DK163920B

DK163920B - Terapeutisk aktive triazolforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt antifungalt middel indeholdende saadanne forbindelser

Info

Publication number: DK163920B
Application number: DK398685A
Authority: DK
Inventors: Richard William Bayles; Francis Thomas Boyle; Michael Barry Gravestock; John Michael Wardleworth
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1984-09-05
Filing date: 1985-08-30
Publication date: 1992-04-21
Also published as: NZ213353A; YU138085A; ES546711A0; JPS6172767A; US4925863A; PT81094A; HU194187B; ES8706126A1; MX9202964A; FI853236L; NO164094C; IE58738B1; ES8801826A1; DE3584707D1; ES557393A0; DK398685D0; EP0174769A1; PT81094B; IE852022L; DK398685A

Description

i

DK 163920 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte antifungale triazoler, en fremgangsmåde til deres fremstilling og et farmaceutisk eller veterinært antifungalt middel indeholdende dem.

5

Europæisk offentliggørelsesskrift nr. 44.605 beskriver azolyl-propanoldervater med formlen I, A1CH2CR(0H)CH2.A2 10 hvori R er alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, hvoraf enhver af dem eventuelt kan være substitueret, og A^ og A2 er imidazolyl- eller 1,2,4-triazol1-y1-grupper, og deres syreadditionssalte, metalkomplekser, ethere og estere, og beskriver 15 brugen af disse forbindelser som farmaceutiske og landbrugsmæssige antifungale midler og som p1antevækstregu1 atorer.

Britisk offentliggørelsesskrift nr. 2.099.818A beskriver især forbindelsen med formlen I, hvori R er en 2,4-difluorphenyl-20 gruppe, og dens farmaceutiske og veterinære antifungale anvendelse.

Fra europæisk offentliggørelsesskrift nr. 97.014 kendes lignende forbindelser, hvori gruppen svarende til R i formlen I 25 er en aromatisk heterocykli sk gruppe, og de to triazolgrupper også begge er usubstituerede triazolgrupper.

Det oven for nævnte europæiske offentliggørelsesskrift nr. 44.605, det britiske offentliggørelsesskrift nr. 2.099.818A og 30 det europæiske offentliggørelsesskrift nr. 97.014 omhandler således forbindelser, der minder om forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, men hvori begge triazolgrupperne obligatorisk er usubstituerede. 1

Fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 1006/84 kendes fremdeles forbindelser, der minder om forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, idet de indeholder en substitue- 2

DK 163920 B

ret styrylsubstituent i den ene af triazolringene, men susti-tuenterne på styrylgruppen afviger fra substituenterne på den styrylgruppe, som er substituent på den ene triazolring i forbindelserne ifølge opfindelsen.

5

Den foreliggende opfindelse angår terapeutisk aktive triazol-forbindelser med formlen II

W - N - CH2 - CRl(OH) - CH2 - N - N

<X ,ΛΧ™ R4 \n R5 som er ejendommelige ved, at Ri er en halogenpyr idylgruppe eller en phenyl gruppe, der eventuelt er substitueret med cya-15 no, halogen eller trifluor-C^_4-alkoxy; den ene af R4 og R5 er hydrogen, og den anden er en styrylgruppe, som i phenylkernen er substitueret med et eller flere halogenatomer, cyano- eller nitrogrupper, Ci_4~alkyl, trif1uormethyl, 1-4-fluor-Ci-6-alk- oxy- eller hydroxy-Cj_4-alkoxygrupper, grupper med formlen 20 -CONR^R7, hvori R*> og R7, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller en C^-ø-alkyl-, 1-8-fluoi—Ci_g-alkyl-eller halogenphenylgruppe, eller NR*>R7 er en morpholino- eller 4-(C2-6“a1kan°ylJ-piperazinogruppe, eller den ene af R4 og R5 er en styryl gruppe, som er substitueret med en gruppe med 25 formlen -OR9, hvori R9 er en C3_g-cykloalkylgruppe, C2-6-al_ kynyl-, aminocarbonyl-Ci-4-alkyl- eller Ci_4-alkoxycarbonyl-Ci_4-alkylgruppe, en halogenphenylgruppe, en halogenphenyl-C^_4-alkylgruppe eller en Ci_4-halogenalkylpyridylgruppe; med det forbehold, at når Ri er en halogensubstitueret phenyl-30 gruppe, er den ene af R4 og R® en styrylgruppe, som bærer mindst én substituent valgt blandt cyano, nitro, C2-6_a|nino-carbonylalky1, 1-4-f1 uor-Cj-g-alkoxy og grupper med formlen -COR6r7 og -OR9 som ovenfor defineret, hvori R9 er eventuelt substitueret phenyl; 3 5 og syreadditionssalte af de forbi ndel ser, der har en basisk substituent.

3

DK 163920 B

Mange af forbindelserne ifølge opfindelsen er meget mere effektive antifungale midler end de nært beslægtede forbindelser, der kendes fra beskrivelsen til ansøgning nr. 1006/84. Forbindelserne ifølge opfindelsen har endvidere signifikant 5 kortere piasma-halver i ngst ider, og de er derfor ifølge sagens natur meget sikrere at administrere til humane patienter end de kendte forbindelser.

En egnet eventuel substituent i Ri, når den er en eventuelt 10 substitueret phenylgruppe, eller i R4 eller R^, når de er en substitueret styrylgruppe, er f.eks. et fluor-, chlor-, bromeller jodatom, en methyl-, propyl-, hexyl- eller trifluorme-thylgruppe, en f1uormethoxy-, dif 1uormethoxy-, trif 1uormetho-xy-, 2 — f1 uorethoxy-, 2,2-di f1uorethoxy-, 2,2,2-trifluoretho- 15 xy-, 1,1,2-trifluorethoxy-, 2,2,3,3-tetraf1uorpropoxy- eller 1-methyl-2,2,2-trifluorethoxygruppe.

Det vil forstås, at da carbonatomet, der bærer substi tuenterne Ri og hydroxy, er asymmetrisk substitueret, vil forbindel-20 serne ifølge opfindelsen eksistere i racemiske, meso- eller optisk aktive former. Det er almindeligt kendt, hvorledes sådanne former kan adskilles og isoleres og deres antifungale egenskaber bestemmes.

25 Egnede syreadditionssalte af forbindelser med formlen II, som indeholder en basisk substituent, er f.eks. hydrochloridet, nitratet, sulfatet, acetatet og phosphatet.

En foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen omfatter 30 forbindelser med formlen II, hvori R4 er hydrogen, og R5 er en anden substituent end hydrogen, som ovenfor defineret.

En anden foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen omfatter forbindelser med formlen II, hvori Ri er en fluorphenylgruppe, 35 R4 er hydrogen, og R5 er en styrylgruppe, der i phenylringen er substitueret med cyano eller Cj_4~alkoxy, som bærer 1-4 fluorsubstituenter, en (Ci_4-fluoralkyl)pyridyloxy-, N-(halo- 4

DK 163920 B

genphenyl) carbamoyl-, (C2_3-alkoxycarbonyl)-(0^.4-)al kyl- el ler N-(C^_4-alkyl)-N-(Ci_4-fluoralkyl)carbamoylgruppe.

Særlige forbindelser de forbindelser, hvori Ri er 2,4-difluor-5 phenyl, R4 er hydrogen, og R5 er en 4-(difluormethoxy)styryl-, trif1uormethoxystyryl-, 4-(2,2,2-trifluorethoxy)styryl-, 4- (1,1,2,2-tetrafluorethoxy)styryl-, 4-(2,2,3,3-tetrafluorprop-oxy)styryl-, 4-(1-methyl-2,2,2-trifluorethoxy)styryl-, 4—(3 — trifluormethylpyrid-2-ylJstyryl-, 4-cyanostyryl-, 4-(l-metho-10 xycarbonylpropyl)styryl-, 4-(4-chlorpheny1carbamoyl)styryl-eller 4-[N-methyl-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptaf1 uorbutyl)carbamoyl]-styrylgruppe.

En anden foretrukken gruppe forbindelser ifølge opfindelsen 15 omfatter forbindelser med formlen II, hvori Ri er en halogen-pyridylgruppe, R4 er hydrogen, og R5 er en styrylgruppe, der i phenylringen er substitueret med en cyano-, en C^_4-alkyl-eller alkoxygruppe, som bærer 1-7 f1uorsubstituenter, ((^-4-fluoralkylJpyridyloxyd-, N-(halogenophenyl)carbamoyl-, (C2-3- 20 alkoxycarbonyl)-C1_4-alkyl- eller N-(C1_4~alkyl)-N-(C1_4-fluoralkyl ) carbamoyl gruppe.

Særlige forbindelser er dem, hvori Ri er 5-chlorpyrid-2-yl-, R4 er hydrogen, og r5 ep en 4-(2,2,2-trif1uorethoxy)-styryl-, 25 4-cyanostyryl- eller 4-trifluormethylstyrylgruppe.

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen II er ejendommelig ved, at den omfatter: 30 (a) omsætning af et epoxid med formlen 0 / \ ch2 - CRl - ch2 - n - n Λλ R4 XN R5 5

DK 163920 B

enten som sådan eller dannet in situ, med en azol med formlen

N-NH

,V1 5 i nærværelse af en base, eller (b) omsætning af et epoxid med formlen 10 0 / \ N-N - CH? - CRl - CHo < > (VI) 15 enten som sådan eller dannet in situ, med en azol med formlen

HN-N

.^\ (VII) 20 r4 Nx r5 i nærværelse af en base, eller (c) omsætning af en halogenforbindelse med formlen 25

ZCH2 - CR1(OH} - CH2 - N-N

/A / \ (VIII) R4^ r5 hvori Z er et halogenatom, med en azol med den ovenfor viste 30 formel V, eller (d) omsætning af en halogenforbindelse med formlen 35 6

DK 163920 B

N-N - CH2 - CRl(OH) - CH2Z

5 hvori Z har den i (c) ovenfor anførte betydning, med en azol med formlen VII som ovenfor vist, eller (e) omsætning af en keton med formlen

N-N - CH2 - CO - CH2 - N-N

XN R4 N R5 med et Grignardreagens RlMgHal, hvori Hal er et halogenatom, eller med et aryll i thi umderivat eller, når R* er en hetero-arylgruppe, med et heteroary11 i thiumderivat RlLi, eller (f) omsætning af en keton med formlen

RlCO - CH2 - N-N

20 (XI) R4 XNX R5 eller 25 N - N - CH2 - COR1 H \ \ // (XII)

N

med et Wittig-reagens med formlen 30 N - N - CH2Q II \ \ // (XIII)

N

eller 35 7

DK 163920 B

QCH2 " N-N

/\ (XIV) R4 XN R5 g hvor Q er et triphenylphosphinhalogenid (HaT"Ph3P+-) eller trialkylphosphit [(r130)2P0-] (hvor R*3 er en Cj„g-alkylgrup-pe), hvilket Wittig-reagens kan være dannet forud eller kan dannes in situ, eller 10 (9) for d® forbindelser, hvori Ri er en phenylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -C0NR6R7, omsætning af en tilsvarende forbindelse, hvori Ri er en phenylgruppe, der er substitueret med en carboxygruppe, eller af et reaktionsdygtigt derivat deraf med en aminoforbindelse med formlen 15 -NHR6R7, eller (h) for de forbindelser, hvori Ri er en phenylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -OR9, omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen II, hvori Ri er en phenyl-20 gruppe, der er substitueret med en hydroxygruppe, med et alky-leringsmiddel med formlen R9r14, hvori R9 har den ovenfor nævnte betydning, og Ri4 er en 1eavinggruppe.

Epoxidet med formlen IV, der benyttes som udgangsmateriale i 25 ovennævnte fremgangsmåde, kan fås ved omsætning af en nitril, Rl^CN (XVII), hvor Ri? har enhver af de ovenfor anførte betydninger for R4 eller R*5, ud over hydrogen, med f.eks. ethanol i nærværelse af en syre til dannelse af en imidoester XVIII, som så bringes til at reagere med formohydrazid, NH2 NH CHO, til 30 dannelse af en triazol XIX. Triazolen XIX bringes så til at reagere med en α-bromketon, fremkommet ved bromering af en keton XXI, til dannelse af en blanding af azolylketoner XI (en af R4 og r5 = Ri?, den anden = hydrogen), som ved reaktion med dimethylsulfoniummethylid eller dimethyloxosulfoniummethylid 35 giver et triazolepoxid-udgangsmateriale med formlen IV.

Epoxidet med formlen VI, anvendt som udgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåde, kan fås ved bromering af en methylke- 8

DK 163920 B

ton XXXI, behandling af den derved fremkomne bromketon XXXII med imidazol eller 1,2,4-triazol i nærværelse af en base til dannelse af triazolketonen XXXIII og omsætning af triazolketo-nen XXXIII med et Wittig-reagens med formlen XXXIV, hvori Q 5 har den ovennævnte betydning. Den derved fremkomne olefin XXXV bliver så epoxideret, f.eks. med m-chlorperbenzoesyre, til dannelse af det ønskede epoxid-udgangsmateriale VI.

Alternativt kan epoxidet IV eller epoxidet VI dannes in situ 10 ved omsætningen af den tilsvarende keton og dimethylsulfonium-jodid eller dimethyloxosulfoniumjodid.

Halogenforbindelsen med formlen IX, anvendt som udgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåde, kan fås ved omsætning af en 15 olefin XXXV med en hypohalogensyre på sædvanlig måde.

Halogenforbindelsen med formlen VIII, anvendt som udgangsmateriale ved ovenstående fremgangsmåde, kan fås på lignende måde som IX under anvendelse af en passende keton i stedet for me-20 thylketonen XXXI, og omsætning af bromketonen svarende til XXXII med en passende substitueret azol i stedet for imidazol eller 1,2,4-triazol.

Ketonerne med formlerne X og XII, anvendt som udgangsmater ia-25 ler i ovenstående fremgangsmåder, kan fremstilles ved samme almene fremgangsmåder som beskrevet ovenfor til fremstilling af ketonen XI.

Wittig-reagenserne med formlerne XIII og XIV, anvendt som ud-30 gangsmaterialer i ovennævnte fremgangsmåder, kan fremstilles ved omsætning af l-chlormethyl-l,2,4-triazol med enten triphe-nylphosphin, som beskrevet i europæisk patent nr. 60.222, eller med kaliumdiethylphosphit. 1

Som ovenfor anført, har forbindelserne ifølge opfindelsen an-tifungale egenskaber, der gør dem nyttige til behandling af candidosis og humane dermatofyt-i nfekt i oner.

9

DK 163920 B

Denne antifungale virkning over for Candida albicans, en svamp, der forårsager candidosis, og Trichophyton mentagrophy-tes, var. quinkeanum, en svamp, der forårsager ringorm, blev påvist som følger-.

5

Hunmus på ca. 30 g injiceres subkutant en fredag med 0,5 mg østrad i o 1benzoat. Den følgende mandag (dag 0) klippes de på ryggen og doseres så oralt med forsøgsforbindelserne. De bliver så podet med Candida albicans i vagina, og Trichophyton 10 mentagrophytes, var. quinkeanum, på ryggen og får så en anden dosis af samme forbindelser. Doseringen gentages én gang om dagen i dag 1 - 4. På dag 7 bedømmes hudlæsioner visuelt, og vaginalprøver tages til kultur på agar. Grupper på 5 mus anvendes, og forbindelserne doseres til at begynde med i et ni-15 veau på 250 mg/kg. Dosen reduceres så fortløbende, indtil der findes en minimal effektiv dosis (MED). MED for forbindelsen fra eksempel 1 var f.eks. ved denne prøve 0,25 mg/kg, MED for forbindelsen fra eksempel 3 var 2,5 mg/kg, og MED for forbindelsen fra eksempel 4 var 1,0 mg/kg over for Candida, og der 20 blev ikke iagttaget nogen åbenlys toksicitet ved disse MED.

Repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse blev sammenlignet med tre analoge forbindelser, der kendes fra ansøgerens tidligere danske patentansøgning nr. 1006/84, 25 hvilke forbindelser kun afviger fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved, at styrylgruppen og den centrale phenylgruppe (Ri) er anderledes substitueret.

Forsøgsresultater 30

Med henblik på bestemmelse af plasma-halveringstiderne for repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse blev plasmakoncentrationen af forsøgsforbindelsen i hver prøve målt ved hjælp af gas-væskechromatografi . Ud fra en aftegning 35 af den logaritmiske koncentration mod den efter den sidste dosis forløbne tid blev halveringstiden bestemt, og følgende resultater blev opnået: 10

DK 163920 B

Eksempel nr._Halveringstid (dage) 4 2 9 1,5 11 1 5 12 1 26 1,5 29 2 31 1 33_l_j_5_ 10

Halveringstiden for forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 36 i ansøgning 1006/84, som blev bestemt på den samme måde, var 12 dage, og ved lignende forsøg med hund og egernabe viste plasma-halveringstiden for denne forbindelse sig at være 21 15 dage for begge disse dyrearter.

Endvidere er der blevet udført forsøg med mus med henblik på undersøgelse af de antifungale virkninger in vivo, som forsøgsf orbindelserne ifølge opfindelsen frembringer, idet der 20 blev benyttet de samme forbindelser som er anført i den ovenfor viste tabel. Ved forsøget registreredes de nedenfor viste mindste effektive doser (MED).

Eksempel nr._MED (mo/kol_ 25 4 1,0 9 0,5 11 0,25 12 0,5 26 2,5 30 29 1,0 31 5,0 33_2,5 _

Ved det samme forsøg med forbindelser fremstillet ifølge ek-35 semplerne 29, 30 og 31 i ansøgning nr. 1006/84 opnåedes MED-værdier på henholdsvis >50, 25 og 50 mg/kg. Ved et in vitro forsøg med Candida albicans udviste de samme tre forbindelser 11

DK 163920 B

50% effektive doser {IC 5 q) på henholdsvis 0,25, 0,018 og 0,17 x 10"6 g/ml.

De ovenfor omtalte resultater viser, at forbindelserne ifølge 5 opfindelsen er overlegne i forhold til de fra ansøgning nr.

1006/84 kendte forbindelser, idet de i forhold til de kendte forbindelser har en meget kort plasma-halveringstid og en meget lille mindste effektiv dosis.

10 Forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 36 i ansøgning 1006/84, der antages at være en af de bedste deri beskrevne antifungale forbindelser, viste sig at have en MED-værdi på 1,0 mg/kg, hvilket angiver, at ikke samtlige forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er mere aktive end den 15 bedste af de fra ansøgning 1006/84 kendte forbindelser ved dette in vivo-forløb. Ved sammenligning med den fra eksempel 36 kendte forbindelse henvises derfor til den kortere plasmahalveringstid, som karakteriserer forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet med denne kendte forbindelse.

20

Opfindelsen angår derfor også et farmaceutisk eller veterinært antifungalt middel, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en antifungalt effektiv mængde af en forbindelse med formlen II sammen med et farmaceutisk eller veterinært anvendeligt 25 fortyndingsmiddel eller bærerstof.

Hidlet ifølge opfindelsen kan være i en sædvanlig farmaceutisk form, der er egnet til oral administration, f.eks. en tablet, en kapsel, en emulsion eller en vandig eller olieagtig opløs-30 ning eller suspension, eller som er egnet til topisk applikation, f.eks. en creme, salve eller gel. Midlet kan indeholde sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer og kan fremstilles ved sædvanlig farmaceutisk teknik. 1

Foretrukne farmaceutiske eller veterinære midler ifølge opfindelsen er midler, der er*egnede til oral administration, især tabletter og kapsler indeholdende fra 1 til 100, fortrinsvis 5 - 50 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen.

12

DK 163920 B

Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler, hvori temperaturerne er anført i °C.

EKSEMPEL 1.

5 -----------

En blanding af 3-(4-trifluormethoxystyryl)-lf2,4-triazol (12,0 g), 2,4-difluor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon (10,5 g), trimethyl-sulfoxoniumjodid (12,95 g), kaliumhydroxid (6,4 g) og tert.-10 butylalkohol (200 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling på dampbad i 18 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, og den tilbageblevne gummi blev skilt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget blev fraskilt, vasket med vand, tørret over magniumsulfat og filtreret, og opløsningsmidlet blev af-15 dampet, således at der blev efterladt en brun gummi. Gummien blev renset ved tyngdesøjlekromatografi på siliciumdioxid under anvendelse af ethylacetat som eluent. Den fremkomne gule gummi blev krystalliseret to gange af ethylacetat/hexan til dannelse af 1-(2,4-difluorphenyl)-2-[3-(4-trifluormethoxystyryl)-1,2,4- 20 triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol som et blegt o cremefarvet fast stof. Smeltepunkt 149 - 151 C.

3- (4-trifluormethoxystyryl)-1,2,4-triazolen, anvendt som udgangsmateriale ved ovennævnte fremgangsmåde, blev fremstillet som 25 følger: 4- trifluormethoxyanilin (29,0 g) blev ved 0°C sat til koncentreret saltsyre (160 ml) , og den derved fremkomne tykke hvide suspension blev afkølet til -5°C. Suspensionen blev diazoteret 30 ved tilsætning af en opløsning af natriumnitrit (13,0 g) i vand (20 ml) i løbet af 20 minutter, idet temperaturen blev holdt under 0°C. Efter 2 timer ved 0°C blev suspensionen sat portionsvis til en opløsning af kaliumjodid (40 g) og jod (60 g) i vand (260 ml) ved 10°C, og opløsningen fik lov at henstå ved 35 13

DK 163920 B

stuetemperatur i en time. Den derved fremkomne opløsning blev ekstraheret med diethylether tre gange, og de forenede ether-ekstrakter blev vasket i rækkefølge med natriumsulfit, vand og saltvand og gav efter inddampning en gylden olie, som blev de-5 stilleret under vandpumpetryk til dannelse af 4-trifluormethoxy-jodbenzen som en bleg lyserød væske. Kogepunkt 107 - 108°C.

En opløsning af 4-trifluormethoxyjodbenzen (39,28 g) i vandfri diethylether (200 ml) blev sat dråbevis ved -70°C til n-butyl-lithium (96 ml af en 1,6 M opløsning i hexan) i løbet af 25 mi-10 nutter. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter, og derefter blev dimethylformamid (14,83 g) og vandfri ether (50 ml) tilsat i løbet af 15 minutter. Efter en time fik opløsningen lov at opvarme til -20°C og blev så hydrolyseret ved tilsætning af 3N saltsyre (150 ml). Det organiske lag blev fraskilt, og det van-15 dige lag blev ekstraheret to gange med diethylether. Ether- ekstrakterne blev forenet, vasket med vand, tørret over magniumsulfat og filtreret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af en gul olie. Destillation af denne olie gav 4-trifluorme thoxybenzaldehyd. Kogepunkt 75 - 77°C ved 8 mm kviksølvtryk.

20 Diethylcyanomethylphosphonat (24,22 g) blev sat dråbevis til en suspension af natriumhydrid (3,28 g) i dimethoxyethan (190 ml) ved eller under 20°C. Efter at gasudvikling var ophørt, blev 4-trifluormethoxybenzaldehyd (26,0 g) tilsat i løbet af 15 minutter, og efter omrøring i 20 minutter blev reaktionsblandin-25 gen hældt i vand (260 ml), det organiske lag blev inddampet, og det vandige lag blev ekstraheret tre gange med diethylether. Etherekstrakterne blev forenet, vasket med vand og tørret over magniumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af en gul olie, som krystalliserede efter henstand i flere timer.

30 Efter vask af det faste stof med petroleumsether (kogepunkt 60 -80°C) blev det faste stof skilt fra den tilbageblevne olie til dannelse af et produkt omfattende 95% af trans-formen af 4-tri- 14

DK 163920 B

f luorme thoxycinnar.-.oni tril. NMR i deuteriochlorofoon viste toppe ved 5,86 ppm (III. dublet), 7,1-7,67 pp. (5IT, multiplet).

4-trifluormethoxycinnamonitril (16,0 g) blev opløst i en blanding af tør chloroform (50 ml.) og tør methanol (18 ml) . Efter afkø-5 ling af opløsningen til 0°C blev en strøm af hvdroqenchiorid ledet gennem opløsningen, indtil der blev opnået mætning, og derefter blev opløsningen holdt ved 0 - 5°C i køleskab i 4 dage. Afdampning af opløsningsmidlerne gav et bleggult fast stof, der blev opløst i absolut ethanol (90 ml) og behandlet med formo-10 hydrazid (9,01 g) og triethylamin (23,0 g). Opløsningen blev opvarmet på dampbad i 3 1/2 time, derefter blev opløsningsmidlerne afdampet, og remanensen blev delt mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og tørret over magniumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af 15 en orange olie, som blev renset ved søjlekromatografi under anvendelse af siliciumdioxid og chloroform/methanol (92:8 v/v) som eluent til dannelse af 3-I4-trifluormethoxystyryl)-1,2,4-triazol. Smeltepunkt 125 - 127°C.

EKSEMPEL 2.

20 En blanding af 4-trifluormethoxy-α-(1,2,4-triazol-l-yl)aceto- phenon (1,4 g), 3-(4-trifluormethylstyryl)-1,2,4-triazol (1,24 g) trimethylsulfoxoniumjodid (1,42 g), kaliumhydroxid (0,7 g) og tert.-butylalkohol (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling på dampbad i 4 1/2 time. Reaktionsblandingen blev hældt i vand 25 og ekstraheret tre gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med vand, tørret over natriumsulfat og filtreret, og opløsningsmidlerne blev afdampet til dannelse af en brun gummi. Denne gummi blev renset, først ved søjlekromatografi på siliciumdioxid under anvendelse af ethylacetat og derpå ethyl-30 acetat/methanol (9:1 v/v) som eluent, efterfulgt af middeltryks- 15

DK 163920 B

væskekromatografi under anvendelse af en Merck Lobar søjle og chloroform/methanol (99,5:0,5 v/v), derpå chloroform/methanol (99:1,0 v/v) som eluent. Krystallisation af den fremkomne olie af diethylether gav 1-(4-trifluormethoxyphenyl)-1-(1,2,4-5 triazol-l-ylmethyl)-2-[3-(4-trifluormethylstyryl)-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol som et hvidt fast stof.Smeltepunkt 193 - 195°C.

4-trifluormethoxy-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenonen, anvendt som udgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåde, kan fås på følgende måde: 10 En opløsning 4-(trifluormethoxy)jodbenzen (8,64 g) i vandfri diethylether (60 ml) blev sat dråbevis ved -65°C til n-butyl-lithium (21 ml af en 1,6 M opløsning i hexan) i løbet af 20 minutter. Efter omrøring i yderligere 20 minutter blev en opløsning af acetaldehyd (1,6 g) i diethylether (15 ml) tilsat, idet 15 temperaturen blev holdt under -60°C. Omrøring blev fortsat i en time, hvorefter temperaturen fik lov at stige til -30°C, og en blanding af iseddike (15 ml) og diethylether (20 ml) blev tilsat. Efter at have nået stuetemperatur blev opløsningen hældt i vand, det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand 20 og derefter med natriumbicarbonatopløsning, tørret over natriumsulfat og filtreret, og opløsningsmidlerne blev afdampet til dannelse af en bleggul olie, der blev renset ved søjlekromatografi på siliciumdioxid og anvendelse af chloroform, derpå chloro-form/ethylacetat (7:3 v/v) som eluent. Inddampning af de ønske-25 de fraktioner gav en farveløs olie, som blev opløst i methylen-dichlorid (60 ml) og behandlet med pyridiniurachlorchromat (7,53 g). Efter omrøring i 3 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med diethylether (100 ml), og suspensionen blev filtreret gennem en "Florosil" (varemærke) siliciumdioxidpude.

30 Afdampning af opløsningsmidlet gav 4-trifluormethoxyaceto- phenon som en bleggul olie. NMR i deuteriochloroform gav signaler ved 2,59 (3H, singlet) og 7,7 (4H, kvartet).

16

DK 163920 B

En opløsning af 4-trifluormethoxyacetophenon (2,6 g) i chloroforn (50 ml) blev behandlet med en opløsning af brom (2,04 g) i chloroform (25 ml) i løbet af en time. Efter yderligere 1/2 time blev reaktionsblandingen hældt i vand, det organiske lag blev 5 fraskilt, vasket med vand og tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet til en bleggul olie, som krystalliserede ved henstand (3,4 g). Det faste stof blev opløst i acetonitril (35 ml), og natriumtriazol (1,64 g) blev tilsat.

Efter omrøring i 1 1/4 time blev iseddike (3 ml) tilsat, efter-10 fulgt af vand, og den fremkomne opløsning blev ekstraheret med ethylacetat tre gange. Ekstrakterne blev vasket med vand og tørret over natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af en brun gummi, som blev renset ved kromatografi på siliciumdioxid under anvendelse af ethylacetat som eluent. 15 Inddampning af de ønskede fraktioner gav 4-trifluormethoxy-α-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon. Smeltepunkt 98 - 101°C.

EKSEMPEL 3.

En blanding af 5-chlorpyrid-2-yl(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)keton (1,8 g), 3-(4-trifluormethylstyryl)-1,2,4-triazol (1,94 g), 20 trimethylsulfoxoniumjodid (1,96 g) og kaliumhydroxid (0,91 g) blev opvarmet i tert.-butylalkohol (15 ml) i 24 timer til 75°C, afkølet, og 30 ml vand blev tilsat. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 30 ml), de organiske ekstrakter blev forenet og vasket med vand (2 x 50 ml) og derefter tørret over 25 magniumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved middeltryks-væskekromatografi under anvendelse af K60 Siliciumdioxid med en gradient på 5% v/v ethanol/hexan, stigende til 30% v/v ethanol/hexan under adskillelsen (en time). Inddampning af de ønskede fraktioner gav 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-30 1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-2-[3-(4-trifluormethylstyryl) - 1/2,4-triazol-l-yl]ethanol. Smeltepunkt 159 - 161°C.

17

DK 163920 B

3- (4-trifluormethylstyryl)-1,2,4-triazolen, anvendt som udgangsmateriale i ovenstående eksempel, kan fremstilles på følgende måde: 4- trifluormethylcinnamonitril (5 g) blev opløst i en blanding 5 af diethylether (10 ml) og absolut ethanol (5 ml) og omrørt ved 0°C. Hydrogenchloridgas blev ledet ind i opløsningen i en time, og den fremkomne opløsning fik lov at henstå ved 5°C i 48 timer.

De fremkomne hvide krystaller blev filtreret og vasket med ether 10 til dannelse af et hvidt fast stof, som blev genopløst i ethanol (50 ml). Denne opløsning blev behandlet i rækkefølge med tri-ethylamin (5 ml) og en opløsning af formohydrazid (2 g) i ethanol (15 ml) og omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Den fremkomne opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i en time 15 og derefter inddampet til tørhed. Remanensen blev skilt mellem ethylacetat og vand, ethylacetatlaget blev så tørret med vandfri magniumsulfat og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed. Den tilbageblevne gummi blev opvarmet til 120°C i en time og derefter underkastet middeltrykskromatografi på K60 20 Siliciumdioxid under anvendelse af chloroform som eluerende opløsningsmiddel til dannelse af 3-(4-trifluormethylstyryl)- 1,2,4-triazol. Smeltepunkt 141 - 143°C.

5- chlorpyrid-2-yl-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ketonen, anvendt som udgangsmateriale ved ovenstående fremgangsmåde, kan fremstilles 25 på følgende måde: 5-chlor-2-chloracetylpyridin (20 g) blev opløst i acetonitril (25 ml) og sat dråbevis til en opløsning under tilbagesvaling af 1,2,4-triazol (6,2 g) og kaliumcarbonat (13,4 g) i acetonitril (25 ml). Efter endt tilsætning fik opløsningen lov at 30 afkøle og blev omrørt i 2 timer. Opløsningsmidlet blev inddampet, og remanensen blev skilt mellem ethylacetat og vand.

18

DK 163920 B

Ethylacetatlaget blev fraskilt, vasket to gange med vand og to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på en K60 Siliciumdioxid-5 søjle og elueret med ethylacetat til dannelse af 5-chlorpyrid- 2- yl-l,2,4-triazol-l-ylmethylketon, som efter krystallisation af ethylacetat/petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) havde et smeltepunkt på 146 - 148°C.

EKSEMPEL 4.

10 Natriumhydrid (55% oliedispersion) (0,4 g) blev sat til en opløsning af 3-(4-cyanostyryl)-1,2,4-triazol (1,6 g) i dimethyl-formamid (20 ml). Efter at brusningen var ophørt, blev en opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-2,3-epoxy-l-(l,2,4-triazol-1-yl)propan (1,9 g) i dimethylformamid (10 ml) tilsat, og blan-15 dingen blev opvarmet til 75°C i 5 timer og derefter omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand (150 ml) og ekstraheret med ethylacetat (100 ml).

Det organiske lag blev vasket med vand, tørret over vandfri magniumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev krystal-20 liseret af en blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) til dannelse af 2-[3-(4-cyanostyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-l-(2,4-difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl-methyl)ethanol. Smeltepunkt 189 - 191°C.

3- (4-cyanostyryl)-1,2,4-triazolen, anvendt som udgangsmateriale 25 i ovenstående eksempel, kan fremstilles på følgende måde: 4- cyanobenzaldehyd (25 g) og natriumacetat (15,6 g) blev sat til eddikesyreanhydrid (50 ml) og opvarmet til 150°C i 20 timer. Reaktionsblandingen blev gjort basisk med natriumbicarbonat, derpå igen syrnet med 2N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat.

19

DK 163920 B

Det faste materiale, som udfældede ved syrning, og ethylacetat-ekstrakten blev forenet og inddampet til dannelse af et brunt fast stof (25 g).

Ovenstående faste stof (12,5 g) blev sat til thionylchlorid 5 (50 ml) og opvarmet under tilbagesvaling i en time. Opløsnin gen blev inddampet, og remanensen blev azeotroperet med toluen til dannelse af et lysebrunt fast stof. Dette blev opløst i toluen (50 ml) og sat dråbevis til en isafkølet omrørt suspension af thiosemicarbazid (7,1 g) i pyridin (100 ml). Blandingen 10 blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, derpå inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i methanol (100 ml), behandlet med en opløsning af natrium (3,6 g) i methanol (50 ml) og omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, genopløst i vand og syrnet 15 med 2N saltsyre, og bundfaldet blev filtreret til dannelse af et brunt fast stof, der blev tørret ved 100°C.

Det faste stof blev i små portioner sat til en omrørt opløsning af natriumnitrit (0,1 g) i koncentreret salpetersyre (15 ml) i vand (30 ml) ved 50°C. Opvarmning blev fortsat i 2 timer, og 20 derefter blev reaktionsblandingen afkølet og gjort basisk med natriumbicarbonat. Blandingen blev ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakten blev tørret over vandfri magniumsulfat og inddampet til dannelse af 3-(4-cyanostyryl)-1,2,4-triazol med NMR-data som følger: £ 25 Opløsningsmiddel· DMSO d - 9,5 ppm (singlet, IH), 7,8 ppm (multiplet, 4H), 7,6 (dublet, IH), 7,4 (dublet, IH).

EKSEMPEL 5-26.

Den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under an- 20

DK 163920 B

vendelse af den passende substituerede triazol i stedet for 3-(4-cyanostyryl)-l,2,4-triazol, og til eksempel 26 2-(5-chlor-pyridyl)-2,3-epoxy-l-(l,2,4-triazol-l-yl)propan i stedet for den analoge 2,4-difluorphenyl, til dannelse af følgende forbin-5 delser:

oH

n—?-“i «V {V ^

F

4

Eksempel R Smp.

5 4-trifluormethoxystyryl 130-132 6 4-(2,2,2-trifluorethoxy)styryl 117-119 /7 !?

F

DK 163920B

18

Eksempel R Smp.

7 1,1, 2, 2-tetrafluorethoxy 130-132 8 Dif luorraethcxy 128-131 9 2,2,2-trifluorethoxy 151-152 10 2-fluorethoxy 65- 70 11 2,2,3,3-tetrsfiuorpropoxy 136-137 12 1-methy1-2,2,2-trifluorethoxy 134-135 13 2,2,2-trifluorethylcarbamoyl 93(d) 14 4-acetylpiperazinylcarbonyl 80 (d) 15 Morpholinocarbonyl 138 16 4-chlorphenylcarbamoyl 204-206 17 N-methyl-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor- butyl)carbamoyl 112-114 18 2-propynyloxy 125-130 19 Cyklopentyloxy 129-131 (forts.)

DK 163920 B

t r*»

-n „J-O

Eksemoea. R

" Smp.

20 4-ch i.orphenoxy 108-112 21 5-triQuormethylpyrid-2-yloxy 91- 94 22 1-(methoxycarbonyl)propoxv 87- 89 23 i-carbamoyipropoxy 150 24 1-carbamoy 1-1-xnethylethoxy 189-191

h — m —-£·+{—c-cm—y—.'J X

km ^y**M^R*

F

18

Eksempel R Smp.

25 4-cnlorphenoxy 105-109

DK 163920 B

Οΐ i ,N- Ni— c+i —C—* £44,—/-J-iV ___ \·Τ^ i

Eksempel ?f'° Smp.

26 Cyano 136-138

Flere af de substituerede triazoler, der kræves som udgangsmaterialer til syntesen af ovenstående forbindelser, er hidtil ukendte og blev fremstillet ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i sidste del af eksempel 1, under anvendelse af de passende sub-5 stituerede cinnamonitriler i stedet for 4-trifluormethoxycinna-monitril:

Udgangsmateriale til eks. Smp. Fodnote 6 og 9 178-180 10 7 11 8 2, 12 10 13 (forts.)

DK 163920 B

udgangsinateriaie ti 1 aks Siv.p. Fodnote 11 150-152 14 12 95-.! 01 14 13 3, 15 14 4, 15 15 5, 15 16 6, 15 17 7, 16 18 8, 17 19 153-155 17 20 167-172 18 21 161-163 19 22 110-111 17 24 9, 20 25 116-117 18 25

DK 163920 B

Fodnoter: NMR-data (δ-værdier i forhold til TMS) i deuterio- chloroform. (s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = bred): 1. 8,05 (bs, IH), 7,6 (m, 4H), 7,2 (d, 2H), 7,05 (d, IH), 5 6,05 (tt, IH).

2. 8,38 (bs, IH), 7,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,08 (d, IH), 6.3 (t, IH).

3. 9,1 (t, IH), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, IH), 7.3 (d, IH), 4,6 (m, IH).

10 4. 8,1 (s, IH), 7,4 (m, 5H) , 7,0 (d, IH), 3,5 (m, 4H) , 2.1 (s, 3H).

5. 8,1 (s, IH), 7,6 (s, IH), 7,45 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7.3 (d, IH), 6,9 (d, IH), 3,7 (m, IH).

6. 7,3-8,0 (m, 8H) , 8,4 (s, IH).

15 7. 8,1 (s, IH), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,0 (d, IH), 4,3 (m, 2H), 3.2 (s, 3H).

8. 8,2 (s, IH), 7,69-6,82 (m, 6H) , 4,76 (d, 2H), 3,46 (t, IH).

9. Ikke karakteriseret.

10. Cinnamonitrilen til eksempel 6 og 9 blev fremstillet som føl-20 ger:

En opløsning af 4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril (42 g) i toluen (150 ml) blev behandlet under en argonatmosfære med di-isobutylaluminiumhydrid (280 ml af en 1,5 M opløsning i toluen) 26

DK 163920 B

i 20 minutter. Efter yderligere 25 minutter blev reaktionsblandingen afkølet til 0°C, og en blanding af methanol (80 ml) og toluen (150 ml) blev forsigtigt tilsat, efterfulgt af 2N saltsyre (250 ml). Det organiske lag blev fraskilt, det vandige 5 lag blev ekstraheret to gange med ethylacetat, og de forenede organiske ekstrakter blev vasket med vand, derpå tørret og inddampet til tørhed. Den tilbageblevne olie var 4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzaldehyd. NMR 9,95 (s, IH), 7,5 (s, 4H), 4,47 (q, 2H). Dette aldehyd blev omdannet til 4-(2,2,2-trifluor-lO ethoxy)cinnamonitril ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.

11. Cinnamonitrilen til eksempel 7 blev fremstillet ved fremgangsmåden, der er beskrevet i sidste del af eksempel 1, gående ud fra 4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)anilin i stedet for 4-methoxy- 15 anilin.

12. Cinnamonitrilen til eksempel 8 blev fremstillet på følgende måde:

Til en opløsning af 4-hydroxykanelsyre (20 g) i tetrahydrofuran (100 ml) blev sat en opløsning af natriumhydroxid (29,5 g) i 20 vand (100 ml). Blandingen blev opvarmet til 30°C under kraftig omrøring. Chlordifluormethan blev langsomt boblet gennem blandingen i 2 timer, og derpå blev en yderligere opløsning af 29,5 g natriumhydroxid i vand (50 ml) tilsat, og tilsætningen af gas blev fortsat i yderligere 2 timer. Blandingen blev så afkølet 25 til stuetemperatur, og vand (100 ml) blev tilsat, pH-værdien blev indstillet med saltsyre til 2, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Remanensen blev omrørt i chloroform, opløsningen blev filtreret, og opløsningsmidlerne blev afdampet. Remanensen (3 g) blev opvarmet under tilbagesvaling 30 i methylenchlorid, og chlorsulfonylisocyanat (2 g) blev dråbevis tilsat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, dimethylformamid (3 ml) blev dråbevis tilsat, og blandin- 27

DK 163920 B

gen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere en time. Opløsningen blev sat til overskud af en vandig natriumbicarbonat-opløsning, det organiske lag blev fraskilt og inddampet til dannelse af 3,3 g 4-(difluormethoxy)cinnamonitril som en gul 5 olie, der blev anvendt uden yderligere rensning.

13. Cinnamonitrilen til eksempel 10 blev fremstillet som følger: 4-hydroxycinnamonitril blev alkyleret med 2-bromethanol ved en fremgangsmåde analog med den, der er beskrevet nedenfor til fremstilling af cinnamonitrilen, der kræves til eksempel 24, til 10 dannelse af 4-(2-hydroxyethoxy)cinnamonitril. Denne forbindelse (45 g) blev omrørt i en blanding af tetrahydrofuran (20 ml) og chloroform (30 ml) og afkølet i acetone/fast carbondioxid under en atmosfære af argon, og diethylaminosvovltrifluorid (4,9 g) blev tilsat fra en injektionssprøjte. Blandingen blev omrørt 15 ved stuetemperatur i 24 timer og hældt i en blanding af chloroform og mættet natriumbicarbonatopløsning. Chloroformekstrakten blev fraskilt, vasket med vand og tørret, opløsningmidlet blev afdampet, og remanensen blev ved tyndtlagskromatografi påvist at være 4-(2-fluorethoxy)cinnamonitril indeholdende 10 - 15% 20 udgangsmateriale. Dette rå produkt blev anvendt uden yderligere rensning.

14. Cinnamonitrilen til eksempel 11 og 12 blev fremstillet af 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzaldehyd og 4-(2,2,2-trifluor-1-methylethoxy)benzaldehyd på lignende måde som ovenfor beskrevet 25 for eksempel 6 og 9.

15. Cinnamonitrilerne til eksempel 13, 14, 15 og 16 blev fremstillet af henholdsvis 2,2,2-trifluorethylamin, 1-acetylpipera-zin, morpholin og 4-chloranilin ved den nedenfor beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af cinnamonitrilen til eksempel 17.

28

DK 163920 B

16. Cinnamonitrilen til eksempel 17 blev fremstillet som følger:

En opløsning af diethylcyanomethylphosphonat (20 g) i dimethoxy-ethan (20 ml) blev dråbevis sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (6,4 g) i dimethoxyethan (20 ml), og blandingen 5 blev omrørt i 30 minutter, og derefter blev en opløsning af 4-carboxybenzaldehyd (20 g) i dimethoxyethan (30 ml) og dimethyl-formamid (30 ml) tilsat dråbevis. Efter endt tilsætning blev opløsningen omrørt i en time og derefter skilt mellem ethylacetat og 2N saltsyre. Den organiske ekstrakt blev fraskilt, vasket 10 med vand to gange og saltvand to gange og tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen, der krystalliserede ved triturering med methanol, var 4-carboxycinnamonitril. Smeltepunkt 286 - 289°C. Denne syre (5 g) blev opvarmet under tilbagesvaling med thionylchlorid (10 ml) i 3 timer og derefter ind-15 dampet til tørhed, og remanensen blev krystalliseret af ethyl- acetat/hexan, 1:1 efter rumfang, til dannelse af 4-chlorformyl-cinnamonitril. Smeltepunkt 155 - 157°C. Denne chlorformyl-forbindelse (1,2 g) blev opvarmet under tilbagesvaling med chloroform (20 ml) og pyridin (10 ml) i 30 minutter, afkølet, 20 og en opløsning af N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-N-methylamin (1,2 g) i chloroform (10 ml) blev tilsat. Blandingen blev omrørt i en time, opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev delt mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag blev fraskilt, vasket to gange med 2N saltsyre, to gange med vand og 25 to gange med saltvand og tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen, 4-[N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-N-methyl-carbamoyl]cinnamonitril havde NMR 7,6-7,4 (m, 5H), 6,0 (d, IH), 4,3 (m, 2H), 3,1 (s, IH) og blev anvendt uden yderligere rensning.

17. Cinnamonitrilerne til eksempel 18, 19 og 22 blev fremstillet 30 af henholdsvis propargylbromid, cyklopentylbromid og methyl-1- brombutyrat på en lignende måde som beskrevet nedenfor for eksempel 24.

29

DK 163920 B

18« Cinnamonitrilen til eksempel 20 blev fremstillet på følgende måde:

Diethylcyanomethylphosphonat (125 g) blev i løbet af 20 minutter sat til en omrørt suspension af natriumhydrid (3,5 g af en 57% 5 dispersion, vasketoliefri) i tetrahydrofuran (75 ml) og dimethyl-formamid (25 ml) under en atmosfære af argon under 5°C. En opløsning af 4-(4-chlorphenoxy)benzaldehyd (16,2 g) i tetrahydrofuran (15 ml) blev tilsat i løbet af 3 minutter, og reaktionsblandingen blev henstillet ved stuetemperatur natten over.

10 Den blev så hældt i ethylacetat og vand. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med saltvand og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev renset ved middeltryks-væskekromatografi til dannelse af 4-(4-chlorphenoxy)cinnamonitril.

NMR: 7,75 (d, IH), 7,28 (m, 4H), 6,92 (m, 4H), 5,70 (d, 2H).

15 Cinnamonitrilen til eksempel 25 blev fremstillet på lignende måde under anvendelse af 3-(4-chlorphenoxy)benzaldehyd.

19. Cinnamonitrilen til eksempel 21 blev fremstillet på følgende måde: 2-fluor-5-trifluormethylpyridin (115 g) og fast kaliumsalt af 20 p-hydroxybenzaldehyd (105 g - Suter m.fl., J.Amer.Chem.Soc. 53, 1567 (1931)) blev omrørt i dimethylsulfoxid (100 ml) ved 80 -90°C i 6 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet og skilt mellem methylenchlorid og vand. Det organiske lag blev fraskilt, vasket i rækkefølge med 0,1N natriumhydroxidopløsning (tre gan-25 ge), fortyndet saltsyre og saltvand og derefter tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev krystalliseret ved afkøling i absolut ethanol i 20 timer til dannelse af 4-(5-tri-fluormethylpyrid-2-yloxy)benzaldehyd. Smeltepunkt 31 - 33°C. Dette benzaldehyd blev omdannet til den tilsvarende cinnamonitril 30 ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i sidste del af eksempel 1.

30

DK 163920 B

20. Cinnamonitrilen til eksempel 24 blev fremstillet på følgende måde:

En opløsning af natriumhydrid (0,9 g af en 50 - 55% suspension, vasket oliefri med 60 - 80° benzin) i N-methylpyrrolidon 5 (20 ml) blev behandlet med en opløsning af 4-hydroxycinnamoni- tril (2,9 g) i N-methylpyrrolidon (20 ml). Efter omrøring i 10 minutter blev der i én portion tilsat 1-brom-l-methylpropion-amid (4,15 g), opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 1/2 time, hældt i vand og ekstraheret tre gange med ethyΙ-ΙΟ acetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med 2,5N natriumhydroxidopløsning to gange, med vand to gange og tørret. Ind-dampning af opløsningsmidlet gav 4-(1-carbamoyl-l-methylethoxy)-cinnaminotril som et hvidt fast stof. Smeltepunkt 128 - 130°C.

3—[4—(1-carbamoylpropoxy)styryl]-1,2,4-triazolen, anvendt til 15 fremstillingen af forbindelsen fra eksempel 23, blev fremstillet som følger: 3- [4-(1-methoxycarbonylpropoxy)styryl]-1,2,4-triazol (0,5 g -fremstillet som mellemprodukt til eksempel 22 ovenfor), koncentreret ammoniak (5 ml) og ethanol (10 ml) blev anbragt i et 20 Carius glas og yderligere mættet med luftformig ammoniak i 20 minutter. Glasset blev afkølet i acetone/fast carbondioxid, tillukket og opvarmet til 110°C i 24 timer. Glasset blev afkølet og åbnet, og indholdet blev inddampet til tørhed til dannelse af den ønskede 3- [4- (1-carbamoylpropoxy) styryl] -1,2,4-triazol, krystal-25 liseret af methanol, blødgjort ved 50°C, Smeltepunkt ca. 150°C.

EKSEMPEL 27 - 33.

Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af en passende substitueret triazol i stedet for 3-(4-trifluormethoxystyryl)-1,2,4-triazol og den ønskede keton i ste- 31

DK 163920 B

det for 2,4-difluor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon til dannelse af følgende forbindelser: 19 20 21

Eksempel R R Z R Smp.

27 Cl Cl CH 0CF3 159-161 28 H Cl N OCH2CF3 138-140 29 H CN CH CF3 212-213 30 H CN CH Cl 228-230 31 H CN CH F 252-254 32 H CN CH Br 208-210 33 F F CH N02 112-115 32

DK 163920 B

Flere af de substituerede triazoler, der kræves som udgangsmaterialer til syntesen af ovenstående forbindelser, er hidtil ukendte. De blev fremstillet ved fremgangsmåden, der er beskrevet i sidste del af eksempel 1 under anvendelse af en pas-5 sende substitueret cinnamonitril i stedet for 4-trifluormethoxy-cinnamonitril:

Udgangsmateriale til eks. Smp. Fodnote 29 141-143 28 178-180 30 178-182 31 140-143 32 213-214 33 1 33

DK 163920 B

Fodnote:: 1. NMR i dg-DMSO:<5 8,1 (m, 4H), 7,7 (d, IH), 7,4 (d, IH).

2.4- dichlorphenyl-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenonen, anvendt som udgangsmateriale i eksempel 27, blev fremstillet som følger: 5 a-2,4-trichloracetophenon (20 g) blev opløst i acetonitril (25 ml) og sat dråbevis til en opløsning(under tilbagesvaling) af 1,2,4-triazol (6,2 g) og kaliumcarbonat (13,4 ) i aceto nitril (25 ml). Efter endt tilsætning fik opløsningen lov at afkøle og blev omrørt i 2 timer. Opløsningsmidlet blev af-10 dampet, og remanensen blev skilt mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatlaget blev fraskilt, vasket to gange med vand og to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen blev kromatograferet på en K60 Siliciumdioxidsøjle 15 og elueret med ethylacetat til dannelse af 2,4-dichlor-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenol, som efter omkrystallisering af ethyl-acetat/petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) havde et smeltepunkt på 116 - 117°C.

4-cyano-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenonen, anvendt som udgangs-20 materiale i eksemplerne 30 - 33, blev fremstillet som følger:

En opløsning af brom (110 g) i chloroform (20 ml) blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af 4-cyanoacetophenon (10,0 g) i chloroform (90 ml). Efter endt tilsætning blev opløsningen omrørt i 1/2 time, vasket to gange med vand, to gange med natrium-25 bicarbonatopløsning og tørret. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og remanensen var a-brom-4-cyanoaceto-phenon. NMR i deuteriochloroform: 8,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 4,7 (s, 2H).

1.2.4- triazol (9,2 g) og kaliumcarbonat (18,5 g) blev suspende-30 ret i vandfri acetone (60 ml), afkølet i is og omrørt, medens en opløsning af a-brom-4-cyanoacetophenon (10,0 g) i vandfri acetone (80 ml) blev tilsat. Efter endt tilsætning blev opløs 34

DK 163920 B

ningen omrørt i is i yderligere 1/2 time og derefter hældt i 0,1 M saltsyre (600 ml) og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med vand to gange og saltvand to gange og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed.

5 Remanensen blev renset ved kromatografi på en K60 Siliciumdioxid-søjle og elueret med blandinger af chloroform og methanol, 95:5, 90:10 og 50:50 efter rumfang, til dannelse af det ønskede udgangsmateriale , 4-cyano-a-(1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon, krystalliseret af ethylacetat. Smeltepunkt 210 - 214°C.

10 EKSEMPEL 34.

1-(2,4-difluorphenyl)-2-[3-(4-hydroxystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]- 1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol (710 mg) blev opløst i N-methylpyrrolidon (10 ml, tørret over molekularsigte) , og natrium-hydrid (57% dispersion i olie, 75 mg) blev tilsat i portioner.

15 Da udvikling af hydrogen var ophørt, blev der tilsat p-chlor-benzylchlorid (300 mg), og blandingen blev omrørt ved 80°C i 3 timer og derpå i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt i 0,1N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket i rækkefølge med vand, 0,5N 20 natriumhydroxidopløsning (to gange), vand og saltvand og blev så filtreret gennem vandfri natriumsulfat. Filtratet blev inddampet, og det rå produkt blev renset ved middeltryks-væske-kromatografi og eluering med chloroform til dannelse, af 2— [3— (4— p-chlorbenzyloxystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-l-(2,4-difluor-25 phenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol, krystalliseret af diethylether/ethylacetat/petroleumsether. Smeltepunkt 103 -106°C.

4-hydroxystyryl-udgangsmaterialet, anvendt i ovenstående fremgangsmåde, kan fås som følger: 35

DK 163920 B

Den i sidste del af eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 4-methoxycinnamonitril i stedet for 4-trifluormethoxycinnamonitril til dannelse af 3-(4-methoxystyryl)-l,2,4-triazol. Fremgangsmåden, der er beskrevet 5 i første del af eksempel 1, blev gentaget under anvendelse af denne 3-(4-methoxystyryl)-1,2,4-triazol i stedet for 3-(4-trifluormethoxystyryl)-1,2,4-triazol til dannelse af 1-(2,4-difluorphenyl)-2-[3-(4-methoxystyryl)-l,2,4-triazol-l-yl]-l-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol. Smeltepunkt 150 - 152°C.

10 Dette produkt (3,3 g) blev opløst i iseddike (75 ml), 48% brom-brintesyre (75 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i en atmosfære af argon i 2 timer. Opløsningsmidlerne blev inddampet under reduceret tryk, remanensen blev optaget i chloroform (400 ml) og vand (50 ml), og blandin-15 gen blev bibragt en pH-værdi på 7 ved tilsætning af fast natrium-bicarbonat. Det organiske lag blev fraskilt og filtreret gennem fast vandfri natriumsulfat. Den neutraliserede reaktionsblanding blev på lignende måde ekstrakteret en anden gang med chloroform. Chloroformekstrakterne blev forenet og inddampet 20 til tørhed til dannelse af det ønskede 4-hydroxystyryl-udgangs- materiale. NMR i deuteriochloroformj ! 8,35 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,5-6,6 (m, 9H) , 5,8 (bs, IH) , 4,9-4,6 (m, 4H) .

EKSEMPEL 35.

Den i eksempel 34 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under 25 anvendelse af 2-bromethanol i stedet for p-chlorbenzylchlorid til dannelse af 1-(2,4-difluorphenyl)-2-[3-(4-[hydroxyethoxy]-s ty ryl) -1,2,4-triazol-l-yl] -1- (1,2,4- triazol-l-ylmethyl) ethanol. Smeltepunkt 152 - 155°c.

36

DK 163920 B

EKSEMPEL 36.

En opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-2,3-epoxy-l-[3-(4-trifluor-methoxystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]propan (3,13 g) i dimethyl-formamid blev behandlet med triazol (0,85 g) og opvarmet på dampbad i 2 1/2 time. Reaktionsblandingen blev hældt i vand og eks-5 traheret med ethylacetat, og ekstrakterne blev forenet, vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved søjlekromatografi på siliciumdioxid og eluering med ethylacetat/methanol, 95:5 efter rumfang,og olien blev krystalliseret af ethylacetat/hexan til dannelse af 1-(2,4-10 difluorphenyl)-2-[2-(3-[4-trifluormethoxystyryl]-l,2,4-triazol- 1-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol- (smeltepunkt 151 -153°C) identisk med produktet fremkommet i eksempel 1.

Epoxypropan-udgangsmaterialet, anvendt ved ovenstående fremgangsmåde, blev fremstillet som følger: 15 Natriumhydrid (2,05 g af en 55% dispersion i olie) blev vasket oliefri med petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) og suspenderet i acetonitril, og til suspensionen blev portionsvis i løbet af 10 minutter sat 3-(4-trifluormethoxystyryl)-1,2,4-triazol (10,88 g), fremstillet som beskrevet i eksempel 1. Blandingen 20 blev omrørt i 20 minutter og afkølet til 0°C, og derefter blev en opløsning af a-brom-2,4-difluoracetophenon (20 g) i acetonitril (35 ml) tilsat i løbet af 15 minutter. Den fremkomne opløsning fik lov at opvarme til stuetemperatur og blev omrørt i 18 timer, hvorefter den blev hældt i 0,15 M saltsyre og eks-25 traheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev forenet, vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen størknede ved henstand og blev krystalliseret af iso-propanol til dannelse af 2,4-difluor-a-[3-(4-trifluormethyl-styryl)-l,2,4-triazol-l-yl]acetophenon. Smeltepunkt 127 - 135°C.

37

DK 163920 B

Natriuinhydrid (0,38 g af en 55% dispersion i olie) blev vasket oliefri med petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) og suspenderet i tør dimethylformamid (25 ml) under en atmosfære af argon. Trimethyloxosulfoniumjodid (2,19 g) blev tilsat, og efter at 5 udviklingen af hydrogen var ophørt, blev blandingen omrørt i 1/2 time, og derefter blev en opløsning af den ovenfor beskrevne acetophenon (2,6 g) i tør dimethylformamid (12 ml) tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 55°C i 1 3/4 time, derpå hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. De forenede ekstrakter 10 blev vasket med vand, tørret og inddampet til tørhed til dannelse af det nødvendige epoxypropan-udgangsmateriale som en lysebrun olie, der blev anvendt uden yderligere rensning.

EKSEMPEL 37.

En blanding af 1-(2,4-difluorphenyl)-2-(3-formyl-l,2,4-triazol-15 1-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol (0,6 g), p-methoxy- benzyltriphenylphosphoniumchlorid (1,68 g), kaliumcarbonat (0,5 g) og methanol (10 ml) blev opvarmet til 60 - 70°C i 2 timer og derpå henstillet ved stuetemperatur i 20 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, de udskilte faste stoffer blev 20 vasket med methanol, og de forenede organiske opløsninger blev inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved middeltryks-væskekromatografi på siliciumdioxid og elueret med chloroform til dannelse af 1-(2,4-difluorphenyl)-2-[3-(4-methoxystyryl)- l,2,4-triazol-l-yl]-l-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanol. Smelte-25 punkt 150 - 152°C. 1 (2,4-difluorphenyl)-2-(3-formyl-l,2,4-triazol-l-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)ethanolen, anvendt som udgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåde, kan fremstilles på følgende måde: 38

DK 163920 B

Natriumhydrid (1,4 g af en 55% dispersion i olie) blev vasket oliefri med cyklohexan og suspenderet i tør N-methylpyrrolidon. En opløsning af 3-diethoxymethyl-l,2,4-triazol-(Browne, Australian J.Chemistry 1971, 24, 393) (5,0 g) i tør N-methylpyrrolidon 5 (25 ml) blev tilsat med en injektionssprøjte til den omrørte natriumhydridsuspension, og efter tilsætningen, da gasudviklingen var ophørt, blev en opløsning af 2-(2,4-difluorphenyl)-2,3-epoxy-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan (8,2 g) i N-methylpyrrolidon (50 ml) tilsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet til 70°C i 10 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt i vand (800 ml) og eks traheret med ethylacetat (3 x 200 ml). Ekstrakterne blev forenet, opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev renset ved middeltryks-væskekromatografi på siliciumdioxid og eluering med chloroform til dannelse af 2-(3-diethoxymethyl-l,2,4-triazol-15 1-ylmethyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)ethanol. Smeltepunkt 107 - 108°C.

Dette produkt (2,0 g) blev opløst i 2N saltsyre (25 ml) og omrørt i 16 timer ved stuetemperatur, derefter neutraliseret med fast natriumbicarbonat og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). 20 Ekstrakterne blev forenet og tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af en olie, der krystalliserede ved triturering med vandfri diethylether til dannelse af det ønskede udgangsmateriale. Smeltepunkt 85 - 87°C.

39

DK 163920 B

a1ch2cr(oh)ch2.a2 (I)' N - Ν' - CfL - CR^OH) - CH- - N - N // \ 2 2 / \

AnA, (ii) R4 Rb /°\

CHL- CR1 - CH_ - N - N

2 /4 W

R4 N’^'r5 (IV)

N - NH

('>

N

<°\ N - N CHL - CR1 - CH-. (VI) i >

\NX

HN - N

,Λ· X,

R R

ZCtL - CR1 - C HL - N - N 2 2 / /\N/\

R R

N - N CfL - CR1(0H) - CH9Z (IX) / \ XN^ 40

DK 163920 B

N - N - CEL - CO - C!L - N - N

O /LA

4 5

R R

R1C0 - CEL - N - N

4aA5

R R

N - N - CEL - COR1 $ A (xii)

N - N - CELQ

fl X (XIII)

Q - CH0 - N - N

Λ»Χ (XIV) 4 N 5

R R

41

DK 163920 B

R17CN (XVII) 17 ^ 1 R - C = NH (XVIII) R CO.CH-. (XXI) I 3 OEt i HN - N R1CO.CH7,Br (XX) Å λ (XIX)

V

R1C0 .CH2 - N - N

(Χ»Λ, ,xi) R4 R5

'V

(IV) 42

DK 163920 B

NC.CH2C02Et + R1MgI -=> R5C0.CH2C02Et (XXII) (XXIII)

V

R5C0.CH(NH2)C02Et f-' R5CO.C(:NOH)C02Et (XXV) (XXIV) KN—^C°2Et -^ HN-^ r4^'^n^X"r5 r4^ ^n^^r5 (XXVI) (XXVII) NC.CH2C02Me + R5CN-^ HN-^- C02Me (XXVIII) R5 / (XXIX) HN-v (XXX) 43

DK 163920 B

R1COCH3 --)> R1C0CH2Br (XXXI) (XXXII)

Y

CH^Q N - N - CH.COR1 //>> (XXXIV) (XXXIII) N - N - CH„CR1:CH„ < ^ 2 x N' /\ \ (VI) (IX)

Claims

44 DK 163920 B Patentkrav. i. Terapeutisk aktive triazolforbindelser med formlen (II) 5 O- CH2 - CrI(OH) - CH2 - N-N ΛΧ N R4 XN R5 10 kendetegnet ved, at R1 er en halogenpyridylgruppe eller en phenyl gruppe, der eventuelt er substitueret med cyano, halogen eller trifluor-Ci_4~alkoxy; den ene af R4 og R5 er hydrogen, og den anden er en styrylgruppe, som i phenylkernen er substitueret med et eller flere halogenatomer, cyano- eller 15 nitrogrupper, Ci-4-alkyl, trif1uormethyl, 1-4-f1uor-Cj-g-alk- oxy- eller hydroxy-Ci_4-alkoxygrupper, grupper med formlen -C0NR6r7, hvori R6 og R7, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller en Ci-6-aTkyl-, 1-8-fluor-Ci-g”31*^1-eller halogenphenylgruppe, eller NR6R7 er en morpholino- eller 20 4-(C2_6-alkanoyl)-piperazinogruppe, eller den ene af R4 og R5 er hydrogen, og den anden er en styryl gruppe, som er substitueret med en gruppe med formlen -OR9, hvori R9 er en C3_g-cykloalkylgruppe, C2_6_alkynyl-, aminocarbonyl-Ci-4-alkyl- eller Ci_4-alkoxycarbonyl-Ci_4-alkylgruppe, en halogenphenyl-25 gruppe, en halogenphenyl-Ci-4-alkylgruppe eller en Ci_4-halo-genalkylpyridylgruppe; med det forbehold, at når Ri er en halogensubstitueret phenyl-gruppe, er den ene af R4 og r5 en styrylgruppe, som bærer mindst én substituent valgt blandt cyano, nitro, C2_6-amino-30 carbonyl al kyl, 1-4-f1uor-Ci_6~alkoxy og grupper med formlen -C0R6R7 og -OR9 som ovenfor defineret, hvori R9 er eventuelt substitueret phenyl; og syreadditionssalte af de forbindelser, der har en basisk substituent. 35
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er en phenyl gruppe, der eventuelt kan bære én eller flere 45 DK 163920 B substituenter valgt blandt fluor-, chlor-, brom- og jodatomer samt trif1uormethoxy-, 2,2-trifluorethoxy-, 1,1,2-trif1uor-ethoxy- og 1-methyl-2,2,2-trif1uorethoxygrupper, at den ene af R4 og R5 er hydrogen, og den anden er en styrylgruppe, der i 5 phenylkernen er substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt fluor-, chlor-, brom- og jodatomer, cyano- og nitrogrupper, methyl-, ethyl-, propyl-, isoproyl-, butyl-, iso-butyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, neopentyl-, hexyl-, trifluormethyl-, f1uormethoxy-, dif1uormethoxy-, trifluormeth-10 oxy-, 2-f1uorethoxy-, 2,2-dif1uorethoxy-, 2,2,2-trif1uoretho- xy-, 1,1,2-trifluorethoxy-, 2,2,3,3-tetraf1uorpropoxy- og 1- methyl-2,2,2-trifluorethoxygrupper, grupper med formlen -CONR^R?, hvori r6 og R7, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller en methyl-, ethyl-, propyl-, isopro-15 pyl-, butyl-, isobutyl-, sec-butyl-, tert-butyl-, pentyl-, neopentyl-, hexyl-, difluormethyl-, trifluormethyl-, 2,2,2-tri fluorethyl-, 3,3,3-trifluorpropyl- eller 2,2,3,3,3-penta-f1uorpropylgruppe eller en halogenphenylgruppe, eller NR6R7 er en morpholino- eller 4-(C2-6-alkanoyl)-piperazinogruppe, eller 20 den ene af R^ og R$ er en styrylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -OR9, hvori R9 er en cyklopropyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklooctyl-, ethynyl-, 1- eller 2-propyny1- 5-hexynyl-, ami nocarbonyl methyl-, 1- eller 2-ami no-carbonylethyl-, 1-aminocarbonyl-l-methylethyl-, 1-, 2- eller 25 3-aminocarbonylpropyl-, 6-aminocarbonyIhexy1 - eller l-{metho- xycarbonyl)propoxygruppe, eller en phenyl-, benzyl-, phen-ethyl-, 1-, 2- eller 3-phenyl propyl-, 4-phenylbutyl- eller py-ridylgruppe, der hver eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer i ringen. 30
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri er en halogenpyridylgruppe, R^ er hydrogen og R5 er en substitueret styrylgruppe som defineret i krav 2. 1
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at r! er 2,4-dif1uorphenyl, R4 er hydrogen, og R5 er en 4-(diflu-ormethoxy)styryl-, trifluormethoxystyry1-, 4-(2,2,2-tri fluor- 46 DK 163920 B ethoxy)styryl-, 4-(1,1,2,2-tetraf1uorethoxy)styryl-, 4-(2,2,3, 3-tetrafluorpropoxyjstyryl-, 4-(1-methy1-2,2,2-trif1 uoretho- xy)styryl-, 4-(3-trifluormethylpyrid-2-yl)styryl-, 4-cyanosty-ryl-, 4-(1-methoxycarbony1 propyl)styryl-, 4-(4-chlorphenylcar-5 bamoyl)styryl- eller 4-[N-methy1-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptaf1uor-butyl) carbamoyl]styrylgruppe.
5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at Ri er 5-chlorpyrid-2-yl, R4 er hydrogen, og R5 er en 4-(2,2,2- 10 trif1uorethoxystyry1)-, 4-cyanostyry1 - eller 4-trif1uormethyl-styrylgruppe.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter: 15 (a) omsætning af et epoxid med formlen 0 / \ CH2 - CRl - CHo - N-N 20 Λ \\ / \ (ivj r4/ \N/ r5 enten som sådan eller dannet in situ, med en azol med formlen 25 N,-NH J* (V> i nærværelse af en base, eller 30 (b) omsætning af et epoxid med formlen 0 / \ N-N - OH? - CRl - CH2 35 // \ (VI) enten som sådan eller dannet in situ, med en azol med formlen 47 DK 163920 B HN-N (VII) R4 N R5 5. nærværelse af en base, eller (c) omsætning af en halogenforbindelse med formlen ZCH2 - CRl(OH) - CH2 - N-N 10 / \ (VIII) R4^ NN R5 hvori Z er et halogenatom, med en azol med den ovenfor viste formel V, eller 15 (d) omsætning af en halogenforbindelse med formlen N-N - CH2 - CRl(OH) - CH2Z \ (IX) nN 20 hvori Z har den i (c) ovenfor anførte betydning, med en azol med formlen VII som ovenfor vist, eller (e) omsætning af en keton med formlen 25 N-N - CH2 - CO - CH2 - N-N V («» xir R4 N R5 3g med et Grignardreagens RlMgHal, hvori Hal er et halogenatom, eller med et aryllithiumderivat eller, når Ri er en hetero-arylgruppe, med et heteroaryl 1 i thi umderi vat Rl|_i, eller (f) omsætning af en keton med formlen 35 48 DK 163920 B RICO - CH2 - N-N -A, (»I R4 XN R5 5 eller N - N - CH2 COR1 // \ x // (XII) N med et Wittig-reagens med formlen N - N - CH2Q // \ x 11 (XIII) N 15 eller QCH2 - N-N (xiv)

20 R4 nN R5 hvor Q er et triphenylphosphinhalogenid (Hal_Ph3P+-) eller tri alkylphosphi t [(r130)2p0-] (hvor r13 er en C^g-alkyl gruppe), hvilket Wittig-reagens kan være dannet forud eller kan 25 dannes in situ, eller (g) for de forbindelser, hvori R1 er en phenylgruppe, der er substitueret med en gruppe med formlen -C0NR6R7, omsætning af en tilsvarende forbindelse, hvori Ri er en phenylgruppe, der 30 er substitueret med en carboxygruppe, eller af et reaktionsdygtigt derivat deraf med en aminoforbindel se med formlen -NHR6R7, eller (h) for de forbindelser, hvori R1 er en phenylgruppe, der er 35 substitueret med en gruppe med formlen -OR9, omsætning af den tilsvarende forbindelse med formlen II, hvori R1 er en phenylgruppe, der er substitueret med en hydroxygruppe, med et alky- 49 DK 163920 B leringsmiddel med formlen R9R^4» hvori R9 har den ovenfor nævnte betydning, og R14 er en leavinggruppe.
7. Farmaceutisk eller veterinært antifungalt middel, k e n -5 detegnet ved, at det omfatter en antifungalt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk eller veterinært acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærer . 10 15 20 25 30 35