DE3852477T2

DE3852477T2 - Tri- und tetrasubstituierte Oxetane und Tetrahydrofurane und deren Zwischenprodukte.

Info

Publication number: DE3852477T2
Application number: DE3852477T
Authority: DE
Inventors: Ashit K Ganguly; Viyyoor M Girijavallabhan; Dinanath F Rane; Anil K Saksena
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1987-11-20
Filing date: 1988-11-18
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2008-11-19
Also published as: GR3015217T3; EP0386143A1; HK186296A; EP0318214B1; ATE115577T1; AU2811689A; EP0318214A1; ES2065340T3; WO1989004829A1; JPH0717634B2; DE3852477D1; JPH07196506A; JPH02504033A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf tri- und tetrasubstituierte Oxetane, z. B. (±)-cis- und (±)-trans-2-[4-(4-Isopropylpiperazin- 1-yl)phenoxy)methyl]-4-(2,4-dihalogenphenyl)-4-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxetan und tri- und tetrasubstituierte Tetrahydrofurane, z. B. 1-substituiertes (±)-cis- und (±)-trans-1-[4- [[2-(2,4-Dihalogenphenyl)tetrahydro-2-[(1H-azol-1-yl)methyl]-5- furanyl]methoxy]phenyl]-4-ylpiperazin-3-on und verwandte Derivate, welche z. B. sowohl antimykotische, antiallergische als auch immunmodulierende Aktivitäten zeigen, pharmazeutische Zusammensetzungen derselben, ihre Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung sowohl zum Behandeln oder Verhindern von ansteckenden Pilzinfektionen, hyperproliferativen Hautkrankheiten und allergische Reaktionen, als auch zum Behandeln von Autoimmunkrankheiten in einem Wirt einschließlich warmblütiger Tiere wie etwa Menschen.
Diese Erfindung bezieht sich ferner auf antimykotisch aktive Zwischenprodukte und auf Zwischenprodukte zur Herstellung der antimykotischen, antiallergischen und immunmodulierenden Verbindungen.
US-Patent Nr. 4 518 415 und 4 636 247 offenbaren 1-(Tetrahydrofurylmethyl)azole, die als Pflanzenwachstumsregulatoren und Fungizide brauchbar sind, welche an der 2-Stellung durch lmidazol-1-ylmethyl oder Triazol-1-ylmethyl und Phenyl oder substituiertes Phenyl und an der 3-, 4- oder 5-Stellung durch Wasserstoff und substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Phenyl disubstituiert sind. Diese Literaturstellen offenbaren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch nicht.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt durch die Formel I dargestellte Verbindungen bereit:
worin
Ar Thienyl, Pyridyl, Biphenyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Nitro, Cyan, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Perhalogenniederalkyl substituiertes Phenyl ist;
Y CH oder N ist;
entweder eines von A, B oder C Sauerstoff ist und die restlichen zwei von A, B und C CH&sub2; sind, oder A Sauerstoff ist, B CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist;
Q
-W-CH&sub2;-(C C)r-COR&sub5;&sub1;
-W-CH&sub2;-(C C)r-Ar, -W-CH&sub2;-(C C)r-C(R&sub1;&sub0;)t,
-W-CH&sub2;CH=CH-C C-(R&sub1;&sub0;)t, -W-CH&sub2;-(C C)r-CH&sub2;-NR&sub6;R&sub7;,
-W-CH(R&sub8;)-(CH&sub2;)p-CO&sub2;R&sub9;, -OH, -O- -N&sub1;&sub3;R&sub9;
oder -N-R&sub1;&sub4;R&sub9; ist;
W -NR&sub5;-, -O- oder -S(O)n- ist;
X NO&sub2;, -P-NR&sub6;R&sub7;,
-C-R&sub5;, AR, OR&sub3; oder Halogen ist;
P eine direkte Bindung, -CHR&sub1;&sub1;- oder -CHR&sub1;&sub1;CHR&sub1;&sub2;- ist,
R&sub1;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Niederalkyl sind;
R&sub2;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Niederalkyl;
R&sub3; und R&sub1;&sub3; unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Perhalogenalkanoyl oder (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl sind;
R&sub6; und R&sub7; unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogenniederalkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl, Niederalkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Niederalkyl, Niederalkoxy oder 2-(Nieder)alkyl-3- oxo-1,2,4-triazol-4-yl substituiertes Phenyl sind, oder R&sub6; und R&sub7; mit dem Stickstoffatom in NR&sub6;R&sub7; zusammengenommen unsubstituierte oder substituierte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Ringsysteme bilden, die Kohlenstoff und ein bis vier aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten, wobei die Heterocyclus- Substituenten (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N,N-Di(niederalkyl)aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, N-Niederalkylaminothiocarbonyl, N,N-Di(niederalkyl)aminothiocarbonyl, Niederalkylsulfonyl, phenylsubstituiertes Niederalkylsulfonyl, N-Niederalkylamino, N,N-Di(niederalkyl)amino, 1,3-Imidazol-1-yl, 2-Niederalkylsulfenyl-1,3-imidazol-1-yl, 2-Pyridinyl, 2-Thiazolyl, 2- Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl, 1-Niederalkylbenzimidazol- 2-yl oder
R' = Niederalkyl
Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogenniederalkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, Niederalkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Niederalkyl, Niederalkoxy, 1H-2,4- Triazol-1-yl oder 2-Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl substituiertes Phenyl sind;
R&sub5; Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, N,N-Diniederalkylamino, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogenniederalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Cyano, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl substituiertes Phenyl ist;
p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;
n 0, 1 oder 2 ist;
r 1 oder 2 ist und
t 0, 1, 2, oder 3 ist und
die stereochemischen Isomeren derselben in racemischer oder optisch aktiver Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, mit der Maßgabe daß wenn R&sub2; oder R&sub1;&sub1; oder R&sub1;&sub2; an ein -NR&sub5;, -S(O)n- oder -O- benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist, R&sub2; oder R&sub1;&sub1; oder R&sub1;&sub2; nicht Hydroxy ist.
Bevorzugte Verbindungsklassen der Formel I schließen ein:
- Verbindungen, worin eines von A, B oder C Sauerstoff ist und die restlichen zwei von A, B oder C CH&sub2; sind;
- Verbindungen, worin A Sauerstoff ist, B CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist;
- Verbindungen, die weiter dadurch gekennzeichnet sind, daß Q
ist;
- Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß X NR&sub6;R&sub7; ist;
- Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß NR&sub6;R&sub7; ist oder worin Z Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, N,N- Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Thiocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminothiocarbonyl, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminothiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyl, durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, 1,3-Imidazol-1-yl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylmethylsulfenyl-1,3-imidazol-1-yl, 2-Pyridinyl, 2-Thiazolyl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl, 1-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylbenzimidazol-2-yl,
oder Phenyl substituiertes Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Cyan, Nitro, Halogen, Perhalogen- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo- 1,2,4-triazol-4-yl oder 1H-2,4-Triazol-1-yl substituiertes Phenyl ist.
- Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß Q -S(- O)n-CH(R&sub3;)-(CM&sub2;)p-COR&sub9;,
W-CH&sub2;-(C C)r-C(R&sub1;)t oder W-CH&sub2;-C C-C C-C(CH&sub3;)&sub3; sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung bereit, die durch die Formel II dargestellt wird:
worin Ar wie vorstehend definiert ist und
eines von A, B oder C Sauerstoff ist und die restlichen zwei A, B oder C -CH&sub2;- sind;
T =O, =NOR&sub1;, =NNR&sub1;R&sub2; oder =NNR&sub1; C-N(R&sub1;R&sub2;) ist;
R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Niederalkyl ist und R&sub2; Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Niederalkyl ist.
Die durch Formel II dargestellten Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung der durch Formel I dargestellten Tetrahydrofuranverbindungen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine durch Formel IIa dargestellte Verbindung bereit
worin Y, Ar, R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; wie zuvor definiert sind und entweder eines von A, B und C Sauerstoff ist und die restlichen zwei A, B und C CH&sub2; sind oder A Sauerstoff ist und B CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel IIa schließen diejenigen ein, worin NR&sub6;R&sub7; unsubstituierte oder substituierte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Ringsysteme bilden, die Kohlenstoff und ein bis vier aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten, wobei die Heterocyclus-Substituenten (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-Niederalkylaminocarbonyl, N,N-Di(niederalkyl)aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, N-Niederalkylaminothiocarbonyl, N,N-Di(niederalkyl)aminothiocarbonyl, (Niederalkylsulfonyl), phenylsubstituiertes Niederalkylsulfonyl, N-Niederalkylamino, N,N-Di(niederalkyl)amino, 1,3-Imidazol-1-yl, 2-Niederalkylsulfenyl-1,3-imidazol-1- yl, 2-Pyridinyl, 2-Thiazolyl, 2-Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol- 4-yl, 1-Niederalkylbenzimidazol-2-yl oder
R' = Niederalkyl
Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogenniederalkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, Niederalkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes Niederalkyl, Niederalkoxy, 1H-2,4- Triazol-1-yl oder 2-Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl substituiertes Phenyl ist; R&sub5; Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, N,N- Diniederalkylamino, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogenalkyl, Niederalkoxy, Nitro, Cyano, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl substituiertes Phenyl ist.
Die bevorzugteren Verbindungen der Formel IIa sind Verbindungen, worin NR&sub6;R&sub7;
ist und Z Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkanoyl, Niederalkyl, (C&sub1;-C&sub8;)- Perhalogenalkanoyl oder durch 2-Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol- 4-yl substituiertes Phenyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I werden durch die Formel
dargestellt, worin
eines von A, B und C Sauerstoff ist und die restlichen zwei A, B und C -CH&sub2;- sind;
Hal Cl oder F ist;
Z Niederalkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl oder durch 2-Niederalkyl-3-oxo- 1,2,4-triazol-4-yl substituiertes Phenyl ist.
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf eine Verbindung der Formel
gerichtet, worin Ar, R&sub1;, R&sub2;, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und s 1 oder 2 ist.
Die Verbindungen der Formeln I, IIa und IIb können mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden. Die Verbindungen der Formel I können zum Behandeln von Säugern, die sowohl an ansteckenden Pilzinfektionen, hyperproliferativer Hauterkrankung (wie etwa Psoriasis), allergischen Reaktionen und/oder Entzündung als auch Autoimmunreaktionen und -krankheiten und immunologische Erkrankungen durch Verabreichen einer wirksamen Menge zu einem derartigen Zweck an den Säuger verwendet werden.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer hyperproliferativen Hautkrankheit in einem Wirt bereit, welches das Verabreichen an einen derartigen Wirt, z. B. ein warmblütiges Tier wie etwa ein Mensch, das einer derartigen Behandlung bedarf, einer hyperproliferativ wirksamen Menge einer durch die Formel I dargestellten Verbindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels umfaßt.
Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern ansteckender Pilzinfektionen bereit, welches das Verabreichen an einen Wirt, der einem derartigen Behandeln oder Verhindern bedarf, einer antimykotisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, Formel IIb oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt, die eine derartige Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt noch weiter ein Verfahren des Herstellens einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhindern einer allergischen Reaktion in einem Wirt bereit, welches das Verabreichen an einen derartigen Wirt, z. B. ein warmblütiges Tier einschließlich Menschen, der einem derartigen Behandeln oder Verhindern bedarf, einer antiallergisch wirksamen Menge einer durch die Formel I dargestellten Verbindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren des Herstellens einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Autoimmunreaktionen und -erkrankungen und immunologischen Erkrankungen einschließlich der Abstoßung von Hauttransplantaten, der Knochenmarksabstoßung und des Abstoßungsphänomens von Organtransplantaten bereit, welches das Verabreichen an einen Wirt, der einer derartigen Behandlung bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IIa oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine derartige Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I gerichtet
I. worin eines von A, B und C Sauerstoff ist und die zwei verbleibenden A, B und C -CH&sub2;- sind,
a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
wo LG eine Abgangsgruppe ist, mit Q&supmin; unter Herstellen einer Verbindung der Formel
b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einem Azolanion unter Herstellen einer Verbindung der Formel
II. wo A Sauerstoff ist, B CH&sub2; ist und C CH&sub2; ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit Q&supmin; unter Herstellen von
und
III. wo A Sauerstoff ist, B -CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit einer starken Base unter Herstellen einer Verbindung der Formel
umfaßt.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

In der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet bedeutet der Ausdruck "Halogen" Brom, Chlor oder Fluor, wobei Chlor und Fluor bevorzugt ist; Fluor ist am bevorzugtesten.
Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n-, sec- und tert-Butyl, n-, sec-, Iso-, tert- und Neopentyl, n-, sec-, Iso-, tert-Hexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Perhalogenniederalkyl" bezieht sich auf "Niederalkyl"gruppen nur mit Halogensubstituenten, die alle Wasserstoffe an den Kohlenstoffen ersetzen, z. B. sowohl -CCl&sub2;-CF&sub3;, -CF&sub2;-Cl&sub3; als auch Perhalogengruppen wie etwa -CF&sub2;-CF&sub3; oder -CF&sub3;; wobei Trifluormethyl bevorzugt ist.
Der Ausdruck "(C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl" bezieht sich auf gerade und verzweigtkettige Alkanoylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie etwa Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, 3-Methylpropanoyl, Pentanoyl, 2-Methylbutanoyl, 3-Methylbutanoyl, 4- Methylbutanoyl, Hexanoyl, 2-Methylpentanoyl, 3-Methylpentanoyl, 4-Methylpentanoyl, 5-Methylpentanoyl, Heptanoyl, 3-Methylheptanoyl, Octanoyl, 2-Ethylhexanoyl und dergleichen. Acetyl ist bevorzugt.
Der Ausdruck "(C&sub2;-C&sub8;)-Perhalogenalkanoyl" bezieht sich auf vorstehend definierte (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoylgruppen, worin die Alkanoylgruppen nur Halogensubstituenten besitzen, welche die Wasserstoffe an der Alkankette ersetzen, z. B. Perhalogenacetyl, Perhalogenpropanoyl und dergleichen. Perchlor- und Perfluoracetyl sind bevorzugt.
Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub8;)-Alkanoyl" schließt Formyl und vorstehend definiertes "(C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl" ein.
Der Ausdruck "Niederalkoxy" bedeutet eine Niederalkyl-Struktureinheit, die einwertig an zweiwertigen Sauerstoff, -O-, gebunden ist, und schließt Methoxy, Ethoxy, n- und Isopropoxy, n-, sec- und tert-Butoxy und dergleichen ein.
Der Ausdruck "Niederalkoxycarbonyl" bedeutet die Gruppe R'-O-C -, worin R' Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet die Gruppe H&sub2;N- C-.
Die Ausdrücke "N-Niederalkylaminocarbonyl" und "N,N-Niederalkylaminocarbonyl" bedeuten die Gruppen R'-NH- C- beziehungsweise
R'R'NC -, worin R' Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "Aminothiocarbonyl" bedeutet die Gruppe NH&sub2;- C-.
Die Ausdrücke "N-Niederalkylaminocarbonyl" und "N, N-Niederalkylaminocarbonyl" bedeuten die Gruppen R'NH- C- und R'R'N- C-, worin R' Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "Niederalkylsulfonyl" bedeutet die Gruppe R'-SO&sub2;-, worin R' Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "phenylsubstituiertes Niederalkylsulfonyl" bedeutet die Gruppe C&sub6;H&sub5;-R'-SO&sub2;, worin R' Niederalkyl ist.
Die Ausdrücke "N-Niederalkylamino" und "N'N-Diniederalkylamino" bedeuten die Gruppen R'NH- beziehungsweise R'R'N-, worin R' Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "2-Niederalkylsulfenyl-1,3-imidazol-1-yl" bedeutet die Gruppe mit der Formel
worin R' Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "1-Niederalkylbenzimidazol-2-yl" bedeutet die Gruppe
worin R' Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "2-Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl" bedeutet eine durch die Formel
dargestellte Struktureinheit, worin R' vorstehend definiertes "Niederalkyl" ist.
Der Ausdruck "Heterocyclyl" bezieht sich auf fünf- und sechsgliedrige Ringsysteme, die wenigstens ein Kohlenstoff- und ein bis vier Heteroatome enthalten, die aus N, O und S, SO und SO&sub2; ausgewählt sind. Typisches geeignetes Heterocyclyl schließt Morpholino, Thiomorpholino, 4-Oxothiomorpholino, 4,4-Dioxothiomorpholino, Piperazino, Pyrrolidino, Piperidino, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Furanyl, Thienyl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,2,3-Thiadiazol-4-yl und 1,2,3-Thiadiazol-5-yl und Pyridyle ein. Das Heterocyclyl kann über ein Kohlenstoffatom, z. B. N- Methylpiperidin-4-yl, N-Methylmorpholino-2-yl oder über das Stickstoffatom gebunden sein, z. B. Piperidin-1-yl (gemeinhin Piperidino genannt), Morpholin-4-yl (gemeinhin Morpholino genannt), N-Methylpiperazin-4-yl (gemeinhin N-Methylpiperazino genannt), 1H-1-Imidazol-1-yl oder 4H-1,2,4-Triazol-4-yl. 1H-1- Imidazol-1-yl, 4H-1,2,4-Triazol-4-yl und Piperazino sind das bevorzugte Heterocyclyle.
Substituierte Heterocyclyle schließen niederalkylsubstituierte Heterocyclyle, insbesondere N-Niederalkylheterocyclyle, wie etwa N-Methylmorpholin-4-yl, N-Ethylpiperazino, N-(1-Methylethyl)piperazino aber auch 2-Methylpyrrolidino, 4-Methylpiperidino, 5- Methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Methyl-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl und 2-Methylpyridyl: (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoylheterocyclyle, wie etwa 2-Acetylthiophenyl, 2-Acetylpyrrolidino; Halogenheterocyclyle, wie etwa 2-Halogen-3-thienyl, 2,5-Dihalogen-3-thienyl und 5-Halogen-2-thienyl; N-(C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoylheterocyclyle, wie etwa N- Acetylpiperazino und 4-Acetylpiperidino; und arylsubstituierte Heterocyclyle schließen durch Phenyl oder hierin definiertes substituiertes Phenyl substituierte Heterocyclyle, wie etwa N- Phenylpiperazino, N-(4-Chlorphenyl)piperazino, 2-(4-Trifluormethylphenyl)piperazino und N-(p-Toluoyl)piperazino, N-(4-Methoxyphenyl)piperazino ein. Piperazino ist das bevorzugte Heterocyclyl.
Durch Formel I dargestellte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in zwei isomeren Formen vorliegen, cis und trans. Unter Bezug auf Formel I und II und IIa bedeutet "cis", daß sich Ar und R&sub1; auf derselben Seite der durch den 4- oder 5-gliedrigen Ring definierten Ebene befinden. Unter Bezug auf Formel I werden Verbindungen der cis- und trans-Reihe des 5-gliedrigen Rings nachstehend durch die folgen Formeln dargestellt:
cis-Reihe
trans-Reihe
Typ i: A ist Sauerstoff und B und C sind jeweils -CH&sub2;-
Typ ii: B ist Sauerstoff und A und C sind jeweils -CH&sub2;-
Typ iii: C ist Sauerstoff und A und B sind jeweils -CH&sub2;-
Typ iv: A ist Sauerstoff, B ist -CH&sub2;- und C ist eine direkte Bindung.
Die cis-Reihe wird bei den Typen i, ii, iii und iv bevorzugt.
Beispiele der für Verbindungen dieser Erfindung bevorzugten cis- Reihe werden durch die nachstehenden Formeln dargestellt:
TYP i
TYP ii
TYP iii
TYP iv
worin Hal vorzugsweise F oder Cl, vorzugsweise F ist; R&sub1; Wasserstoff ist und Z Niederalkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl oder durch 2-Niederalkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl substituiertes Phenyl ist.
In der Typ i "cis-2,5" bezeichneten Formel sind die Gruppe R&sub1; und die 2,4-Dichlorphenylgruppe beide auf derselben Seite oder Fläche oder Ebene (unten) der Formel angeordnet. In der "trans- 2,5'-Formel (nicht dargestellt) sind die Gruppen auf gegenüberliegenden Seiten der Formel angeordnet. Sowohl cis- als auch trans-Formen vom Typ i, ii, iii und iv werden als im Umfang dieser Erfindung befindlich angesehen, wie auch einzelne optische Isomere, z. B. (±)-cis-2,5 und (±)-cis-2,5, von denen jedes durch Spaltung eines racemischen Gemischs [(±)-cis-2,5] durch dem Fachmann wohlbekannte Mittel erhalten werden kann. Verbindungen der Formel II können auch spaltbar sein, d. h. als einzelne optische Isomeren oder Gemische derselben vorliegen.
Durch Formel I dargestellte Verbindungen zeigen in herkömmlichen Durchmusterungstests auf antimykotische Aktivität eine antimykotische Breitspektrumsaktivität gegen menschliche und tierische Krankheitserreger, wie etwa die folgenden: Aspergillus, Candida, Epidemophyton, Geotrichum, Monosporium, Rhodotorula, Saccharomyces, Torulopsis und Trichophyton.
Die Verbindungen der Formel I zeigen eine topische und orale Pilzaktivität bei In-vitro-Tests in Tieren, welche mit der von Ketoconazol, einem Handelsprodukt, vergleichbar oder besser als dieses ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhüten von Pilzinfektionen bereit, die eine antimykotisch wirksame Menge einer durch die Formel I dargestellten Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Die bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Salze sind nichttoxische Säureadditionssalze, die durch Hinzufügen einer in etwa stöchiometrischen Menge einer Mineralsäure, wie etwa HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4; oder H&sub3;PO&sub4; oder einer organischen Säure, wie etwa Essig-, Propion-' Valerian-, Öl-, Palmitin-, Stearin-, Laurin-, Benzoe-, Milch-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Citronen-, Malein-, Fumar-, Bernstein- und dergleichen, zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an die orale, parenterale, topische oder vaginale Verabreichung angepaßt werden. Sie werden durch Vereinigen der Verbindung der Formel I oder einer äquivalenten Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes I mit irgendeinem geeigneten, inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel formuliert.
Beispiele geeigneter Zusammensetzungen schließen feste oder flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung wie etwa Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Lösungen, Suppositorien, Suspensionen oder Emulsionen ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallshilfsmittel wirken können; er kann auch ein Verkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit der fein verteilten aktiven Verbindung befindet. In der Tablette ist die aktive Verbindung mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Bindeeigenschaften in geeigneten Verhältnissen besitzt und in der gewünschten Form und Größe verpreßt ist.
Typische Dosierungsformen können gemäß in der Technik wohlbekannter Verfahren hergestellt werden und können eine Vielfalt Bestandteile, Hilfsmittel und Additive enthalten. Die Formulierungen zur topischen Verwendung schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pulver, Aerosole, Pessare und Sprays ein.
Zum Herstellen von Suppositorien wird zuerst ein niedrigschmelzendes Wachs, wie etwa ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und der wirksame Bestandteil wird darin durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird anschließend in geeignet geformte Formen gegossen, kühlen lassen und verfestigt sich dadurch.
Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser- Propylenglykollösungen zur parenteralen Injektion angeführt werden.
Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die dazu vorgesehen sind, kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form entweder zur oralen oder parenteralen Verabreichung überführt zu werden. Die zum Überführen in flüssige Form vorgesehenen Zubereitungen in fester Form können außer dem aktiven Material Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsmittel, Verdicker, löslichmachende Mittel und dergleichen enthalten. Das zum Herstellen der Zubereitung in flüssiger Form verwendete Lösungsmittel kann sowohl Wasser, isotones Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol und dergleichen als auch deren Gemische sein.
Parenterale Formen, die zum intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injizieren vorgesehen sind, befinden sich üblicherweise in der Form einer sterilen Lösung und können Salze oder Glucose enthalten, um die Lösung isoton zu machen.
Die topische Dosierung für Menschen zur antimykotischen Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel I (üblicherweise in einer Konzentration in dem Bereich von etwa 0,5% bis etwa 20%, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 10 Gew.-%) zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren topischen Träger umfaßt, wird mehrere Male täglich auf die betroffene Haut aufgebracht, bis sich der Zustand verbessert hat.
Im allgemeinen reicht die orale Dosierung für Menschen zur antimykotischen Verwendung von etwa 1 mg je Kilogramm Körpergewicht bis etwa 50 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag in einzelnen oder verteilten Dosen, wobei etwa 2 mg je Kilogramm Körpergewicht bis etwa 20 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag bevorzugt sind.
Im allgemeinen reicht die parenterale Dosierung für Menschen zur antimykotischen Verwendung von etwa 0,5 mg je Kilogramm Körpergewicht bis etwa 20 mg je Kilogramm Körpergewicht in einzelnen oder verteilten Dosen, wobei etwa 10 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag bevorzugt sind.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch beim Behandeln oder Verhindern einer allergischen Reaktion und/oder Entzündung in einem Wirt, z. B. einem warmblütigen Säuger, wie etwa ein Mensch, nützlich.
Die zum Behandeln oder Verhindern allergischer Reaktionen und/- oder Entzündung nützlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zu den vorstehend unter Bezug auf die antimykotische pharmazeutische Zusammensetzung beschriebenen analog.
Die Verbindungen der Formel I sind wirkungsvolle nicht-adrenerge, nicht-anticholinerge, anti-anaphylaktische Mittel. Die Verbindungen können zur Behandlung allergischer Reaktionen durch jede geeignete Verabreichungsweise, die eine antiallergisch oder entzündungshemmend wirksame Menge einer Verbindung der Formel I für eine derartige Weise einsetzt, verwendet werden.
Im allgemeinen reicht die orale Dosis für Menschen zur antiallergischen und/oder entzündungshemmenden Verwendung von etwa 10 mg bis etwa 500 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag in einzelnen oder verteilten Dosen. Vorzugsweise wird die tägliche Dosierung in 2-4 verteilten Dosen je Tag verabreicht.
Im allgemeinen reicht die parenterale, z. B. intravenöse Dosierung für Menschen zur antiallergischen und/oder entzündungshemmenden Verwendung von etwa 0,1 mg je Tag bis etwa 10 mg Kilogramm Körpergewicht je Tag in einzelnen oder verteilten Dosen.
Die Verbindungen der Formel I können auch durch Inhalierung (Aerosol oder Zerstäuber) verabreicht werden. Im allgemeinen reicht die Inhalierungsdosis für Menschen zur antiallergischen Verwendung von etwa 0,1 bis 5 mg je Gasstoß. Ein bis vier Gasstöße können alle 4 Stunden eingenommen werden.
Wenn eine Verbindung der Formel I zur Behandlung einer hyperproliferativen Hauterkrankung, z. B. Psoriasis, verabreicht wird, kann sie topisch, oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Die Menge der verabreichten Verbindung schwankt breit sowohl mit der Menge zu behandelnden Haut als auch mit der Konzentration des auf die betroffene Fläche angewandten aktiven Bestandteils, wenn sie topisch verabreicht wird. Wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, sind sie zur Behandlung einer hyperproliferativen Hauterkrankung in einer von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht reichenden täglichen Dosis, vorzugsweise in Dosen von 10 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht, die in einzelnen oder verteilten Dosen verabreicht werden können, wirkungsvoll. Wenn die Verbindungen der Formel I rektal verabreicht werden, können sie in von etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg reichenden Dosen verabreicht werden. Wenn die Verbindungen der Formel I parenteral verabreicht werden, sind sie zur Behandlung einer hyperproliferativen Hautkrankheit in von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht reichenden täglichen Dosen, die in einzelnen oder verteilten Dosen verabreicht werden können, wirkungsvoll.
In dieser Erfindung eingeschlossen sind Zubereitungen zur topischen Anwendung auf der Haut, wobei die Verbindungen mit der Strukturformel I bei der Behandlung und Kontrolle von Hauterkrankungen wirkungsvoll sind, welche durch eine rasche Geschwindigkeit der Zellvermehrung und/oder eine abnormale Zellvermehrung gekennzeichnet sind, z. B. Psoriasis.
In einem bevorzugten Verfahren zum Behandeln hyperproliferativer Hauterkrankungen wird eine pharmazeutische, eine Verbindung der Formel I (üblicherweise in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,01 Prozent bis etwa 10 Prozent, vorzugsweise von etwa 1 Prozent bis etwa 5 Prozent) zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, topischen Träger umfassende Formulierung mehrmals täglich auf die befallene Haut angewandt, bis sich der Zustand verbessert hat. Die topischen Anwendungen können anschließend zum Kontrollieren der Mitose in weniger häufigen Abständen (z. B. einmal täglich) fortgesetzt werden, um die Rückkehr schwerer Krankheitszustände zu verhindern.
Die durch die Formel IIa dargestellten Verbindungen zeigen in vitro in einem nachstehend umrissenen, herkömmlichen Durchmusterungstest eine immunmodulierende Aktivität.
Die Verbindungen der Formel IIa sind als Immunsuppressiva nützlich, wie durch ihre Hemmung der Vermehrung von T-Zellen und B- Zellen gezeigt wird, und sind deshalb beim Behandeln einer Autoimmunkrankheit und -reaktion und anderen immunologischen Erkrankungen einschließlich sowohl Knochenmarksabstoßung, Organtransplantatabstoßung als auch des Abstoßungsphänomens bei Hautverpflanzung in einem Wirt, z. B. einem warmblütigen Säuger wie etwa ein Mensch, nützlich.
Die zum Behandeln von Autoimmunkrankheiten und -reaktionen am Menschen nützlichen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind den vorstehend unter Bezug auf die antimykotische pharmazeutische Zusammensetzung für Verbindungen der Formel I beschriebenen analog.
Die Verbindungen der Formel IIa können durch jede zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, -reaktionen und anderen immunologischen Erkrankungen geeignete Verabreichungsweise verabreicht werden, indem eine zu dieser Weise immunmodulierend wirkungsvolle Menge einer Verbindung der Formel IIa eingesetzt wird.
Die topische Dosierung für Menschen zur immunmodulierenden Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel IIa (üblicherweise in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 5%, vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 3%) zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, topischen Träger umfaßt, wird mehrmals täglich auf die befallene Haut angewandt, bis sich der Zustand verbessert hat.
Im allgemeinen reicht die orale Dosierung für Menschen zur immunmodulierenden Verwendung von etwa 1 mg je Kilogramm Körpergewicht bis etwa 300 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag in einzelnen oder verteilten Dosen, wobei etwa 50 bis etwa 200 mg je Kilogramm Körpergewicht bevorzugt sind.
Im allgemeinen reicht die parenterale Dosierung für Menschen zur immunmodulierenden Verwendung von etwa 25 mg je Kilogramm Körpergewicht bis etwa 300 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag in einzelnen oder verteilten Dosen, wobei etwa 50 bis etwa 100 mg je Kilogramm Körpergewicht bevorzugt sind.
Es ist einzusehen, daß die tatsächlichen bevorzugten Dosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formeln I oder IIa oder pharmazeutisch annehmbarer Salze derselben gemäß der besonderen formulierten Zusammensetzung, der Anwendungsweise und der besonderen Lage, dem Wirt, der zu behandelnden allergischen Reaktion oder Erkrankung schwanken. Viele Faktoren, welche die Wirkung des Wirkstoffs verändern, werden von dem beaufsichtigenden Arzt in Betracht gezogen, wenn eine Behandlungsvorschrift bestimmt wird, z. B. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Zustand des Wirts, Wirkstoffkombinationen, Empfindlichkeitsreaktionen und Schwere der Erkrankung oder Symptome der allergischen und/oder entzündlichen Reaktion. Die Verabreichung kann fortgesetzt oder periodisch innerhalb der tolerierten Höchstdosis durchgeführt werden. Die optimalen Anwendungsraten für eine gegebene Anordnung von Bedingungen kann leicht durch den behandelnden Arzt mittels herkömmlicher Dosisbestimmungstests ermittelt werden.
Als Ergebnis der Verabreichung einer Verbindung der Formel I kann in den meisten Fällen eine Remission der Symptome des Psoriasispatienten erwartet werden. Auf diese Weise kann ein von Psoriasis befallener eine Abnahme des Schuppens, des Erythems, der Plaquegröße, des Pruritus und anderer mit Psoriasis verbundener Symptome erwarten. Die Dosierung des Arzneimittels und die Länge der zum erfolgreichen Behandeln jedes einzelnen Psoriasispatienten benötigten Zeit kann schwanken, aber der medizinische Fachmann ist in der Lage, diese Schwankungen zu erkennen und den Verlauf der Therapie entsprechend einzustellen.
Die antiallergische Eigenschaft der Verbindungen der Formel I wird durch Messen der Hemmung der Freisetzung des Mediators SRS- A (langsam reagierende Substanz der Anaphylaxe) aus Lungenfragmenten sensibilisierter Meerschweinchen nach dem Antigenangriff bewertet. Das verwendete Testverfahren wird nachstehend beschrieben.

Messung der SRS-A-Freisetzungsform sensibilisierter Meerschweinchenlungen

(a) Sensibilisierung der Tiere

Die Freisetzung von SRS-A und Histamin wurde in Lungen aus aktiv sensibilisierten Meerschweinchen untersucht. Männliche Harley- Meerschweinchen (250-300 g, von Charles River oder Dutchland Farms erhalten) wurden mit 5 mg intraperitoneal injiziertem Ovalbumin und 5 mg subkutan in 1 ml Kochsalzlösung an Tag eins sensibilisiert und 5 mg Ovalbumin wurden an Tag vier intraperitoneal injiziert. Die sensibilisierten Tiere wurden 3-4 Wochen später verwendet.

(b) Freisetzung von SRS-A

Sensibilisierte Meerschweinchen wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und die Lungen wurden entnommen und von sichtbarem Bindegewebe, Luftröhre und großen Blutgefäßen gereinigt. Die Lungen aus einzelnen Tieren wurden mittels eines Mcllwain- Hackmessers in Fragmente von ungefähr 1 mm Dicke geschnitten und anschließend mit oxygeniertem Tyrode-Puffer gewaschen. Gewogene aliquote Mengen (ungefähr 400 mg Feuchtgewicht) Lunge wurden in Glasröhrchen überführt, die 2 ml frische Tyrodsche Lösung enthielten, und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Testverbindung 12 min bei 37ºC inkubiert, gefolgt von der Einwirkung von 20 ug Ovalbumin/ml (Endkonzentration) auf das Gewebe. Nach zusätzlichen 15 min Inkubation wurden die Gläschen auf 4ºC gekühlt und 1,5 ml klares Überstandsmedium wurden entnommen und mit 6 ml kaltem 100%igem Ethanol gemischt. Dieses Gemisch wurde gründlich verwirbelt und 30 min bei -15ºC gehalten, um die Proteinfällung zu erlauben. Die Proben wurden anschließend 15 min bei 2ºC bei 1000·g zentrifugiert und die klare Überstandsflüssigkeit wurde in Polyethylenröhrchen entnommen und unter einem N&sub2;-Gasstrom bei 50ºC zur Trockene gebracht. Die Proben wurden bei -70ºC gelagert, bis sie durch einen Biotest oder einen Radioimmuntest auf SRS-A getestet wurden.
Die Verbindungen der Formel I hemmen die Freisetzung von SRS-A aus Lungenfragmenten sensibilisierter Meerschweinchen wie mittels der vorstehend beschriebenen Testtechniken gemessen wurde.
Die Verbindungen der Formel I hemmen die 5-Lipoxygenaseaktivität, die mit einer antiallergischen und entzündungshemmenden Aktivität in Zusammenhang gebracht wurde. Die Verbindungen der Formel I sind auf diese Weise zur Behandlung von Allergien, allergischen, chronischen, obstruktiven Lungenerkrankungen, Entzündung, Arthritis, Bursitis, Tendonitis, Gicht und anderen Entzündungskrankheiten nützlich. Die 5-Lipoxygenasehemmaktivität der Verbindungen der Formel I kann durch das nachstehend beschriebene Verfahren gezeigt werden.

5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenasetests mit M-9-Mastzellen

Der IL-3-abhängige Mäusemastzellenklon MC-9 wurde zum Testen der Wirkungen von Verbindungen der Formel I auf Cyclooxygenase- und Lipoxygenaseaktivitäten verwendet. Die MC-9-Zellinie wurde in Suspensionskultur (0,4 bis 1,2·10&sup6; Zellen/ml) in RPMI 1640- Medium (Gibco) mit 10% fetalem Kälberserum (Hyclone) und 2-5% Conconavalin-A-konditioniertem Überstand [Musch et al., Prostaglandins, (1985) S. 405-430] gezüchtet. Die Zellen wurden geerntet, zwei Mal durch Zentrifugieren gewaschen und erneut in Ca&spplus;&spplus;-freiem HEPES-Puffer (25 mM HEPES, 125 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 0,7 mM MgCl&sub2;, 0,5 mM EGTA und 10 mM Glucose bei pH 7,4) suspendiert.
MC-9-Zellen (0,39 ml zu 7,5·10&sup6; Zellen/ml) wurden mit DMSO- Träger mit oder ohne Testverbindung (1 ul) 4 Minuten ("min") vorinkubiert, anschließend 5 min mit [¹&sup4;C]-Arachidonsäure (Amersham, 59 Ci/Mol) bei einer Endkonzentration von 9 uM inkubiert und A23187 (Calbiochem) wurde in einer Endkonzentration von 1 uM in 10 ul Wasser:Ethanol (9 : 1) zugesetzt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von Methanol (0,4 ml) abgebrochen und Zelltrümmer wurden durch Zentrifugieren entfernt. Aliquote Mengen (250 ul) der Inkubationen ließ man auf einem Waters-Zweipumpen-HPLC-System, an das eine Waters-C18 10 u 8·100 mm u-Bondapak-Radialdrucksäule und ein C18 "Guard Pak" angeschlossen war, laufen. Die Säule wurde zuerst mit 3 ml/min mit Wasser:Methanol: Essigsäure (67 : 33 : 0,08) eluiert, das 1 mM mit Ammoniumhydroxid auf pH 6,0 eingestellte EDTA enthielt (Pumpe A). Nach 4 min wurde ein linearer Gradient eingestellt, um 100% Methanol (Pumpe B) in 9 min zu erreichen. Zwischen 13 und 14 min wurde das ursprüngliche Elutionslösungsmittel gegen Methanol ausgetauscht und nach 19 min ist die Säule für die nächste Probe erneut äquilibriert worden. Das Ausfließende wurde durch einen Durchfluß-Radioaktivitätsmonitor (Modell ROMONA-D) analysiert, an den ein Hewlett Packard Lab Automation System zur mengenmäßigen Bestimmung der radioaktiven Produkte angepaßt war. Diese waren vorwiegend Prostaglandin D&sub2;, das bei 4 min (PGD&sub2;) eluierte, Leukotrien C&sub4; (LTC&sub4;), das bei 6 min eluierte, und 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE), das bei 11 min eluierte (Musch et al. (1985) Prostaglandins 29, 405-430).
Die Ergebnisse mit und ohne Testverbindungen wurden zum Berechnen der prozentualen Hemmung der PGD&sub2;-, LTC&sub4;- und HETE-Produktion für die Verbindungen der Formel I verwendet.
Die Verbindungen der Formel I sind bei der Behandlung einer hyperproliferativen Hauterkrankung, z. B. Psoriasis, in Säugern, z. B. Menschen, nützlich, was durch ihre vorstehend erörterte 5- Lipoxygenasehemmaktivität oder durch den nachstehend beschriebenen Arachidonsäure-Mäuseohrentest gezeigt werden kann.

Arachidonsäure-Mäuseohrentest Materialien und Verfahren

6 Wochen alte weibliche Charles River CD (SD) BR-Mäuse werden zu 8 Tieren/Gruppe in Käfigen gehalten und 1-3 Wochen vor Gebrauch akklimatisieren lassen.
Arachidonsäure (AA) wird in Aceton von Reagenzienqualität (2 mg/0,01 ml) gelöst und bei -20ºC höchstens 1 Woche vor Gebrauch gelagert. Entzündliche Reaktionen werden durch Aufbringen von 10 ml AA auf beide Oberflächen eines Ohres (insgesamt 4 g) ausgelöst.
Testwirkstoffe werden entweder in Aceton von Reagenzienqualität oder wäßrigem Ethanol (nur falls in Aceton unlöslich) in denselben Dosen wie von Opas et al., Fed. Proc. 43, Abstract 2983, S.
1927 (1984) und Young et al., J. Invest. Dermatol. 82, S. 367- 371 (1984) ausgewählt gelöst. Diese Dosen werden zum Sicherstellen maximaler Antworten und um jeglichen Unterschied in der topischen Absorption zu überbrücken, die bei irgendeinem in einem Träger aus wäßrigem Ethanol angewandten Wirkstoff auftreten könnten, eingesetzt. Der Testwirkstoff wird 30 Minuten vor der Einwirkung von AA angewandt.
Die Schwere der Entzündung wird als Funktion des erhöhten Ohrgewichts gemessen. Eine 6 mm Stanzbiopsie wird 1 Stunde nach der AA-Einwirkung entnommen und auf 0,1 mg genau gewogen. Die mittlere (±) Standardabweichung und alle möglichen Vergleiche werden über eine Duncansche Mehrfachbereichsstatistik durchgeführt.
Die immunmodulierende Aktivität der Verbindungen der Formel IIa kann durch ihre Hemmung der T-Zellen- und B-Zellen-Vermehrung im folgenden Test gezeigt werden.

Mitogenes T- und B-Zellen-Ansprechen

Milzzellen wurden aus sechs bis acht Wochen alten, männlichen C57 B1/6J-Zellen erhalten. Eine Million lebensfähiger Milzzellen wurde dreifach in Mikrotest II-Platten in Anwesenheit von 1 ug Concanavalin A (Con A), 0,25 ug Phytohämagglutinin (PHA) oder 1,5 ug Lipopolysaccharid (LPS) 72 h bei 37ºC kultiviert. Das Gesamtvolumen war 0,2 ml. Ein Mikrocurie ³H-Thymidin (spezifische Aktivität, 2,0 Ci/mMol) wurde die letzten 16 h Inkubation zugesetzt. Die Zellen wurden auf einem Mash II-Ernter geerntet und verarbeitet. Eine Vorratslösung von 1x10&supmin;² ug des Wirkstoffs wurde in destilliertem Wasser hergestellt und anschließend mit Medium auf die geeignete Konzentration verdünnt. Wirkstoffe wurden zu Beginn der Kultur in Konzentrationen von 0,01 bis 100 ug zugesetzt. Die immunmodulierende Aktivität wurde durch Messen der prozentualen Hemmung der T-Zellenvermehrung für Con A und PHA und der B-Zellenvermehrung bestimmt. Von > 60% Hemmung zeigenden Verbindungen wurde bestimmt, daß sie eine große immunmodulierende Aktivität besitzen.

ALLGEMEINE SYNTHETISCHE HERSTELLUNGEN

Die durch die Formeln I, II und IIa dargestellten Tetrahydrofuranverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Anwenden der in den folgenden Schemata 1 und 2 (Typ i), 3 (Typ ii) und 4 (Typ iii) veranschaulichten Reaktionsfolgen synthetisiert werden. Die durch die Formeln I und IIa dargestellten Oxetanverbindungen der vorliegenden Erfindung (Typ iv) können durch Anwenden der in Schema 5 veranschaulichten Reaktionsfolge synthetisiert werden. Schema 1 (Typ i)
In den in den Schemata aufgeführten Formeln besitzen Ar, Y, R&sub1;, R&sub2; und Q dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
Hier verwendet bedeutet der Ausdruck "Abgangsgruppe" (LG) unter herkömmlichen, dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie wohlbekannten Bedingungen leicht entfernbare Abgangsgruppen, um die durch Formel I dargestellte Verbindung zu bilden. Typische geeignete Abgangsgruppen schließen Halogenid, insbesondere Bromid, aber auch Iodid, Trifluormethylsulfonyloxy und 4-Methylphenylsulfonyloxy ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Verbindung III kann durch Behandeln von Ketonen der Formel Ar-C - (CH&sub2;)&sub2;-C(R&sub1;)=CHR&sub2; mit Dimethylsulfoxoniummethylid [hergestellt und verwendet wie in der am 4. Januar 1984 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 97 425 beschrieben] unter Herstellen des Oxirans der Formel III hergestellt werden; siehe hier beispielsweise Beispiel 1. Verbindungen der Formel III werden mit dem geeigneten Azolanion in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid (nachstehend "DMF") unter Herstellen des tertiären Alkohols der Formel IV behandelt. Der tertiäre Alkohol der Formel IV kann mit Halogen wie etwa Brom und in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid und Base wie etwa Natriumcarbonat unter Herstellen sowohl des Tetrahydrofurans der Formel VI, worin LG Br ist, als auch des entsprechenden trans- Isomers behandelt werden. Der tertiäre Alkohol der Formel IV kann auch mit einer Persäure wie etwa m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid oder Chloroform unter Herstellen des Oxirans der Formel V behandelt werden. Das Oxiran der Formel V kann mit Säure in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid unter Erzeugen der cis-Tetrahydrofuranverbindung der Formel VII sowie des entsprechenden trans-Isomers behandelt werden. Typische geeignete Säuren schließen Mineralsäuren wie etwa HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4; und Sulfonsäuren wie etwa p-Toluolsulfonsäure ein. Das Gemisch aus Tetrahydrofuran cis-VII und trans-VII kann zum Beispiel durch herkömmliche chromatographische, den Chemikern der organischen Synthese wohlbekannte Techniken getrennt werden oder kann durch ihr Überführen in VI (LG = OSO&sub2;CH&sub3;), gefolgt von der Reaktion mit den durch Q&supmin; dargestellten Anionen, Anionen, wie etwa
oder -W-CH&sub2;-(C C)r-Ar, -W-CH&sub2;-(C=C)-C(R&sub1;)t, -W-CH&sub2;-CH=CH-C (R&sub1;)t, -W-CH&sub2;(C C)CH&sub2;NR&sub6;R&sub7; (worin W, Ar, P, r, t, R&sub1;, R&sub6; und R&sub7; wie zuvor definiert sind), welche aus den entsprechenden Säuren durch Reaktion mit Basen, wie etwa Alkalimetallhydrid, z. B. NaH, oder Erdalkalihydrid, z. B. CaH&sub2;, oder Alkalimetallamide, z. B. NaNH&sub2;, in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa DMF, in Verbindungen der Formel I (A ist O, B und C sind jeweils CH&sub2;) überführt werden. Die Reaktion von Q&supmin; mit cis-VI/trans-VI kann in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa DMF oder DMSO bei Temperaturen zwischen 20ºC und 100ºC durchgeführt werden. Die Gemische aus cis-I und trans-I können mittels Standardtrennungstechniken wie etwa Chromatographie isoliert und getrennt werden.
Die cis- und trans-Tetrahydrofuranverbindungen der Formel VII können mit Methylsulfonylchlorid (MsCl) in Anwesenheit von Base, z. B. Pyridin, unter Herstellen des Mesylats der Formel VI (X = OSO&sub2;CH&sub3;) behandelt werden. Verbindung VI kann mit vorstehend definiertem Q in einem aprotischen Lösungsmittel unter Herstellen der Verbindungen der Formel I (A = O, B = C = CH&sub2;) behandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Strukturen, nämlich die an der 2- und 5-Stellung des Typs i oder der 2- und 4-Stellung der fünfgliedrigen Ringverbindungen Typ ii und iii und können folglich in unterschiedlichen stereochemischen isomeren Formen zugegen sein. Die stereochemischen isomeren Formen von I und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben werden als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung befindlich angesehen.
Die Stereoisomeren von 1 werden gemäß den in C.A., 76, Index Guide, Abschnitt IV, S. 85 (1972) beschriebenen Regeln als cisbeziehungsweise trans-Formen bezeichnet und können durch herkömmliche Verfahren getrennt werden. Geeignete Trennverfahren, die dafür vorteilhafterweise eingesetzt werden können, schließen zum Beispiel die selektive Kristallisation und chromatographische Trennung, z. B. Säulenchromatographie, ein.
Da die stereochemische Konfiguration bereits in den Zwischenprodukten (VI und VII) festgelegt ist, ist es auch möglich, cis- und trans-Formen an diesem Punkt oder sogar noch auf einer früheren Stufe zu trennen, worauf die entsprechenden Formen von (I) daraus in der zuvor angezeigten Weise hergeleitet werden können. Die Trennung von cis- und trans-Formen derartiger Zwischenprodukte kann durch zur Trennung von cis- und trans-Formen der Verbindungen der Formel I vorstehend beschriebene herkömmliche Verfahren ausgeführt werden.
Es ist offensichtlich, daß die cis- und trans-Formen von 1 durch die Anwendung dem Fachmann bekannter Methodik weiter in ihre optischen Isomeren, (+)-cis, (-)-cis, (+)-trans und (-)-trans, getrennt werden können.
Schema 2 veranschaulicht eine stereospezifische Synthese von Verbindungen der Formel I, Typ i (cis-Reihe, A = Sauerstoff)
Schema 3 und 4 veranschaulichen zur Herstellung von Verbindungen des Typs ii und iii von Formel I brauchbare Reaktionsfolgen.
Wie in Schema 2 dargestellt liefert die Diels-Alder-Reaktion zwischen Verbindungen der Formel VIII mit einem Dienophil wie etwa Acetylendicarbonsäuredimethylester der Formel IX in wäßrigem Medium [gemäß dem Verfahren von Rideout und Breslow, J.A.C.S. 102, 7816 (1980)] ein Addukt der Formel X. Die Halbhydrierung von X an Adams Platinkatalysator, gefolgt von der wäßrigen Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid, ergibt die Disäure der Formel XI. Die Ozonolyse von XI in Methanol/Methylenchlorid, gefolgt von der Aufarbeitung mit Dimethylsulfid liefert eine Dibrenztraubensäure, die nicht isoliert wird, sondern direkt mit Wasserstoffperoxid unter basischen Bedingungen unter Ergeben der Tetrahydrofurandisäure der Formel XII nur in der cis-Form behandelt wird. Die cis-Disäure XII oder ihr entsprechender Diester können mit einem Reagenz wie etwa Lithiumaluminiumhydrid (LAH) zum Diol der Formel XIII reduziert werden. Behandlung des Diols XIII mit einem äquivalent eines Schützreagenzes (Pr) in Anwesenheit von Base oder Acetanhydrid, wie etwa Benzylbromid in Anwesenheit von Base oder Acetanhydrid, kann XIV und/oder XIVa ergeben. Beide Verbindungen XIV und XIVa sind nützliche Schlüsselzwischenprodukte zum Herstellen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Zum Beispiel wird die freie Hydroxygruppe von XIV zuerst mittels wohlbekannter Verfahren und Reagenzien in eine Abgangsgruppe, wie etwa -OSO&sub2;Me, -OSO&sub2;CF&sub3;, I oder Br, überführt. Der Ersatz der Abgangsgruppe durch das 1H-Azolylanion gemäß dem Verfahren des US-Patent 4 518 415, gefolgt von der Entbenzylierung unter Anwenden von Standardbedingungen ergibt (+)-cis-VII. Die Einführung der R&sub2;-Struktureinheit wird durch die in Schema 2 dargestellte, in der Technik wohlbekannte Methodik unter Liefern von Verbindungen des Typs i in stereospezifischer Weise bewerkstelligt. Wenn wahlweise XIVa verwendet wird, wird die Gruppe Q durch zuerst Mesylierung der freien Hydroxygruppe, gefolgt vom nukleophilen Austausch der Mesylgruppe durch Q&supmin; eingeführt. Die sich daraus ergebende Verbindung wird unter Anwenden von Standardbedingungen entschützt, mesyliert und mit dem Azolylanion unter Liefern von Verbindungen des Typs i in stereospezifischer Weise behandelt. Gewünschtenfalls kann die Einführung von R&sub2; durch dieselbe, bereits für VII beschriebene Reaktionsfolge an XIVa bewerkstelligt werden.
Verbindung XII kann regiospezifisch in ein Lacton überführt werden [in Schema 2 nicht dargestellt, siehe aber Beispiel 69(a) + (b)]. Das Lacton kann durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren in die cis-Verbindung der Formel VII überführt werden. Die cis-Verbindung der Formel VII wird danach in die cis-Verbindung der Formel I (Typ i) ohne Herstellung des entsprechenden trans-Isomers überführt. Schema 3 (Typ ii)
Schema 3 veranschaulicht die Reaktionsfolge der cis- und trans- Formen von Typ ii der Verbindungen der Formel I (A = C = CH&sub2;; B = O).
Das Oxiran der Formel XVI (hergestellt gemäß dem UK-Patent GB-A- 2 099 818) wird mit einem R&sub1;-substituierten Malonsäuredialkylesteranion in DMF oder DMSO behandelt, um das (±)-cis-Lacton der Formel XVII im Gemisch mit dem entsprechenden trans-Isomer herzustellen. Reduktion von XVII mit Reagenzien wie etwa Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid ergibt ein Triolzwischenprodukt, das nicht isoliert wird, sondern mit einer Säure (z. B. konz. HCl) behandelt wird, um das (±)-cis-Tetrahydrofuran der Formel XVIII im Gemisch mit seinem (±)-trans-Isomer zu liefern. Die Oxidation von XVIII zum Aldehyd der Formel 11, gefolgt von der Behandlung mit R&sub2;MgX (ein Grignardreagenz) liefert XVIIIa. Die Behandlung entweder von XVIII oder XVIIIa gemäß Schema 1 in einer zur Behandlung von VII analogen Weise führt zu Verbindungen des Typs ii.
Schema 4 veranschaulicht die Reaktionsfolge zur Herstellung der (±)-cis- und (±)-trans-Isomeren des Typs iii der Verbindungen der Formel I (A = B = CH&sub2;; C = Sauerstoff).
Die leicht verfügbaren Arylessigsäuremethylester der Formel XIX können mit Kohlensäuredimethylester oder Chlorameisensäuremethylester in Anwesenheit von Base (z. B. NaH in DMF) unter Erzeugen des arylsubstituierten Malonesters der Formel XX behandelt werden. Die Alkylierung von XX unter Standardbedingungen (z. B. NaOEt NaH/DMF) mit dem R&sub1;,R&sub2;-substituierten Allylbromid der Formel XXI (z. B. von Aldrich im Handel erhältlich) erzeugt das substituierte Buten der Formel XXII. Die selektive Reduktion der Malonester-Struktureinheit mit einem Metallhydrid-Reduktionsmittel, wie etwa LiBH&sub4;, Ca(BH&sub4;)&sub2;, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumdiisobutylaluminiumhydrid, liefert das 1,3-Propandiol der Formel XXIII.
Die Behandlung von XXIII mit einer Persäure wie etwa m-Chlorperbenzoesäure ergibt das Epoxid der Formel XXIV, das bei Behandlung mit einer Säure wie in Schema 1 zur Überführung von V in VII sowohl das (±)-cis-Diol der Formel XXV als auch sein (±)trans-Isomer liefert. Die Behandlung von XXV gemäß Schema 2 führt zu Verbindungen des Typs III.
Die Behandlung von XXIII mit Brom und Base, z. B. Pyridin ergibt das (±)-cis-Isomer des Furanmethanols der Formel XXVI im Gemisch mit seinem (±)-trans-Isomer. Der Schutz der Hydroxystruktureinheit, gefolgt von der Behandlung mit Q und Entschützen mit Säure ergibt das (±)-cis- und (±)-trans-substituierte Furanmethanol der Formel XXVII. Die Einführung der Azolstruktureinheit wird durch Mesylierung der freien Hydroxygruppe in XXVII mit einem Azolanion unter Ergeben von Verbindungen des Typs iii der Formel I bewerkstelligt. Schema 4 (Typ iii)
Schema 5 veranschaulicht die Reaktionsfolge zur Herstellung sowohl der cis- und trans-Formen der Oxetanverbindungen der Formel I (Typ iv) (A = Sauerstoff, B = CH&sub2; und C = direkte Bindung) als auch der Tetrahydrofuranverbindungen der Formel I (Typ i), A = Sauerstoff, B = C = -CH&sub2;-.
Die Chlormethylarylketone der Formel XXVIII werden mit dem Grignardreagenz des R&sub1;,R&sub2;-substituierten Allylbromids der Formel XXI unter Erzeugen des substituierten Pentenols der Formel XXIX (S = 1) umgesetzt. Die Reaktion von XXIX und XXIXa mit einem Azolanion gefolgt von der Behandlung des auf diese Weise gebildeten Produkts mit Persäure ergibt das 1,2-Oxo-4-aryl-5-azol-1- yl-4-pentenol der Formel XXX. Die Behandlung von XXX mit Q in DMSO erzeugt die isomeren 2,4-Pentandiolverbindungen der Formeln XXXI (Isomer-1) und XXXII (Isomer-2). Verbindungen der Formel XXXI und XXXII zeigen bei herkömmlichen antimykotischen Durchmusterungstests ein breites Spektrum antimykotischer Aktivität gegen menschliche und tierische Pathogene, wie etwa die folgenden: Aspergillus, Candida, Epidemophyton, Geotrichum, Monosporium, Rhodotorula, Saccharomyces, Torulopsis und Trichophyton.
Die Verbindungen der Formeln XXXI und XXXII zeigen bei in vivo- Tests in Tieren eine topische und orale antimykotische Aktivität, die mindestens mit der von Ketoconazol, ein Handelsprodukt, vergleichbar oder besser ist.
Die Behandlung von XXXI oder XXXII mit Tosylchlorid und Base überführt die 2-Hydroxylgruppe in ein Tosylat, das bei Behandlung mit einem Alkyllithiumreagenz, z. B. n-Butyllithium, (±)cis- und (±)-trans-Oxetane der Formel I Typ iv durch intramolekularen nukleophilen Austausch der Tosylgruppe durch das Hydroxyanion an C-4 erzeugt.
Tetrahydrofurane der Formel I (Typ i) können durch Anwenden von Schema 5 durch Austausch des Allylbromids XXI (S = 1) in der ersten Reaktion gegen ein R&sub1;,R&sub2;-substituiertes Butenylbromid (S = 2) hergestellt werden. Schema 5

EXPERIMENTELLE ÜBERSICHT

In den folgenden Beispielen können Verbindungen mit 2,4-Difluorphenyl entsprechendem Ar durch Ersetzen des entsprechenden, in derartigen Beispielen eingesetzten 2,4-dichlorphenylsubstitutierten Ausgangsmaterials gegen eine äquivalente Menge 2,4- difluorphenylsubstituiertes Ausgangsmaterial und danach Anwenden analoger, dem Fachmann wohlbekannter Verfahren hergestellt werden. Auf ähnliche Weise können Verbindungen mit 2,4-Dichlorphenyl entsprechendem Ar durch Ersetzen des verwendeten entsprechenden 2,4-difluorphenylsubstituierten Ausgangsmaterials gegen eine äquivalente Menge 2,4-dichlorphenylsubstituiertes Ausgangsmaterial hergestellt werden.

BEISPIEL 1

α-(2,4-Dichlorphenyl)-α-(2-oxiranylethyl)β-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol

Einer gerührten Lösung von α-(2,4-Dichlorphenyl)-α-(3-propen-1- yl)-β-[1H-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol (40 g) in Methylenchlorid (1 l) wurde m-Chlorperbenzoesäure (24,2 g) unter Kühlen (Badtemp. 0ºC) in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 20 Minuten zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Nach insgesamt 24 Stunden Rühren zeigte die dünnschichtchromatographische Analyse (DSC) des Reaktionsgemisches die Anwesenheit von Ausgangsmaterial. Weitere m-Chlorperbenzoesäure (7 g) wurde zugesetzt und das Rühren wurde weitere 12 Stunden fortgesetzt; durch DSC wurde kein Ausgangsmaterial festgestellt. Das homogene Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml-Portionen gesättigtem NaHSO&sub3;, gesättigtem Na&sub2;CO&sub3;, Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde Na&sub2;SO&sub4;-frei filtriert und im Vakuum bei 35-40ºC eingedampft, um die Titelverbindung als gelben, teerigen Feststoff (47 g) zu liefern, welcher in Beispiel 2 als solcher verwendet wurde.

BEISPIEL 2

(±)-cis- und trans-(±)-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2- furanmethanol

Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 1 (10,4 g) in Methylenchlorid (400 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (6,1 g) behandelt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 15 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; (200 ml), Wasser (100 ml) gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung von MgSO&sub4; durch Filtration wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das sich daraus ergebende Öl wurde über Kieselgel (350 g) mittels 2% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die (±)cis- und (±)-trans-Isomeren der Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden in zwei Kolben zusammengefaßt, um 2,5 g des weniger polaren cis-Isomers, Schmp. 130-131ºC, und 2,3 g des polareren trans-Isomers, Schmp. 104-106ºC, zu ergeben.

BEISPIEL 3

(±)-cis-5-(2 4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5- [1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanolmethansulfonat

5,0 g (15,2 mMol) Titelverbindung des Beispiel 2 wurden in 50 ml Pyridin gelöst. Das Pyridingemisch wurde auf 0-5ºC gekühlt und 1,47 ml (19,0 mMol) Methansulfonylchlorid wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das Pyridin wurde im Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 250 ml 5% NaHCO&sub3;, gefolgt von 250 ml H&sub2;O extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 6,25 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 407, zu ergeben.

BEISPIEL 4

(±)-cis- und (±)-trans-1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-tetrahydro- 5-(iodmethyl)-2-furanyl]methyl]-(1H-1,2,4-triazol)

Einem Zweiphasensystem, das α-(2,4-Dichlorphenyl)-α-(3-propen-1- yl)-β-[1H-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol (500 mg) in Methylenchlorid (16 ml) und NaHCO&sub3; (1,5 g) in Wasser (29 ml) enthielt, wurde während 2 Stunden (unter Rühren) eine Lösung von Iodid (447 g) in Methylenchlorid (18 ml) zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch würde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 5% Natriumthiosulfat gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen im Vakuum lieferte ein unveränderte s Ausgangsmaterial enthaltendes Öl und die beiden Isomeren der Titelverbindung. Die präparative DSC mittels 2% Methanol in Methylenchlorid lieferte 76 mg des weniger polaren cis-Isomers als dickes Öl und 238 mg des polareren trans-Isomers als dickes Öl.

BEISPIEL 5

(±)-cis- und (±)-trans-1-[[5-Brommethyl)- 2-(2,4-dichlorphenyl)-tetrahydro-2-furanyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol

Brom (276 mg) in Methylenchlorid (5 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von α-(2,4-Dichlorphenyl)-α-(3-propen-1-yl)-β- [1H-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol (474 mg) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, mit Methylenchlorid (70 ml) verdünnt, mit Wasser (30 ml) und danach gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um ein dickes Öl zu liefern, welches ein Gemisch aus unverändertem Ausgangsmaterial und den cis- und trans-Isomeren der Verbindung war. Die Chromatographie auf präparativen Kieselgel-Dünnschichtplatten mittels Essigsäureethylester : n-Hexan lieferte die reinen Isomeren: 29 mg des weniger polaren cis-Isomers als dickes Öl.

BEISPIEL 6

(±)-cis-1-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]phenyl]-4-yl-1-methylethyl)piperazin)

Verfahren a:

3,29 g (14,9 mMol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-4-(1-methylethyl)piperazin wurden in 100 ml DMSO suspendiert. 0,66 g (16,4 mMol) NaH (60%ige Öldispersion) wurden zugesetzt und die auf dieses Weise gebildete Suspension wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 3,29 g (14,9 mMol) Titelverbindung des Beispiels 3 wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 1 h bei 75 gerührt. Das Gemisch wurde in 1 Liter Methylenchlorid gegossen und die Methylenchloridschicht wurde mit 3 1-L-Portionen H&sub2;O extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; eluiert wurde, das 2 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt. Es wurden 5,02 g Material erhalten, das mit Aktivkohle behandelt und aus Hexan/Methylenchlorid umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben; Schmp. 107-109ºC, M/e, M&spplus; 531.

Verfahren B:

Eine Lösung von (±)-cis-1-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]phenyl]piperazin (810 mg) in Methanol (8 ml) wurde mit einer HCl/Isopropanollösung auf pH 6,7 eingestellt. Aceton (0,20 ml) und Natriumcyanborhydrid (100 mg) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde am Rotationsverdampf er unter vermindertem Druck entfernt und Wasser (50 ml) wurde zugesetzt. Der pH der wäßrigen Phase wurde mit 5% wäßrigem Kaliumcarbonat auf 9 eingestellt und mit Methylenchlorid (75 ml·2) extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt (820 mg) zu liefern, das an Kieselgel (60 g) chromatographiert wurde. Die Elution mit 2-4% Methanol in Methylenchlorid lieferte in einigen Fraktionen die gewünschte Titelverbindung (225 mg), welche mit etherischer HCl behandelt wurde, um das Trihydrochloridsalz der Titelverbindung als weißen Feststoff, Schmp. 170-175ºC, zu liefern.
Elementaranalyse: C 50,90; H 5,83; N 10,9;
C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;N&sub5;O&sub2;·3HCl erfordert: C 50,68; H 5,68; N 10,94

BEISPIEL 7

(±)-cis-1H-1,2,4-Triazol-[[2-(2,4- dichlorphenyl)tetrahydro-5-[[4-(1H-imidazol-1-yl)phenoxy]methyl]-2-furanyl]methyl]-

Einer Lösung von 236 mg in 10 ml DMSO gelöstem (1,47 mMol) 4- (Imidazol-1-yl)phenol wurden 78 mg (1,61 mMol) NaH (50%ige Öldispersion) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 500 mg (1,23 mMol) Titelverbindung des Beispiels 3 wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei 75ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Methylenchlorid gegossen, welches mit drei 250 ml-Portionen H&sub2;O extrahiert wurde. Der Methylenchlorid wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 379 mg Titelverbindung, M/e, M&spplus; 471, zu ergeben.

BEISPIEL 8

(±)-cis-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxylphenyl]-1H-1,2,4-triazol

286 mg (1,78 mMol) 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)phenol wurden in 10 ml DMSO gelöst. 103 mg (2,14 mMol) NaH (50%ige Öldispersion) wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 600 mg (1,48 mMol) Titelverbindung des Beispiels 3 wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 75ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Methylenchlorid gegossen, welches mit drei 250 ml-Portionen H&sub2;O extrahiert wurde. Das Methylenchlorid wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 434 mg Titelverbindung zu liefern, M/e, M&spplus; 472.

BEISPIEL 9

(±)-cis-4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]-5-furanylimethoxy]benzamid

260 mg (1,90 mMol) 4-Hydroxybenzamid wurden in 10 ml DMSO gelöst. 76 mg (1,90 mMol) NaH (60%ige Öldispersion) wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 813 mg (2,0 mMol) Titelverbindung des Beispiels 3 wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 75ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Methylenchlorid und 250 ml H&sub2;O gegossen. 5 ml 50%iges NaOH wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 min gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und mit weiteren 250 ml H&sub2;O gewaschen. Das Methylenchlorid wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 270 mg Titelverbindung, M/e, M&spplus; 448, zu ergeben.

BEISPIEL 10

(±)-cis-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyli- 5-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl- 2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on

Einer Lösung von 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (hergestellt wie in J. Herres et al., J. Med. Chem., 1984, Bd. 27, S. 894-900, beschrieben) (1,299 g, 3,3 mMol) in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde NaH (0,087 g, 3,6 mMol) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von (±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)-tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]methansulfonat-2-furanmethanol (1,218 g, 3 mMol) in 25 ml trockenem DMSO wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, mit 500 ml EtOAc verdünnt und mehrere Male mit H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Gummi. Der Gummi wurde mit Ether gerührt, um 0,700 g Titelverbindung als Feststoff, M/e, M&spplus; 704, zu ergeben.

BEISPIEL 11

(±)-cis-1-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyli- 5-furanyl]methoxy]phenyl]-piperazin

Verfahren A:

Einer Lösung von 1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin (1,145 g, 5,2 mMol) in 15 ml trockenem DMSO wurde NaH (0,137 g, 5,7 mMol) zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 3 (1,909 g, 4,7 mMol) in 25 ml trockenem DMSO wurde bei 10 bis 15ºC tropfenweise zugesetzt. Man ließ das auf diese Weise gebildete Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte anschließend 15 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde anschließend 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 500 ml Essigsäureethylester verdünnt (EtOAc) und mehrere Male mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Gummi, der bei der Kieselgelchromatographie, wobei mit Methylenchlorid/Methanol 1%/0,l ml NH&sub4;OH eluiert wurde, einen Gummi ergab. Der Gummi wurde anschließend mit 100 ml Diethylether/Methanol 5% gerührt, um 1,0 g Titelverbindung als Feststoff, M/e, M&spplus; 531, zu ergeben.

Verfahren B:

Eine Lösung von 656 mg 5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanol, 524 mg Triphenylphosphin, 441 mg 1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin und 0,4 ml Azodicarbonsäurediisopropylester in 35 ml Tetrahydrofuran [über Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH&sub4;) redestilliert] wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wurde im Vakuum (Temp. 70-75ºC) abgedampft und der Rückstand wurde über Kieselgel (120 ml, Säulendicke 3 cm) chromatographiert. Die Elution mit 2-3% Methanol in Methylenchlorid ergab ein teilweise gereinigtes Produkt. Die erneute Chromatographie auf präparativen Dünnschicht-Kieselgelplatten lieferte die Titelverbindung als Feststoff (60 mg). Die Molekularformel wurde durch das Massenspektrum zu C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;O&sub3;H&sub5;Cl&sub2; bestimmt.

Verfahren C:

Natriumhydrid (20 mg; 60%ige Öldispersion) wurde einer Lösung von 1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin (113 mg) in Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 50ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen lassen und anschließend mit 1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-(iodmethyl)-2- furanyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol (150 mg) und 18-Krone-6-ether (90 mg) behandelt. Die Reaktion wurde 72 Stunden auf 80ºC erhitzt. Dimethylformamid (DMF) wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt (30 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (50 ml·2) extrahiert. Der organische Extrakt wurde zum Liefern des Produkts getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Die Chromatographie an Kieselgel (15 ml) mittels Methylenchlorid : Methanol (5 : 1) als Elutionsmittel lieferte in einer der Fraktionen reine Titelverbindung (20 mg), die mit dem durch die Verfahren A und B erhaltenen Produkt des Beispiels 11 identisch ist.

BEISPIEL 12

(±)-cis-2-[[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-tetrahydro-2-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl1]-5-furanyl]methyl]thio]pyridin

Einer Lösung von 2-Mercaptopyridin (0,333 g) (3 mMol) in 5 ml trockenem DMSO unter Argon (Ar) wurde NaH (0,079 g, 3,3 mMol) bei 0º bis 5ºC zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0º bis 5ºC gerührt. Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 3 (0,609 g, 1,5 mMol) in 10 ml trockenem DMSO wurde bei 5º bis 10ºC unter Argon tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 60ºC erhitzt. Man ließ das auf diese Weise gebildete Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; und wusch mehrere Male mit Wasser. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen Gummi, der bei der Kieselgelchromatographie, wobei mit Methylenchlorid/Methanol 1%/0,1 ml NH&sub4;OH eluiert wurde, 0,218 g Titelverbindung als Gummi, M/e, M&spplus; 422, ergab.

BEISPIEL 13

(±)-cis-1-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl]- 1-piperazinyl]phenyl]ethanon

Ein Gemisch der Titelverbindung des Beispiels 3 (1 g, 2,46 mMol), 4-Piperazinoacetophenon (1 g, 4,89 mMol) und Triethylamin (0,5 g, 4,9 mMol) in Toluol (20 ml) wurde sieben Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum unter Ergeben eines Öls eingeengt. Das Öl wurde der Kieselgelchromatographie unterzogen, wobei mit Methylenchlorid/Methanol 1% unter Ergeben der Titelverbindung als Öl (0,42 g) eluiert wurde. M/e, M&spplus; 514.

BEISPIEL 14

(±)-cis-1-[[5-(Azidomethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)tetrahydro-5-2-furanyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol

2,03 g (5,0 mMol) Titelverbindung des Beispiels 3 wurden in 25 ml DMF gelöst. Natriumazid (0,65 g, 10,0 mMol) wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 10 Stunden unter Argon bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Essigsäureethylester (EtOAc) und 200 ml H&sub2;O gegossen und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 min gerührt. Die EtOAc- Schicht wurde abgetrennt und mit weiteren 200 ml H&sub2;O gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 1,67 g Titelverbindung, M/e M&spplus; 354, zu ergeben.

BEISPIEL 15

(±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[1H-1,2,4- triazol-1-yl]methyl]-2-furanmethanamin

1,67 g (4,73 mMol) der in 50 ml absolutem Ethanol gelösten Titelverbindung des Beispiels 13 wurden 3 Stunden-bei 26ºC an 200 mg 5% Pd/C-Katalysator hydriert. Die Lösung wurde zum Entfernen des Katalysators filtriert und die Lösung wurde eingeengt, um 1,60 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 328, zu liefern.

BEISPIEL 16

(±)-cis-N-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl]trifluoracetamid

Eine Lösung von 6,28 g (18,9 mMol) cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[1H-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-2-furanmethanamin in 250 ml H&sub2;CCl&sub2; wurde auf 0-5ºC gekühlt und 3,19 ml (22,9 mMol) Triethylamin und 2,94 ml (20,8 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden hinzugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 3 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Methylenchlorid gegossen und mit zwei 250 ml-Portionen H&sub2;O extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 7,57 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 424, zu ergeben.

BEISPIEL 17

1-Brom-6,6-dimethyl-2,4-heptadiin

Eine Lösung von 5,0 g (37,3 mMol) 1-Hydroxy-6,6-dimethyl-2,4- heptadiin und 14,8 g (44,7 mMol) Tetrabromkohlenstoff in 250 ml H&sub2;CCl&sub2; wurde auf 0-5ºC gekühlt und 12,7 g (48,4 mMol) Triphenylphosphin wurden hinzugesetzt. Das so gebildete Gemisch wurde 2 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 50 ml eingeengt und in 1 Liter Petrolether gegossen. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und der Petrolether wurde durch Dekantieren entfernt. Der ölige Rückstand wurde 15 min mit einem weiteren Liter Petrolether gerührt, der abdekantiert wurde. Die vereinigten Petroletherextrakte wurden zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit Petrolether unter Ergeben von 6,87 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 200, eluiert wurde.

BEISPIEL 18

(±)-cis-N-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl]- N-(6,6-dimethyl-2,4-heptadiin-1-yl)trifluoracetamid

Eine Lösung von 7,07 g (16,7 mMol) N-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl]trifluoracetamid in 50 ml DMF wurde unter Argon auf 0-5ºC gekühlt, 1,0 g (20,9 mMol) NaH (50%ige Dispersion) wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0-5ºC gekühlt und 5,87 g (34,5 mMol) 1-Brom-6,6-dimethyl-2,4-heptadiin in 20 ml DMF wurden tropfenweise während 30 Minuten hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei 0-5ºC gerührt. Das DMF wurde im Hochvakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 1 Liter Methylenchlorid und 1 Liter H&sub2;O gelöst, das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 0,5% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 0,5 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, unter Ergeben von 3,49 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 542, eluiert wurde.

BEISPIEL 19

(±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(6,6-dimethyl- 2,4-heptadiin-1-yl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)methyl]-2-furanmethanamin

Einer Lösung von 3,94 g (7,28 mMol) Titelverbindung des Beispiels 18 in 450 ml Methanol (MeOH) wurden 50 ml H&sub2;O und 4,28 g (31,0 mMol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde unter Argon über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das MeOH wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde in 1 Liter H&sub2;CCl&sub2; gelöst und 500 ml H&sub2;O wurden hinzugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 3,14 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 446, zu ergeben.

BEISPIEL 20

(±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl-N-(6,6-dimethyl-2,4-heptadiin-1- yl)tetrahydro-N-methyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl]-2- furanmethanamin

Einer Lösung von 3,24 g (7,27 mMol) cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)-N- (6,6-dimethyl-2,4-heptadiin-1-yl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanamin in 100 ml MeOH wurden 8,84 ml (109 mMol) 37%iger wäßriger Formaldehyd zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0-5ºC gekühlt und 4,12 g (109 mMol) Natriumborhydrid wurden in 3 Portionen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0-5ºC und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das MeOH wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 500 ml H&sub2;CCl&sub2; und 500 ml H&sub2;O gelöst, das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/- H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, unter Ergeben von 1,06 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 460, eluiert wurde.

BEISPIEL 21

(±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)-[N-(6,6-dimethyl- 2-hepten-4-yl-lyl)tetrahydro-N-methyl-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanamin

Einer Lösung von 100 mg (0,22 mMol) Titelverbindung des Beispiels 20 in 2 ml Toluol wurden 1,1 ml (1,1 mMol) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H, 1,0 M in Hexan) zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur und anschließend über Nacht bei 35-40ºC gerührt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 50 ml H&sub2;CCl&sub2; und 10 ml 2%iges NaOH und 25 ml H&sub2;O wurden hinzugesetzt und das Gemisch wurde 10 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml H&sub2;O gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, unter Ergeben von 20 mg Titelverbindung, M/e, M&spplus; 462, eluiert wurde.

BEISPIEL 22

O-[4'(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)phenyl]dimethylthiocarbamat

Einer Lösung von 5,0 g (31,0 mMol) 4'-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)phenol in 100 ml DMF wurden 1,36 g (34,0 mMol) NaH (60%ige Öldispersion) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 5,75 g (46,5 mMol) Dimethylthiocarbamoylchlorid wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 80ºC gerührt. Das DMF wurde im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 500 ml H&sub2;CCl&sub2; und 500 ml H&sub2;O gelöst und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit weiteren 500 ml H&sub2;O gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Anreiben des Gummis mit wasserfreiem Et&sub2;O ergab 5,0 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 249.

BEISPIEL 23

S-[4'(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)phenyl]dimethylcarbamat

6,1 g (24,6 mMol) Titelverbindung des Beispiels 22 wurden 1 Stunde unter Argon bei 250-260ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 0,5% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 0,5 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, unter Ergeben von 3,20 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 249, eluiert wurde.

BEISPIEL 24

4'-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)benzolthiol

Einer Lösung von 3,20 g (12,9 mMol) Titelverbindung des Beispiels 23 in 100 ml MeOH wurden 50 ml 10%iges NaOH zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt. Zum Neutralisieren wurde der pH des wäßrigen Gemischs mit 6 N HCl auf 7 eingestellt und man extrahierte mit 100 ml Methylenchlorid. Das Methylenchlorid wurde mit 100 ml H&sub2;O gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben von 1,90 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 178, entfernt.

BEISPIEL 25

(±)-cis-1-[4-[[[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl]thio]methyl]phenyl]-1H-1,2,4-triazol

Einer Lösung von 0,916 g (5,17 mMol) Titelverbindung des Beispiels 24 in 15 ml DMSO wurden 0,235 g NaH (60%ige Öldispersion) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 1,91 g (4,70 mMol) cis- 5-(2,4-Dichlorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-tetrahydrofuranmethanol-methansulfonat wurden hinzugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 75ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Methylenchlorid gegossen und mit zwei 500 ml-Portionen H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, unter Ergeben der Titelverbindung, M/e, M&spplus; 490, eluiert wurde.

BEISPIEL 26

(±)-cis-1-[4-[[[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl]sulfonyl]methyl]phenyl]-1H-1,2,4-triazol

Eine Lösung von 450 mg (0,919 mMol) Titelverbindung des Beispiels 25 in 100 ml H&sub2;CCl&sub2; wurde auf 0-5ºC gekühlt und 590 mg m- Chlorperoxybenzoesäure (80-85%) wurden hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0-5ºC und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml H&sub2;CCl&sub2; und 50 ml 10%iges Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Das Anreiben des Gummis mit wasserfreiem Diethylether ergab 404 mg Titelverbindung, M/e, M&spplus; 520.

BEISPIEL 27

(±)-trans-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanol-methansulfonat

Eine Lösung von 744 mg (2,27 mMol) trans-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanol aus Beispiel 2 in 10 ml trockenem Pyridin wurde auf 0-5ºC gekühlt und 0,22 ml (2,84 mMol) Methansulfonylchlorid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das Pyridin wurde im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml H&sub2;CCl&sub2; und 50 ml 5%igem NaHCO&sub3; gelöst. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 50 ml H&sub2;O gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter Ergeben von 970 mg Titelverbindung eingeengt.

BEISPIEL 28

(±)-trans-1-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl-5-furanyl]methoxylphenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin

Eine Lösung von 500 mg (2,27 mMol) 1-Methylethyl-4-(4'-hydroxyphenyl)piperazin und 111 mg (2,83 mMol) NaH (60%ige Öldispersion) in 10 ml DMSO wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 970 mg in 10 ml DMSO gelöste Titelverbindung des Beispiels 27 wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 3 Stunden bei 75ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Methylenchlorid gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit drei 250 ml-Portionen H&sub2;O gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 2 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, unter Ergeben von 487 mg Titelverbindung, M/e, M&spplus; 531, eluiert wurde.

BEISPIEL 29

(±)-cis- und (±)-trans-5-(2,4-Difluorphenyl) tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]- 2-furanmethanol

a. 5-Hydroxy-5-(2,4-difluorphenyl)-1-penten

Einer gerührten Suspension von Magnesiumspänen (16,9 g) in trockenem Diethylether (1,5 l) wurde ein Iodkristall und 4- Brombuten (2 ml) zugesetzt (Argonatmosphäre). Kurz nachdem die Reaktion begonnen hatte, wurde der Rest 4-Brombuten (101 g) in trockenem Diethylether (500 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein leichter Rückfluß aufrechterhalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. 2,4-Difluorbenzaldehyd (100 g) in trockenem Diethylether (400 ml) wurde anschließend tropfenweise unter leichtem Rückfluß zugesetzt. Das Gemisch wurde nun 2 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Der gesamte Kolbeninhalt wurde auf 6 l 200 ml konzentrierte HCl enthaltendes Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3;, Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Entfernen von Ether im Vakuum lieferte rohes 5- Hydroxy-5-(2,4-difluorphenyl)penten als Öl (136,5 g), das im nächsten Schritt verwendet wurde.

b. 1-(2',4'-Difluorphenyl)-4-penten-1-on

Eine Lösung des Produkts aus Schritt a (136 g) in Eisessig (200 ml) wurde in einem Eisbad auf etwa 15ºC gerührt. In Wasser (160 ml) gelöstes Chromtrioxid (144 g) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur zwischen 45-50º C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in 5 l Eiswasser gegossen und mit Diethylether (1500 ml·2) extrahiert. Der Etherextrakt wurde wie in Schritt a behandelt, um das rohe 2',4'-Difluorphenyl-(3-butenyl)keton als blaßgelbes Öl zu liefern, das an Kieselgel (900 g) mittels 20% Methylenchlorid in n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Einige der Fraktionen, die das gewünschte 1-(2',4'-Difluorphenyl)-4-penten- 1-on enthielten, wurden im Vakuum unter Liefern des reinen Materials (82 g) eingedampft. Dieses wurde im nächsten Schritt verwendet.

c. 2-(2',4'-Difluorphenyl)-2-(3-propen-1-yl)oxiran

Eine Lösung von Trimethylsulfoxoniumiodid (184 g) in trockenem DMSO (800 ml) wurde unter Rühren (N&sub2;-Atmosphäre) mit NaH (36,7 g; 60%ige Öldispersion) in einer solchen Weise behandelt, daß ausgedehntes Schäumen vermieden wurde. Das Gemisch wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung des Ketons aus Schritt b (82 g) wurde anschließend auf einmal zugesetzt und das Gemisch wurde auf 50ºC erhitzt. Nach 2 Stunden Erhitzen wurde die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt, in 6 l Eiswasser gegossen und mit Diethylether (2·2 l) extrahiert. Der Etherextrakt wurde wie in Schritt a behandelt, um das Rohprodukt als Öl (74,7 g) zu liefern, welches anschließend an Kieselgel (1200 g) mittels n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um reines Oxiran als helles Öl (36 g) zu liefern. Dieses wurde unmittelbar im nächsten Schritt verwendet.

d. 1-(2',4'-Difluorphenyl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]- 4-penten-1-ol

Einer Suspension von Tetrazolnatrium (35 g) in trockenem DMF (250 ml) wurde unter Rühren (N&sub2;-Atmosphäre) eine Lösung des Oxirans aus Schritt c (36 g) in trockenem DMF (250 ml) innerhalb 10 min zugefügt. Das Gemisch wurde auf 80-85ºC erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion auf 4 l Eiswasser gegossen und mit drei 2 l-Volumina Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde wie in Schritt a behandelt, um ein braunes Öl zu liefern, welches an Kieselgel (1200 g) mittels CH&sub2;Cl&sub2; als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um rohes 1-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-4-penten-1-ol als Gummi (34,2 g) zu liefern. Dieses wurde im nächsten Schritt verwendet.

e. 1-(2',4'-Difluorphenyl)-1-(2-oxiranylethyl)-2-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl]ethanol

Eine Lösung des Produkts aus Schritt d (34,2 g) in Methylenchlorid (950 ml) wurde in einem Eis-MeOH-Bad gekühlt. Dieser Lösung wurde innerhalb 15 min unter Rühren m-Chlorperbenzoesäure (24 g) zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch anschließend auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Die DSC zeigte die Anwesenheit von etwas unumgesetztem Ausgangsmaterial an, deshalb wurde weitere m-Chlorperbenzoesäure (5 g) dazugefügt und das Rühren wurde weitere 5 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde gemäß dem Verfahren von Schritt a behandelt, um das vorgenannte, nahezu reine Ethanol (36 g) zu liefern, das als solches in der nächsten Reaktion verwendet wurde.

f.(±)-cis- und (±)-trans-5-(2',4'-Difluorphenyl)tetrahydro-5- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyll-2-furanmethanol

Einer Lösung der Verbindung des Schritts e (36 g) in Methylenchlorid (1500 ml) wurde unter Rühren p-Toluolsulfonsäure (23,1 g) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; (300 ml), Rochsalzlösung (300 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte ein im wesentlichen reines Gemisch aus cis- und trans-Isomeren (35,5 g). Die Isomeren wurden auf Kieselgel (5 kg) mittels 2% Methanol in Methylenchlorid (das 2 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt) als Elutionsmittel getrennt. Die reinen (±)-cis- und (±)trans-Isomeren der Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, um 10,8 g des weniger polaren cis-Isomers, Schmp. 114-116ºC, und 10,2 g des polareren trans-Isomers, Schmp. 93- 96ºC, zu ergeben.

BEISPIEL 30

(±)-cis-5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanol-methansulfonat

Eine Lösung von 5,91 g (20,0 mMol) (±)-cis-5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-2-yl)methyl]-2-furanmethanol in 100 ml Pyridin wurde auf 0-5ºC gekühlt und 1,93 ml (25,0 mMol) Methansulfonylchlorid wurden zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das Pyridin wurde im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 500 ml H&sub2;CCl&sub2; gelöst und die auf diese gebildete Lösung wurde mit 250 ml 5%igem NaHCO&sub3;, gefolgt von 250 ml H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 7,19 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 374, zu ergeben.

BEISPIEL 31

(±)-cis-1-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin

Eine Suspension von 4,24 g (19,3 mMol) 1-Methylethyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazin und 0,85 g (21,2 mMol) NaH (60%ige Öldispersion) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 7,19 g (19,3 mMol) Titelverbindung des Beispiels 30 in 50 ml DMSO wurden während 10 min hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 75ºC gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und anschließend in 1 Liter Methylenchlorid gegossen. Die organische Phase wurde mit drei 1 Liter-Portionen H&sub2;O extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/- H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 6,3 g Feststoff zu ergeben, der mit Aktivkohle behandelt und aus Hexan/H&sub2;CCl&sub2; umkristallisiert wurde, um 3,20 g Titelverbindung als Feststoff, Schmp. 108-110ºC, M/e, M&spplus; 498, zu ergeben; Theorie 65,17% C, 6,68% H, 14,08% N, 7,64% F; gefunden 64,96% C, 6,68% H, 13,93% N, 7,51% F.

BEISPIEL 32

4-Brom-2-butin-1-ol-benzoat

Eine Lösung von 5,52 g (29,0 mMol) 1-Benzoxy-4-hydroxy-2-butin in 150 ml H&sub2;CCl&sub2; wurde auf 0-5ºC gekühlt. 14,4 g (43,5 mMol) Tetrabromkohlenstoff und 12,6 g (47,8 mMol) Triphenylphosphin wurden hinzugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 1 Stunde bei 0-5ºC und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 50 ml eingeengt und in 1 Liter Petrolether gegossen und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 15 min gerührt. Das unlösliche Material und der Petrolether wurden eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit Petrolether unter Ergeben von 7,90 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 254, eluiert wurde.

BEISPIEL 33

4-[4-(1-Methylethyl)-1-piperazinyl]-2-butin-1-ol-benzoat

4,29 g (21,3 mMol) 1-Methylethylpiperazin-dihydrochlorid, 5,40 g (21,3 mMol) Titelverbindung des Beispiels 32 und 8,83 g (63,9 mMol) Kaliumcarbonat in 100 ml DMF wurden 1 Stunde bei 80ºC unter Ar gerührt. Das DMF wurde im Hochvakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 500 ml H&sub2;CCl&sub2; und 500 ml H&sub2;O gelöst und 5 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit weiteren 500 ml H&sub2;O gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 2,69 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 301 zu ergeben.

BEISPIEL 34

4-[4-(1-Methylethyl)-1-piperazinyl]-2-butin-1-ol

Eine Lösung von 2,69 g (8,95 mMol) Titelverbindung des Beispiels 33 in 100 ml MeOH und 30 ml 1 N NaOH wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand wurde in 500 ml H&sub2;CCl&sub2; und 200 ml Kochsalzlösung gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 1,61 g Titelverbindung, M/e, M&spplus; 197, zu ergeben.

BEISPIEL 35

(±)-cis-1-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]- 2-butinyl]-4-(1-methylethyl)piperazin

Einer Lösung von 435 mg (2,21 mMol) Titelverbindung des Beispiels 34 in 10 ml DMSO wurden unter Argon 98,4 mg NaH (60%ige Öldispersion) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 1,00 g (2,46 mMol) Titelverbindung des Beispiels 3 wurde zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml H&sub2;CCl&sub2; gegossen und mit zwei 250 ml-Portionen H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/- H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NM&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 907 mg Titelverbindung, M/e, M&spplus; 506 zu ergeben.

BEISPIEL 36

(±)-cis-4-[[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]- 2,5-dimethylphenyl]methyl]morpholin und (±)-cis-4- [[2-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]- 3,6-dimethylphenyl]methyl]morpholin

Einer Lösung von 492 mg (1,78 mMol) eines Gemischs von 2,5- Dimethyl-4-(morpholinomethyl)phenol-hydrochlorid-monohydrat und 3, 6-Dimethyl-2-(morpholinomethyl)phenol-hydrochlorid-monohydrat in 10 ml DMSO wurden 342 mg (7,12 mMol) NaH (50%ige Dispersion) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 600 mg (1,48 mMol) (±)-cis- 5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1M-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]furanmethanol-methansulfonat (aus Beispiel 3) wurde zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 5 Stunden bei 75ºC gerührt. Das Gemisch wurde in 500 ml H&sub2;CCl&sub2; gegossen und mit drei 500 ml-Portionen H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 270 mg (±)-cis-4-[[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]-2,5-dimethylphenyl]methyl]morpholin, M/e, M&spplus; 532, und 280 mg (±)-cis-4-[[2-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]-3,6-dimethylphenyl]methyl]morpholin, M/e, M&spplus; 532, zu ergeben.

BEISPIEL 37

1-(3'-Buten-1-yl)-1-(2',4'-dichlorphenyl)-2- (1H-1-imidazol-1-yl)ethanol

Ein Gemisch von 2-(2',4'-Dichlorphenyl)-2-(3'-buten-1-yl)oxiran (13,5 g, 55,5 mMol), Imidazol (7,6 g, 111 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (11,5 g, 83,2 mMol) in DMF (150 ml) wurde über Nacht bei 120ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft, um 11,88 g Titelverbindung als Gummi, M/e, M&spplus; 312, zu ergeben.

BEISPIEL 38

1-(2',4'-Dichlorphenyl)-1-(2'-oxiranylethyl)- 2-(1H-imidazolyl-1-yl)ethanol

Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 37 (11,88 g, 37,9 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde auf 0-5ºC gekühlt und m- Chlorperbenzoesäure (13,14 g, 76,32 mMol) wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10-%igem Natriumbicarbonat (200 ml) ½ Stunde gerührt und die organische Schicht wurde eingedampft und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft, um die Titelverbindung als Gummi (10,29 g), M/e, M&spplus; 328, zu ergeben.

BEISPIEL 39

(±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H- imidazol-1-yl)methyl)-2-furanmethanol

Ein Gemisch der Titelverbindung des Beispiels 38 (10,0 g, 30,86 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (9,59 g, 50,41 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%igem wssr. Natriumbicarbonat (100 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft, um einen Gummi zu ergeben, der bei der Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Eluieren mit Chloroform/1,5% Methanol die Titelverbindung als kristallinen Feststoff, 0,712 g, Schmp. 311ºC, M/e, M&spplus; 328, ergab.

BEISPIEL 40

(±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H- imidazol-1-yl)methyl)-2-furanmethanol-methansulfonat

Eine Lösung von 1,28 g (3,9 mMol) Titelverbindung des Beispiels 39 in 25 ml Pyridin wurde auf 0-5ºC gekühlt und 0,38 ml (4,89 mMol) Methansulfonylchlorid wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 3 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das Pyridin wurde im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 500 ml OH&sub2;Cl&sub2; gelöst und die auf diese Weise gebildete Lösung wurde mit 250 ml 5%igem wssr. NaHCO&sub3;, gefolgt von 250 ml H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 1,5 g Titelverbindung als Gummi, M/e, M&spplus; 406, zu ergeben.

BEISPIEL 41

(±)-cis-1-Acetyl-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(IH-imidazol-1-yl)methyl]-5- furanyl]methoxy]phenyl]piperazin

Eine Suspension von 0,19 g (0,86 mMol) 1-Acetyl-4-(4'-hydroxyphenyl)piperazin und 0,023 g (0,95 mMol) NaH in 10 ml DMSO wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 0,328 g (0,8 mMol) in 10 ml DMSO gelöste Titelverbindung des Beispiels 40 wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 3 Stunden bei 75ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegossen und die auf diese Weise gebildete Lösung wurde mit drei 250 ml-Portionen H&sub2;O extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt, der an Kieselgel chromatographiert wurde, wobei mit 2% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, das 2 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 0,34 g Titelverbindung als Gummi, M/e, M&spplus; 531, zu ergeben.

BEISPIEL 42

(±)-cis-1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-4- nitrophenoxy)methyl]-2-furanyl-1H-1,2,4-triazol

Natriumhydrid (135 mg; 60%ige Öldispersion) wurde portionsweise einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels 39 (1,0 g) in DMF (15 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 45ºC erhitzt und wurde anschließend auf Raumtemperatur abkühlen lassen. 1-Chlor-4-nitrobenzol (510 mg) wurde in Portionen zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (120 ml) wurde vorsichtig zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (2·100 ml) extrahiert. Die Essigsäureethylesterextrakte wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft, um einen Feststoff zu liefern, der aus Essigsäureethylester/n-Hexan unter Ergeben der Titelverbindung (670 mg), Schmp. 161-163, umkristallisiert wurde. Elementaranalyse: C 53,31, H 3,88, N 12,40; C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub4;Cl&sub2; erfordert: C 53,46, H 4,05, N 12,46.

BEISPIEL 43

(±)-cis-4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyll-4-furanyl]methoxyl-benzolamin

Eine Lösung von 3,8 g Titelverbindung des Beispiels 42 (170 ml) wurde in einer Paar-Schüttelmaschine bei einem Wasserstoffdruck von 27 p.s.i. in Anwesenheit von 5% Pd/C-Ratalysator (400 mg) 7 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde im Vakuum entfernt und die auf diese Weise gebildete Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung als homogenes Produkt (3,7 g) zu liefern. Eine Portion von 70 mg dieses Produkts wurde mit etherischer HCl in das Hydrochloridsalz überführt und aus Essigsäureethylester/Methanol umkristallisiert.
Elementaranalyse: C 48,82, H 4,48, N 11,31; C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;Cl&sub2;·HCl erfordert: C 48,80, H 4,10, N 11,38.
Das verbliebene Hydrochloridsalz-Produkt wurde ohne weitere Reinigung bei der Herstellung von Beispiel 44 verwendet.

BEISPIEL 44

(±)-cis-1-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]phenyl]piperazin

Ein Gemisch von 3,7 g Titelverbindung des Beispiels 43, 1,58 g Di-(2-chlorethyl)amin-hydrochlorid und 1,2 g Kaliumcarbonat wurde in 60 ml Butoxyethanol 3½ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 40-45ºC entfernt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (300 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde geschüttelt und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde erneut mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (200 ml) mittels 4% Methanol 0,1%igem NH&sub4;OH in Methylenchlorid lieferte in einigen Fraktionen reine Titelverbindung (180 mg). Die Titelverbindung wurde als ihr N-Acetyl- und N- Isopropylderivat charakterisiert.

BEISPIEL 45

3=(±)-cis-3-[[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]methyl]pyridin

Einer Lösung des (±)-cis-Isomers der Titelverbindung des Beispiels 2 (0,820 g, 2,5 mMol) in 25 ml trockenem DMSO wurde NaH (0,161 g, 6,71 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde 3-Picolylchlorid Hydrochlorid (0,6 g, 3,6 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und die auf diese Weise gebildete Lösung wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Gummi, der bei der Rieselgelchromatographie unter Eluieren mit 2% MeOH/EtOAc, das 0,2 ml NH&sub4;OH enthielt, 0,251 g Titelverbindung als Gummi, M/e, M&spplus; 420, ergab.

BEISPIEL 46

(±)-cis-2-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl-5-nitropyridin

Einer Lösung des (±)-cis-Isomers der Titelverbindung des Beispiels 2 (1,969 g, 6 mMol) in 25 ml trockenem DMSO wurde bei 10º bis 15ºC NaH (0,158 g, 6,6 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung-von 2-Chlor- 5-nitropyridin (1,189 g, 7,0 mMol) in 25 ml trockenem DMSO wurde bei 10º bis 15ºC tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 500 ml EtOAc verdünnt und mehrere Male mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Gummi, der bei der Kieselgelchromatographie unter Eluieren mit Methylenchlorid/- Methanol 0,5% (Vol./Vol.) 2,3 g Titelverbindung als Feststoff, M/e, M&spplus; 451, ergab.

BEISPIEL 47

(±)-cis-1-[[5-[[(5-Chlor-3-methyl-1-phenyl-1H- pyrazol-4-yl)methoxylmethyl]-2-(2,4-dichlorphenyl)tetrahydro-2-furanyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol

Einer Lösung des (±)-cis-Isomers der Titelverbindung des Beispiels 2 (0,328 g, 1 mMol) in 5,0 ml trockenem DMSO wurde NaH (0,0264 g, 1,1 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 5- Chlor-4-chlormethyl-3-methyl-1-phenylpyrazol (0,301 g, 1,25 mMol) in 5,0 ml trockenem DMSO tropfenweise zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mehrere Male mit H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Gummi, der bei der Rieselgelchromatographie unter Eluieren mit 0,1 ml NH&sub4;OH enthaltendem Methylenchlorid/Methanol 1% (Vol./Vol.) die Titelverbindung als Gummi, 0,427 g, M/e, M&spplus; 533, ergab.

BEISPIEL 48

(±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]-2-furancarboxaldehydoxim

Einer Lösung des (±)-cis-Isomers der Titelverbindung des Beispiels 2 (0,984 g, 3 mMol) in 25 ml trockenem DMSO wurde 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (3,45 g, 18 mMol) zugesetzt und die Suspension wurde einige Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Pyridin (1,5 ml, 18,6 mMol) zugesetzt, gefolgt von Trifluoressigsäure (0,385 ml, 5 mMol). Der pH des Reaktionsgemischs wurde durch tropfenweises Zufügen von Pyridin auf über pH 7 eingestellt. Beim Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch nach etwa ½ Stunde zu einer klaren Lösung. Das klare Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach fünf Stunden wurden Hydroxylaminhydrochlorid (0,521 g, 7,5 mMol) und Pyridin (1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über das Wochenende bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde mit 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und die organische Phase wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Gummi, der bei der Rieselgelchromatographie unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol/0,1 ml NH&sub4;OH 0,520 g Isomer-1 und 0,190 Isomer-2 der Titelverbindung, M/e, M&spplus; 342, ergab.

BEISPIEL 49

(±)-cis-[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]carbamat

Einer Lösung von 750 mg (2,29 mMol) des (±)-cis-Isomers der Titelverbindung des Beispiels 2 in 20 ml trockenem THF wurden 0,5 ml (3,59 mMol) Triethylamin zugesetzt und auf 0-5ºC gekühlt. 507 mg (2,51 mMol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Weitere 0,5 ml (3,59 mMol) Triethylamin und 507 mg (2,51 mMol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester wurden zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 4 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Das unlösliche Triethylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und NH&sub3;/MeOH wurde tropfenweise zugesetzt, bis der pH des Gemischs 8 betrug. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde zur Trockene eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; eluiert wurde, um 574 mg Titelverbindung, M/e M&spplus; 372, zu ergeben.

BEISPIEL 50

(±)-cis-4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methyl]- 2,6-dimethylmorpholin

Ein Gemisch der Titelverbindung des Beispiels 3 (0,56 g), 2,6- Dimethylmorpholin (0,8 g) und Triethylamin (0,28 g) wurde in Toluol (20 ml) 4 Tage zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wurde der Methylenchloridextrakt getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde über Kieselgel (mittels CH&sub2;Cl&sub2;/1,5% MeOH als Elutionsmittel) chromatographiert, um in einigen Fraktionen die Titelverbindung (238 mg) als Gummi, m/e, M&spplus; 424, zu liefern.

BEISPIEL 51

(±)-cis-4-[[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]phenyl]methyl]thiomorpholin

Einer Lösung von 4-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenol (hergestellt gemäß der europäischen Patentanmeldung 0 173 258) (1,69 g) in trockenem DMSO (100 ml) wurde NaH (0,525 g) zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde eine Lösung von (±)-cis-5-(2,4- Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2- furanmethanol-mesylat (3,52 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (50 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 75º erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur (unter Rühren) gehalten. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid (1 l) gegossen und die organische Phase wurde mit 3·1 l Wasser gewaschen. Die Methylenchloridphase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um einen Gummi zu liefern, der auf einer Kieselgelsäule chromatographiert wurde. Die Elution mit Methylenchlorid/Methanol (0,5%) ergab in einigen Fraktionen die reine Titelverbindung (2,09 g) als lohfarbenen Feststoff, Schmp. 144-145ºC, m/e, M 506.

BEISPIEL 52

(±)-cis-4-[[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro- 2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-5-furanyl]methoxy]phenyl]methyl]thiomorpholin-S,S-dioxid

Einer Lösung von 4-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl-4,4-dioxid)phenol (hergestellt gemäß der europäischen Patentanmeldung 0 173 258) (0,62 g) in trockenem DMSO (10 ml) wurde unter Rühren NaH (0,12 g) zugesetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde eine Lösung von (±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1- yl)methyl]-2-furanmethanol-mesylat (1,11 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 70º erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in Methylenchlorid gegossen und mit 2·500 ml Wasser extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Liefern des Rohprodukts im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dieses wurde auf einer Kieselgelsäule unter Verwenden von Methylenchlorid/- Methanol (0,5%) als Elutionsmittel chromatographiert. Einige der Fraktionen lieferten die reine Titelverbindung (0,8 g), m/e, (M&spplus;+1) 522.

BEISPIEL 53

1-(4-Chlorphenyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta- 2,5-dien-2,3-dicarbonsäuredimethylester

Ein Gemisch von 2-(4-Chlorphenyl)furan (hergestellt gemäß A.W. Johnson, J. of Chem. Soc. 1946, S. 895-99 (0,105 g) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (0,07 ml) in destilliertem Wasser (0,25 ml) wurde in ein geschlossenes Glasgefäß verbracht und über Nacht Ultraschall ausgesetzt. Die Reaktionstemperatur lag am Ende der Reaktion zwischen 40 und 50ºC. Nach Kühlen wurde das Diels-Alder-Addukt durch Extraktion mit Essigsäureethylester isoliert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um fast reines Produkt zu liefern, das weiter durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwenden von 5-10% Aceton in n-Hexan gereinigt wurde. Die Titelverbindung (0,16 g), Schmp. 84ºC, wurde aus einigen der vereinigten Fraktionen isoliert: PMR δH (CDCl&sub3;): 3,7 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,76 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,58-7,29 (m, 5H).

BEISPIEL 54

1-(4-Chlorphenyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-en-2,3-dicarbonsäuredimethylester

2-(4-Chlorphenyl)furan (2,3 g) und Acetylendicarbonsäuredimethylester (1,54 ml) wurden der Diels-Alder-Reaktion in Wasser (5,48 ml) wie in Beispiel 53 beschrieben unterzogen. Das sich daraus ergebende Addukt wurde in EtOAc (140 ml) gelöst und bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck an Adams-Platinkatalysator (100 mg) hydriert. Die Aufnahme eines Äquivalents H&sub2; benötigte etwa 3 Stunden. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein gummiartiges Produkt zu liefern, das an einer Kieselgelsäule chromatographiert wurde. Die Elution der Säule mit 10% Aceton in n-Hexan ergab Fraktionen, welche die reine Titelverbindung (3,25 g) als farblose Kristalle enthielten: Schmp. 90-91 C; PMR &sup8;H (CDCl&sub3;): 1,55-1,7 (n, 1H), 2-2,3 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,37 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 7,3-7,44 (m, 4H).

BEISPIEL 55

(±)-cis-2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-2,5- furandicarbonsäure

(i) Eine Lösung des Dimethylesters aus Beispiel 54 (2 g) in Tetrahydrofuran (13 ml) wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (0,25 m; 0,73 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 18 Stunden Rühren wurde der pH der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf 2 eingestellt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 ·20 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um ein bräunliches, gummiartiges Produkt (1,87 g) zu liefern, das als solches im nächsten Schritt verwendet wurde.
(ii) Eine Lösung des Produkts aus Schritt i (1,87 g) in Methanol CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 1, 30 ml) wurde auf -60ºC gekühlt. Ozon wurde durch diese gerührte Lösung bis zur Bildung einer bestehenden blauen Farbe geleitet (was einen Ozonüberschuß anzeigt). Argon wurde durch das Reaktionsgemisch geblasen, bis die blaue Farbe verschwand. Anschließend wurde Dimethylsulfid (0,6 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei -10ºC und schließlich 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit 40%igem wäßrigem NaOH (2 ml) und 30%igem H&sub2;O&sub2; (1,6 ml) unter Kühlen in einem Eis-Salz- Bad behandelt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte etwa 10 Stunden. Unter Kühlen (Eisbad) wurde der pH der Lösung durch vorsichtige Zugabe von 6N HCl auf 2 gebracht und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert (3·15 ml). Der vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum unter Liefern der Titelverbindung als einem hellgelben Gummi (1,35 g) eingedampft. PMR δH (CDCl&sub3;): 2,1-2,5 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 7,31- 7,52 (m, 4H). Die Titelverbindung wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwandt.

BEISPIEL 56

(±-)-cis-2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-2,5- furandicarbonsäuredimethylester

Eine Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 55 (1,35 g) in Methanol (50 ml) wurde mit etherischem Diazomethan behandelt, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. Die Lösung wurde sorgfältig im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Die Elution mit 20% Aceton in n-Hexan ergab in einigen Fraktionen reine Titelverbindung (1,09 g) als hellgelbes Öl. PMR (CDCl&sub3;) δH: 2,1-2,3 (n, 3H), 2,8-3 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,75 (t, 1H), 7,28-7,46 (m, 4H).

BEISPIEL 57

(±)-cis-2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-2,5- furandimethanol

Einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,31 g) in trockenem Et&sub2;O (40 ml) wurde der Dimethylester (1 g) aus Beispiel 56 in trockenem Ether (20 ml) unter Kühlen (Eisbad) zugesetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (0,32 g), 15 %igem NaOH (0,32 g) und Wasser behandelt. Nach weiteren 20 Minuten schied sich ein körniger Niederschlag aus, der durch Filtration entfernt und mit EtOAc (50 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung (0,78 g) als kristallinen Feststoff, Schmp. 85-87ºC, zu liefern. PMR δH (CDCl&sub3;): 1,8-2,15 (m, 2H), 2,23-2,63 (m, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,87-3,94 (m, 2H), 4,18-4,3 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 4H).

BEISPIEL 58

(±)-cis-2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-5-[(phenylmethoxy)methyl]- 2-furanmethanol und (±)-cis-2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-2- [(phenylmethoxy)methyl]-5-furanmethanol

Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 57 (0,5 g) in trockenem DMF (4 ml) wurde mit NaH (0,09 g; 60%ige Dispersion in Öl) behandelt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung gekühlt (Eisbad) und eine Lösung von Benzylbromid (0,26 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Wasser (5 ml) wurde anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde mit EtOAc (3·50 ml) extrahiert. Der vereinigte EtOAc-Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um das Produkt als farblosen Gummi zu liefern. Es wurde der Chromatographie an 4 DSC-Platten (1 mm dick) unter Verwenden von 20% Aceton in n-Hexan als Elutionsmittel unterzogen. Die beiden Monobenzylether wurden durch Extraktion der beiden eng auseinanderliegenden Banden mit EtOAc isoliert.
Der weniger polare Bestandteil (120 mg) war (±)-cis-2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-5-[(phenylmethoxy)methyl]-2-furanmethanol.
PMR δH (DMSO): 1,75 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 7,25- 7,4 (m, 9H).
Der polarere Bestandteil (170 mg) war (±)-cis-2-(4-Chlorphenyl)tetrahydro-2-[(phenylmethoxy)methyl]-5-furanmethanol.
PMR (DMSO): 1,75 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,5 (q, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,15-7,93 (m, 9H).

BEISPIEL 59

1-(2,4-Dichlorphenyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2,3-dicarbonsäuredimethylester

Dem Verfahren von Beispiel 53 wurde gefolgt, außer daß 2-(4- Chlorphenyl)furan durch eine äquivalente Menge 2-(2,4-Dichlorphenyl)furan (gemäß A.W. Johnson, J. of Chem. Soc., 1946, S. 895-99, hergestellt) ersetzt wurde. Die Titelverbindung wurde als kristalliner Feststoff, Schmp. 68-71ºC, erhalten. PMR δH (CDCl&sub3;): 3,7 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,76 (d, 1H), J = 1,2 Hz), 7,29-7,58 (m, 5H).

BEISPIEL 60

1-(2,4-Dichlorphenyl-7-oxabicyclo[ 2.2.1]hept-2-en-2,3-dicarbonsäuredimethylester

Die Titelverbindung des Beispiels 59 wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 54 an Adams Platinkatalysator teilhydriert, um die Titelverbindung dieses Beispiels als kristallinen Feststoff, Schmp. 78ºC, zu liefern.
PMR δH (CDCl&sub3;) : 1,65-1,78 (m, 1H), 2,1-2,29 (m, 2H), 2,3-2,45 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,27 (q, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 9 Hz)

BEISPIEL 61

(±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2,5- furandicarbonsäure

Die Titelverbindung des Beispiels 60 wurde gemäß den Verfahren des Beispiels 55 behandelt, um die Titelverbindung dieses Beispiels zu liefern, die ohne weitere Reinigung in Beispiel 62 verwendet wurde.

BEISPIEL 62

(±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2,5- furandicarbonsäuredimethylester

Dieser wurde aus der vorstehenden Disäure des Beispiels 61 gemäß dem Verfahren des Beispiels 56 hergestellt. Die Titelverbindung wurde als niedrigschmelzender Feststoff durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwenden von 20% Aceton in n-Hexan erhalten.
PMR δH (CDCl&sub3;) : 1,96 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,77 (t, 1H), 7,25-7,69 (m, 3H)

BEISPIEL 63

Herstellung von Verbindungen der Formel

(Typ i)
Die Titelverbindungen der Beispiele 58 und 62 werden gemäß den im unteren Teil von Schema 2 skizzierten Verfahren behandelt, um Verbindungen der vorstehenden Formel mit nachstehend in der Tabelle definiertem Ar, Y, R&sub2; und Q herzustellen.

BEISPIEL 64

Herstellung von Verbindungen der Formel

Das gemäß dem Verfahren des Beispiels 44 hergestellte Ausgangsmaterial (Z = H) wird gemäß dem Verfahren des USP-4 456 605 (Spalte 5 bis 16) unter Erzeugen von Verbindungen der vorstehenden Formel behandelt.

BEISPIEL 65

Herstellung von Verbindungen der Formel

worin Z wie in Beispiel 64 definiert ist.
Dem Verfahren von Beispiel 25 wird gefolgt, außer daß 4-(1H- 1,2,4-Triazol-1-yl)thiophenol durch eine äquivalente Menge p- Nitrobenzolthiol ersetzt wird. Das auf diese Weise gebildete Produkt wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 43 reduziert und das auf diese Weise gebildete Produkt wird durch das Verfahren von Beispiel 44 in die entsprechenden Piperazinderivate überführt. Das auf diese Weise gebildete Produkt wird gemäß dem Verfahren des USP-4 456 605 in die Titelverbindungen überführt.

BEISPIEL 66

Herstellung der Verbindungen der Formel

worin Z wie in Beispiel 46 definiert ist.
Die Titelverbindung des Beispiels 46 wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 43 zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert. Das auf diese Weise gebildete Produkt wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 44 in die entsprechende Piperazinverbindung überführt. Die auf diese Weise gebildete Piperazinverbindung wird gemäß dem Verfahren des USP-4 456 605 in die Titelverbindungen überführt.
Auf eine ähnliche Weise können Verbindungen der Formel
worin Ar durch ein oder mehrere Halogen, Nitro, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Perhalogen(nieder)alkyl substituiertes Phenyl ist und A, B, O, Y, W, Z, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind (R&sub2; aber nicht Hydroxy ist), durch Ersetzen des in Beispiel 44 verwendeten Ausgangsmaterial s durch das geeignete Ausgangsmaterial und danach Anwenden des Verfahrens des USP-4 456 605 hergestellt werden.

BEISPIEL 67

6-[4-(1-Methylethyl)-1-piperazinyli-3-pyridinol

a) 4-(1-Methylethyl)-I-piperazinylcarbonsäureethylester

Eine Lösung von 1-Piperazincarbonsäureethylester (25,0 ml, 0,171 Mol) und Aceton (37,7 ml, 0,513 Mol) in Methanol (MeOH) (500 ml) wurde auf 0-5ºC gekühlt. Natriumcyanborhydrid (10,7 g, 0,171 Mol) wurde in zwei Portionen zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 8 Stunden auf 0-5ºC gerührt, während der pH durch tropfenweise Zugabe von 6N HCl bei 4-6 gehalten wurde. Man ließ die Temperatur des Reaktionsgemischs über Nacht langsam auf RT ansteigen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu liefern, der in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) und 5%igem NaHOO&sub3; (500 ml) gelöst wurde. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; (Vol./Vol.), das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 18,9 g Titelverbindung des Beispiels 67 (a) als Gummi, M/e, M&spplus; 201, zu ergeben.

b) 1-(1-Methylethyl)piperazin-dihydrochlorid

Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 67 (a) (18,9 g, 94,3 mMol) in konz. HCl (190 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Wasser wurde durch azeotropes Erhitzen mit absolutem Ethanol (abs. EtOH) (3·250 ml) entfernt, um 15,5 g Titelverbindung des Beispiels 67 (b) als Gummi, M/e, M&spplus; 202, zu ergeben.

c) 1-(5-Brom-2-pvridinyl)-4-(1-methylethyl)piperazin

Ein Gemisch der Titelverbindung des Beispiels 67 (b) (14,3 g, 71,1 mMol), 2,5-Dibrompyridin (33,7 g), 142,2 mMol) und Triethylamin (49,5 ml, 0,355 Mol) wurde 48 Stunden bei 75ºC gerührt. Das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde im Vakuum unter Liefern eines Rückstandes eingedampft, der in H&sub2;CCl&sub2; (1 Liter) und 5%igem Na&sub2;CO&sub3; (500 ml) gelöst wurde. Die H&sub2;CCl&sub2;- Schicht wurde abgetrennt, mit H&sub2;O (500 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; (Vol./Vol.), das 1 ml konz. NH&sub4;OH enthielt, unter Ergeben von 7,77 g Titelverbindung des Beispiels 67 (c) als Gummi, M/e, M&spplus; 285, eluiert wurde.

d) 1-(5-Methoxy-2-pyridinyl)-4-(1-methylethyl)piperazin

Einer Lösung von Natriummethoxid (NaOMe), das aus Na (2,76 g, 120 mMol) in MeOH (100 ml) hergestellt wurde, wurde trockenes DMF (100 ml), die Titelverbindung des Beispiels 67 (c) (8,52 g, 30,0 mMol) und Kupferiodid (5,71 g, 30 mMol) zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf RT gekühlt und das unlösliche anorganische Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in H&sub2;CCl&sub2; gegossen (1 Liter) und die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde mit H&sub2;O (3·1 Liter) extrahiert. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;O (Vol./Vol.), das 1 ml konz. NH&sub4;OH enthielt, unter Ergeben von 3,55 g Titelverbindung des Beispiels 67 (d) als Gummi, M/e, M&spplus; 236, eluiert wurde.

e) 6-[4-(1-Methylethyl-1-piperazinyl]-3-pyridinol

Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 67 (d) (3,55 g, 15,1 mMol) in 47% HBr (35 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende H&sub2;O wurde durch Bilden eines Azeotrops mit abs. EtOH (3·250 ml) entfernt. Der Rückstand wurde in MeOH (50 ml) gelöst und MeOH/NH&sub3; (Gas) wurde tropfenweise zugesetzt bis der pH des Gemischs 8 betrug. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum unter Liefern eines Rückstands eingedampft, der aus MeOH unter Ergeben von 3,35 g Titelverbindung des Beispiels 67 (e) als Gummi, M/e, M&spplus; 222, umkristallisiert wurde.

BEISPIEL 68

(±)-cis- und (±)-trans-1-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2- [(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl]tetrahydro-4-furanyl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin

a) 5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-2-oxo-5[(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)methyl]-3-furancarbonsäureethylester

Einer Lösung von Malonsäurediethylester (6,4 ml, 42,2 mMol) in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde NaH (60%ige Öldispersion, 1,69 g, 42,2 mMol) zugesetzt. Nach 30 min Rühren des auf diese Weise gebildeten Gemischs bei RT wurde 1-[[2-(2,4-Difluorphenyl)oxiranyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol (5,0 g, 21,1 mMol) (im Patent GB-A-2 099 818 beschrieben) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei 50º C gerührt. Nach Kühlen auf RT wurde das Gemisch in 500 ml Essigsäureethylester (EtOAc) und 500 ml Rochsalzlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml Rochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum unter Ergeben eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 50%igem EtOAc unter Ergeben von 5,1 g Titelverbindung als Gummi, M/e M&spplus; 352, eluiert wurde.

b) 4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)-1,4-pentandiol

Die Titelverbindung des Beispiels 68 (a) (4,8 g, 13,6 mMol) und Lithiumchlorid (0,96 g, 27,2 ml) wurden in abs. EtOH (250 ml) gelöst und auf 0-5ºC gekühlt. Natriumborhydrid (1,03 g, 27,2 mMol) wurden der Lösung zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und man ließ die Temperatur des Gemischs langsam auf RT ansteigen. Wasser (10 ml) wurde hinzugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 30 Min. bei RT gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum unter Ergeben eines Rückstands eingedampft, welcher die Titelverbindung des Beispiels 68 (b) als Gummi, M/e, M&spplus; 314, enthielt.

c) 5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H,1,2,4-triazol-1- yl)methyl]-3-furanmethanol

Der Rückstand des Beispiels 68 (b) wurde in 6N HCl (100 ml) und Dioxan (100 ml) gelöst. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt und wurde anschließend auf RT gekühlt und konz. NH&sub4;OH wurde zugesetzt bis der pH des Gemischs 8-9 betrug. Kochsalzlösung (100 ml) wurde hinzugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde mit H&sub2;CCl&sub2; (250 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum unter Ergeben eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; (Vol./Vol.), das 2 ml je Liter der Lösung konz. NH&sub4;OH enthielt, unter Ergeben von 1,80 g Titelverbindung des Beispiels 68 (c) als Gummi, M/e, M&spplus; 296, eluiert wurde.

d) 5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1- yl)methyl]-3-furanmethanol-methansulfonat

Die Titelverbindung des Beispiels 68 (c) (1,86 g, 6,30 mMol) wurde in trockenem Pyridin (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0-5ºC gekühlt, Methansulfonylchlorid (0,61 ml, 7,78 mMol) wurde hinzugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 0-5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum unter Liefern eines Rückstands eingedampft, der in H&sub2;CCl&sub2; (150 ml) und 5%igem NaHCO&sub3; (50 ml) gelöst wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 2,36 g Titelverbindung des Beispiels 68 (d) als Gummi, M/e, M&spplus; 374, zu ergeben.

e) (±)-cis- und (±)-trans-1-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl]tetrahydro-4-furanyl]-methoxylphenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin

1-(4-Hydroxyphenyl)-4-(1-methylethyl)piperazin (1,39 g, 6,30 mMol) wurde in 20 ml trockenem DMSO suspendiert. 277 mg (6,93 mMol) NaH (60%ige Öldispersion) wurden hinzugesetzt und die auf diese Weise gebildete Suspension wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die in 10 ml trockenem DMSO gelöste Titelverbindung des Beispiels 68 (d) (2,36 g, 4,30 mMol) wurde hinzugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 1 h bei 75ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml H&sub2;CCl&sub2; gegossen und das H&sub2;CCl&sub2; wurde mit 2·500 ml-Portionen Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; (Vol./Vol.), das 1 ml konz. NH&sub4;OH enthielt, eluiert wurde, um 400 mg des weniger polaren trans-Isomers der Titelverbindung des Beispiels 68 (e) als Gummi, M/e M&spplus; 498, und 457 mg polareres cis-Isomer der Titelverbindung des Beispiels 68 (e) als Gummi, M/e M&spplus; 498, zu ergeben.

BEISPIEL 69

(±)-cis-1-[5-[[4-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-[(1H- 1,2,4-triazoyl-1-ylmethyl-2-furanyl]methoxy-7-2- pyridenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin

a) (±)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3,8-dioxabicyclo[3,2,1]octan-2,4- dion

Einer Lösung der rohen Disäure (1,5 g) aus Beispiel 61 in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (13 ml) wurde Ethoxyacetylen (2,5 ml) zugesetzt. Nach 3 Tagen Rühren bei Raumtemperatur in einem mit einem Stopfen versehenen Kolben wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung des Beispiels 69 (a) zu liefern. Sie wurde in der nachstehenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.

b) (±)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3,8-dioxabicyclo[3,2,1]octan-2-on

Einer Lösung des Anhydrids aus Beispiel 69 (a) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde NaBH&sub4; (0,25 g) unter Kühlen im Eisbad zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren des auf diese Weise gebildeten Reaktionsgemischs wurde trockenes Methanol (1,5 ml) tropfenweise unter Kühlen (Eisbad) zugesetzt. Das Rühren wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt und anschließend wurde das Gemisch mit 6N HCl auf pH 1 angesäuert und mit CH&sub2;Cl&sub2; (4·40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde in Aceton (5 ml) gelöst und 3 Tage in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Das Titelprodukt des Beispiels 69 (b) schied sich als farbloser kristallinen Feststoff (0,7 g), Schmp. 136º-137ºC, ab und wurde durch Filtration gesammelt: PMR δH (CDCl&sub3;): 2,03 (m, 1H), 2,165 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,72 (q, 1H), 3,99 (q, 1H), 4,37 (m, 1H), 7,27 (q, 1H), 7,4 (d, 1H),7,59 (d, 1H).

c) (±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2,5-furandimethanol

Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (310 mg) in trockenem Diethylether (40 ml) wurde unter einer N&sub2;-Atmosphäre wirksam gerührt und tropfenweise mit einer Lösung des Diesters des Beispiels 62 (l g) in Diethylether (20 ml) behandelt. Nach 4 Stunden Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wurde Wasser (0,32 ml) und anschließend wäßriges NaOH (320 mg in 1 ml Wasser) zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt. Der auf diese Weise erhaltene körnige Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit EtOAc gewaschen. Das vereinigte Filtrat (Na&sub2;SO&sub4;) wurde getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mittels 5 - 25% Aceton/n-Hexan als Lösungsmittel unter Liefern von 0,7 g Titelprodukt des Beispiels 69 (c) als Feststoff gereinigt, Schmp. 85-86ºC; PMR δH (CDCl&sub3;): 1,95 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 3,7 m, 2H), 4,05 (m, 3H), 7,22 (q, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (d, 1H).

d) (±)-cis-1-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2,5-furandimethanol-5-acetat (I) und (±)-cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-2,5-furandimethanol-2-acetat (II)

Einer Lösung des Diols des Beispiels 69 (c) (0,2 g) in trockenem Pyridin (0,06 ml) und Methylenchlorid (1,5 ml) wurden 0,085 ml Acetanhydrid zugesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und an Kieselgel mittels 25% Aceton/n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 0,06 g Monoacetat (I) des Beispiels 69 (d) und 0,04 g Monoacetat (II) des Beispiels 69 (d) zu liefern; PMR von (I) δH (CDCl&sub3;): 1,88 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,52 (m, 3H), 3,67 (q, 1H), 4,015 (q, 1H), 4,23 (m, 3H), 7,22 (q, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,65 (d, 1H); PMR von (11) δH (CDCl&sub3;): 1,88 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 7,25 (q, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).

e) (±)-5-(2,4-Dichlorphenyl-tetrahydro-5-[[methylsulfenyl)oxylmethyl]-2-furanmethanol-acetat

Einer Lösung von 0,18 g Monoacetat (I) des Beispiels 69 (d) in trockenem Pyridin (0,054 ml) und H&sub2;CCl&sub2; (1,5 ml) wurde Methansulfonylchlorid (0,051 ml) unter Kühlen (Eis-Salz-Bad) zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser ( 10 ml) behandelt und mit H&sub2;CCl&sub2; (2·12 ml) extrahiert. Der H&sub2;CCl&sub2;-Extrakt wurde mit Wasser ( 5 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde an Kieselgel mittels 20% Aceton/n-Hexan als Elutionsmittel chromatographiert, um 0,119 g Titelverbindung des Beispiels 69 (e) zu ergeben; PMR δH (CDCl&sub3;): 1,89 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 4,21 (m, 3H), 4,39 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 7,26 (q, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).

f) (±)-cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanol

Einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels 69 (e) in trockenem DMF (0,7 ml) wurde bei Raumtemperatur Natriumtriazol (0,082 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden erhitzt (Badtemp. 100ºC). Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Wasser (30 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit EtOAc (3·25 ml) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde im Vakuum eingedampft und der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde mit 10%iger wäßriger NaOH (1,5 ml) und Ethanol (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht erwärmt (Badtemp. 45ºC) und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Wasser ( 5 ml) und H&sub2;CCl&sub2; ( 10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit mehr H&sub2;CCl&sub2; (2·20 ml) extrahiert. Die vereinigten H&sub2;CCl&sub2;-Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rohprodukts über Kieselgel mittels 20% Aceton/n-Hexan, gefolgt von 5% MeOH/CHCl&sub3; lieferte einen kristallinen Feststoff (0,042 g), Schmp. 133-134ºC, dessen spektrale Eigenschaften mit dem in Beispiel 2 isolierten cis- Isomer identisch waren.

g) (±)-cis-1-[5-[[4-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-4-[(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanyl]methoxy]-2-pyridinyl]- 4-(1-methylethyl)piperazin

Einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels 67 (1,11 g, 5,0 mMol) in trockenem DMSO (20 ml) wurde NaH (60%ige Öldispersion, 240 mg, 6,0 mMol) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt. Es wurde eine Lösung von cis-5-(2,4-Dichlorphenyl)tetrahydro-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]-2-furanmethanol-mesylat (2,10 g, 5,0 mMol), das aus der Titelverbindung des Beispiels 69 (f) gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt wurde, in trockenem DMSO (20 ml) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei 50-60ºC gerührt. Nach Kühlen auf RT wurde das Gemisch in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) gegossen und mit H&sub2;O (2·250 ml) gewaschen. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 2 ml je Liter der Lösung konz. NH&sub4;OH enthielt, eluiert wurde, um 290 mg Titelverbindung des Beispiels 69 als Gummi M/e, M&spplus; 532, zu ergeben.

BEISPIEL 70

(±)-cis [4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-2- furanyl)methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin

a) 2-(2,4-Difluorphenyl)propandionsäurediethylester

Diethylcarbonat (100 ml, 0,826 Mol) und 2,4-Difluorbenzolessigsäureethylester (29,0 g, 0,145 Mol) wurde unter gelindem Rückfluß erhitzt. Eine aus Zufügen von Na (3,34 g, 0,145 Mol) zu 60 ml abs. EtOH hergestellte EtOH-Lösung von Natriumethoxid (NaOEt) wurde während 1 h tropfenweise zugesetzt, während EtOH mit derselben Geschwindigkeit durch Destillation entfernt wurde. Nachdem die NaOEt-Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 1 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) und H&sub2;O (250 ml) gegossen und mit 6N HCl auf pH 1 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum unter Ergeben von 41,0 g Titelverbindung des Beispiels 70 (a) als Gummi, M/e, M&spplus; 273, eingedampft.

b) 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(2-propenyl)propandionsäurediethylester

Einer aus Na (3,67 g, 159 Mol) in abs. EtOH (500 ml) hergestellten NaOEt-Lösung wurde die Titelverbindung des Beispiels 70 (a) (41,0 g, 0,145 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde zum Rückfluß erhitzt und Allylbromid (13,8 ml, 159 Mol) wurde während eines Zeitraums von 10 min tropfenweise hinzugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 90 min zum Rückfluß erhitzt. Das EtOH wurde im Vakuum entfernt und der sich daraus ergebende Rückstand wurde in H&sub2;CCl&sub2; (750 ml) und Wasser (250 ml) gelöst und mit 6N HCl auf pH 2-3 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum unter Ergeben von 40,5 g Titelverbindung des Beispiels 70 (b) als Gummi, M/e, M&spplus; 313, eingedampft.

c) 2-(2'4-Difluorphenyl)-2-(2-propenyl)-1,3-propandiol

Die Titelverbindung des Beispiels 70b (40,5 g, 0,129 Mol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde während 20 min tropfenweise einer gerührten gekühlten Lösung (0-5ºC) von 1,0 M LAH in THF (155 ml, 1,55 Mol) zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde auf 0-5ºC gekühlt und Wasser (15 ml) wurde während 30 min tropfenweise zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde in H&sub2;CCl&sub2; (1 Liter) und H&sub2;O (200 ml) gegossen und mit 6N HCl auf pH 2-3 angesäuert. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (2 : 1) eluiert wurde, um 16,4 g Titelverbindung des Beispiels 70 c als Gummi, M/e, M&spplus; 229, zu ergeben.

(±)-cis- und (±)-trans-5-(Brommethyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-tetrahydro-3-furanmethanol

Eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 70 (c) (20,2 g, 88,5 mMol) in 250 ml trockenem H&sub2;CCl&sub2; wurde auf 0-5ºC gekühlt. Pyridin (7,09 ml, 88,5 mMol) und Brom (4,83 ml, 88,5 mMol) wurde hinzugesetzt. Nach 2 h Rühren des Reaktionsgemischs bei 0-5ºC wurden 250 ml H&sub2;CCl&sub2; und 100 ml H&sub2;O zugesetzt. Dem auf diese Weise gebildeten Gemisch wurde 10%iges Na&sub2;SO&sub3; tropfenweise zugesetzt, bis die Bromfarbe verschwand. Das Gemisch wurde mit 6N HOI auf pH 2-3 angesäuert. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (3 : 1) eluiert wurde, um 12,3 g weniger polares cis- Isomer der Titelverbindung des Beispiels 70 (d), M/e, M&spplus; 308, und 12,9 g trans-Isomer der Titelverbindung des Beispiels 70 (d) als Gummi, M/e, M&spplus; 308, zu ergeben.

e) (±)-cis-2-[[5-(Brommethyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-tetrahydro-3-furanyl]methoxy]tetrahydro-2H-pyran

Einer Lösung der cis-Verbindung des Beispiels 70 (d) (12,3 g, 40,0 mMol) in trockenem H&sub2;CCl&sub2; (150 ml) wurden 2,3-Dihydropyran (5,5 ml, 60 mMol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,01 g, 4,0 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei: RT gerührt und in H&sub2;CCl&sub2; gegossen (500 ml) und mit H&sub2;O (2·500 ml) gewaschen. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 15,5 g Titelverbindung des Beispiels 70 (e) als Gummi, M/e, M&spplus; 392, zu ergeben.

f) (±)-cis-1-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-[[tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]methyl]tetrahydro-2-furanyl]methoxy]phenyl]- 4-(1-methylethyl)piperazin

1-(4-Hydroxyphenyl)-4-(1-methylethyl)piperazin (8,73 g, 39,6 Mol) wurde in 150 ml trockenem DMSO suspendiert. NaH (1,74 g, 43,6 mMol, 60%ige Öldispersion) wurde zugesetzt und die auf diese Weise gebildete Suspension wurde 1 h bei RT gerührt. Die Titelverbindung des Beispiels 70 (e) (15,5 g, 39,6 mMol) in 100 ml trockenem DMSO wurde zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 2 h bei 60-70ºC gerührt. Das Gemisch wurde in 2 Liter H&sub2;CCl&sub2; gegossen und mit 2 Litern H&sub2;O, gefolgt von 2 Litern 1N NaOH, gefolgt von 2 Litern Kochsalzlösung extrahiert. Das H&sub2;CCl&sub2; wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 2 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 4,0 g Titelverbindung des Beispiels 70 (f) als Gummi, M/e, M&spplus; 531, zu ergeben.

g) (±)-cis-3-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[[4-[-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]phenoxy]methyl]-3-furanmethanol

Die Titelverbindung des Beispiels 70 (f) (4,00 g, 7,54 mMol) wurde in 25 ml 10%iger HCl gelöst. Das Gemisch wurde 90 min bei RT gerührt und anschließend in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) und H&sub2;O (200 ml) gegossen und mit 50%iger NaOH auf pH 9-10 basisch gestellt. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 2 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 2,55 g Titelverbindung des Beispiels 70 (g) als Gummi, M/e, M&spplus; 447, zu ergeben.

h) (±)-cis-3-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[[4-[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]phenoxylmethyl]-3-furanmethanol-methansulfonat

Die Titelverbindung des Beispiels 70 (g) (2,55 g, 5,71 mMol) wurde in trockenem Pyridin (25 ml) gelöst. Nach Kühlen der Lösung auf 0-5ºC wurde Methansulfonylchlorid (0,49 ml, 6,28 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 0-5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in H&sub2;CCl&sub2; (300 ml) und 5%igem NaHCO&sub3; (300 ml) gelöst. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung des Beispiels 70 (h), 3,25 g, als Gummi, M/e, M&spplus; 525, zu ergeben.

i) (±)-cis-1-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-[(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)methyl]tetrahydro-2-furanyl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazine

Einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels 70 (h) (2,99 g, 5,71 mMol) in trockenem DMF (30 ml) wurde Natriumtriazol (780 mg, 8,56 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 90- 100ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) gegossen und mit H&sub2;O extrahiert (3·500 ml). Die H&sub2;C- Cl&sub2;-Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2;, das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 1,62 g Titelverbindung des Beispiels 70 (±) als Gummi, M/e, M&spplus; 498, zu liefern.

BEISPIEL 71

(±)-trans-1-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-2-furanyl]methoxylphenyl]- 4-(1-methylethyl)piperazine

a) (±)-trans-2-[[5-(Brommethyl)-3-(2,4-difluorphenyl)tetrahydro-3-furanyl]methoxy]tetrahydro-2H-pyran

Einer Lösung der (±)-trans-Verbindung des Beispiels 70 (d) (12,9 g, 42,0 mMol) in trockenem H&sub2;CCl&sub2; (150 ml) wurden 2,3-Dihydropyran (5,75 ml, 63,0 mMol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,06 g, 4,2 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt und in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) gegossen. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde mit H&sub2;O (2 x 500 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 16,3 g Titelverbindung des Beispiels 71 (a) als Gummi, M/e, M&spplus; 392, zu liefern.

b) (±)-trans-1-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-[[tetrahydro-2H- pyran-2-oxylmethyl]tetrahydro-2-furanyl]methoxylphenyl]-4- (1-methylethyl)piperazine

1-(4-Hydroxyphenyl)-4-(1-methylethyl)piperazin (9,18 g, 41,7 mMol) wurde in 150 ml trockenem DMSO suspendiert. NaH (1,83 g, 45,9 mMol, 60%ige Öldispersion) wurde zugesetzt und die auf diese Weise gebildete Suspension wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Die Titelverbindung des Beispiels 71 (a) (16,3 g, 41,7 mMol) in 100 ml trockenem DMSO wurde zugesetzt und das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 2 h bei 60-70ºC gerührt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde in 2 Liter H&sub2;CCl&sub2; gegossen und mit 2 Litern H&sub2;O, gefolgt von 2 Litern 1N NaOH, gefolgt von 2 Litern Kochsalzlösung extrahiert. Die H&sub2;CCl&sub2;-Lösung wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; (Vol./Vol.), das 2 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 6,48 g Titelverbindung des Beispiels 71 (b), M/e, M&spplus; 531, zu liefern.

c) (±)-trans-3-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[[4-[4(1-methylethyl-1-piperazinyl]phenoxy]methyl]-3-furanmethanol

Die Titelverbindung des Beispiels 71 (b) (6,48 g, 12,2 mMol) wurde in 30 ml 10% HCl gelöst. Das Gemisch wurde 90 min bei RT gerührt, in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) und H&sub2;O (200 ml) gegossen und auf pH 9-10 mit 50%iger NaOH basisch gestellt. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; (Vol./Vol.), das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 4,31 Titelverbindung des Beispiels 71 (c) als Gummi, M/e, M&spplus; 447, zu ergeben.

d) (±)-trans-3-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[[4-[4-(1-piperazinyl]phenoxy]methyl]-3-furanmethanol-methansulfonat

Die Titelverbindung des Beispiels 71 (c) (4,31 g, 9,65 mMol) wurde in trockenem Pyridin (30 ml) gelöst. Nach Kühlen des auf diese Weise gebildeten Gemischs auf 0-5ºC wurde Methansulfonylchlorid (0,82 ml, 10,6 mMol) zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde 2 h bei 0-5ºC gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde in H&sub2;CCl&sub2; (300 ml) und 5%igem NaHCO&sub3; (200 ml) gelöst. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 5,14 g Titelverbindung des Beispiels 71 als Gummi, M/e, M&spplus; 525, zu ergeben.

e) (±)-trans-1-[4-[[4-(2,4-Difluorphenyl)-4-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-2-furanyl]methoxylphenyl]-4-(1- methylethyl)piperazine

Einer Lösung der Titelverbindung des Beispiels 70 (d) (5,14 g, 9,65 mMol) in trockenem DMF (50 ml) wurde Natriumtriazol (1,32 g, 14,5 mMol) zugesetzt. Das auf diese Weise gebildete Gemisch wurde über Nacht bei 90-100ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf RT gekühlt und in H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) gegossen und mit H&sub2;O (3·500 ml) extrahiert. Die H&sub2;CCl&sub2;-Schicht wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 1% MeOH/H&sub2;CCl&sub2; (Vol./Vol.), das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter Lösung enthielt, eluiert wurde, um 2,43 g Titelverbindung des Beispiels 71 (e) als Gummi, M/e, M&spplus; 498, zu ergeben.

BEISPIEL 72

(±)-trans-2-[(4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)phenoxy)methyl]-4- (2,4-dichlorphenyl)-4-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxetan

a) 1,2-Oxo-4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pentanol

4-(2,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxy-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-1- pentan (in der EP 97 425 beschrieben) (7 g, 0,023 mg) und in- Chlorperbenzoesäure (6,1 g, 0,035 Mol) wurden in H&sub2;CCl&sub2; (150 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit H&sub2;CCl&sub2; (200 ml) verdünnt und mit 10%igem wssr. Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Die H&sub2;CCl&sub2;-Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung des Beispiels 72 (a) als Gummi (7,29 g), M/e M&spplus; 314, zu ergeben.

b) 1-[4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)phenoxyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-pentandiol

Eine Lösung von 4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)phenol (5,25 g, 0,023 Mol) (beschrieben in J. Med. Chem., 26 611 (1983)) wurde bei Raumtemperatur in trockenem DMSO (150 ml) gerührt und NaH (0,58 g, 0,024 Mol) wurde zugesetzt. Nachdem die NaH-Zugabe beendet war, wurde das auf diese Weise gebildete Gemisch 30 Minuten gerührt und anschließend wurde eine Lösung der Titelverbindung des Beispiels 72 (a) (7,0 g, 0,022 Mol) in trockenem DMSO (50 ml) tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das auf diese Weise gebildete Gemisch über Nacht bei 50ºC erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. H&sub2;CCl&sub2; (500 ml) wurde zugesetzt und 10 Minuten gerührt. Der H&sub2;CCl&sub2;-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter Ergeben des Rohprodukts entfernt, welches in 100 ml H&sub2;CCl&sub2; gelöst und über eine Kieselgelsäule chromatographiert wurde, wobei mit H&sub2;CCl&sub2;/2% MeOH (Vol./Vol.), das 1 ml konz. NH&sub4;OH je Liter enthielt, eluiert wurde, um Isomer-1 (3,2 g) und Isomer-2 (2,4 g) der Titelverbindung des Beispiels 72 (b) zu ergeben.
Isomer-1, Schmp. 131-132ºC, M&spplus; 534
Analyse: Gefunden C 58,09; H 6,2; N 12,92; Cl 13,35%
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub5;Cl&sub2;O&sub3; erfordert C 58,42; H 6,22; N 13,10; Cl 13,26%
Isomer-2, Schmp. 134ºC, M&spplus; 534
Analyse: Gefunden C 58,21; H 6,2; N 12,36; Cl 13,23%
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;N&sub5;Cl&sub2;O&sub3; erfordert C 58,42; H 6,22; N 13,10; Cl 13,26%

c) 1-[4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-phenoxyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-2-tosyl-4-pentanol

Isomer-1 des Beispiels 72 (b) (1,5 g, 0,028 Mol) wurde in Pyridin gelöst und es wurde p-Toluolsulfonylchlorid (1,2 g, 0,063 Mol) hinzugesetzt und die auf diese Weise gebildete Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Pyridin wurde im Hochvakuum unter Liefern eines rohen Produkts eingedampft, das mit H&sub2;CCl&sub2; (200 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen wurde. Der H&sub2;CCl&sub2;-Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Ergeben der Titelverbindung des Beispiels 72 (c) (1,8 g) eingedampft.

d) (±)-trans-2-[(4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-phenoxy)methyl]-4-(2,4-dichlorphenyl)-4-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxetan

Die Titelverbindung des Beispiels 72 (c) (1,26 g) 0,0018 Mol) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium (2,5 M, 0,75 ml, 0,00087 Mol) in Hexan wurde während 5 Minuten hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch 15 min bei 0ºC und anschließend 2 h bei 55ºC gerührt. Das auf diese Weise gebildete Reaktionsgemisch wurde unter Ergeben eines rohen Produkts zur Trockene eingedampft, welches in H&sub2;CCl&sub2; gelöst wurde, und die auf diese Weise gebildete Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Der H&sub2;CCl&sub2;- Extrakt wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde zur Trockene eingedampft. Der auf diese Weise gebildete Gummi wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit H&sub2;CCl&sub2;/3% MeOH (Vol./Vol.) eluiert wurde, um 1,2 g Titelverbindung des Beispiels 72 (d), Schmp. 121ºC, zu ergeben.
Elementaranalyse: C 60,25; H 6,03; N 13,45; Cl 13,84; C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub2;Cl&sub2; erfordert C 60,41; H 6,05; N 13,56; Cl 13,73%.

BEISPIEL 73

(±)-cis-2-[(4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-phenoxy)methyl]-4- (2,4-dichlorphenyl)-4-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxetan

a) 1-[4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-phenoxy]-4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1H-1-1,2,4-triazol-1-yl)-2-tosyl-4-pentanol

Isomer-2 aus Beispiel 72 (b) wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 72 (c) unter Ergeben von 1,85 g Titelverbindung des Beispiels 73 (a) behandelt, welche im nächsten Schritt verwendet wurde.

b) (±)-cis-2-[(4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-phenoxy)methyl]- 4-(2,4-dichlorphenyl-4-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]oxetan

Die Titelverbindung des Beispiels 73 (a) (2,0 g) wurde dem Verfahren des Beispiels 72 (d) unter Ergeben von 0,88 g Titelverbindung des Beispiels 73 als Feststoff, Schmp. 155-156ºC, unterzogen.
Elementaranalyse: C 60,06; H 5,78; N 13,35; Cl 13,59; C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub2;Cl&sub2; erfordert C 60,41; H 6,05; N 13,56 und Cl 13,73.

Claims

1. Verbindung, die durch die Formel

dargestellt wird, worin

entweder eines von A, B oder C Sauerstoff ist und die restlichen zwei von A, B und C CH&sub2; sind, oder A Sauerstoff ist, B CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist;

Ar Thienyl, Pyridyl, Biphenyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Nitro, Cyan, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Perhalogen(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl substituiertes Phenyl ist;

Y OH oder N ist;

Q -W-p -w-p

-CH&sub2;-(C C)r-COR&sub5;,

-W-CH&sub2;-(C C)r-Ar, -W-CH&sub2;-(C C)r-C(R&sub1;&sub0;)t,

-W-CH&sub2;CH=CH-C C-(R&sub1;&sub0;)t, -W-CH&sub2;-(C C)r-CH&sub2;-NR&sub6;R&sub7;,

-W-CH(R&sub8;)-(CH&sub2;)p-CO&sub2;R&sub9;, -OH, -O-C -N&sub1;&sub3;R&sub9; oder -N-R&sub1;&sub4;R&sub9; ist;

P eine direkte Bindung, CHR&sub1;&sub1; oder CHR&sub1;&sub1;CHR&sub1;&sub2; ist,

W -NR&sub5;-, -O- oder S(O)n- ist;

X NO&sub2;, -P-NR&sub6;R&sub7;,

- C-R&sub5;, AR, OR&sub3; oder Halogen ist;

R&sub1;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;

R&sub2;, R&sub4;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;

R&sub3; und R&sub1;&sub3; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (C&sub2;&submin;C&sub8;)-Perhalogenalkanoyl oder (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl sind;

R&sub6; und R&sub7; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder 2-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-3-oxo-1,2,4- triazol-4-yl substituiertes Phenyl sind oder R&sub6; und R&sub7; mit dem Stickstoffatom in NR&sub6;R&sub7; zusammengenommen unsubstituierte oder substituierte, fünf- oder sechsgliedrige, heterocyclische Ringsysteme bilden, die Kohlenstoff und ein bis vier aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten, wobei die Heterocyclus-Substituenten (C&sub1;-C&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminothiocarbonyl, N,N- Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminothiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, phenylsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, 1,3-Imidazol-1-yl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfenyl-1,3-imidazol-1-yl, 2-Pyridinyl, 2-Thiazolyl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl, 1-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylbenzimidazol-2 yl oder Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, 1H-2,4-Triazol- 1-yl oder 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl substituiertes Phenyl sind;

R&sub5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Amino, N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Nitro, Cyano, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl substituiertes Halogen ist;

p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;

n 0, 1 oder 2 ist;

r 1 oder 2 ist und

t 0, 1, 2, 3 ist und

die stereochemischen Isomeren derselben in racemischer oder optisch aktiver Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub2; oder R&sub1;&sub1; oder R&sub1;&sub2; an ein -NR&sub5;, -S(O)n oder -O- benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist, R&sub2; oder R&sub1;&sub1; oder R&sub1;&sub2; nicht Hydroxyl ist.

2. Verbindung von Anspruch 1, worin A, B oder C Sauerstoff sind und die restlichen zwei von A, B und C CH&sub2; sind.

3. Verbindung von Anspruch 1, worin A Sauerstoff ist, B CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist.

4. Verbindung von Anspruch 1, die weiter dadurch gekennzeichnet ist, daß Q

ist.

5. Verbindung des vorstehenden Anspruchs 1, die weiter dadurch gekennzeichnet ist, daß X NR&sub6;R&sub7; ist.

6. Verbindung von Anspruch 1, die weiter dadurch gekennzeichnet ist, daß NR&sub6;R&sub7; N N-Z ist oder worin Z Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub8;)- Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, N, N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Thiocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminothiocarbonyl, N, N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminothiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, phenylsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, 1,3-Imidazol-1-yl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylmethylsulfenyl-1,3-imidazol-1-yl, 2-Pyridinyl, 2-Thiazolyl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl, 1-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylbenzimidazol-2-yl,

oder Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Perhalogen-O&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Cyan, Nitro, Halogen, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3- oxo-1,2,4-triazol-4-yl oder 1H-2,4-Triazol-1-yl substituiertes Phenyl ist.

7. Verbindung von Anspruch 1, die weiter dadurch gekennzeichnet ist, daß Q -S(O)n-CH(R&sub3;)-(CH&sub2;)p-CO&sub2;R&sub9;,

W-CH&sub2;-(C C)r-C(R&sub1;&sub0;)t oder W-CH&sub2;-C=C-C=C-C(CH&sub3;)&sub3; ist.

8. Verbindung von Anspruch 1, die durch die Formel

dargestellt wird, worin:

eines von A, B und C Sauerstoff ist und die restlichen zwei von A, B und C -CH&sub2;- sind,

Hal Cl oder F ist,

Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl oder durch 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4 triazol-4-yl substituiertes Phenyl ist.

9. Verbindung der Formel

worin Ar, R&sub1;, R&sub2;, Q und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und s 1 oder 2 ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung des vorstehenden Anspruchs 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

11. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 10 beanspruchten Verbindung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln oder Verhüten ansteckender Pilzinfektionen, einer hyperproliferativen Hautkrankheit, allergischer Reaktionen, Autoiminunreaktionen und -krankheiten und/oder immunologischer Krankheiten.

12. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Mischen einer in Anspruch 1 beanspruchten Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

13. Durch die Formel

dargestellte Verbindung, worin

Ar Thienyl, Pyridyl, Biphenyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Perhalogen- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl substituiertes Phenyl ist;

Y CH oder N ist;

eines von A, B oder C Sauerstoff ist und die restlichen zwei von A, B oder C -CH&sub2;- sind;

T O, NOR&sub1;, NNR&sub1;R&sub2; oder NNR&sub1; C-N(R&sub1;)R&sub2; ist;

R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und R&sub2; Wasserstoff, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.

14. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, umfassend

I. worin eines von A, B und C Sauerstoff ist und die restlichen zwei A, B und C -CH&sub2;- sind,

a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

wo LG eine Abgangsgruppe ist, mit Q unter Herstellen einer Verbindung der Formel

b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einem Azolion unter Herstellen einer Verbindung der Formel

II. wo A Sauerstoff ist, B und C -CH&sub2;- sind, das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit Q&supmin; unter Herstellen von

und

III. wo A Sauerstoff ist, B -CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einer starken Base unter Herstellen einer Verbindung der Formel

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei A Sauerstoff ist, B CH&sub2; ist und C CH&sub2; ist, indem eine Verbindung der Formel

mit Q&supmin; unter Herstellen von

umgesetzt wird.

1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, die durch die Formel

dargestellt wird, worin

entweder eines von A, B oder C Sauerstoff ist und die restlichen zwei von A, B und C CH&sub2; sind und C eine direkte Bindung ist;

Y CH oder N ist;

-W-CH&sub2;-(C C)r-COR&sub5;,

-W-CH&sub2;-(C C)r-Ar, -W-CH&sub2;-(C C)r-C(R&sub1;&sub0;)t,

-W-CH&sub2;CH=CH-C C(R&sub1;&sub0;)t, -W-CH&sub2;-(C C)r-CH&sub2;-NR&sub6;R&sub7;,

-W-CH(R&sub8;)-(CH&sub2;)p-CO&sub2;R9, -OH, -O- C-N&sub1;&sub3;R&sub9; oder -N-R&sub1;&sub4;R&sub9; ist,

eine direkte Bindung, CHR&sub1;&sub1; oder CHR&sub1;&sub1;CHR&sub1;&sub2; ist,

W -NR&sub5;-, -O- oder S(O)n- ist;

X NO&sub2;, -P-NR&sub6;R&sub7;,

- C-R&sub5;, AR, OR&sub3; oder Halogen ist;

R&sub3; und R&sub1;&sub3; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Perhalogenalkanoyl oder (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl sind;

R&sub6; und R&sub7; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder 2-(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-3-oxo-1,2,4- triazol-4-yl substituiertes Phenyl sind oder R&sub6; und R&sub7; mit dem Stickstoffatom in NR&sub6;R&sub7; zusammengenommen unsubstituierte oder substituierte, fünf- oder sechsgliedrige, heterocyclische Ringsysteme bilden, die Kohlenstoff und ein bis vier aus N, O und S ausgewählte Heteroatome enthalten, wobei die Heterocyclus-Substituenten (C&sub1;-C&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Aminothiocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminothiocarbonyl, N,N- Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminothiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, phenylsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, 1,3-Imidazol-1-yl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C&sub1;&submin;&sub6; alkylsulfenyl-1,3-imidazol-1-yl, 2-Pyridinyl, 2-Thiazolyl, 2- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl, 1-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylbenzimidazol-2-yl oder Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, 1H-2,4-Triazol-1-yl oder 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl substituiertes Phenyl sind;

p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist;

n 0, 1 oder 2 ist;

r 1 oder 2 ist und

t 0, 1, 2, 3 ist und

die stereochemischen Isomeren derselben in racemischer oder optisch aktiver Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, mit der Maßgabe, daß wenn R&sub2; oder R&sub1;&sub1; oder R&sub1;&sub2; an ein -NR&sub5;, S(O)n oder -O- benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist, R&sub2; oder R&sub1;&sub1; oder R&sub1;&sub2; nicht Hydroxyl ist,

umfassend

a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

wo LG eine Abgangsgruppe ist, mit Q&supmin; unter Herstellen einer Verbindung der Formel

b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einem Azolanion unter Herstellen einer Verbindung der Formel

II. wo A Sauerstoff ist, B CH&sub2; und C CH&sub2; ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit Q&supmin; unter Herstellen von

und

mit einer starken Base unter Herstellen einer Verbindung der Formel

2. Verfahren von Anspruch 1, wobei in der hergestellten Verbindung A, B oder C Sauerstoff sind und die restlichen zwei von A, B und C CH&sub2; sind.

3. Verfahren von Anspruch 1, wobei in der hergestellten Verbindung A Sauerstoff ist, B CH&sub2; ist und C eine direkte Bindung ist.

4. Verfahren von Anspruch 1, wobei die hergestellte Verbindung dadurch gekennzeichnet ist, daß Q

ist.

5. Verfahren von Anspruch 1, wobei die hergestellte Verbindung dadurch gekennzeichnet ist, daß X NR&sub6;R&sub7; ist.

6. Verfahren von Anspruch 1, wobei die hergestellte Verbindung dadurch gekennzeichnet ist, daß NR&sub6;R&sub7; N N-Z ist oder worin Z Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub8;)-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminocarbonyl, Thiocarbonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminothiocarbonyl, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)aminothiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, phenylsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfonyl, N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, N,N-Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)amino, 1,3- Imidazol-1-yl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylmethylsulfenyl-1,3-imidazol-1-yl, 2- Pyridinyl, 2-Thiazolyl, 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl, 1- C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylbenzimidazol-2-yl,

oder Phenyl oder durch ein oder mehrere Halogen, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, (C&sub2;&submin;&sub8;)-Alkanoyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Phenyl oder durch ein oder mehrere Cyan, Nitro, Halogen, Perhalogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3- oxo-1,2,4-triazol-4-yl oder 1H-2,4-Triazol-1-yl substituiertes Phenyl ist.

7. Verfahren von Anspruch 1, wobei die hergestellte Verbindung dadurch gekennzeichnet ist, daß Q -S(O)n-CH(R&sub3;)-(CH&sub2;)p-CO&sub2;R&sub9;,

W-CH&sub2;-(C C)r-C(R&sub1;&sub0;)t oder W-CH&sub2;-C=C-C=C-C (CH&sub3;)&sub3; ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die hergestellte Verbindung die Formel

besitzt, worin:

Hal Cl oder F ist,

Z C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl oder durch 2-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-3-oxo-1,2,4- triazol-4-yl substituiertes Phenyl ist.

9. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Mischen einer in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel 1 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

worin Ar, Y, R&sub1;, R&sub2;, Q und s wie in Anspruch 1 definiert sind, welches

(A) das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit Grignardreagenzien der Formel

unter Herstellen von Verbindungen der Formel

(B) Umsetzen des Produkts von Schritt (A) mit einem Azolanion

unter Herstellen einer Verbindung der Formel

(C) Umsetzen des Produkts von Schritt (B) mit einer Persäure unter Bilden einer Verbindung der Formel

(D) Umsetzen des Produkts von Schritt (C) mit Q&supmin; unter Herstellen einer Verbindung der Formel

umfaßt.

11. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

worin Ar, A, B, C, Y, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind und T O, NOR&sub1;, NNR&sub1;R&sub2; oder NNR&sub1;CON(R&sub1;R&sub2;) ist, welches das

Oxidieren einer Verbindung der Formel

unter Bilden einer Verbindung der Formel

worin T Sauerstoff ist, und gewünschtenfalls das Überführen der auf diese Weise hergestellten Verbindung in eine entsprechende Verbindung, in der T NOR&sub1;, NNR&sub1;R&sub2; oder NNR&sub1;CON(R&sub1;R&sub2;) ist, umfaßt.