して１．９０ｆの表記化合物を得た、０．９１６ｆ（ ５，１７ミリモル）の実施例２４の表記化合物のＤＭＳυ（１５ｇ１ｊ）浴液に Ｑ、　２３５りのＮａＨ（６０３油分数液）をｍえ、生じた反応混合物は室温で ３０分間撹拌した。それに１．９１ＰＣ４，７０ミリモル）のシス−５−（２， ４−ジクａａフェニル）−５−［（１＃−１，２，４−トリ７ノールー１−イル ）メチルツー２−テトラヒドロフランメタノール、メタンスルホナートを加え、 生じた混合物は７５℃にて５時間撹拌した。反応混合安を５００１−ｔのメチレ ンクロリドに注）”、５０ＯＮのＨ，Ｏで２回畑出した。有機相を無水Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ，で乾燥し、＊ａしてゴム状物を得た。このゴム状物をシリカゲル上、リ ットル当ワ１１Ｌｔの濃Ｎｋ！、ＯＨを含む１％Ｍｅｔ）ｌＩ７ｃ鵡Ｃ４で溶出 するクロマトグラフィーにかけて表記化合安を得た、Ｍ／ａ、Ｍ４９０゜ メチル〕スルホニル〕メチル〕フェニル）−１＃−１゜２．４−）リアゾール ４５０ｍ９（０，９１９ミリモル〕の実施例２５の表記化合物の”ＩＣ４（１０ ０ｄ　）溶液な０−５℃に冷即し、５９０ＩＩ９の惰−クロ口過安息香ｔＲｃｓ ｏ〜８５％）を添加した。混合物は０−５℃にて３時間、ａいて足温にて一夜撹 拌した。反応混合物に１００１ＬｔのｃＩＩ、ｃｔ、および５０１１７の１０％ Ｎｃ＠ｃｏ、を加えた。生じた混合物は１５分間撹拌した。有機相を分離し、５ ０ｔｔｌｆ）Ｅ、０で洗浄した。有機相な無水Ｍ　Ｑ　ＳＩＪ、で乾燥し、濃縮 してゴム状物を得た。ゴム状物を無水チェデルエーテル中で摩砕して４０４ダの 表記化合物を得た、Ｍ／ａ、Ｍ　　５２０゜−１−イル）メチル：１−２−フラ ンメタノール、メタン己−２−フランメタノール、５−（２，４−ジク；ロフェ ニル）テトラヒドロ−５（（１！−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ ル〕の乾燥ピリジン（ｌｏｍ）溶液を０−５℃に冷却し、０２２仄ｔ（２，８４ ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを６加した。反応混合物は０−５℃にて ２時間ｙ、拝しｚ０ピリジンは高真空下除去しＺ。残ｉヲ１００Ｊｆ）ＣＨ，Ｃ Ｉ、、オＬＯ５０ｍｌノ５％、〜’ａｒｃυ、に溶解した。生じた混合物な５分 間撹拌した。 有機相を分離し、５０ｔＪ、（ＱＨ，０で洗浄後乾燥し％ＩＩＭして９７０１９ の弐配イニ合物を得１こ。 ５００ダ（２２７ミリモル）の１−メチルエチル−４−（４／−ヒドロキシフェ ニル）ピペラジンおよび１１１〜（２８３ミリモル）のＮａｇ　（５Ｑ％油分散 液）を１０ゴのＬ）ＭＳＯに溶解した溶液な室温で１時間撹拌した。 １０Ｌｔ（１）Ｌ）ＭＳＯに溶解した９７０■の笑五例２７０表記化合物なｎ加 し、生じた混合物は７５℃にて３時間撹拌した。反応混合云は２５０仄ｔのメチ レンクロリドに注いだ、有俵相七分離し、２５０ｒＪの１１．０で３回況浄し、 無水、４７　ｇ　Ｓ　（Ｊ、で乾燥した後良纏してゴム状物を得た。ゴム状安は シリカゲル上、リットル当つ２酎の濃ＮＨ，ＯＨを含む２％、％１ａＣ）Ｈ／Ｃ １ｌ、Ｃ１１，で溶出するクロマトグラフィーな行イ５．ｉ　ｓ　７ｑノ域Ｅｆ ｌｓ合物な得た、Ｍ／　ａ、　ｒｖＤ　３１゜マグネシウムの削り屑（１６，９ グラム〕を乾燥ジエチルエーテル（１，５ｔりに８濁しｒｓｇ、を撹拌し、アル ゴン雰吐気下％ヨウ累の結晶および４−ブロモブテン（２成）をｆＡ卯した。少 し後、反応が始まったら残りの４−ブロモブテン（１０１グラム）の乾燥ジエチ ルエーテル（５００ａｔ）溶液を緩かな還流を保つような速度で添加した。 龜加光了後、混合物は１時間刀ＰＡＲＲｔ、、た。２．４−ジフルオロベンズア ルデヒド（１００グラムンの乾燥ジエチルエーテルＣ４００Ｈ１）溶液な巳いて 緩やかな還流を保つように滴加した。混合物を２５８間加熱し、放置して室温ま で冷却した。フラスコの全内容物を２００ａｔの？塩酸を含む６１の氷−水上に 注いだ。有機相を分離し、水、ｇ　和Ｎ　ａ　Ｍ　Ｃ（Ｊ、　、水で洗浄し、乾 燥した（　ｌ１ｈＳ　Ｃ’４　）。 真空下エーテルな除去して粗５−ヒドロキシ−５−（２゜４−ジフルオロフェニ ル）ペンテンを油状物トして得（１３６，５ダラム）、それは次工程にそのまま 使用した。 工程ａかもの生成物（１３６グラムンの氷酢簸＜２ｏ。 ａ）溶液を？ｊｔ得し、水浴９約１５℃に冷却した。水（１６０μ）に俗解した 二酸化クロム（１４４グラム）な温度を４５−５０℃に保てるような速度で添加 した。 ム加児了後混合物（＝室温で２時間撹拌し、伏いて５ｊの水−水内へａき′ジエ チルエーテル（１５０Ｍ、＜　２　）で迫出した。エーテル抽出物を工程αのご とく処理して粗２’、　４’−ジフルオロフェニル−（３−）“テニル）ケトン を淡貢色国状物として得、シリカケル上、２０％メデレ／クロリドを含む九−へ 午サンを溶出液として用いるクロマトグラフィーを行った。所望の１−　（２’ 、　４’−ジフルオロフェニルン−４−べ／テンー１−オンをｔｔｒいくつかの 分画な真正上蒸発させて純粋な物’Ｊｉ、（８２グラム〕を得た。こｎは次工程 に便用された。 トリメチルスルホオ千ンニウムヨージド（１８４グラム）の乾燥Ｌ）ＭＳＯ（、 ８００ｔＬｔ）溶液を撹拌しながら（Ｎ！　雰囲気下）大量の泡立ちな避けるよ うにしてＩＶａＨ（３６，７グラム、６０％泊分散′ｇ、〕を工えた。混合物は Ｍ温で２時間攬件した。工程すからのケトンの浴液を（８２グラム）１反に加え 混合物を５０℃に加熱した。 ２時間加熱恢、反応液を室温１で冷却して６Ｅの氷−水中へ江き°ジエデルエー テル（２１Ｘ２）で迫出した。エーテル抽出数を工程ａのごとく処理して粗生成 物を油状物として得（７４，７グラム）、それは続いて７リカグル（１２００グ ラム〕上詐−へ平サンを溶出液とするクロマトグラフィーＫかけた。所望の生成 物な含む分画な合わせ真臣下蒸発させて純粋なオキシランを密度の小さい油状物 として得た（３６グラム）。これは１１５に次の工程に使用された。 トリアゾールナトリウム（３５グラム）の乾燥ｉ）ＭＦ（２５０ｊｌｊ）＠濁液 へ撹拌しなから（／’を雰囲気下）工程Ｃからのオキシラン（３６グラム）の乾 燥Ｄ＋’、ｆＦ（２５０ｒＪ）ｌ液を１０以内に添加した。混合物を８０−８５ ℃に加熱し、このｍ度で一夜撹拌した。室温まで冷却後、反応液を４１の氷−水 上に注ぎ入れ２ｊ量のジエデルエーテルで３回抽出した。エーテル迫出液は工程 ａのごとく処理して褐色油状物を与え、シリカゲル（１２００グラム）上ＣＭ、 ＣＢ、　　を溶出液として用いるクロマトグラ２イーを行った。所望の生成ｖＢ な含む分画な合わせ、真臣下蒸発させて純粋な１−（２，４−ジフルオロフェニ ル〕−５−Ｃ（１β−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルツー４−ペ ンテン−１−ｆ−ルをゴム状物として得た（３４．２グラム）。これは久の工程 に使用された。 工程ｄの生成物（３４，２グラム）のメチレンクロリド（９５ｏ！ｒＬｔ）！液 を氷−Ｍ　ａ　ＯＨ浴中で冷却した。この溶液にｙＬ拝しながら毒−クロロ過安 息香酸（２４グラム）ｆｊＩ：１５分以内で添加した。反応混合物は続いて放置 してＮ温まで暖め、−夜撹拌した。ＴＬＣはいくらかの未反応の出発物質の存石 な示したのでさらに惰−クロロ過安息香酸（５グラム）な尋人し、侃件なさらに ５時間続けた。反応＆に工＠αの方法に従って処理し、はとんど純粋な上記の名 前σ〕エタノール（３６グラム）な得、それはそのまま久の反応に用いられた。 工程−の化合物（３６グラム〕のメチレンクロリド（１５０ＩＬｔ）溶液にｙＬ 井しながらｐ−）ルエンスルホンｆｉ　（２３，１グラム）を加え、生じた混合 −は７２時間撹件した。混合物Ｉｔ飽和Δ〜”５（３００ａｊ八食塩水＜３０Ｏ ｒ−１）にて伝浄し、　Ｉ！Ｌ魚シｒ、：　＜ｓ、５（１）　ｏ　Ｋ空下俗悪を 蒸発させて笑参上純粋な−Ｚ、に−およびトランス−異性体の混合物を得た（３ ５．５グラム〕。異性体はシリカゲル（５ｑ）上、２％メタノールな含むメチレ ンクロリド（溶液リットル当り２ｍｔの＠ＮＨ，Ｃ）Ｈｆ含んでいる〕を溶出液 とするクロマトグラフィーにより分離された。 純粋な表記化合物の（±）−三一および（±〕−トランスー異性体を含む分画を 合併し、１０．８グラムのより極性ｍ、ｐ、９３　９６℃。 ５．９１ｆ（２０，０ミリモル）の（±）−乙二一５−（２゜４−ジフルオロ７ 二二ル）テトラヒドロ−５−Ｃ（ｌβ−１，２，４−トリアゾール−１−イル） メチルツー２−フランメタノールのピリジン（１ｏＯａｊ）＋ｉｌ液を〇−５℃ に冷却し、１，９３ｒＪ（２５，０ミリモル）のメタ７スルホニルクロリドを添 加した。住じた反応混合物は〇−５℃にて３時間撹拌した。高真空下ピリジンを 除去した。 Ｈａミラ　００　ａｊＩ７）ＣＭ、Ｃｔｙｃ溶解し、２５０１ｄの５％ＮａＨＣ Ｕ、１ｌＦｃいて２５０１Ｊ−ｆ）１１．０で迫出した。有機相は無水ＭｙＳＯ ４Ｔ：Ｅ燥し、ａ１ＭＬ１ニア、１９１　ｆ）表記化合’４Ｂ’ｌ得４．２４ｆ （１９，３ミリモル）の１−メチルエテル−４−（４−ヒドロ午シフ二二ル）ピ ペラジンおよび０．８５ｆ（２１，２ミリモル）のＮａＢ　（６０％油分散ｇ） の懸濁准を室温で１時間撹拌した。７．１９ｆ（１９，３ミリモル）の＊ｍ例３ ００表記化合物を溶解した５０−のＤｍｓ。 を１０分以上かけて添加した。反応混合物は７５℃で３時間攬件し、室温まで冷 却するおよび反応混合物は１リツトルのメチレンクロリドに注いだ。有機相？： １リットルのＨ，０で３回抽出し、無水ＭＱＳＣ）、で乾燥して濃縮した。 そのようにして得た残渣は７リカグル上、リットル当９１−のＩ！ＩＮＨ，ＯＲ を含む１％Ｍ　ａ　ＯＨ／　Ｃｆｉ、Ｃｌ、で滲出するクロマトグラフィーな行 い６．３ｆＱｌ形物を得、それを活性炭処理およびへ中サン／　ＣＢＩＣ８，か う再結晶して３．２０ｔｆ）表記化合物を固形物として得た、惰−ｐ−１０８− １１０℃　Ｍ／ａ、Ｍ　　４９８； 元素分析 計算１厘Ｃ，６５，１７Ｘ；Ｈ，６，６８％；Ｎ、１４．０８％；Ｆ、７．６４ Ｘ実測」瀘　Ｃ，６４，９６％；＃、６．６８九；Ａ“、１３．９３；Ｆ、７． ５１％５．５２ｆ（２９，０ミリモルンの１−ベンゾキシ−４−ｅ　トｏ　＃７ −２−７”５−ン（１）ＣＨ，Ｃ１，Ｃ１５０ｍ）　溶液な〇−５℃に冷却した 。１４．４ｆ（４３，５ミリモル〕の四臭化炭素および１２６り（４７，８ミリ モル〕のトリフェニルホスフィンなそれに添加した。生じた混合物は０−５℃に て１時間、続いて室温くて１８時間撹拌した。反応混合物を約５０社まで濃縮し 、１リツトルの石油エーテルに注き゛、生じた混合物は１５分間撹拌した。不溶 性物質および石油ニーチルを濃縮して油状智を得、それをシリカケル上、石油エ ーテルで溶出するクロマトグラフィーにかけて７．９Ｏｆの表記化合物を得た、 Ｍ／ａ、Ｍ”２５４゜ 実　ｈ　例　３３゜ ４．２９ｆ（２１，３ミリモルノの１−メテルエテルピペラジンニ塩酸塩、５． ４０Ｐ（２１，３ミリモル〕の実施例３２の表記化合物および＆８３ｆ（６３， ９ミリモル）の炭酸カリウムな１００−のＤＭＦに加えＡｒ下、８０℃にて１Ｆ Ｅｆ１％ｉｌｌ撹拌した。ＩＪＭＦな高真空下蒸発させた。残渣を５００紅のｃ ｓ、ｃｔ、および５００紅のＨ，Ｏに溶解し、５分間撹拌した。有機相を分離し 、別の５００１０Ｂ、０で洗浄し、無水ｈｔｇｓｏ４で乾燥した後洟暢するとゴ ム状物を得た。ゴム状物はリットル当り１ｔｊ１７）濃ｈ′Ｈ，ＯＨ％（含むｌ 　Ｘ　Ｍ　ａ　ＣＪ　Ｂ／（’　Ｈｔ　Ｃ６ｔで浴出するシリカゲルクロマトグ ラフィーを行い、２６９Ｆの表記化合物を得た１Ｍ／−２６９ｆＣ＆９５ミリモ ル）の実施例３３の表記化合物のＭａＯＨ（ｌ　ＯＯ（Ｊ　）溶液およびＩ　Ｎ 　ＮｃＬＯＨを１時間工熱Ｒｒｙｔｔ、Ｉ、、た。真空下Ｍ　ｔ　ＯＨｔｔ除除 去、水性残渣は５００ムのＣＨ，Ｃｇ、および２０　ＯＮの食塩水に加えて撹拌 した。 有機相を分離し、無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ，テ乾燥しテｆ！ｌ１ＪｉＬ、　１．６１ １の表記化合＠Ｉｔ得た、Ｍ／　ａ、Ａｆ　　１９７゜４３５■（２２１ミ！Ｊ モル）の実施例３４の表記化合物のｌ）ＭＳＣ）＜１０１１１）溶液に、Ａｒ雰 囲気下、９＆４〜のｆｉｉａＭ　（６０ｚ油分散漱）を重加し、混合物は室温く て３０分間撹拌した。ｘ、ｏＯｆ（２４６ミリモル）の実施例３の表記化合物を 加え、生じた混合物は５０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を２５０１のｃ　 ｇ、ｃｓ中に注き”、２５０威のＨ，Ｏで２回抽出した。有機相を無水ＭＱＳＯ ６で乾燥しｆＩｋ縮してゴム状物を得た。ゴム状はリットル当り］　ｒ、ｔの濃 Ｂ＆４０Ｍを含む１％Ｍ　ａ　０Ｈ７ＣＨ，Ｃ１ｚで溶出するシリカゲルクロマ トグラフィーを行い、９０７■の表記化合物を得た、Ｍ７Ｃ，Ｍ　　５０６゜４ ９２ダ（１，７８ミリモル）の２．５−ジメチル−４−（モルホリノメチルラフ エノール塩酸塩−水和物および３，６−ジメテルー２−（モルホリノメチルラフ エノール塩酸塩−水和物の混合物のＤＭＳＯＣＩＯＭＩ）溶液に３４２１！（７ ，１２ミリモル〕のＮｃＬＨ（５０％分散液）をふ加し、生じる混合物は室温で ３０分間撹拌した。６００”９（１，４８ミリモルンの（±）−Ｚｘ−ｓ−（２ ＋４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−５−Ｃ（１互−１，２゜４−トリアゾ ール−１−イル）メチル〕７ランメタノールメタンスルホナート（実施例３より ）を添加し、生じた混合安に７５℃にて５４間！拝した。混合物な５００ａのＣ Ｍ２Ｃ４に注さ“５００己のＭ７Ｃで３回況浄した。有機相を無水Ｍｇ　ｓ　ｏ 、で乾燥し良酩するとゴム状物となった。 ゴム状物はリットル当り１ｄの濃ｈａｌｌ、ＯＲを含む１％Ｉ４Ｉ　ａ　ＣＪ　 Ｉｆ　／　ＣＢ２　Ｃ４で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーな行ない、２ ７０ｍ９の（±〕−シス４−［Ｃ４−（１：２−（２，４−ジクロロフェニル） テトラヒドロ−２−［（１１９−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル −５−フラニル〕メトキシ）−２、５−ジメチルフェニル〕メチル〕モルホリン 、Ｍ／ａ、Ｍ　　５３２および２８０呼の（１ン−シス４−（［２−Ｃ［２−（ ２，４−シクコロフェニルンテトラヒドＨ−２−［（ｌＩ！／−１゜２．４−） リアゾール−１−イル）メチルクー５−フラニル〕メトキシ−３，６−ジメテル フエニル〕メデルモル、ｊ、リン、Ｍ／ｌ、Ａｆ　　５３２に得た。 ２−（２’、４’−ジクｒ２１：＋フェニル）−２−（３’−ブテン−１−イル ）オ千７ラン（１３，５Ｆ、５５．５ミリモル）、イミダゾール（７，６ｆ、Ｉ ｌｌミリモル）およびＸ、ＣＯ。 （１１，５ｆ、８３．２ミリモル〕をｖｍｒ　＜　１５　ｏｒｂ）に茄えた混合 ぞを１２０ｃに一夜加熱した。反応混合＠なＦＡ蒸発乾固せた。待らｎる！ｔｉ はメチレンクロリドで畑出した。溶液を水でｆｃｆｉ’　Ｌ、、　、　ＭＱＳＯ ４で［傑後溶媒を蒸発させて１１．８８ｆの表記化合物をゴム状物として得た、 ラニルエテル）−２−［（ｘｆｆｉ−イミダゾール−１−イル）エタノール 実施例３７の表記化合＊（１１，８８ｆ、　３７．９ミリモルンのメチレンクロ リド（１５０紅）浴液を０−５℃にＮ　Ｂ　Ｌ、　”Ｃ％　−ｌ　ａ　ａ過安息 香！！（１３，１４ｆ、７６．３２ミリモル）を加え、生じた混合物は室温にて 一夜ｙｔ拝した。反応混合物はＩＯＸ炭ば水素ナトリワム（２００酎）と′Ａ時 閣ｙＬ件し、翌憬層を分離し水で況伊した・有世層はＭｇ５ＬＩ、にて礼法した 倣浴孫を蒸発させて表記化合宴をゴム状物としてＨｒ：（ｌｕ、２９ｆ）、ｈｔ ７ａ、Ｍ　　３２８゜実施例３９ （±）−ｚｘ−５−（２＋４−シフクロフェニル）テトラヒト０−５−［（１グ ーイミダゾール＝１−イル）メチルクー２−フランメタノール 笑Ｍ岡３８の吹記１ヒ台畳（１０，Ｏｆ、３０８６ミリモル）およびｐ−トルエ ンスルホ／緻（９，５Ｓｌ、５υ４１ミリモル〕をメチレンクロリド（１５ＯＮ ）に加えた混合物を一夜視拝した。反応混合物は５％炭炭水水素ナトリウム水溶 液　ｌ　Ｏ（ｌｊ）および水で洗浄した。有機相をＭＱＳへにて乾燥し蒸発乾固 してゴム状物を得、それはクロロホルム７ｘ、ｓｘメタノールで浴出するシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーを行って表記化合物を結晶性固形物として得た、 ０．７１２’Ｖ、↑４．アー３１１℃、Ａ’／ａ、Ｍ　　３２８゜芙　施　例　 　４０ （：）−４２−５−（２，４−シフクロフェニル）テトラとドＩ：１−５−［（ ＩＬ−イミダゾール−１−イル〕メチル〕２−フランメタノール、メタンスルホ ナート１．２８ＰＣ３，９ミ！３モル）の実施例３９の表記化合物のピリジン（ ２５ＩＩＬｔ）溶液な０−５℃に冷却し％０３８ｄ（４，８９ミリモル〕のメタ ンスルホニルクロリドな添加し、生じる混合物は０−５℃にて３時間撹拌した。 高真臣下ピリジンを除去した。残玉を５００Ｒ１ｆ）ＣＭ、ＣＢ、に溶解し、２ ５０　ｔａｒ’）　５　％　７ＶａＢｃＯ＊水溶液貌イて２５０１１１Ｌのｔｉ 、０で抽出した。有機相をＭＱＳＯ，で乾燥し％濃縮して１．５ｆｆ）表記化合 物をゴム状物として侍だ１．ｑ／＃、・υ　４０６゜貢　施　例　４１゜ （±）−４已−１−１七デル−Ｃ４−［４−ＣＣ２−（２゜Ｕ１９ｆ（０，８６ ミリモル）の１−７セテルー４−　（４’−ヒ）’　＋２　キシフェニルノビペ ラジンおよび００２３ｔ（０，９５ミリモルンのＮａＨを懸濁した１０就のｖＭ ｓｏを室温にて１時間撹拌した。１Ｑａ６のＬ）ＭＳＯＫ溶解した実施例４０の ＠配化合’ｆｌＪ　（０，３２８Ｆ、　０．８　＜　リモｋ）’ｋｆＡｍ　Ｌ、 キシた混合物は７５℃にて３時間撹拌した。反応混合物は２５０ｍｒＤｃＨ，Ｃ ｔ、に注；Ｊ、２５０ｄのＭ、０で３回迫出した。 有機相をＭＱＳＯ，で乾燥し、濃縮するとゴム状物を得、リットル当り２ＩＬｔ ｆ）濃へＨ，ｔ）ｔｉを含む２九Ｍ、ＯＨ／ＣＨ，Ｃ１゜で溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーな行って０．３４Ｆの表記化合物？ゴム状物゛として 得た。Ｍ／ａ、Ａｆ”実施例３９０表記（ヒ合＊ｃｘ、ｏｒ）のＬ）ＭＦ　（１ ５ｍ）溶液に水系化ナトリウム（１３５〜；６０％旧分歓液］を少量ずつ美えた 。反応混合物は４５″に３０分間加熱し、放置して室温まで冷却した。ｌ−クロ ロ−４−二トロベンゼン（５１０ｍ９）を少しずつ加え、生じる混合物は宜温で 攬袢した。水（１２０ｒ＆ｔ）を注慧して加え、生じる混合物は酢酸エテル（！ ００ａＡｘ２）で梱出した。酢絃エデル抽出轡は水で１厩？Ａ＃し、乾燥後ＣＭ ｃｔＳｔ）Ｊ　蒸発乾固させると固形″ｉｉｖ得、酢戚エテル／π−へ午サンか ら再結晶して表記化合物を得た（６７０１９）、シｐ、１６１−１６３°。 元木分析二〇、。”１１Ｎ４Ｕ４Ｃ４として計真瀘：Ｃ，５３，４６；ｆ／、４ ．０５　；　Ｎ、ｌ　２．４６％　ｓ！ｌ！卸」１直：Ｃ，５３３１；＃、３． ８８；Ａ’、１２４０％ルー１−イル〕メチル〕−４−フラニル〕メト中シ〕べ ３．８ｔの実施例４２の表記化合物の溶液（１７ｏａ６）を５ＸＰｄ／Ｃ＠媒の 存在下、２７　ｐ−ｓ、ｉ−の水素圧でバール振とう話中で７時間水素６加した 。濾過して触媒を除去し、メチレンクロリドで洗浄した後ＰＫを合併し、蒸発乾 固させて災紀化合物を均質な生成物として得た（　３．７　ｔ　）　１）　コｆ ）生ｔｉ、′＠ｆ）　７０’４％：　工ｆ　／’性ｔｉｃ３ｔ；（用いて塩酸塩 に変換し、酢酸エチル／メタノールから再結晶した。 元素分Ｊｆｒ”　ＣｔｏＭ＊６Ｎ　ｉＯｔＣ４−ＭＣＩとしてｔｒｌｌＪ−１” Ｃ，４＆８０　：Ｈ、４，１０；！ｖ、　１１．３８％笑シｌｌｉ：（１’、４ ＆８２；＃、４．４８；＃、１１．３１％塩＠塩生成に使用されなかった残りの 生成物は実施例４４の合成にさらにＶｔ製することなく便用した。 ３．７グラムの実施例４３の表記化合物、１．５８グラムのジー（２−り００ニ テル）アミン塩酸塩および１．２ｔの成板カリウムな６０二のブトキシェタノー ルに加えた混合物を３′Ａ時間還流した。Ｘ仝臣下０−４５℃にて溶媒を除去し 、残置は酢酸エテル（３００１ｒ、Ａ）および水＜１００１Ｌｔ）Ｋ分配した。 七のよう（（シて生じた混合物を蚤とうし、２つの相を分離した。水相は再び昨 醗二デルで佃出し、有機相は乾燥後（Ａ　Ｑ、Ｓ（’４　）真空下蒸発乾固さ七 た。残渣はシリカゲル（２００ｆｆｉＬ）上、４％メタノール、Ｏ１％ＡＨ，ｔ ）Ｈな含むメチレンクロリドを用いるクロマトグラフィーな行ったところ、いく つかの分画は細枠な次記１巴合物を含んでいた（　１８０１１１＆）。表記化合 物は七のノＶ−アｔ？−ルおユびノ′１−イソブＣビル誘導体として特徴付けら ｎた。 実施例２の哀紀１ヒ合物の（±）−□−異性体（０，８２０２，２５ミリモル） の乾燥ＵＭＦ　（２５ａｊ　）溶液にＮαＨ（０，］６１ｆ％　ｂ、７１ミ！ｊ モル）を添加した。混合物は室温で１時間攬件した。久に３−ピコリルクロリド 塩酸塩（０６ｔ、３．６１１モルンな添加し％混合物はＭｌにて一夜５ｖ拝した 。混合物に３００μのＣＭ、Ｃ１；、　　で希釈し、その溶液は水で数回洗浄し た。有機相はＭ　Ｑ　５０．で乾燥した。温媒を留去するとゴム状物を与え、そ れはリットル”ｊｔ　’）　０２１７’）　Ａ’Ｈ４０Ｈ％：　含ム２　Ｎ　Ｍ 　ａｃ）Ｂ　／　ＥｔＯＡｃ　テ浴出するシリカゲルクロマトグラフィーを行っ て０．２５１ｆ４２０゜ ？、６ミリモル〕の乾ｆＡＬ）ＡｉＳＯ（２５ｔｎｔ）溶液に１０”から１５℃ にて八゛ａ＆（０，１５８Ｆ、６，６ミリモル）を添加した。混合物は室温で１ 時間撹拌した。２−クロロ−５−ニド四ピリジン（１，１８９ｆ、　７．０ミリ モルンの乾燥１＃１ｓｔＪ　（２ｓＩＬＬ）ｇａを１０”から１５℃にて滴加し た。硫合物はＭ龜で一夜Ｕ拝した。１合Ｏを５００ＭのＥ＠ＯＡＣで希釈し、　 ８和食塩水でｌｌ！回洗浄した。有機相はＡ１　ｇ　Ｓ　（ｊ、にて乾燥した。 　溶媒を蒸発させてゴム状物？侍、メチレンクロリド／メタノールｏ５％（Ｖ／ Ｖ）　で滲出する７リカグルククマトグラ２イーにより２．３ｔの妖記ｆヒ合３ ’ｔ７形物として得た。　Ｍｌ　ｇ、　Ａｆ　　４５１゜芙万例２の辰記化合ｔ υの（＝ンーシスー異性体（０，３２８り、１ミリモル）の乾燥ＤＭＳＯ（５， ０ｘｒｌ）浴液にΔ゛αＢ（０，０２６４ｒ％　１．１ミリモル）を添加した。 混合物は室温で１時間撹拌した。久に５−クロロ−４−クロコメナル−３−メチ ル−１−フェニルピラゾールｃ、　０３０１り、１．２５ミリモＡ、　）の乾燥 ＤＭＳＵ　（５，□ｍ１．）溶液を隔部し、生じた混合物は室温で一夜ｙｔ拝し た。混合物は２５０ｒｔｆ）ＣＢ、ＣＢ、で希釈し％１１ｐで数回洗浄した。有 機相はＭＱＳＯ，で乾燥した。溶媒ｆｔ蒸発させてゴム状物な得、０、１　ｍ７ ！のＮｉｌ、ＯＢを含むメチレンクロリド／メタノール１％（Ｖ／ｖ）で溶出す るシリカゲルクロマトグラフィーを行って０４２７２の表記化合物をゴム状物と して得た、？、３ミリモルンの乾＊ＤＭＳＯ（２５＃ｉｔ）溶液に１−エテル− ３−（３−ジメデルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３，４５Ｆ、１８ ミリモル）を添加し、懸濁液は室温で数分間侃袢した。久にピリジン（１，５１ １ｕ。 １　ａ　６　ミリモルノ％研いてトリフル１口ｅａｃｏ３ｓｓａ、５ミリモルン を添加した。ピリジンナ画工することＥｒｒｒｌ’ＩＰ’；ｒ′：＋ｑ’ＢΔ← メ７１１−ｒＪ＊−−ｕｑｗ＄１１−１／Ｐ＝＝−１１−＋−ム、−！−−替温 で撹拌したところりイ時間後に反応混合物は透明な溶液となった。七の透明な混 合物を室温で５時藺撹件した。 ５時間性、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，５２１Ｆ、７．５ミリモル）および ピリジン（ｌｒＪ）を添加した。反応混合切に室＠にて週末の間撹拌した。 混合物％！：４００　ｒｒ、ｔ　ｆ）　ＣＭｔｅｌ、で希釈し、有機相は水で数 回洗浄した。有機相はＭｇ５Ｏ，にて乾燥した。溶媒を蒸発させてゴム状物を得 、メチレンクロリド／メタノール１０、ＩＩｔＬｔＮＨ，Ｃ）Ｂで溶出する７リ カゲルクロマトグラフイーにより表記化合物の異性体−ｘ（ｏ、５２ｏＰ）およ び異性体−２（υ１９０ｔ）な得た、Ｍｌ、、Ｍ　３４２゜７５０η（２２９ミ リモルンの爽五的２の表記化合物の（±〕シスー異狂体の乾燥７’＃Ｆ（２０ｄ ）溶液にｏ５ｒ；ｉ　（３，５９ミリ七ル）のトリエテルアミンを加え０−５℃ に？＠却した。５０７ｍｇ（２５１ミリモル）の４−ニドｏ７二二ルクロロホル メートを添加し、生じた反応混合物はＯ−５℃で１８時間撹拌した。追加の０． ５１Ｌｔ（３５９ミリモル）のトリエテルブミンおよび５０７ｍ９（Ｚ５１でリ モルンの４−ニトロフェニルクロロホルメートをシ）工し、住じｒＳ哉台吻に０ −５℃で４時間撹拌した。不浴性トリニテルアミン塩酸塩ケ濾過して＃、六−混 合物ｆ）ｐｄが８　ＶＣ１する？　テ””ｓ／　”　＊　”ｔ　Ｉ’ｉｉ　ｍ　 シｆ：。蒸発乾固させ、残承をシリカクル上、１％ＭａｒＪＨ７ＣＨ，Ｃｅ。 で浴出するクロマトグラフィーにかけて５７４ｒｎ９の表記１七合物を得た、Ｍ ／、、Ｍ　３７２゜実施例３の艮記化合物（０，５６Ｆ）、２，６−ジメチルモ ルホリン（０８？）′Ａよびトリエチルアミｙ（Ｌ１２８ｆ）の混合物をトルエ ン（２０＋１４）中４日間還流した。 反応混合物を真空下蒸発させ、残ｉをメチレンクロリドで抽出した。水で洗＃後 、メデレンクロリド迫出ｇ、？：乾燥（Ａ′−ＳＵ、）、具ｑ下蒸発乾固させた 。そのようにして得られた残湯なシリカケルによるクロマトグラフィー（Ｃ１ｉ 、Ｃｌｔ／　１．５％　ＭｅＯＩＩを溶出歌として用いる）にかけて一部の分画 中に辰紀１こ合物（２３８■〕をゴム状物として得た。　ｎｒ／ａ、　Ｍ　　４ ２４゜イル）フェノール（欧州特ＷＴｊ願第０１７３２５８号に！’）合５５ｃ ｃｈル）　（１，６９９）ｆ）Ｑ燥ＤＭＳＯ（１００１ｄ）ｆ８ｇにＮａＨＣＯ ３２５り）を添加した。３０分間撹拌後％　に）−３２−５−（２，４−ジクロ ロフェニル）テトラとドロー５−ＣＣＩＢ−１，２，４，−トリアゾール−１− イル）メチルツー２−フランメタノールメジラ−）（３，５Ｆ）の乾燥ジメチル スルホ千シト（５ＯＮ）溶液を添加した。反応混合物を７５℃に加熱し、この温 灰な１時間保った（その間撹拌したン。冷後１反応混合物をメチン／クロリド（ ｌｊ’）中へ注ぎ、有機相は３ｘ１ｊの水で洗浄した。メチレンクロリド相を乾 燥しＣ”ｌ５Ｏ４）、真空上蒸発乾固させてゴム伏云を得％それ七７リカゲルカ ラムクロマトグラフイーにかけた。メチレンクロリド／メタノール（０５％）で 溶出して一部の分画に純粋な封紀化合物（２０９り〕を芦褐色面形物として得た 、ｙｎ−ｐ−１４４−１４５’Ｃ，惰／ｇ　、　　Ｍ　”４−（テトラヒトＣ− ４！！−１，４−チアジン−４−イル−４，４−ジオ千シト〕フェノール（欧州 ’ｌ！ｆ許出願第０１７３２５８号に従って合成される）（Ｄ、６２２）の乾燥 Ｌ）ＭＳＯ（１０イＬ）ｇ液に撹拌しながらＡ′αＨ（Ｕ、　１２　ｆ　）を添 加した。３０分間撹拌後、（±）−ヒ１−−５−＜２．４−ジクロロフェニル） テトラヒドロ−５−ｃｃｘｐ−ｘ、２．４−トリアゾール−１−イル）メチルク ー２−フランメタノールメジラード（１，１１り〕の乾燥ジメチルスルホキシド （１０ｍ）溶液なθ加した。 反応混合物は１時間７０℃に刀熱した。混合物を冷ヨ後メチレンクロリド内へ注 き′％　２Ｘ５００１７の水で抽出した。メチレンクロリド相な乾燥しくＭＱＳ Ｏ，）、　　真空上蒸発乾固させて粗生成物を得た。シリカゲルカラム上メテレ ／クロリド／メタノール（Ｌｌ、　５　ＦＡ　）を溶出液に用いるクロマトグラ フィーを行った。一部の分画に純粋な表記１ヒ合物（０，８２）な得た、講／ａ 、　ＣＭ　　＋１）５２２゜実施例５３゜ 一ジカルボキシラード ２−（４−クロロフェニル）フラン（Ｊ、Ｍ’、　／・ｈ悴Ｍ　Ｏｌｓ　＊され る）ｃｏ、ｘｏｓｒ）およびジメテｙア１チレンジカルボキシラー）（０，０７ μ）な蒸留水（０，２５μ）に加えた混合物をフタをしたバイアルに人九−侠超 ｔａａ動をかけた。反応路床における反応温度は４０および５０℃の間であった 。冷恢ディールス＝アルダー付加智を酢酸エテルによる畑−によりＪＩｍｇ！シ た。酢酸エチル抽出液を乾−Ｌ　（Ａ’６，５Ｕ４）、′Ｘ二下蒸兜乾固させて ほとんど純粋な生Ｈｘ、＠を物だが、５−１０％アセトン含有の１−ヘキサンを 用いるシリカゲルクロマトクラフィーによりさらに積装さｎた。弐記化曾智（０ ，１６り）、ｍ、７．８４℃、は−ｂの曾併分二から単＃＆された：　Ｐ　ｊｆ 　Ｒａ　、Ｈ（ＣＤＣＩｓ）＝３．７　（ａ　、　３Ｂ）、３−８４　（ｘ　、 　３Ｊ八５．７６（ｄ、ＩＪ、〕””１．２ｊｉ＊ン、　７．５８−７．２９　 Ｃ愼、５〃）。 拠　７Ｍ　　例　５４゜ ジメチル　１−（４−クロロフェニル）−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘ ブ／−２−エンー２．３−ジカルボキシラード ２−＜４−クロロフェニル）フラン（２，３９）　オ！（Ｊジメチルアセチレン ジカルホキシラー）（１，５４ｄ）を夾ＮｆＩＩ５３に記載したごとく水（５， ４８紅）中でデイールス−フルダー反応に−Ｄ）けた。得られた付加−をＥｍｕ ΔＣ（１４０紅〕に浴解し、アダムス巳＊ｐＪ妖（１００η）上産温および大気 圧下で水素添加した。１当量のＢ、のｒ！Ａ框に約３時間必誓であった。−適し て雁謀を除き、真召下浴島を蒸発させてゴム状庄成物を得たが、それはシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにかけた。１０％７セトン′を有％−へ井サンでカ ラムから浴出される分画が純粋な表記化合物を含んでいたＣ３．２５９）、無色 結晶：鶴、３＋、９０−９１℃；ＰＭｆｔ　　ａＨ＜Ｃ’Ｌ’ＣＪｓ）　：　１ ．５５　１．７（ｓ、ｌＢ）、２　２．３（ｓ、３＃八３．６２（ａ、３Ｂ）、 ３．７９（ｇ、３＃）、　５．３７（ｄ、ｘ＃、ノー４．２ｍｇ）、７．３７． ４４（ｍ、４４／）。 −２，５−ジカルボン鈑 （１１貢２１ｆｉ５４からのジメチルエステル（２り〕のテトラヒドロ７２ン（ １３勧）１Ｆ！−准を室温にて水散化ナトリウム水浴液（０，２ｓＭ：　０．７ ３ｗｔ）で処理した。 １８時間攬押恢、浴液のｌＢを衾塩酸くて２に等しく講鼓し、水相を酢飯エチル ＜３Ｘ２０１１Ｊ）で追出した。合併した有ａ？ＩＩＩ出准を乾燥しくＮａ、Ｓ Ｏ２）、真臣下蒸発乾固させて褐色がかった粘着性の生成物を得（１，８７ｆ） 、それはそのまま次の工程に使用した。 （Ｕ）　　工程ｌの８：反物（１，８７２）のメタノール：ＣＥ、Ｃ７゜（１： １；２０日）浴液な一６０℃に冷却した。この攪拌浴液に、持続する青色力Ｓ形 成されるまで（過製のオゾンな示している）オゾンを通した。育い色が消えるま で反応混合物にアルゴンを通気した。ジメチルスルフィド（０，６ｄ）を添加し た。反応混合物は一１０℃で１時間、最後に室温にてＬ時間攪拌した。真空下温 媒を蒸発させ、残渣を氷−塩浴で冷却しながら４０％／Ｖ’　ａ　ＵＪｉ水溶液 （２紅ンおよび３０％Ｍ、０．＜　１．６酩）で処理した。反応混合物は放置し て室温１で収め、約１０時間攪拌した。冷却しながら（水浴）、注意＆＜６ＮＥ ｃｌを１ｇ５ｘＪシテｍ液ノ、Ｅを２にＩＡ憂し、水布を酢飯エテル（３Ｘ１５ −）で追出した。合併した有＆佃ｍｅを乾燥しくＡ・ｔ”’Ｊ、Ｘ臣下蒸発さゼ て表記化合物を次負色ゴム拡管として得り（１，３５ｆ　）　。ＰＡＲａＨｃｃ Ｄｃｌｍ）　：　２．１−２．５（雫、１Ｊｉ）、２．７５−２．８７　（％、 １ｌｉ）、４．８２（ｔ　、　ｌＥハフ、３１　７．５２（ｗ、４Ｊ）。 表記化合物はさらに精製することなく次の反応に使用された。 実施例５６゜ トラヒドロ−２，５−フランジカルボキシラード実施例５５からの表記化合物（ １，３５１）のメタノール（５０Ｈｔ）浴液な黄色が持続するようになるまでニ ーチル性ジアゾメタンで処理した。溶液は真空下に注意深く蒸発させ、残渣にシ リアゲルクロマトグラフィーを行った。２０％ア１トン含ｉ−−ヘキサンで溶出 して一部の分画に純粋な夛記化合物を淡黄色油状物として得た（１．０９Ｆ）。 ＰＭ　＊　（ＣＤＣ７，）ａＨ：　２．）−２，３（％、３Ｂ）、２．８−３（ 惧、ｌ＃）、３．７３　（ｚ　、　３Ｂ）、３．７６　（ａ　、　３Ｍ）、４． ７５（ｇ、ＩＢ）、７．２８−７．４６　（愼、４Ｂ）。 実施例５７゜ −２，５−７ランジメタノール 水素化アルミニウムリチウム（０，３１２）の乾燥’Ｉｔ（’　（４０ｍ　）　 ＠濁液を攪拌し、実施例５６υ・らのジメチルエステル（ｌり）の乾燥エーテル （２０１ｕ）浴液を冷却しながら（水浴）麟加した。盆温で４時間僕拌後、反応 液に水ｃｏ、３ｚｒ）、１５％ｆｉａｃ）Ｅ　（０，３２９）および水（１？） を次々に１えた。さらに２０分恢顆粒江沈飄が分離してくるのでＰ返して除き、 ＥｔＵＡｃ　（５０鯰）およびメチレンクロリド（５０１１６）で洗浄した。合 併した戸液および洗液を乾勢しＣ，’Ｖａ、５０．）、真空）蒸発させて表記化 合ＰｆＲ）″Ｉｋ昂ム性画形物として侍だ（０，７８ｆ）、畷、１．８５−８７ ℃。ＰＭＲａＨｃｃｌ）Ｃｔ、）：　ＩＪ−２，１５（想、２Ｂ）、２．２３− ２．６３　（惰、２Ｂ）、３．６−３．７　（ｔｘ　。 ２ｈ）、　３．８７　　３．９４（惰、２Ｅン、　４．１８−４．３（淋、ＩＢ ）、７．３１−７．３７　（愼、４ｉ！ン。 （±）−シス−２−（４−クロロフェニル）テトラヒドロテトラヒドロ−２−［ （フェニルメトキシ）メチルツー５−フシンメタノール 実施例５７の表記化合物（０，５ｆ）の乾燥ＤＭＦＣ４１１１７）＊ａをＮａｊ ｉ　（０，０９り；６０％油中分散液）で処理した。Ｎ温で３０分関戊拌後＃准 を冷却しく氷浴）ベンジルプロミド＜０．２６ｍ）の乾燥テトラヒドロフラン（ １ＷＬＬ）浴液を滴加した。反応凌合吻は放置して室温まで暖め、−伐攪拌した 。水（５−ンン株加し混合物はＥｔＵＡｃ　（３Ｘ　５　ＱＩｌｉＪ）で′ｆｇ ４ヌした。合併したＥｔＯＡｃ抽出敵をＸｉＬ燥しく！’ｉｎ、ＳＣ）、）、真 臣下蒸発乾固させて生成物を無色ゴム拡管として侍た。そ１℃は４枚のＴＬＣプ レート（１簡与り上、２０％アセトン首有５−へ牛サンで展開するクロマトグラ フィーにで１けた。２つの近接して分離したバッドｆＥｔｃ）Ａｔ　で佃二する ことにより２つのモノベンジルエーテルｔＡＪＩＬＩＩｌされた〇極性のより低 い成分（１２０号）は仕）−シｙ、　−２−（４−クロロフェニル）テトラヒド ロ−５−［（フェニルメトキシ）メチル）−２−７ランメタノールであった。 ｊ’ＭＲａＨ（ＤＭＳＬＩ）：　１．７５　（ｍ　−２１ｉ）、　１．９（ｍ、 １＃）、２．３　（ｇ４．１Ｅ）、３．４（憐、２Ｂ）、３，５（悔、２１１） 、４．１（ｇｍ、］ｌｉ）、４．５５（ａ、２ｍ）、４．７５（ｚ、ＩＢ）、７ ．２５−７．４（惰、９Ｂ）。 極性のよつ高い成分（１７０〜）は（Ｘ）−シス−２−（４−クロロフェニル） テトラヒドロ−２−（（フェニルメトキシ）メチルツー５−フランメタノールで あった。 ＰＭλ（ＤＭＳＯ）：　１．７５（ｖｎ、２Ｍ）、１．９８（ｓ、Ｌ＆）、２． ２８（＋ａ、ｌＢ）、３．４２（ｓ、、２＃）、３．５　（ｑ　、　２Ｅ　）、 ３．９８（ｍ、ｘＢ）、４．４５Ｃａ、２Ｅ）、４．６５（ｍ、１Ｂ）、？、１ ５　７．９３（ｍ、９Ｅ）。 −２，３−ジカルボキシラード ２−（４−クロロフェニル）フランを等量の２−（２＊　４−ジクｏｏ７ｚ＝ル ）７ラン（Ａ、ＪＩ７．）ｏｋｓａｏ＊＋／、　ｅ／　Ｃｈａ％、Ｓ＊ｃ、＊１ ９４６、ｐ８９５−９９に従って甘酸される）に変えて実施例５３の方法に従っ た。表記化合物は結晶ａ固形物として祷られた、ｍ）６８−７１℃：Ｊ’ＭＲ６ １ｉ（ＬツＣ１ｚ）：　３．７　（ａ　、３Ｍ）、　３．８４（＃、３＃ン、ｓ 、ｔｅ＜ｔ、１ｉｉ、ノー１．ｌ霧）、？、２９　７．５８　（ｗ、　５Ｍ）。 実施例５４の：５＠に促って、実施例５９の懺記化合物ンアダムス白＊ｂ謀上で 姉分還元して本実施例の表記化合物を結晶性固形物として祷た、漢２７８℃：Ｐ ＊ＲδＨＣＣＤＣＩｍ）：　　１．６５　　１．７８　（ｍ　−１β）、　２． １−２．２９（愼、２Ｅ）、２．３−２．４５（％、ＩＢ）、３．６６（ａ、３ Ｂ）、３．８Ｃａ、３Ｍ）、７．３６Ｃｄ、ＩＥ、Ｊに４．４Ｂ霧）、７．２７ （ｑ、ｌＨン、７．４１（ｊ、ｌｊ？、ノー　２．２　Ｅ　ｔ　）、　７．５６ 　（ｄ。 ＩＢ　、Ｊ＝９１ｈ）。 ヒドロ−２，５−フランジカルボン誠 寅万例６００衣記化合物を実施例５５の方法に従って処畦して不笑尾例の衣と化 合物を僅、それはさらに精製することなく爽り例６２で使用された。 実施例６２゜ これは削記夫施力６１の二酸から実施例５６の方法に便って入道された。嵌配化 合安は２０％アセトン含有１−ヘキサンを浴ｂ＆として用いるシリカゲル上のク ロ育トゲラフイーにより低一点の固形物として侍られた。 ＰＭＪＲａＢｃｃｉ）Ｃ１，）：　　１．９６　　（ｓ、　　ＩＭ）、　　２． ３５　　（ｓ。 ２Ｂ）、３．２７（ｍ、１Δ）、３．７１Ｃａ、３ｊｉ）、３．７５（ａ。 ３Ｅ）、　４．７７Ｃｔ、ＩＥノ、　７．２５−７．６９　（寮、３ｊ７ン。 式 の化合成の製造。 実施例５８および６２の衣記化４＆物をスキーム２の下側の部分で既設した方法 に促って下記の赤に定義したＡｙｓ　Ｙ、ＲＨおよびＱを待つ上記構造式の化合 物が産生される； ＃　　　　　ＣＥ　　　（３＠　　　　　　　　＃＃　　　　　Ｎ　　　　ｙ　 　　　　　　　　　ｚｙ　　　　　Ｃ１ｉ　　　Ｌｊｉ、　　　　　　　　ｚＪ 　ｒ　　　　　　ＹＲｔ　　　　　　　Ｑ２．４−ＣＩＣ，Ｂ４−　　Ａ’　　 　Ｅｚ　　　　　　ＣＥ　　　ＣｇＢｓｐ ｉｔ　　　　　　　　、Ｖ　　　　〃１１ｚ、４−Ｃｚ２ｃ、ｈ、−ｈ　　　Ｂ −ｘｖ−ｃｓ、−ｃ＝ｃ−ｃ＝ｃ−ｃ＜ｃＥｓ）ｓＩ　　　　　　　　ＬＭ　　 　ＩＦ　　　　　　　　　　　　＃笑り例６４゜ 式： の化合物の製造。 実施例４４の方法に従って製造される出発＃ａ質（ｚ＝Ｒ）をＵＳＰ４．４５６ ，６０５Ｃカラム５ρ翫ら１６）の方法に従って処理して上記構造式の化合物が ＆住される。 集　施　ｆ！Ｉ６５゜ 式： （式（ＦＩＺは実ゐ例６４で定義したとおり）の化合物の製造。 Ｊｉ１換して実施例２５の方法に従う。そのようＫして生じた主成物は実施例４ ３の方法に促って還元さ２Ｌ、そのようにして生じた缶底＠は実施例４４の方法 に従って対応するピペラジン自導体へ変換される。そのよ５にして壬じた生成物 はＵＳ／　４，４５６，６０５の方法に従って表記化合物へ変換される。 （式中２は実施例６４で定義したとおり）の化合物の製造。 案Ｍ例４６０浅記化合物は実施例４３の方法に従って対応するアミノ化合物に還 元される。そのようにして生じた生成物は実施例４４の方法に従って対応するピ ベ２ジン化会物へ変換される。そのようにして生じたピベンジン化合物はＣ５Ｆ 　４，４５６，６０５の方法に従って表記化合物へ変換される。 （式中、Ｒ９”は１つまたはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、低級アルａＰル 、低級アルコキシまたは過）・Ｉｌ：＋（低級アルキル）；およびＡＳＢ％ｃ、 　Ｙ、　ｉｉ’。 Ｚ１λ、およびＲ２は前に定義したとおり、しかしＲｔはヒドロキシではない） のｔｊＡ似の様式の化合物は実施例４４に使用さ九ている出発物質を過当なめ発 物質に筺決し、その後ＵＳＰ４．４５６，６０５の方法を用いて製造されるであ ろう。 ５Ａ施例６７゜ ６−　［４，−（１−メチルエチＡ／）−ｘ−ピペラジニルツー３−ビリジノー ル ａ）　　エチル４−（１−メチルエテル）　−１−ヒヘラジニルカルボキシラー ト エチル　１−ピペラジニルカルボ井シ？−）（２５，０１１ｊ、０．１７１モル ）およびア七トン（３７，７藁ｊ　、　０．５１３モル）　ノ／／／−ｙｗ（Ｍ ｅＯＥ）Ｃ５００ｍ１）溶液を０−５℃に冷却した。シアン水素化ホウ素ナトリ ウム（１０，７Ｐ、０．１７１七ル）を２つにわけて添加した。生じた混合物は ０−５℃にて８時間攪拌したが、その間ｆ）Ｎ１１Ｃ１を滴加することによりア Δを４−６に維持した。反応混合−の温度は一夜で徐々に上がり室温となった。 真壁下反応混合物を蒸発させて得られた浅漬をＣＭ、Ｃ１，（５００μ）および ５％Ｎａ１ｉＣＯ，（５００１Ｊ）に俗解した。 ｃＪｉ、ｔ４Ｒ層を分離し、食塩水（５００１１１１ｊンで洗浄し、無水Ｍ、５ ０．で乾燥後ｘｑ下蒸発させた。そのよ５Ｋして生じた残渣はリットル当り１μ の＠Ｎ九〇Ｅを富む１％Ｍ　ａ　ＯＥ／ＣＢ、ＣＩｔ　（ｔ　／　＊　）で浴出 するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１８．９ｔの実施例６７（４ＩＪＱ 我記化曾＋ 物をゴム状物として得た、Ｍ／ａ　、ｊｌ　　２０１゜＆）ｌ−（１−メチルエ テル）ビベラジンニ塩酸塩夫施例６７（Ｑ）の表記化合物（１８，９り、９４． ３ミリ七ル）の＠ＭＣＩＣ１９０Ｍり浴液ヲ−［２ＵＦ１６［＋５１だ、　ソの ようにした反応混合物はＸ空下蒸発させた；残存するＪｉ、ｏを無水エタノール （ａｂａ、　ＥｔＯＥ　）と共沸させて除去し、１５．５Ｆの実施例６７（１１ １の表記化合物をゴム状物として侍た、Ｍ／ａ　、　３１”　２０２゜メチルエ テル）ピペラジン 実施例６７（６）の表記化合物（１４，３Ｆ、７１．１ミリモル）、２．５−ジ ブロモピリジンＣ３３，７９，１４２，２ミリモル）およびトリエチルアミン（ ４９，５ｍ、　０．３５５モル）の混合物を７５℃にて４８時！′！ｉｌ！攪拌 した。反応混合物を１１ｃ全下＃発させて残渣を得、ＣＢ、ＣＩ、（１リツトル ）オヨＵ　５　％！ｉｎ、ＣＯ，（５００ｕ）　Ｋ俗解させた。ＣＥｔＣ１ｔ層 を分離し、Ｅ、０　（５００′ＩＬｔ）で況浄し、無水Ｍｇ５ｏ、で乾燥して真 空下蒸発させた。残渣を１μのａＮ九〇Ｅを含む１％Ｍｅ（ＪＨ／ＣＥｇＣ１ｔ 　（９／　ｔ’　）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーＫかけて？、７７ ｆの実施例６７（ｃ）の表記化合物をゴム状物として得た、Ｍ／ｇ　、ｊｆ”　 ２３６゜Ａ姦（２，７６Ｆ、１２０ミリモル）をＭｍｏｌｌ　（１００１１７） に加えて作ったナトリウムメトキシド（Ｎ＊ＵＭｍ）の浴液に、乾燥Ｄｊｆ？’ （Ｚｏｏゴン、実施例６７（ｃｌの表記化合物（８，５２Ｆ、３０．０ミリモル ）およびヨウ化第−銅（５，７１？、３０．０ミリモル）を０加した。生じた混 合物は４８時間ｗ熱還流し、室温まで冷却して不浴注無機＠をＰ通して除いた。 ＦＱはＣＥ、Ｃ１，（１’）ットル）中へ注ぎ、ＣＥ、Ｃ７１層をＪｉ、ｕ　（ ３ｘ　１す７　）　＃　）　テｍｍ　ｔ、り。 ｃｎ、ｃＪ、　１ｉを無水＊ｆＳ０４で乾燥し、真臣下蒸発させた。 浅漬はリンドル邑り１ｘＡｆ）鏝ＮＥ、　Ｃ）Ｊｉを含む１％ＭａＱＥ／ＣＥｔ ｃ　Ｊｔ　（＠／　ｑ　）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行なって ３．５５２の実施例６７（ｄ）の＆ｌｅ化合物をゴム状物として得た、Ｍ／ｍ、 Ｍ”２３ｅｈ。 ５７ｄｌＮ　６７１ｄｌノ知記化’に物（３−５５ｆ　、　１５．１ミリモル） の４７％ｌ１Ｂｒ　（３５１１ｊ）溶液を６時間ｍ熱還流した。 任じた反応混合物は真臣下蒸発させた：残存するＥｔＯはａｈａ、　Ｉ＃ＯＥ　 （３Ｘ　２５０Ｍ）と共錘混金物を形成させることにより除去した。残渣ンλ− ０Ｒ（５０１ｕ）に溶解し、混合物の、ｌｉが８になるまでｊｆ　ｔ　Ｌ）ｊｉ ＡＶＪｉａ　（ガス）を滴加した。反応蟇奮智を真臣下蒸発させて残渣を得、そ れをｊ［＃　ＯＨから再結畠して３．３５Ｐの夾瓦例６７１ｔｆの表記化合物を ゴム状物として倚た、Ｍ／＃、Ｍ”２２２゜！ｊｊ施例６８゜ （±）−シス−および（±〕−トランスー１−［４−（（２−−一−−−：＝＝ ：−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−−−−−−−−−−−−− −−一−−−−−−ラヒドロー２−オキソ−５［（ＩＢ−１，，２，４−ルポキ シラート マ；ン酸ジエチル（６，４ｊｊ　、　４２．２ミリモル）の乾燥ジメチルスルホ キシドＣＤ！、１５０）　（５０１Ｌｔ）溶液にＮａＥ（６０％油分散液、１． ６９？、４２．２ミリモル）を加えた。混合物を室温にて３０分関役拌後、ｌ− ［：［：２−Ｃ２＊４−ジフルオロフェニル）オキシラニルコメチル〕−１Ｅ− １，２，４−）リアゾール（５，Ｏｆ　、　２１．１ミリモル）（英国特許第２ ０９９８１８，４号に記載されている）をみ加し、混合物は５０℃にて一夜攪拌 した。室温まで冷却し、混合物は５００酎の酢酸エチルおよびｓｏｏｍの食塩水 中に注いだ。有機層を分離し、５００縦の食塩水で洗浄し、無水λｇｓｏ、で乾 燥し、真臣下蒸発させて残渣を得た。この浅漬をシリカゲル上、５０％ｈｇＯＡ ｇ　で浴出するクロマトグラフィーを行って５．１ｆの哀記化合棗をゴム込物と して得た。　Ｊｄ／＃　、　１１１”　３５２゜実施例６８（番）の表記化合物 （４，８り、１３．６ミリセル）および塩化リチウム（０，９６Ｆ、２７．２ミ リモル）を無水ｘｔｔＨ＆　（２５ｏｄ）に溶解し０−５℃に冷却した。この溶 液に氷島化ホウ素ナトリウム（１，０３２，２７，２ミリモル）を添加し、反応 混合物は一夜攪拌し、混合物の温度は徐々に室温まで上げた。水（Ｉ　Ｑｍ）を 加え、失した混合物は真臣下蒸発させて実施例６８（ｈ）の表記化合物を含む残 渣を得た。ゴム状物、Ｍ／ａ　、Ｍ”　３１４゜実施例６８（ｂｌからの残渣を ６７Ｖ　ｊｉｃｌ　（ｌ　ＯＯｍ）およびジオキサン（１００１ｍ’）に溶解し た。得られた混合物は一夜加熱還流し、室温まで冷却して混合物のｐＥが８−９ になるｔテ１１ＩＮＥ４０Ｅ’ｌ添ｍした。−Ｊ［水（１００３！ｊンを卸元反 応混合物をＣＣｌ１ｔｃ１　（２５０ｗＬｌ）で抽出した。有機層を分離し、無 水、４ｆｇｓｏ４でＷ、燥後冥空下蒸発させて残渣を得た。このｆｉｆｆｉはシ リカゲル上リットル当り２１！ＬＬの濃Ｎ九ｏｉｉｔｔ富む２％＊ａＵＥ／ＣＥ ｔＣ１ｔで溶出するクロマトグラフィーを行って１．８０Ｆの拠施６８（ｃｌの ゴム状物として得た、）１／ａ　、　ｊｌ　　２９６゜実施例６８（耐の衣ｉＬ 混合物（１，８６り、６．３０ミリモル）を乾燥ピリジン（２５ｍ）に溶解した 。＃液を０−５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０，６１１１ｊ　、　 ７，７“８ミリモル）を加え、混合物は０−５℃にて２ＦＩ＃間攪拌した。 反応混合るセ真空下蒸発させ、得られた残渣はｃｎ、ｃｌ。 （１５ＯＮ）および５％ＮｅｂＥＣＯｓ（５０Ｘｌｊ）に８％させた。 有機層を分離し、食塩水＜５０ｍ１）で洗浄し、無水殉Ｓｑて乾燥させ、真臣下 蒸発させて実７１Ｉｉ例６８１ｄｌの表記化合物を２３６ｔ、ゴム状物として得 た。悔／ｅ、Ｍ　　３７４゜１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１−メチ ルエチルコピペラジン（１，３９ｆ、　６．３０ミリモルンを２０−の乾燥ＤＭ ＳＯＫ麿濁した。２７７ダ（６，９３ミリモル）のＮａＨ（６０５Ａ油分散液〕 を添工し、生じた懸濁液は室温にて３０分間撹拌した。ｌＯ紅の乾＠ＤＭＳＯＫ 溶解した実施例６８　（ｄ）の表記化合物（２３６ｔ、４．３０ミリモル）を加 え、生じた混合物は７５℃にて１時間撹拌した。 反応混合物を５００ＩＬｔｆ）ＣＩｉｔＣｌ−、中へ江き゛、ＣＨ，Ｃ６，を２ Ｘ５００鯵の水で抽出した。有機層を無水Ｍ　ｆ　Ｓ　Ｏ，で乾燥し磯祷すると ゴム状物となった。ゴム状物をリンドル当りｌ−の濃Ｎｔｉ４Ｃ）１１を含む１ ％Ｍ　ｅ　ＣＡＢｌＣｌ暑Ｃ４で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ て４００■のより極性の低い実施例６Ｂ＜６）の表記化合物のトランス−異性体 をゴム込物としてＣＭ／ａ　　Ｍ　　４９８）ｓよび４５７実施例６９゜ ジン 実施例６１からの粗二ａｍ！（１，５Ｆ）の乾燥ＣＨ，Ｃｌ４（１３１／、）溶 液にエトキシアセチレン（２，５１１７）　’２ｍ２１１１１したつ橙をしたフ ラスコｃＰ室温で３日間攪拌した後、反応混合物を減圧下蒸発乾固させて実施例 ６９（ＩＫ）の表記化合物を得た。それはさらにｎ製することな（下記の反応に 使用された。 実施例６９（ａ）からの無水物を溶解したテトロヒドロフラン（５ＭＪ）Ｋ氷浴 で冷却しｔがらＮａＥＨ＊　（０，２５？　）を添加した。生じた反応混合物は １時間攪拌した後、冷却しながら（氷浴）乾燥メタノール（１，５ゴ）？渦層し た。さらＩｃ攪拌を３時間続けた後、６ＮＨＣ１で混合物をｐＨ１まで酸性化し 、ＣＭ、ＣＬ、　　（４Ｘ　４０ゴ）で抽出した。合併した有硫層は乾燥しく　 Ｈａ、５Ｏ４）、真窒下溶媒を蒸発させた。得られた残渣（１ア七トン（，５： ！Ｌｔ）ＶＣｆｇ解し、３日間フリーザー内（Ｃ保存した。実施例６９（＆）の 表記化合物が無色結晶性固形物として分離され、濾過により集められたＣ０．７ ｆ）、ｑ％、５＋、１３６６−１３７℃：ＰＭＲδＨＣＣＤＣＬｓ）　：２．０ ３　（ｍ、、　ＩＨ）、２．１６５Ｃ慣。 １り、２．４（鴨、ＩＨ）、３．０５（％、ｌＨ）、３゜７２Ｃｑ、ＩＨ）、３ ．９９ＣＱ、ＩＨ）、４．３７（惟、　ｌＨ）、７．２７（り、ＩＢ）、　７． ４Ｃｄ、ＩＨ）、７．５９Ｃｄ、ＩＨンラヒドロ−２，５−フランジメタノール 水素化アルミニウムリチウム＜ＬＡＮ）Ｃ３１０”Ｆ）の乾燥ジエチルエーテル （４０１１１ｊ）ＩＩ！！濁液ヲＮ、雰囲気下効軍よ（攪拌し、実施例６２のジ エステル（１２）のジエチルエーテル（２０ゴ〕溶液を滴加した。反応混合物を 室温にて４時間攪拌後、水（０，３２ゴ）および続いてＮａＯＨ水溶液（３００ 〜を１ゴの水に溶解）を添加した。 庄じた混合物はさらに２０分間攪拌した。得られた顆粒性沈殿は一過して除去し 、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合併した戸液を乾燥（Ｎａｔ　Ｓ０４　）　Ｌ、具窒 下蒸発乾固させた。得られた失匠物はシリカゲル上５−２５アセトン／ｓ−ヘキ サンｔｆ＃媒として用いるクロマトグラフィーにエフｎａされ、０．７ｔの実施 例６９（ｃ）の表記生！Ｒ物を固形物として得た、ｎｈ、１．８５　８６℃；　 ＰＭＲａＨｃｃＤｃＬｓ）　’１．９５　　（ａｈ−、２Ｈ）、　２．３（ｍ、 ＩＨ）、２，６（ｍ、３ｊｆ）、３．７　（ｇｍ、　２Ｈ）、４．０５（情、３ Ｈ）、７．２２　（ｆ　、　ＬＭ）、７．３５　（４、１７？）、７．６８Ｃｄ 、ＩＨ）、ジヒドロ−２，５−フランジメタノール、５−アフタ実施例例６９（ ｃ）のジオール（０，２Ｆ）の乾燥ピリジン（０，０６１１７）およびメチレン クロリド（１，５ｉ／）溶液ＫＯ，０８５ゴの無水＃酸を添加した。室温で３時 間攪拌後、反応混合ＷＶ真真空源蒸発せ、２５％アセトン／％−ヘキサン溶出液 として用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行い、０．０６ｔの実施例６９（ ｄ）のモノｌ！ｒｉ：酸エステル（Ｉ）および０．０４ｔの実施例６９（ｄ）の モノ酢酸エステル（至）を得た： （Ｉ）のＰ　ＭＲａＨＣＣＤＣＬｓ）　：　１．８８　（惟、　２　Ｈ）、２． １４（ｘ、３Ｈ）、２．５２　（ａ、　３Ｈ）、３．６７　（ｑ、　ＩＨ）、４ ．０１５（９，１ｆｆ、３．４．２３（情、３Ｈ）、７．２２ＣＱ。 ＩＨ）、７．６３＜ｄ、ＩＨ）、７．６５（！、ＩＨ，）；■のＰ　Ｍ　Ｉｔ　 　ａ　ｉ　（ＣＤＣ４）　：　１．８８　（惰、　２　Ｍ　）、２．１６Ｃａ、 ３Ｈ）、２．３２　（ｍ、　ＩＨ）、２．３２　（ｍ、　ＩＨ）、２．５７　（ ｗ、　２Ｈ）、３．５６　（ｗ、　Ｉｆｆ）、３．８９（ｍ、ＩＢ入４．１２（ 惰、ＩＨ）、４．３２（＋！、ＩＨ）、４．６６（ｉｆ、ＬＨ入７．２５Ｃｑ、 ＩＨ）、７．３７（ｄ、ＩＨ）、７．７２Ｃｄ、ＩＢ）。 チルツー２−フランメタノール、アセタート実施例６９（りのモノ酢酸エステル （Ｉ）（０，１８Ｐ）の乾燥ピリジン（０，０５４ゴ）ＳよびＣＭ、ＣＬ、　（ １，５）溶液に冷却しなカニら（氷−壇浴〕メタンスルホニルクロリド（０，０ ５１１＋Ｉｊ）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物に氷水（約ＩＱｄ ）７加え、ＣＨ，Ｃ１１Ｃ２Ｘ　１２ｍｇ）で抽出した。ＣＭ、ＣＬ、抽出液を 水（約５：ＩＬりで洗浄し、乾燥後真窒下蒸発させた。得られた主底物な２０チ アセトン／弊−へキサンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに かけて０．１１９Ｐの実施例６９（＃）の表記化合物′＋：得た。ＰＭＲδｇｃ ｃＤｃｔ、）　：　１．８９　Ｃ％　。 ＩＨ）、２．１　（ａ　、　３Ｈ）、２．３６　（ｍ、　Ｉｆｆ）、２．６１（ 鴨。 ＩＨ）、２．９６　（ｊ、　３Ｈ）、４．２１（鵠、３Ｂ）、４．３９Ｃｄ、Ｉ Ｈ）、４．５７（ｄ、ＩＨ）、７．２６Ｃｑ、ＩＨ）、７．３７　Ｃｄ　、　Ｉ Ｈ）、７．６９（ｄ、ＩＨ）。 １−イル）メチル）−２−７ランメタノ一ル実施例６９（＊）の表記化合物の乾 燥ＤＭＦＣ０，７Ｍ１）ｆｉｌ液に室温でトリアゾールナトリクムＣ０，０８２ ｆ）を添加した。反応混合物は２４時間加熱した（浴温１００℃）。 反応混合物を冷却して水（３０ｄ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ２５１ｊ）で抽出 した。合併した有侵抽土液は真空下蒸およびエタノール（５ゴ）を加えた。混合 物を一夜暖めた後（浴已４５°）真空下蒸発ｌ：固さぜた。得られた残渣は水（ 〜５ｄ）２よびＣＨ，ＣＬ、Ｃ〜１０ゴ〕間に分配させた。有Ｗｋ＠に分ＱＬ、 水相はさらＫ　ＣＦ２Ｃｌ２（２Ｘ　２　Ｑｒｊ）で抽出した。合併した０Ｍ２ ＣＬ、抽出液を乾燥しく八’ｓ、！；Ｏ，）、真空下蒸発）せた、、２０４ア七 ト：ｌ／ｓ−ヘキサンまいて５　’ｌ　Ａｆ　ａ　ＯＨ／　ＣＨＣ４ｆ用いる＠ 先成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより結晶性固形物（０，０４２グラム ンを得、そのスペクトル上の特徴は実施例２で単離された乞己−異性体と同一で あった。 実施例６７０表記化合物（１，１１ｔ、　　５．０ミリモルンの＠、４ＤＭＳＯ Ｃ２０＋ｊ）溶液にＮａｐ（６０％油分散液、２４０／ｖ、６．０：リモル）乞 添加し、住じた反応混合物は２０分間役押した。実施ｔ＠Ｊ３の万＠に従って実 施例６９（１）の表記化合物から製造されたシス−５−（２，４−ジクロロフェ ニル少テトラヒドロ−５−Ｃ（１Ｈ−１゜２．４−）リアゾール−１−イル）メ チルツー２−フランメタノールメジラード（２，１０？、　５．０ミリモル）の 乾燥り、’ｔ！；　０（２０１！Ｉｔ　）溶液を添加した。混合物は５０−６０ ℃（（て４時間攪拌した。、室温まで冷却した後、１合物１：　ＣＢｔＣＬｘ　 （５００ｒｉｇ　）中に注ぎ、ＨｘＯ（２Ｘ　２５０ｒａｌ）で洗浄した。ＣＨ ，Ｃ１，層′Ｊｔ無水ｘｇｓｏ、で乾燥し、真空下蒸発させた。残渣はシリカゲ ルクロマトグラフィーを行い、リットル当り２ゴの濃ＭＥ４０Ｈを含む２うＭａ ＯＨ／ＣＭ、ＣＬ、で溶出して２９０Ｍｆの実施例６９の表記化合物として得た 、Ｍ／ａ、ｆ”５３２゜ ロパンジオナート 炭酸ジエチル（１００１１１７，０，８２６モル）およびエチル　２．４−ジフ ルオロベンゼンアセター）（２９，Ｏｆ。 ０．１４５モル）’に加熱して緩かに還流さぜた。Ｎａ（３，３４ｆ、０．１４ ５モｋ）の６０ＷＪの無水ＥｔＯＢＶＣｍえて作製したナトリワムエトキシドＣ Ｎａ０ＥｔンのＥｔＯＨ溶液を１時間以上かけてｆｔａ加したが、その間ＥｔＯ Ｈを同じ速度で蒸留により除去した。Ｎａ０Ｅｔ　　の？ｉＩｉ加が完了したら 混合物％ｒ：１時間加熱還流した。反応混合物’ＪｊｔＣＨ，ＣＬ、Ｃ３ＯＯ― ）および水（２５０１７）に注ぎ、６Ｎ　ＨＣＬでｐＨ１の酸性とした。有機層 を分離し、食塩水（２５０ゴ）で洗浄し、無水ＭｆＳＯ４でｔ燥優真空下蒸発さ せて４１．Ｏｆの実施例７−０（−の表記化合′４Ｉ！Ｊ′Ｉｋゴム状物として 得た、ｂ）ジエチル　２−　（２，４−ジフルオロフェニルノー無水ＥｔＯＨ（ ５００ｍ！ｊ）にＮａ（３，６７ｆ、　　０．１５９モル）’に：加えて作った ＮａＯＥｇ溶液〈実施例７ｏ（ａ）の表記化合物（４１，Ｏｆ、０．１４５モル ）を添加した。混合物は７ＡＭ還流し、それ［１０分以上かげてアリルプロミド （１３，８ｍ、０．１５９モルンを情趣し、主じる混合物は９０分間加熱還流し た。真窒下ＥｔＯＨ？：除去し、得られた残渣に’ＬｃＨ，ＣＬｔＣ７５０ｄ） 　Ｎ！び水（２５ＯＮ）に溶解して６ＮＨＣ１にてｐＨ２−３の酸性とした。有 模層？分駿し、食塩水で洗浄し、無水ＭｔＩＳＯ４で乾燥した後Ｘ窒下蒸発させ て４０．５９の実施例７０（＆）の嵌記化ｔ＊Ｖゴム状物として得た、Ｍ／ａ、 Ｍ”３１３゜実施例７０（＆）の表記化合物Ｃ４０，５？、０．１２９モル９′ Ｉ！：１ｏＯ−の乾燥テトラヒドロフランＣＴＨＦ）に溶解シ、攪拌し、冷却し た（０−５℃）１．ＯＪｆ　ＬＡＨＴＨＦ溶液（ｌｓｓｍ％１．５５モル〕に２ ０分以上かけて情趣し、生じた反応混合物は室温にて２時間撹拌した。混合Ｐｆ ！！Ｉを０−５℃に冷却し、３０分以上かけて水（１５！１１）を情趣した。反 応混合物は真窒下約２００ｄまで濃縮した。 濃ｉｉ’ｌｌｌ’　ＣＭ、ＣＬ、（１９７トｋ）’ＨＡびＨ，Ｏ（２００１７） 中に注ぎ、６ＮＨＣＬでｐＨ２−３ｆ）Ｒ性トシた。ＣＨ２Ｃ４層を分離し、食 塩水（２ｓｏＩＬｔ）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，でＥ＊した後真空下蒸発させた 。！！渣はシリカゲル上でクロマトグラフィーな行い、ヘキサン／ＥｔＯＡｅＣ ２：　１　）で溶出して１６．４ｆの実施例７０（ｇ）の表記化合物をゴム状物 として得た、Ｍ／ａ、Ｍ”２２９．。 ル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルンテトラヒドロー３−フランメタノー ル 実施例７０（ｃ）の表記化合物（２０，２ｔ、８８．５ミリモル）の乾燥ｃｘ、 ＣＬ２＜　２５０　ｄ　）溶液な０−５℃に冷却した。それにピリジン（７，０ ９１１ｊ、８８．５ミリモル）および臭素（４，８３Ｎ、　　８８．５ミリモル ）？添加した。反応混合物’ｋＯ−５℃で２４間攪拌した後、２５０１のＣＭ、 ＣＬ、　Ｈよび１００ゴのＨ，Ｏを加えた。主じた混合物に臭素色が消えるまで ｌＯチ　Ａ’ａ２ＳＯ４を添加した。混合ｗｖ６Ｎ　ＨＣｌで２Ｈ２−３Ｋ酸性 化シタ。ＣＭ、ＣＬ、層を分離し、食塩水（２５０ゴ２で洗浄し、無水ＭｇＳＯ ４で乾燥した後真窒下蒸発させた。得られた残渣はシリカゲルのクロマトグラフ ィーを行い、ヘキサン／ＥｔＯＡｅＣ３：１）で溶出して１２．３Ｆのより極性 の低い実施例７０（ｄ）の表記化合物の４１−異性体（惰／−１Ｍ”３０Ｂ）、 および１２．９ｆの実施例７０（ｄ）の表記化合物のトランス−異性体（惰／− １Ｍ　　３０ＦＳ）ｋゴム状物として得た。 実施例７０（ｄ）のシス−化合＠Ｃ１２，３Ｆ、　　４０．０ミリモル）の乾燥 ＣＨｔＣＬｘＣｉ　５０　！ＩＪ　）溶液に２，３−ジヒドロビラン（５，５縦 、６０ミリモル）およびピリジニウム２−トルエンスルホナート（１，０１ｔ、 　　４．０ミリモル）ン添加した。混合物は室温で３時間攪拌し、ＣＨ，ＣＬｔ ｃｓｏｏｇ）中ＫｆｌイテＢ、Ｏ（２ｘ　５００ｒｊ）　テ洗浄した。ＣＨ，Ｃ Ｌ、層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下蒸発させて１５．５ｆの実施例７０（ Ｊの表記化合物をゴム状物として得た、Ｍ／ａ、Ｍ”３９２゜ １−（４−ヒドロそシフエール）−４−（１−メチルエチル−ピペラジン（８， ７３ｆ、　　３９．６ミリモル）を１５０ｆＪ１７）ＩＥ燥ＤＭＳ　ＯＫ懸濁Ｌ ？Ｃ０−Ｎａｐ（１，７４り、４３．６ミＩＪモル、６０る油分散液）をｍえ、 生じた懸濁液は室温で１時間攪拌した。実施例７０（＃）の表記化合物（１５， ５？、　　３９．６ミリモル）を溶解したｌＱＱ＋６の乾ｆＩｋＤＭｓｏを加え 、住じた混合物は６０−７０℃で２時間攪拌した。混合９Ｉｊを２リツトルのＣ Ｈ，ＣＬ宜に注ぎ、２リツトルのＨ，Ｑ、Ｐｌ！いて２リツトルのＩ　Ｎ　Ｎａ ＯＨ、続いて２リツトルの食塩水で抽出した。ＣＨ，ＣＬ、’ｌ無水Ｍｇ５Ｏ。 でｔｇｋし、真空下蒸発させた。残渣はシリカゲル上でクロマトグラフィーを行 い、リットル曲つ２ｄの濃ＮＨ，ＯＨン含む２％１ａＯＨ／ＣＨｘＣ１−ｔで溶 出して４．Ｏｆの実施例７０（／ｌの表記化合＠をゴム状物として得た、Ｍ／ａ ％Ｍ＋実施例７０（１）の表記化合物（４，００ｒ、　７．５４ミリモル）’に ２５ＦＪの１０％ＨＣ１ＶＣ溶解した。混合物は室温にて９０分間攪拌してＣＭ 、ＣＬ、＜５００ゴ）およびＨ，０（２００１２）　Ｋ：注ぎ、５０　％　ＮＧ ＯＨＫ　でｐＨ９１０Ｆ）塩基性としたｃＣＨ，ＣＬ、層ン食塩水（２００ゴ） で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ真空下蒸発させた。残渣はシリカゲル上でクロ マトグラフィーを行い、リットル当り２ｄの濃ＮＨ４ＯＨ馨含む２チＭ　ｇ　Ｏ Ｈ／　ＣＨ２Ｃｔ＠で溶出して２．５５ｔの実施例７０（ｇ）の表記化合物をゴ ム状物として得た、実施例７０（ｇ）の表記化合物（２，５５ｆ、　　５．７１ ミリモル）をｔ＊ピリジン＜２５ｒａｌ）に溶解した。溶液な０−５℃に冷却し た後、メタンスルホニルクロリド（０，４９７１７，６，２８ミＩＪモル）’？ 添ｍし、ｆｉ合物１’：　Ｏ−５℃で２時間攪拌した。反応混合をを真空下蒸発 さぜ、残渣をＣＨｔＣＬｔ（３００ｘｂｌ　）　ｊ＋５よび５　％　ＮａＢＣＯ ｓ　（３００ｍ　）に溶解した。ＣＭ、Ｃ４層を分取し、食塩水（２００ｄ）で 洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した後、真菟下蒸発させて実施例７０（Ａ）の表 記化合＠ンゴム状物として得た、３，２５ｔ、Ｍ／ｍ、Ｍ＋５２５゜ ルー１−イル）メチル〕テトラヒドロー２−７ラニル〕メトキシ〕フェニル）− ４−（１−メチルエテル）ヒベ実施例７０ｔ＆）の表記化合’ａｃ　２．９９　 ｆ、　　５．７１ミリモル）の乾１ｋＤＭＦ　（３ｏａｔ　）溶液にトリアゾー ルナトリウム（７８０ＩＩｆ！、８，５６ミリモル）ケ楯加した。５混合物は９ ０−１００℃にて一夜攪拌した。混合！ｊｍを室温まで冷却し、ＣＭ、ＣＬ、＜ 　５００ゴ）中に注き°、ｆｆ、Ｑ（３Ｘ５００ゴ〕で抽出した。ＣＭ、ＣＬ１ 層？無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下蒸発さぞた。得られた残渣はシリカゲルク ロマトグラフィーを行い、リットル当りｌνの濃ＮＨ４ＯＨｋ含む１チＭ　ａ　 ＱＨ／ＣＨｚ　Ｃ４で溶出して、１．６２ｆの実施例７０（讐）の表記化合物を ゴム状物として得た、Ｍ／ａ、Ｍ”４９Ｂ。 実施例７１゜ ルーｌ−イル）メチル〕テトラヒドロー２−７６ラニル〕（２，４−ジフルオロ フェニル）テトラヒドロ−３−７実施例７０　（Ｉｒ）７Ｆ）Ｌｔ３−　）　５ ７ス・化合’Ｉ！１（１２，９Ｆ。 ４２、Ｏミリモルンの乾燥”ｘｃＬｔｃ　１５　ｏ　ｙン溶液に２゜３−ジヒド ロビラ；／（５，７５ｍｊ、　　６３．０ミリモル）およヒヒリジニウム　ｐ− ）ルエンスルホナート（１，０６Ｆ。 ４．２ミリモル）を添加した。混合物は室温で３時間攪拌した後ＣＨｔＣＬｔＣ ５００ｍｊ　）中に注いだ。ｃｇ、ｃ　４層はＢ、０Ｃ２Ｘ５００ｔｌ）で洗浄 し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥後真空下蒸発させて１６．３ｆの実施例７１（ａ）の 表記化合物をゴム状物として得た、ｎ／ｓ、Ｍ”３９２゜ルオロフェニル）−４ −ＣＣテトラヒドロ−２Ｂ−ビラン−２−オキシ〕メチル〕テトラヒドロ−２− ７ラニル〕メト千シ〕フェニル〕−４−（１−メチルエチル）ビベ１−（４−ヒ ｒ°ロキシフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（９，１８ｆ、　 ４１．７ミリモル）を１５０づのＭ燥ＤＭＳ　０ＩｔＣｆｆ４濁Ｌ　タ、　Ｎａ ｇ　（１，８３ｔ。 ４５．９ミｌＪモル、６０％油分散液）を添加し、生じた懸濁液は室温で１時間 攪拌した。実施例７１（ａ）の表記化合Ｉｉ！！１（１６，３Ｆ、４１．７ミリ モル）を溶解した１００−の乾燥ＤＭＳＯを加え、ミした混合物は６０−７０℃ にて２時間攪拌した。混合物は２リツトルのＣＭ、ＣＬ、中に注ぎ、２リツトル のＨ，Ｏ％続いて２リツトルのＩ　Ｎ　ＮａＯＨ％続いて２リツトルの食塩水で 抽出した。ＣＢ２Ｃ４溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下蒸発させた。得ら れた残渣はシリカゲルを用いるクロマトグラフィーを行い、リットル当り２ｒＪ の濃ＨＥ、ＯＨ％：含む２　％　Ｊ／　ｔ　ＯＨ／　ＣＨｚ　Ｃ４で溶出して、 ６．４８Ｆの実施例７１（ｂ）の表記化合物を得た、テトラヒドロ−５−（（： ４−［４−（１−メチルエチルツー１−ピペラジニル〕フエノキシ〕メチル）− ３−７７実施例７１（６）の表記化合物（６，４８ｆ、　　１２．２ミリモル） を３０１の１０囁１１ＣＬに溶解した。混合物は室温で９０分間攪拌したの”ｂ 　ＣＨｘＣＬ＊　（５００−ンＳよびＢ、０Ｃ２００１１りＫ注ざ、５０チＮａ ＯＨでｐＨ９−１０ｆ）塩基性トシた。ＣＨ２Ｃｔ、層ｒ食ｆｆｌ＊（２００ｄ ）で洗浄し。 無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥してＸ１下蒸発させた。得られた！！渣はシリカゲルでク ロマトグラフィーを行い、リットル当りｌ＠ｊの濃ＮＨ，ＯＨ’を含む１　％　 Ｍ　ａ　ＯＨ／　Ｃｆｆ２ｃ　４　（Ｖ　／　Ｖ）で溶出して４．３１ｔの実施 例７１（ｃ）の表記化合物なゴム状物として得た１Ｍ／−１Ｍ”４４７゜ テトラヒドロ−５−（［：４−（４−（１−ピペラジニル）〕笑実施例Ｎｃ）の 表記化合物（４，３１２，９，６５ミリモル）を乾燥ピリジン（３０１Ｌｔ）に 溶解した。混合物をＯ−５℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０，８２Ｍ 。 ］０．６ミｌ、Ｉモル）を添加した。住じた混合物は０−５℃にて２時間攪拌し た後、Ｊｉｃ蔓下蒸発さぜた。得られた残渣はｃｇ、ｃＬ、（３００ｄ　）　Ｍ よび５　％　ＮａＨＣＣｂ　（１００ｄ　）に溶解した。ＣＭ、ＣＬ、層を分離 し、食塩水（２００ｍ）で洗浄後、無水ＭＱＳＯ，で乾燥して真空下蒸発させて ５．１４２の！Ｉ！施例７１（−の表記化合物をゴム状物として得た、ｙ／−５ Ｍ　　５２５゜ 実施例７１　（ｄ）の表記化合’ＷＥ（５，１４ｆ、　９．６５ミリモル）の乾 燥ＤＭＦ（５０Ｍ）浴液にトリアゾールナトリワムＣ１，３２ｔ、１４．５ミリ モル）を添加した。住じた混合物は９０−１００℃にて一夜伎拌した。混合＠を Ｍ温まで冷却し、ＣＭ、ＣＩ４＜５００−）中に注さ”ｆｆ、０（３Ｘ５００ｄ ンで抽出した。ＣＭ、Ｃ１，、層は無水ＭｆＳＯ４で乾燥し、真空下蒸発さぜた 。得られた残渣はシリカゲルを用いるクロマトグラフィーを行い、リットル当ワ １ａの濃ＭＥ、ＯＨｆ含む１％Ｍｅ　ＯＨ／　ＣＨｘ　Ｃ４（Ｖ　／　Ｖ　）で 溶出して２．４３ｆの実施例７Ｈｇ）の表記化合物をゴム状物として得た、Ｍ／ ａ、Ｍ＋４９８゜ −４−ペンタノール ＣＨｔＣ４（１５０Ｕｃｌ　）中、４−（２，４−ジクａｏ７ｘ二ルンー４−ヒ ドロキシ−５−（１４−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−べメタン （ＥＰ　９７．４２５に記或さ几ている）Ｃ７ｔ、０．０２３モル）Ｓ；び惰− クロロ過安息香酸（６，１ｔ、０．０３５モル）を室温にて一夜攪拌シた。混合 ′ａＹ：　Ｃｕｔ（１’ｔｘ＜　２００１４　）で希釈し、１０％炭酸ナトリク ムｇよび水で洗浄した。ＣＢ、Ｃ４溶′ＩｆＬ′Ｊｋ：１！Ｌ線しＣＭｒｔＳ（ ｈ）、減圧下溶媒を除去して実施例７２（α）の表記化ｆ物をゴム状物として得 た、Ｍ／　ｅ、Ｍ＋−２，４−ベンタンジオール ４−（４−インプロピルピペラジン−１−イル）フェノールＣ５，２５ｔ、０． ０２３モル）　（Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ−惰、。 ２６．６１１（１９８３）ｉＣ記載されている）の乾燥ＤＭＳＯＣ１５０ｆＡＩ ：）ｇ液ヲ室温で攪拌し、ＮａＨ（０，５８２，０，０２４モル）？添加した。 ＮａＨの添加完了後、往じた混合物は３０分間攪拌し、次に実施例７２ｆａ）の 表記化合物（７，Ｏｆ、　０．０２２モル）の乾ｆｋＤＭｓＯｃ　５０ａｊン溶 液を渦層した。添加後、主じた混合物は５０’に一夜加熱し、室温に冷却した。 ＣＨ２Ｃ４（５００ｙｄ　）ン加え、１０分間攪拌したｃＣＭ、Ｃｔ、抽出液を 水で洗浄し、乾燥する（　Ｍ９ＳＯ４ｊ　ｃ　Ｐ；ａ乞除去して粗生成物な得、 それは１００ａのＣＭ、ＣＬ、　ＶＣ溶解しシリカゲルカラムを用いるクロマト グラフィーを行い、リットル当りＩＩＩＬ（の濃Ｊ’ＪＨ，ＯＨｋ含むＣＨ，Ｃ Ｌ、７２％Ｍｅ　ＯＨ／　Ｖ　／　Ｖで溶出して実施例７２Ｃｂ）の表記化合物 の異性体−１（３，２９）’１６よびＪ％性体−２ｔ２．４ｔ）を得た。 元素分析’　Ｃ２ｅ　Ｈｓｓ　Ｎ、　ＣＣ２０，として計Ｘ′：ＩＬ：　Ｃ、５ ８，４２；７ｆ、　６．２２；Ｎ、　１３．１０　；ＣＬ、　１３２６９ｓ笑タ ＪｉＩＬ：Ｃ，５Ｂ、０９：Ｈ，６，２：Ｎ、１２．９２；ＣＬ、１３．３５％ 元素分析：　ＣｘｅＢｓｓＮ、ＣＬ、Ｏ，として計算［：　Ｃ，５８，４２；ｆ 、６．２２；、Ｖ、１３．１０；Ｃ’ｔ、１３．２６チ実測ｉｉ１　二　Ｃ，５ ８，４２；＃、６．２２；ＪＶ、１２．３６；Ｇ　Ｌ、　　１３．３５１暖しｔ ）　　１−　Ｃ４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イー２−トシル−４− ペンタノール 実施例７２Ｔｏ）の異性体−１（１，５Ｆ、００２８モル）（１，２９，０，０ ６３モル）を添加し、主じた溶液は室温で一夜攪拌した。高真窒下ピリジンを蒸 発させて粗住成ｍ’ｔ−ｉ、七ｈｉｔ　ＣＢ、ＣＬ、＜　２００　ｍｊ　）で抽 吊シて水で洗浄した。ＣＨ，Ｃ１，抽出液を無水ＭＩ　Ｓｏ、で乾燥し、溶媒を 留去して実施例７２（ｅ）の表記化合物％！ｒ：得た（１．８２ン。 実施例７２（ｃ）の表記化合″Ｗ（１，２６ｆ、０．００１８モル）を乾燥ＴＨ ＦＣ５０ゴ）に溶解して０℃に冷却し、害−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２ ，５Ｍ、０．７５ｍ、０．０００８７モル）を５分以上かけて添刀Ωした。ｆＡ 訓完了後、混合物ＹＯ’ＣｉＣで１５分間撹拌し、続いて５５℃にて２時間撹拌 した。得られた反応混合物を蒸発乾固して粗庄放物を得、ｃａ、ｃｔ、に溶解し 、その溶液を水で洗浄した。ＣＨ，、ＣＬ２抽出液を無水）ｔｇｓＯ，で乾燥し 、溶媒を蒸発乾固した。得られたゴム状物はシリカゲルカラムによるクロマトグ ラフィーを行い、ＣＢ、ＣＬ２／３％ＭａＯＨ（ｖ　／　Ｖ）で溶出して１．２ ２の実施例７２（ｄ）の辰記化合物％！：得た、常、９．１２１℃ 元素分析’　ＣｙａＢｓｌＮｓＯｔＣＬｔとして計算値：　Ｃ’、６０．４１； ｆｆ、６．０５：Ｎ、１３．５６：ＣＬ、１３．７３チ笑測値：　Ｃ、６０，２ ５：Ｈ，６，０３：Ｎ、　１３．４５　：ＣＬ、　１３．８４チー１−イル）フ ェノキシコメチル）−４−（２，４−ジー２−トシル−４−ペンタノール 実施例７２（６）の異性体−２を実施例７２（ｃ）の方法に従って処理して１． ８５ｆの実施例７３（−の表記化合物を与え、それ２次の工程に使用した。 実施例７３（α）の表記化合？！７（２，Ｏｆ）を実施例７２（ｄ）の方法で処 理して０．８８２の実施例７３０表配化合物を固形物として得た、惰、９．１５ ５−１５６℃。 元素分析’　ＣｚａＨｓ＋Ｎ５ＯｔＣＬｘとして計算値：　Ｃ，６０，４１；Ｈ ，６，０５：Ｎ、１３．５６；Ｃ’ｔ、　１３．７３チ実測値：　Ｃ，６０，０ ６；Ｈ，５，７８：Ｎ、１３．３５；ＣＡ、１３．５９％補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１カ 平成　２年３−月ンを日 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８８１０３９８７ ２、発明の名称 トリーおよびテトラ−置換−オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中 間体 ３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３Ｂ、ケニルワース。 ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　　シエリング・コーポレー ション４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 請求の範囲 Ａ、ＢまたはＣのどれか１つが酸素であり、およびＡ。 ＢおよびＣの残りの２つがＣＭ、であり、またはＡが酸素であり、ＢはＣＨ，で あり、およびＣは直接結合であり；Ａｒはチェニル、ピリジル、ビフェニル、フ ェニルまたは１つまたはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級 アル；キシまたは過ハロ（低級）アルキルで置換されたフェニルであり； ＹはＣＨまたはＮであり； Ｑは −Ｗ−ＣＨｚ−（−Ｃ＝Ｃ−）　ｒ−Ａｒ　、−Ｗ−ＣＨｚ−（Ｃ−Ｃ）、−Ｃ （Ｒｔｏ）１−−Ｗ−ＣＨＩ２−ＣＨ＝ＣＨ−０式−（Ｒｔ　）　１−−Ｗ−Ｃ ＨＩ　−（ｃ、＝Ｃ）　ｒ−ＣＨ２−ＮＲ１１Ｒ７。 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　２年に月二メ日 特許庁長官　　吉　１）文　毅　殿　　　　　　　　　　　（宵１、特許出願の 表示 ＰＣＴ／ＵＳ８８１０３９８７ ２、発明の名称 トリーおよびテトラ−置換−オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中 間体 ３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国二ニーシャーシー州０７０３　Ｂ、ケニルワース。 ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００名　称　　シェリング・コーポレーシ ョン４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 （式中ＬＧは脱離基である） の化合物をＱ−と反応させて式 の化合物を製造し； ｂ）工程ａ）の生成物の遊離水酸基を脱離基ＬＧに変換して式 の化合物を製造し、そのようにして缶底された化合物をアゾールアニオンで式 の化合物を製造する； １１Ａがａ！素であり、ＢがＣＵｔでありおよびＣがＣＭ、である場合、 の化合物をＱ−と反応させて を製造する；および ４、　　　Ｑやよ であることによりさらにＩｆｆ徴何けらｎる請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、ＸがＮＲ６Ｎ、であることによりさらｌｃ％徴付けられる請求の範囲第１項 記載の化合物。 アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキ ルアミノカルボニル、　　Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、チオ カルボニル。 Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、　Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ チオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル置換仮載アルキルスルホニ ル、Ｎ−低級アルキルアミノ、　Ｎ、Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノ。 Ｌ３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルメチルスルフェニル−Ｌ３− イミダゾール−１−イル、２−ピリジル、２−チアゾリル、２−低級アルキルー ３−オキソ−１，２，４トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルヘンゾイミ ダゾール−２−イル。 またはフェニルまたは１つまたそれ以上のハロ、過ノ穎低敵アルキル＋　　（Ｃ ｚ　−Ｃｓ　）アルカノイル、低級アルキノ１つまたはそｎ以上のＸ酸基で置換 されている低級アルキル、低級アルコキシ、過ハロ低級アルキル、フェニルまた は１つまたはそれ以上のシアノニトロ、ハロ、過ハロ低級アルキル、低級アルコ キシ、低級アルキルまたは２−低級アルキルー３−オキソ−１，２，４−）リア ゾール−１−イルで１に換されたフェニルまたはＩＨ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イルで置換されたフェニルである）であることよりさらに特徴付けられ る請求の範囲第１ｙ記載の化合物。 ７、　　Ｑが−８（０）ｎ−ＣＨ（Ｒｍ）　−（ＣＨＩ）ｐ−ＣＯｚＲｓ　；Ｗ −ＣＨｚ−（ＣミＣ）ｒ−Ｃ（Ｒ１）１　；またはＷ−ＣＨ，−ＣａＣ−ＣミＣ −Ｃ（ＣＨｓ）ｓであることによりさらに特徴付ゆられる請求の範囲第１項記載 σ化合物。 ＆式 Ａ、ＢおよびＣの１つが酸素でありおよびＡ、　　ＢおよびＣの残りの２つが− ＣＨ！−であり、ＨａｌはｃｚｔたはＦであり； ｚはｉｇアルキル、　　（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、または２−低級アルキル ー３−オ千ンー１２，４−トリ７ノールー４−イル置換フェニルである） Ｋより茨わされる請求の範囲第１項記載の化合物。 （式中、Ａｒ、　ＲＩ、　Ｒ２，ＱおよびＹは請求の範囲第１項で定義したとお りであり、およびＳは１または２である） の化合物。 迫　治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物および薬学的に受容さｎる担 体かうなる医薬組成物。 １４、下記１〜角から反る、請求の範西第１項記載の化合物の製造法。 １、　　Ａ、　　ＢおよびＣの１つがＩ！ｌｔ素であり、およびＡ、　Ｂおよび Ｃの残りの２つが−ＣＭ、−である場合、（式ＩＰＬＧは脱離基である） の化合物をＱ−と反応させて式 の化合物を製造し； ｂ）工程ａ）の生成物の遊＠Ｘ酸基を脱離基ＬＧＫｆ換五際調査報告 １ｍ＠＋ｓ″′４″′”’−”””　　？Ｃ”：／’ＪＳ　ａＢ１０詩ａｊ国際 調査報告 ｌｊｓ　８８０３９８７ ＳＡ２５フ３２ ■ ｉ Ｐと？　　　２ □ １　　　　　　　　　　　　　　： □

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中：Ａ，ＢまたはＣのどれか１つが酸素であり、および残りのＡ，Ｂおよび Ｃの２つがＣＨ２であるか、またはＡが酸素であり、ＢがＣＨ２でありおよびＣ は直接結合であり； Ａｒはチエニル，ピリジル、ビフエニる、フェニルまたは１つまたはそれ以上の ハロ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは過ハロ（低級）ア ルキルて置換されているフェニルであり； ＹはＣＨまたはＮてあり； Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｗ−ＣＨ２−（Ｃ≡Ｃ−）ｒ−ＣＯＲ５、−Ｗ−ＣＨ２−（−Ｃ≡Ｃ−）ｒ− Ａｒ、−Ｗ−ＣＨ２−（Ｃ≡Ｃ）ｒ−Ｃ（Ｒ１０）ｔ、−Ｗ−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ１）ｔ、−Ｗ−ＯＨ２−（Ｃ≡Ｃ）ｒ−ＣＨ２−ＮＲ６Ｒ７− Ｗ−ＣＨ（Ｒ８）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＨ、▲数式、化学式、表等 があります▼または−Ｎ−Ｒ１４Ｒ９であり； ｛ここで、Ｐは直接結合、ＣＨＲ１１またはＣＨＲ１１ＣＨＲ１２であり； Ｗは−ＮＲ５−，−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり；ＸはＮＯ２、−Ｐ−ＮＲ ６Ｎ７、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ＡＲ、ＯＲ３またはハロゲンであり； Ｒ１，Ｒ８，Ｒ９，およびＲ１０は独立して水素、低級アルキルまたは１つまた はそれ以上の水酸基で置換された低級アルキルであり； Ｒ２，Ｒ４，Ｒ１１，Ｒ１２およびＲ１４は水素、ヒドロキシル、低級アルキル または１つまたはそれ以上の水酸基により置換された低級アルキルであり； Ｒ３およびＲ１３は独立して水素、低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）過ハロアルカ ノイルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルカノィルであり； Ｒ６およびＲ７は独立に水素、低級アルキル、フェニルまたは１つまたはそれ以 上のハロで置換されたフェニル、過ハロ（低級）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アル カノイル、低級アルキル、１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級アルキ ル、低級アルコキシまたは２−（低級）アルキル−３−オキソ−１２４−トリア ソゾール−４−イルであり、またはＲ６およびＲ７が窒素原子と一緒になつてＮ Ｒ６Ｒ７の形の、炭素およびＮ，ＯおよびＳから選択される１つから４つの複素 原子を含む非置換または置換５または６員の複素環式環系を形成し、前記複素環 式置換基は（Ｃ１−Ｃ８）アルカノィル．低級フルキル、低級アルコキシカルボ ニル、アミノヵルボニル、Ｎ−低級アルキルァミノカルボニル、ＮＮ−ジ（低級 アルキル）アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノ チオカルボニル、ＮＮ−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキ ルスルホニル、フエニル−置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミ ノ、ＮＮ−ジ（低級アルキル）アミノ、１３−イミダゾール−１−イル，２−低 級アルキルスルフエニル−１３−イミグゾール−１−イル，２−ピリジニル，２ −テアゾリル，２−低級アルキル−３−オキソ−１２４−トリアゾール−４−イ ル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イルまたはフェニルまたは１つ またはそれ以上のハロ、過ハロ低級アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、低 級アルキル、１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級アルキル、低域アル コキシ、１Ｈ−１２４−トリアゾール−１−イルまたは２−低級アルキル−３− オキゾ−１２４−トリアゾール−４−イルで置換されたフェニルであり； Ｒ５は低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、ＮＮ−ジ低級アルキルアミノ、 フエニルまたは１つまたはそれ以上のハロ、過ハロ低級アルキル、低級アルコキ シ、ニトロ、シアノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイルで置換されたフエニルであり ； ｐは０，１，２，３，４または５であり：ｎは０，１または２であり； ｒは１または２であり；および ｔは０，１，２または３である）〕 で表わされる化合物；および ラセミまたは光学活性形のその立体化学異柱体；または薬学的に受容されるその 塩（ただしＲ２またはＲ１１またはＲ１２が−ＮＲ５，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，または −Ｏ−に隣近している炭素原子に結合されており、Ｒ２またはＲ１１またはＲ１ ２がヒドロキシルでない場合）。
2. ２．Ａ，ＢまたはＣのうちの１つが酸素であり、およびＡ，ＢおよびＣの残りの ２つがＣＨ２である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ａが酸素であり、ＢがＣＨ２でありおよびＣが直接結合である請求の範囲第 １項記載の化合物。
4. ４．Ｑが ▲数式、化学式、表等があります▼ てあることによりさらに特徴付けられる請求の範囲第１−３項のいずれかの項に 記載の化合物。
5. ５．ＸがＮＲ６Ｒ７であることによりさらに特徴付けられる請求の範囲第１−４ 項のいずれかの項に記載の化合物。
6. ６．ＮＲ６Ｒ７が▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｚが水素、（Ｃ１ −Ｃ８）アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低 級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、 チオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級ア ルキル）アミノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フェニル置換低級ア ルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミ ノ、１３−イミダゾール−１−イル、２−低級アルキルメチルスルフエニル−１ ３−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−テアノリル、２−低級アル キル−３−オキソ−１２４トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンノイ ミダゾール−２−イル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはフェニルまたは１つまたそれ以上のハロ、過ハロ低級アルキル、（Ｃ２− Ｃ８）アルカノイル、低級アルキル、１つまたはそれ以上の水酸基で置換されて いる低級アルキル、低級アルコキシ、過ハロ低級アルキル、フェニルまたは１つ またはそれ以上のシアノニトロ、ハロ、過ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルまたは２−低級アルキル−３−オキソ−１２４−トリアゾール−１ −イルで置換されたフェニルまたはＩＨ−１２４−トリアゾール−１−イルで置 換されたフェニルである〕てあることよりさらに特徴付けられる請求の範囲第１ −５項のいずれかの項に記載の化合物。
7. ７．Ｑが−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨ（Ｒ３）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｒ９；▲数式、化 学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｗ−ＣＨ２−（Ｃ≡Ｃ）ｒ−Ｃ（Ｒ１）ｔ；またはＷ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ −Ｃ（ＣＨ３）３であることによりさらに特徴付けられる請求の範囲第１−６項 のいずれかの項に記載の化合物。
8. ８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中： Ａ，ＢおよびＣの１つが酸素であり、およびＡ，ＢおよびＣの残りの２つが−Ｃ Ｈ２−てあり；ＨａｌはＣｌまたはＦであり； Ｚは低級アルキル，（Ｃ２−Ｃ８）アルカノイル、または２−低級アルキル−３ −オキソ−１２４−トリアゾ−ル−４−イル置換フェニルである） により表わされる前記請求の範囲第１−７項のいずれかの項に記載の化合物。
9. ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ，Ｒ１，Ｒ２，ＱおよびＹは請求の範囲第１填で定義したとおりて あり、およびｓは１または２である） の化合物。
10. １０．治療有効量の、請求の範囲第１−９項のいずれかの項に記載の化合物およ び薬学的に受容される担体からなる医薬組成物。
11. １１．感受性菌感染、過増殖性皮膚疾患、アレルギー反応、自己免疫反応および 疾患および／または免疫学的疾患の治療または予防方法てあつて、そのような治 療または予防を必要とする宿主に対し有効量の請求の範囲第１−１０項のいずれ かの項に記載の化合物を薬学的に受容される担体と組合せて投与することを特徴 とする方法。
12. １２．式Ｉの化合物と薬学的に受容される担体を混合することから成る、医薬組 成物の製造方法。
13. １３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中：Ａｒはチエニル、ピリジル、ビ フエニル、フエニルまたは１つまたはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、低級ア ルキル、低級アルコキシまたは過ハロ低級アルキルで置換されたフェニルてあり ；ＹはＣＨまたはＮであり； Ａ，ＢまたはＣの１つが酸素であり、Ａ，ＢまたはＣの残りの２つは−ＣＨ２− てあり； ＴはＯ，ＮＯＲ１，ＮＮＲ１Ｒ２または▲数式、化学式、表等があります▼であ り； Ｒ１は水素、低級アルキルまたは１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級 アルキルであり；およびＲ２は水素、ヒドロキシル、低級アルキルまたは１つま たはそれ以上の水酸基で置換された低級アルキルである）で表わされる化合物。
14. １４．下記Ｉ〜ＩＩＩから成る、請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 Ｉ，Ａ，ＢおよびＣの１つが酸素であり、およびＡ，ＢおよびＣの２つの残りが −ＣＨ２−の場合、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＬＧは脱離基である） の化合物をＱ−と反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造し； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をアゾールァニオンと反応させて式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する； ＩＩ，Ａが酸素であり、ＢがＣＨ２であり、およびＣがＣＨ２である場合、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をＱ−と反応させて ▲数式、化学式、表等があります▼ を製造する；および ＩＩＩ，Ａが酸素であり、Ｂが−ＣＨ２であり、Ｃか直接結合の場合、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を強塩基と反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を製造する。