FI86177C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86177C FI86177C FI853236A FI853236A FI86177C FI 86177 C FI86177 C FI 86177C FI 853236 A FI853236 A FI 853236A FI 853236 A FI853236 A FI 853236A FI 86177 C FI86177 C FI 86177C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- triazol
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 86177
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triat-soliyhdisteiden valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava II
N N-CHj-CR1 (OH ) -CH2-N N
R^N^R5 (II) 10 jossa R1 on halogeenipyridyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu syaanilla, halogeenilla tai trifluori-iC^-C^J-alkoksilla; jompikumpi R4 tai R5 on vety ja toinen on styryyliryhmä, joka on substituoitu fenyyli-15 renkaassa yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, syaanilla tai nitroryhmällä, (Cj-C4)-alkyylillä, trifluorime-tyylillä, l-4-fluori-(C1-C6)-alkoksilla tai hydroksi-fC!-C4 )-alkoksiryhmällä, ryhmällä, jolla on kaava -C0NR6R7, jossa R6 ja R7, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat 20 kumpikin vety tai (Cj-CgJ-alkyyli-, l-e-fluori-iC^-CgJ-al-kyyli- tai halogeenifenyyliryhmä, tai NR6R7 on morfolino-tai 4-[ (C2-C6)-alkanoyyli )]piperatsinoryhmä, tai jompikumpi .Τ' R4 tai R5 on styryyliryhmä, joka on substituoitu ryhmällä, jolla on kaava -OR9, jossa R9 on (C3-C8)-sykloalkyyliryhmä, ' 25 (C2-C6) -alkynyyli- , aminokarbonyyli-iC^-C^ )-alkyyli- tai (C1-C4)-alkoksikarbonyyli-(C1-C4)-alkyyliryhmä, halogeeni-: fenyyliryhmä, halogeenifenyyli-(C^-C*)-alkyyliryhmä tai (Cj -C4)-halogeenialkyylipyridyyliryhmä, edellyttäen, että kun R1 on halogeenisubstituoitu fenyyli-30 ryhmä, on jompikumpi R4 tai R5 styryyliryhmä, jossa on vä-. hintään yksi substituentti valittuna ryhmästä syaani, nit ro, aminokarbonyyli-(Cx-C4)-alkyyli, l-4-fluori-(C1-C6)-al-koksi tai ryhmät, joilla on kaavat -C0NR6R7 ja -OR9 kuten edellä määritetty, jossa R9 on mahdollisesti substituoitu :*·*: 35 fenyyli, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen vai- 2 86177 mistamiseksi, jotka sisältävät emäksisen substituentin.
EP-patenttijulkaisussa 44605 esitetään atsolyyli-propanolin johdannaisia, joilla on kaava (I) 5 A1.CH2CR(OH)CH2.A2 (I) jossa R on alkyyli, sykloalkyyli, aryyli tai aralkyyli, joista jokainen voi olla mahdollisesti substituoitu, ja A1 ja A2 ovat imidatsolyyli- tai 1,2,4-triatsol-l-yyliryh-10 miä, ja niiden happoadditiosuoloja, metallikomplekseja, eettereitä ja estereitä, ja kuvaillaan näiden yhdisteiden käyttöä farmaseuttisina ja maanviljelyksen sienentorjunta-aineina ja kasvien kasvunsäätäjinä.
GB-patenttihakemus 2 099 818A kuvailee erityisesti 15 kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolloin R on 2,4-difluori-fenyyliryhmä, ja sen käyttökelpoisuutta farmaseuttisena ja eläinlääkinnällisenä sienentorjunta-aineena.
EP-patenttijulkaisussa 97 014 esitetään kaavan (I) kaltaisia yhdisteitä, joissa R on heterosyklinen radikaa-20 li, erityisesti tienyyli.
EP-patenttijulkaisussa 122 693 esitetään esillä olevan patenttihakemuksen kaltaisia yhdisteitä, jotka ovat V' kuitenkin erilailla substituoituja ja joilla on heikompi sientenvastainen aktiivisuus.
25 Sopiva substituentti R4:ssä tai R5:ssä, kun jompi kumpi on substituoitu styryyliryhmä, on esimerkiksi fluo-; ri-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, metyyli-, propyyli-, trifluorimetyyli- tai fluorimetoksi-, difluorimetoksi-, trifluorimetoksi-, 2-fluorietoksi-, 2,2-difluorietoksi-, ' 30 2,2,2-trifluorietoksi, 1,1,2-trifluorietoksi- tai 2,2,3,3- tetrafluoripropoksiryhmä. Yhdisteessä voi olla korkeintaan 5 tällaista valinnaista substituenttia, mutta mono- ja di-substituoidut ryhmät ovat suositeltavia.
.·.* Sopiva arvo R9:ää merkitsevälle aminokarbonyyli- 35 (C:-C4 )-alkyylisubstituentille on esimerkiksi aminokarbo- 3 86177 nyylimetyyli-, 1- tai 2-aminokarbonyylietyyli-, 1-amino-karbonyyli-l-metyylietyyli- tai 1-, 2- tai 3-aminokarbo-nyylipropyyliryhmä.
Sopiva arvo R6:lle tai R7:lle, kun se on 1-8-fluo-5 ri-fC^-CgJ-alkyyliryhmä, on esimerkiksi difluorimetyyli-, trifluorimetyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli-, 3,3,3-trifluo-ripropyyli- tai 2,2,3,3,3-pentafluoripropyyliryhmä.
Sopiva arvo R9:lle, kun se on (C3-Cs)-sykloalkyyli-ryhmä, on esimerkiksi syklopropyyli-, syklopentyyli-, syk-10 loheksyyli- tai syklo-oktyyliryhmä.
Sopiva arvo R9:lle, kun se on (C2-C6)-alkynyyliryhmä, on esimerkiksi etynyyli-, 1- tai 2-propynyyli- tai 5-heksynyyliryhmä.
Suositeltava arvo R^lle on 4-halogeenipyrid-l-yy-15 liryhmä.
Suositeltava arvo Rs:lle tai R7:lle, kun jompi kumpi näistä on (C1-C6)-alkyyliryhmä, on esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, tert-butyyli-, pentyyli- neopentyyli- tai 20 heksyyliryhmä.
Koska hiiliatomi, jossa on substituentteina R1 ja hydroksiryhmä, on asymmetrisesti substituoitu ja erilaiset substituenttiryhmät voivat myös olla asymmetrisesti subs-• - tituoituja, on ymmärrettävää, että tämän keksinnön mukai- " 25 sesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä raseemisessa, meso- tai optisesti aktiivisessa muodossa. Yleisesti on tiedossa, kuinka tällaiset muodot voidaan erottaa ja eristää, ja kuinka niiden sienentorjunta-ominaisuudet voidaan määrittää.
-: 30 Sopivia kaavan II mukaisen yhdisteen additiosuolo- . :\ ja, jotka sisältävät emäksisen substituentin, ovat esimer kiksi hydrokloridi, nitraatti, sulfaatti, asetaatti ja fosfaatti.
Edullinen ryhmä keksinnön mukaisesti valmistettuja 35 yhdisteitä käsittää kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R1 4 86177 on fluorifenyyliryhmä, R4 on vety ja R5 on styryyliryhmä, joka on substituoitu fenyylirenkaassa syanoryhmällä, (Cj-C^ )-alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 4 fluorisubstituent-tia, (C^-C^)-fluorialkyyli-, pyridyylioksi-, N-(halogeeni-5 fenyyli)karbamoyyli- tai (C2-C3-alkoksikarbonyyli)-(Cj-C4- alkyyli- tai N-iC^-C^-alkyyli J-N-iC^-C^-f luorialkyyli )kar-bamoyyliryhmällä.
Erityisiä tällaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R1 on 2,4-difluorifenyyli, R4 on vety ja R5 on 4-(di-10 fluorimetoksi)styryyli-, trifluorimetoksistyryyli-, 4-(2,2,2-trifluorietoksi)styryyli-, 4-(1,1,2,2)-tetra-fluorietoksi)styryyli-, 4-(2,2,3,3-tetrafluoripropoksi)-styryyli-, 4-(l-metyyli-2,2,2-trifluorietoksi)styryyli-, 4- syanostyryyli-, 4-(4-klorofenyylikarbamoyyli)styryyli-15 tai 4-[N-metyyli-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoributyyli)kar- bamoyyli]styryyliryhmä.
Edelleen edullinen ryhmä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käsittää kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halogeenipyridyyliryhmä, R4 on vety ja 20 R5 on styryyliryhmä, joka on substituoitu fenyylirenkaassa syanoryhmällä, (C^-C* )-alkyyli- tai -alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 4 f luorisubstituenttia, (C^-C^-f luorialkyyli )pyri-dyylioksi-, N-(halogeenifenyyli)karbamoyyli- tai N-(C1-C4-alkyyli)-N-(C1-C4-fluorialkyyli)karbamoyyliryhmällä.
- 25 Erityisiä tällaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on 5- klooripyrid-2-yyliryhmä, R4 on vety ja R5 on 4-(2,2,2-trifluorietoksi)styryyli-, 4-syanostyryyli- tai 4-trifluo-rimetyylistyryyliryhmä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan II mukais-: · 30 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) epoksidi, jolla on kaava IV, ' : 0 / \ CH2-CR1-CH2-N — N (IV) 35 R4^ NR5 5 86177
joko sellaisenaan, tai muodostettuna in situ, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jolla on kaava V
N NH (V) 5 emäksen läsnäollessa; tai
b) epoksidi, jolla on kaava VI
/0 10 N--N-CH2-CR-CH2 (VI) joko sellaisenaan, tai muodostettuna in situ, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jolla on kaava VII, 15 HN— N (VII) R4 R5 emäksen läsnäollessa; tai 20 c) ketoni, jolla on kaava XI tai XII, R1-C0-CH,-N — N (XI) κ·ΑΛ 25 N-N-CH^COR1 (XII)
saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on 30 kaava XIII tai XIV
N — N-CH2Q (XIII) 35 6 86177 Q-CH2-N-N (XIV) r4^n ^r5 5 vastaavasti, joissa Q on trifenyylifosfiinihalogenidi (Hal*. Ph3P+') tai trialkyylifosf iitti (R130)2P0-, (jossa R13 on (Ci-Cg)-alempi alkyyliryhmä), joka Wittig-reagenssi voidaan valmistaa etukäteen tai valmistaa in situ.
Kaavan IV mukainen epoksidi, jota on käytetty läh-10 töaineena edellä esitetyssä menetelmässä, saadaan antamalla nitriilin R17CN (XVII), jossa R17:sta merkitys on jokin edellä R4:lle tai R5:lle annetuista, ei kuitenkaan vety, reagoida esimerkiksi etanolin kanssa hapon läsnäollessa, jolloin muodostuu imidoesteri 15 R17-C=NH (XVIII) OEt
Jonka annetaan sitten reagoida formyylihydratsiinin kans- 20 sa, jolloin muodostuu triatsoli
HN — N
• : : l \\ R17^^N^ (XIX) ; 25 Triatsolin (XIX) annetaan sitten reagoida alfa-bro- miketonin R1C0-CH2Br (XX) • 30 kanssa, joka on saatu bromaamalla ketoni R'CO-Cl·^ (XXI) jolloin muodostuu atsolyyliketonien (XI) seos (toinen 35 R4:stä tai R5:stä on R17, toinen on vety) 7 86177 R^O-CHj-N-N (XI) R*Ai N ^ R5 5 jonka reaktiosta dimetyylisulfoniummetylidin tai dimetyy-lioksosulfoniummetylidin kanssa saadaan kaavan IV mukainen triatsoliepoksidilähtöaine.
Kaavan VI mukainen epoksidi, jota käytetään lähtöaineena edellä esitetyssä menetelmässä, voidaan saada bro-10 maamalla metyyliketoni R1C0CH3 (XXXI) käsittelemällä näin saatu bromiketoni 15 R1C0CH2Br (XXXII) 1,2,4-triatsolilla emäksen läsnäollessa, jolloin muodostuu triatsoliketoni 20 N —N-CH^COR1 // Λ (XXXIII) • ja antamalla triatsoliketonin (XXXIII) reagoida Wittig- 25 reagenssin kanssa, jolla on kaava CH3-Q (XXXIV) jossa Q:n merkitys on määritelty edellä.
: 30 Sitten näin saatu olefiini N-N-CH,CR1=CH2 "··· il (XXXV) 35 epoksoidaan, esimerkiksi m-klooriperbentsoehapolla, jol- ·. loin muodostuu haluttu epoksidilähtöaine (VI).
β 86177
Vaihtoehtoisesti epoksidi IV tai epoksidi VI voidaan muodostaa in situ reaktiolla vastaavasta ketonista ja dimetyylisulfoniumjodidista tai dimetyylioksosulfoniumjo-didista.
5 Kaavan XII mukaisia ketoneja, joita on käytetty lähtöaineina edellä esitetyssä menetelmässä, voidaan valmistaa samalla yleisellä menetelmällä kuin valmistettaessa ketonia (XI), kuten edellä on selostettu.
Kaavojen XIII ja XIV mukaisia Wittig-reagensseja, 10 joita on käytetty lähtöaineina edellä esitetyssä menetelmässä, voidaan valmistaa antamalla 1-kloorimetyyli-l,2,4-triatsolin reagoida joko trifenyylifosfiinin kanssa, kuten on selostettu EP-patenttijulkaisussa 60 222, tai kaliumdi-etyylifosfiitin kanssa.
15 Kuten edellä on osoitettu, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on sienentorjunta-ominaisuuk-sia, minkä takia ne ovat hyödyllisiä candidosiksen ja der-matofyytti-tulehduksien hoidossa ihmisillä.
Tämä sienentor juntavaikutus Candida albicans-sientä 20 eli candidosista aiheuttavaa sientä, ja Trichophyton men-tagrophytes- var. quikeanum-slentä eli rengaspälvisilsaa aiheuttavaa sientä vastaan osoitettiin seuraavasti: ..‘‘1 Naarashiiriin, jotka olivat painoltaan noin 30 g, ruiskutettiin ihon alle perjantaina 0,5 mg oestradioli-• 25 bentsoaattia. Seuraavana maanantaina (päivä 0) niitä leikattiin selkäpuolelta ja annettiin sitten suun kautta testattavia yhdisteitä. Sitten niiden emättimeen istutettiin Candida albicans-sieni ja selkään Trichophyton mentagro-phytes var. quikeanum-sientä, ja annettiin sitten toinen 30 annos samaa yhdistettä. Annostus toistettiin päivittäin päivinä 1-4. 7. päivänä ihovammat arvioitiin visuaali-sesti ja emättimestä otettiin näytteet viljeltäviksi agar-alustalle. Käytettiin 5 hiiren ryhmiä ja yhdisteet annos-' ' teltiin alustavalla tasolla 250 mg/kg. Annostusta vähen- 35 nettiin sitten peräkkäisesti, kunnes löydettiin pienin . vaikuttava annos (MED). Esimerkiksi MED esimerkin 1 yhdis- 9 86177 teelle tässä kokeessa oli 0,25 mg/kg, MED esimerkin 3 yhdisteelle oli 2,5 mg/kg ja MED esimerkin 4 yhdisteelle oli 1,0 mg/kg Candida-slentä vastaan, eikä mitään näkyvää myrkyllisyyttä ollut havaittavissa näillä MED-arvoilla.
Farmakologiset vertailukoetulokset
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan II mukaisten yhdisteiden ja US-patenttijulkaisun 4 416 682 esimerkissä 2 valmistetun 1,3-bis-(1,2,4-triatsolyyli)-2-5 (2,4-dikloorifenyyli )propan-2-olin teratologisia vaikutuk sia verrattiin toisiinsa.
Teratologinen koe suoritettiin seuraavasti:
Testattavaa yhdistettä annettiin raskaana oleville rotille 6-15 päivän kuluttua raskaudesta, sitten eläimet 10 tapettiin ja sikiöt tutkittiin. Määritettiin testattavan yhdisteen minimiannos, joka huononsi äidin painon kasvua (minkä tulkittiin olevan aikainen osoitus äidin myrkyllisyydestä), sekä minimiannos, joka tuotti teratogeenisiä vaikutuksia sikiöissä. Saatiin seuraavat tulokset: 15 _
Minimiannos, joka Teratogeeninen huonontaa äidin minimiannos Yhdiste painon kasvua (mg/kg) Suhde _(mg/kg)_ 20 US-patentti- julkaisu 4 416 682 esim. 2._25_<10^*_<0,4
Kaavan II mukainen yhdiste 25 esim. 1 25 >30 >1,2 :' * 7 25 25‘” >1,0 9 40 >60 >1,5 11 25 >25 >1,0 : 12 25 25'** >1,0 . : 30 21 25 >40 >1,6 28 25 >25 >1,4 10 861 77 * - pääasiassa epämuodostumia sikiön kallossa ja raajoissa.
** - näillä annoksilla ainoa havaittu haitallinen vaikutus oli silmäluomien puuttuminen (osittainen tai täydellinen). 5 Tämä voi johtua sikiöiden hidastuneesta kehittymisestä, mutta tätä pidetään tässä mahdollisena osoituksena potentiaalisesta teratogeenisuudesta.
Tuloksista on nähtävissä, että US-patenttijulkaisun 4 416 682 esimerkin 2 mukaisella yhdisteellä sikiö voi 10 epämuodostua huomattavasti ennen kuin äidissä oli havaittavissa mitään merkkejä toksisuudesta. Sitä vastoin kaavan II mukaisilla yhdisteillä oireiden voidaan olettaa ilmenevän äidissä ennen kuin pienintäkään vahinkoa aiheutuisi sikiölle.
15 Koe 2
Keksinnön mukaisesti saatuja kaavan II mukaisia yhdisteitä verrattiin EP-hakemusjulkaisun 122 693 esimerkeistä 29, 30 ja 31 tunnettuihin yhdisteisiin.
20 EP 122693:
N-N-CH2-C(0H) — CH2-N-N
| (2,4-di- esim. 29 k'X kloori- styryyli) 25 - : : n— N-CH2-C(OC)-CH2-N — N esim. 30 : 30 F~i|^ H^N ^ (4-difluori- U xj metyylifenyyli)
F
35 11 86177 jj N-CHj-CIOH)— CHj-N n eslm. 31 h-^N^ (4-fluori-l[x>l styryyli)
5 F
Mitattiin yhdisteiden sientenvastainen aktiivisuus 10 Candida alibicans (C.a) -sientä vastaan. Saatiin seuraavat tulokset: ____MED (mg/kg EP 122 693 15 esim. 29 >50 30 25 31 50
Kaavan II mukainen 20 yhdiste esim. 4 1,0 9 0,5 11 0,25 . 12 0,5 25 26 2,5 29 1,0 31 5,0 33 2,5 30 V·: Tuloksista on nähtävissä, että keksinnön mukaisesti : : : saadut yhdisteet ovat oleellisesti aktiivisempia sienten- ;-*.φ vastaisia aineita C.a-sientä vastaan kuin EP-julkaisusta ‘..I 35 122 693 tunnetut yhdisteet.
i2 861 77
Farmaseuttinen tai eläinlääkinnällinen sienentor-juntakoostumus käsittää sienentorjunnallisesti tehoavan määrän kaavan II mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti tai eläinlääkinnällisesti sopivan laimennusaineen 5 tai kantajan kanssa.
Koostumus voi olla tunnetussa farmaseuttisessa muodossa, joka on sopiva suun kautta annettavaksi, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, emulsioina tai vesipitoisena tai öljymäisenä liuoksena tai suspensiona, tai paikalli-10 seen antoon esimerkiksi voiteena, salvana tai geelinä.
Koostumus voi sisältää tunnettuja farmaseuttisia täyteaineita ja sitä voidaan valmistaa tunnetuilla farmaseuttisilla menettelytavoilla.
Suositeltavia farmaseuttisia tai eläinlääkinnälli-15 siä koostumuksia ovat sellaiset, jotka ovat sopivia suun kautta annettaviksi, ja erityisesti tabletit ja kapselit, jotka sisältävät 1 - 100, edullisimmin 5 - 50 mg keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä.
Keksintöä valaisevat seuraavat esimerkit, joissa 20 lämpötilat annetaan Celsius-asteina.
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli 3-(4-trifluorimetoksistyryyli)- 1,2,4-triatsolia (12,0 g), 2,4-difluori-alfa-(1,2,4-triat-... sol-l-yyli)asetofenonia (10,5 g), trimetyylisulfoniumjodi- 25 dia (12,95 g), kaliumhydroksidia (6,4 g) ja tert-butyyli- . alkoholia (200 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksellä höyryhauteessa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt kumi jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin 30 vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
Liuotin haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeaa kumia. Kumi puhdistettiin painovoimapylväskromatografiällä piidi-• Γ: oksidilla, käyttäen eluenttina etyyliasetaattia.
Syntynyt keltainen kumi kiteytettiin kahdesti etyy-... 35 liasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin l-(2,4-difluori- i3 861 77 fenyyli) -2- [3- (4-trif luorimetoksistyryyli )-1,2,4-triatsol-1-yyli]-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)etanolia vaalean kermanvärisenä kiinteänä aineena; sp. 149 - 151 °C.
3- (4-trifluorimetoksistyryyli)-l,2,4-triatsoli, 5 jota käytettiin lähtöaineena edellä esitetyssä menetelmässä, saatiin seuraavasti: 4- trifluorimetoksianiliinia (29,0 g) lisättiin 0 °C:ssa väkevään suolahappoon (160 ml) ja näin saatu paksu valkoinen suspensio jäähdytettiin -5 °C:seen. Suspensio 10 diatsotoitiin lisäämällä liuos, jossa oli natriumnitriit-tiä (13,0 g) vedessä (20 ml), 20 minuutin ajan pitäen lämpötila 0 °C:n alapuolella. Suspension oltua 2 tuntia 0 °C:ssa, se lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli ka-liumjodidia (40 g) ja jodia (60 g) vedessä (260 ml), 10 15 °C:ssa ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa tunnin ajan.
Näin saatu tumma liuos uutettiin 3 kertaa dietyyli-eetterillä ja yhdistetyt eetterisuodokset pestiin peräkkäin natriumsulfiitilla, vedellä ja kyllästetyllä suola-20 liuoksella ja haihduttamalla saatiin kullanvärinen öljy, joka tislattiin vesipumppupaineen avulla, jolloin saatiin 4-trifluorimetoksijodobentseeniä haalean vaaleanpunaisena nesteenä; kp. 107 - 108 °C.
Liuos, jossa oli 4-trifluorimetoksijodobentseeniä 25 (39,28 g) vedettömässä dietyylieetterissä (200 ml), lisät tiin tipoittain -70 °C:ssa n-butyylilitiumiin (96 ml 1,6 M liuosta heksaanissa) 25 minuutin aikana. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja dimetyyliformamidia (14,83 g) ja vedetöntä eetteriä (50 ml) lisättiin 15 minuutin aikana.
30 Tunnin kuluttua liuoksen annettiin lämmetä -20 °C:seen ja sitten se hydrolysoitiin lisäämällä 3 N suolahappoa (150 ·/-; ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kahdesti dietyylieetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suoda-35 tettiin, ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin kel- i4 861 77 täistä öljyä. Tislaamalla tämä öljy saatiin 4-trifluorime-toksibentsaldehydiä; kp. 75 - 77 °C/8 mmHg:n paineessa.
Dietyylisyanometyylifosfonaattia (24,22 g) lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli natriumhydridiä 5 (3,28 g) dimetoksietaanissa (190 ml) 20 °C:ssa tai alle sen. Kun kaasun kehitys oli loppunut, lisättiin 4-trifluo-rimetoksibentsaldehydiä (26,0 g) 15 minuutin ajan ja 40 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen (260 ml), orgaaninen kerros haihdutettiin ja vesikerros 10 uutettiin 3 kertaa dietyylieetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka kiteytettiin sen jälkeen, kun se oli ensin seissyt useita tunteja. Pesemällä kiinteä aine petrolieetterillä (kp. 60 - 80 °C), 15 kiinteä aine erottui jäljelle jäävästä öljystä, jolloin saatiin tuotetta, joka koostui 95 %:sta trans-muotoista 4-trifluorimetoksikanelinitriiliä; NMR deuterokloroformis-sa osoitti huippua 5,86 ppm:ssä (1H, dubletti) ja 7,1 - 7,67 ppm:ssä (5H, multipletti).
20 4-trifluorimetoksikanelinitriiliä (16,0 g) liuotet tiin seokseen, jossa oli kuivaa kloroformia (50 ml) ja kuivaa metanolia (18 ml). Kun liuos oli jäähdytetty 0 °C:seen, sen läpi johdettiin vetykloridihöyryä kunnes liuos oli kyllästetty, ja sitten liuosta pidettiin jääkaa-- 25 pissa 0-5 °C:ssa 4 päivää. Haihduttamalla liuottimet saa- . . tiin vaalean keltaista kiinteää ainetta, joka liuotettiin vedettömään etanoliin (90 ml) ja käsiteltiin formohydrat-sidilla (9,01 g) ja trietyyliamiinilla (23,0 g). Liuosta kuumennettiin höyryhauteessa 3 ½ tuntia, sitten liuottimet 30 haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, : Γ jolloin saatiin oranssinväristä öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografialla käyttämällä piidioksidia ja kloro-35 formi/metanolia (92:8 til./til.) eluenttina, jolloin saa- 15 861 77 tiin 3-(4-trifluorimetoksistyryyli)-1,2,4-triatsolia; sp. 125 - 127 °C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 4-trifluorimetoksi-alfa-(1,2,4-5 triatsol-l-yyli)-asetofenonia (1,4 g) 3-(4-trifluorimetyy- listyryyli)-1,2,4-triatsolia (1,24 g), trimetyylisulfokso-niumjodidia (1,42 g), kaliumhydroksidla (0,7 g) ja tert-butyylialkoholia (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyksellä höyryhauteessa 4 ½ tuntia. Reaktioseos kaadettiin 10 veteen ja uutettiin 3 kertaa etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja suodatettiin, ja liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kumia.
Tämä kumi puhdistettiin ensin pylväskromatografial-15 la piidioksidilla käyttäen etyyliasetaattia ja sitten etyyliasetaatti/metanolia (9:1 til./til.) eluentteina, sen jälkeen keskipainenestekromatografiällä käyttäen Merck Lobar-kolonnia ja kloroformi/metanolia (99,5:0,5 til./-til. ) ja sitten kloroformi/metanolia (99:1 til./til.) elu-20 enttina.
Kiteyttämällä syntynyt öljy dietyylieetterillä, saatiin 1-(4-trifluorimetoksifenyyli)-1-(1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli )—2—[3—(4-trifluorimetyylistyryyli)-1,2,4-. .·. triatsol-l-yyli]etanolia valkoisena kiinteänä aineena; sp.
25 193 - 195 °C.
4-trifuorimetoksi-alfa-(1,2,4-triatsol-l-yyli)ase-tofenoni, jota on käytetty lähtöaineena edellä esitetyssä menetelmässä, voidaan saada seuraavasti:
Liuos, jossa oli 4-(trifluorimetoksi)jodobentseeniä 30 (8,64 g) vedettömässä dietyylieetterissä (60 ml), lisät tiin tipoittain -65 °C:ssa n-butyylilitiumiin (21 ml 1,6 M liuosta heksaanissa) 20 minuutin aikana. Kun oli sekoitettu 20 minuuttia, lisättiin liuos, jossa oli asetaldehydiä (1,6 g) dietyylieetterissä (15 ml), pitäen lämpötila alle 35 -60 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan, jonka ie 86177 jälkeen lämpötilan annettiin kohota -30 °C:seen, ja lisättiin seos, jossa oli jääetikkahappoa (15 ml) ja dietyyli-eetteriä (20 ml). Saavuttaessaan huoneen lämpötilan liuos kaadettiin veteen, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 5 vedellä ja sitten natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltaista öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä piidioksidilla käyttäen kloroformia ja sitten kloroformi/etyyliasetaattia 10 (7:3 til./til.) eluenttina. Haihduttamalla sopivat jakeet saatiin väritöntä öljyä, joka liuotettiin metyleeniklori-diin (60 ml) ja käsiteltiin pyridiniumkloorikromaatilla (7,53 g). Kun oli sekoitettu 3 tuntia, reaktioseos laimennettiin dietyylieetterillä (100 ml) ja suspensio suodatet-15 tiin FlorosilR-piidioksidilevyn läpi. Haihduttamalla liuotin saatiin 4-trifluorimetoksiasetofenonia vaalean keltaisena öljynä. NMR deuterokloroformissa antoi merkkejä ppm:ssä 2,59 (3H, singletti) ja 7,7 (4H, kvartetti).
Liuosta, jossa oli 4-trifluorimetoksiasetofenonia 20 (2,6 g) kloroformissa (50 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa oli bromia (2,04 g) kloroformissa (25 ml), tunnin ajan. h tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin 25 saatiin vaalean keltaista öljyä, joka kiteytyi seisotettaessa (3,4 g). Tämä kiinteä aine liuotettiin asetonitrii-liin (35 ml) ja lisättiin natriumtriatsolia (1,64 g). Kun oli sekoitettu tunti ja 15 minuuttia, lisättiin jääetikkahappoa ja sitten vettä ja syntynyt liuos uutettiin 3 ker-30 taa etyyliasetaatilla. Uuteet pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kumia, joka puhdistettiin kromatografiällä piidioksidilla käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Haihduttamalla sopivat jakeet saatiin haluttua 4-trifluo-35 rimetoksi-alfa-(1,2,4-triatsol-l-yyliJasetofenonia; sp.
98 - 101 °C.
17 861 77
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 5-klooripyrid-2-yyli-(1,2,4-tri-atsol-l-yylimetyyli)ketonia (1,8 g), 3-(4-trifluorimetyy-listyryyli)-l,2,4-triatsolia (1,94 g), trimetyylisulfokso-5 niumjodidia (1,96 g) ja kaliumhydroksidia (0,19 g), kuumennettiin tert-butyylialkoholissa (15 ml) 24 tuntia 75 °C:ssa, jäähdytettiin ja lisättiin vettä (30 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml), orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kuivattiin 10 sitten magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin keskipainenestekromatogra-fiällä käyttäen K60-piidioksidia gradientilla 5 % til./-til. etanoli/heksaania, nostaen se 30 %:ksi til./til. eta-noli/heksaania erotuksen aikana (1 tunti). Haihduttamalla 15 sopivat jakeet saatiin 1-(5-klooripyrid-2-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-2- [3-( 4-tri f luorimetyylistyryyli )- 1,2,4-triatsol-l-yyli]etanolia; sp. 159 - 161 °C.
3- (4-trifluorimetyylistyryyli)-l,2,4-triatsolia, jota on käytetty lähtöaineena edellä esitetyssä esimerkis- 20 sä, voidaan valmistaa seuraavasti: 4- trifluorikanelinitriiliä (5 g) liuotettiin seokseen, jossa oli dietyylieetteriä (10 ml) ja vedetöntä etanolia (5 ml), ja sekoitettiin 0 °C:ssa. Vetykloridikaasua ·'. johdettiin liuokseen tunnin ajan ja syntyneen liuoksen 25 annettiin seistä 5 °C:ssa 48 tuntia.
Syntyneet valkoiset kiteet suodatettiin ja pestiin - eetterillä, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka liuotettiin uudelleen etanoliin (50 ml). Tätä liuosta käsiteltiin peräkkäin trietyyliamiinilla (5 ml) ja liuok-30 sella, jossa oli formohydratsidia (2 g) etanolissa (15 ml), ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Syntynyttä liuosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä tunnin ajan ja sitten se haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin :- · etyyliasetaatin ja veden kesken, etyyliasetaattikerros .. 35 kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja is 86177 suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyttä kumia lämmitettiin 120 °C:ssa tunnin ajan, sitten se käsiteltiin keskipainenestekromatografiällä K60-piidi-oksidilla käyttäen kloroformia eluoivana liuottimena. Saa-5 tiin 3-(4-trifluorimetyylistyryyli)-l,2,4-triatsolia; sp. 141 -143 °C.
5-klooripyrid-2-yyli-( 1,2,4-triatsol-l-yylimetyy-li)ketonia, jota on käytetty lähtöaineena edellä esitetyssä menetelmässä, voidaan valmistaa seuraavasti: 10 5-kloori-2-kloroasetyylipyridiiniä (20 g) liuotet tiin asetonitriiliin (25 ml) ja lisättiin tipoittain palautus jäähdytyksellä lämmitettävään liuokseen, jossa oli 1,2,4-triatsolia (6,2 g) ja kaliumkarbonaattia (13,4 g) asetonitriilissä (25 ml). Kun lisäys oli suoritettu lop-15 puun, liuoksen annettiin jäähtyä ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suoda-20 tettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin redusoidussa paineessa ja jäännös kromatografoitiin K60-piidioksidikolon-nissa etyyliasetaatilla eluoiden. Saatiin 5-klooripyrid-2-yyli-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyliketonia, jonka sp.
• etyyliasetaatti/petrolieetteristä (kp. 60 - 80 °C) kiteyt- 25 tämisen jälkeen oli 146 - 148 °C.
Esimerkki 4
Natriumhydridiä (55-%:inen öljydispersio; 0,4 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 3-(4-syanostyryyli)-l,2,4-triatsolia (1,6 g) dimetyyliformamidissa (20 ml). Kun kuo-30 huminen oli loppunut, lisättiin liuos, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-2,3-epoksi-l-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propaania (1,9 g) dimetyyliformamidissa (10 ml), ja seosta kuumennettiin 75 °C:ssa 5 tuntia. Sitten sekoitettiin huo-neen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos laimennettiin ve-35 dellä (150 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml).
i9 861 77
Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja petrolieetteriä (kp. 60 - 80 °C), jolloin saatiin 2-[3-(4-syanostyryyli)-5 1,2,4-triatsol-l-yyli] -1-(2,4-dif luorifenyyli )-1-(1,2,4- triatsol-l-yylimetyyli)etanolia; sp. 189 - 191 °C.
3-(4-syanostyryyli)-l,2,4-triatsolia, jota on käytetty edellä esitetyssä esimerkissä lähtöaineena, voidaan valmistaa seuraavasti: 10 4-syanobentsaldehydiä (25 g) ja natriumasetaattia (15,6 g) lisättiin asetanhydridiin (50 ml) ja lämmitettiin 150 °C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi nat-riumvetykarbonaatilla ja sitten uudelleen happamaksi 2 N suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Kiinteä aine, 15 joka saostui tehtäessä liuosta happamaksi, ja etyyliase-taattiuutteet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta (25 g).
Edellä saatua kiinteää ainetta (12,5 g) lisättiin tionyylikloridiin (50 ml) ja lämmitettiin palautusjäähdy-20 tyksellä tunnin ajan. Liuos haihdutettiin ja jäännös tehtiin atseotrooppiseksi tolueenilla, jolloin saatiin vaalean ruskeaa kiinteää ainetta. Tämä liuotettiin tolueeniin (50 ml) ja lisättiin tipoittain jäillä jäähdytettyyn, sekoitettuun suspensioon, jossa oli tiosemikarbatsidia (7,1 25 g) pyridiinissä (100 ml). Seosta sekoitettiin huoneen läm-- ; pötilassa 16 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metanoliin (100 ml), käsiteltiin liuoksella, jossa oli natriumia (3,6 g) metanolissa (50 ml), ja sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 16 tuntia. 30 Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, liuotettiin uudelleen veteen ja tehtiin happamaksi 2 N suolahapolla, ja sakka */-· suodatettiin, jolloin saatiin ruskeaa kiinteää ainetta, : : joka kuivattiin 100 °C:ssa.
Kiinteä aine lisättiin pienissä erissä sekoitettuun 35 liuokseen, jossa oli natriumnitriittiä (0,1 g) väkevässä 20 86 1 77 typpihapossa (15 ml) vedessä (30 ml) 50 °C:ssa. Kuumennusta jatkettiin 2 tunnin ajan, sitten reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi natriumvetykarbonaatilla. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet kuivattiin vedettö-5 mällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-(4-syanostyryyli)-1,2,4-triatsolia seuraavilla NMR-tiedoilla:
Liuotin: DMS0-d6; 9,5 ppm (singletti, 1H), 7,8 ppm (multi-pletti, 4H), 7,6 (dubletti, 1H) ja 7,4 (dubletti, 1H).
10 Esimerkit 5-26
Esimerkissä 4 selostettu menetelmä toistettiin käyttäen sopivaa substituoitua triatsolia 3-(4-syanostyryyli )-l, 2, 4-triatsolin asemesta, ja esimerkissä 26 2,4-difluorifenyylin asemesta 2-(5-kloropyridyyli)-2,3-epok-15 si-1-(1,2,4-triatsol-l-yyli)propaania. Saatiin seuraavat yhdisteet:
OH
t
N-N-CH2-C-CH2-N-N
20 ^ -F R4An ^
F
25 Esimerkki R4 Sp. °C
5 4-trifluorimetoksistyryyli 130 - 132 6 4-(2,2,2-trifluorietoksi)- styryyli 117 - 119 : : 30 _______ 2i 86177
OH
1 li "I
N — N-CH2-C -CH2-N N
_ F
5 F
Esimerkki R18 Sp. , °C
10 7 1,1,2,2-tetrafluorietoksi 130 - 132 8 difluorimetoksi 128 - 131 9 2,2,2-trifluorietoksi 151 - 152 10 2-fluorietoksi 65 - 70 11 2,2,3,3-tetrafluoripropoksi 136 - 137 15 12 l-metyyli-2,2,2-trifluori- 134 - 135 etoksi 13 2,2,2-trifluorietyyli- karbamoyyli 93 (d) 14 4-asetyylipiperatsinyyli- 20 karbonyyli 80 (d) 15 morfolinokarbonyyli 138 16 4-kloorifenyylikarbamoyyli 204 - 206 17 N-metyyli-N-(2,2,3,3,4,4,4- • heptafluoributyyli)karbamoyyli 112 - 114 25 18 2-propynyylioksi 125 - 130 : 19 syklopentyylioksi 129 - 131 20 4-kloorifenoksi 108 - 112 ’ ‘ 21 5-trifluorimetyylipyrid-2- yylioksi 91 - 94 30 22 l-(metoksikarbonyyli)propoksi 87 - 89 23 1-karbamoyylipropoksi 150 *: 24 1-karbamoyyli-l-metyylietoksi 189 - 191 35 22 861 77
N — N-CHj-C-CH2-N N ί 'A
^ X_ F
F
Esimerkki R18 Sp., °C
10 _ 25 4-klorofenoksi 105 - 109 15 ?H /v N — N-CH2-C-CH2-N —N ί ^ An ^hD^A^r··
Cl 20
Esimerkki R18 Sp., °C
26 syano 136 - 138 25 _____
Useat niistä substituoiduista triatsoleista, joita tarvitaan lähtöaineiksi edellä esitettyjen yhdisteiden synteeseihin, ovat uusia ja ne valmistettiin esimerkin 1 •V 30 loppuosassa selostetun menetelmä mukaan, käyttäen 4-tri- fluorimetoksikanelinitriilin tilalla sopivaa substituoitua i **; kanelinitriiliä: 23 8 6 1 77 Lähtöaine esimerkille n:o Sp., °C Alaviite 6 ja 9 178 - 180 10 5 7 11 8 2, 12 11 150 - 152 14 12 95 - 101 14 13 3, 15 10 14 4, 15 15 5, 15 16 6, 15 17 7, 16 18 8, 17 15 19 153 - 155 17 20 167 - 172 18 21 161 - 163 19 22 110 - 111 17 24 9, 20 20 25 116 - 177 18
Alaviitteet: NMR-tiedot (δ-arvot suhteessa TMS:ään) deute-rokloroformissa: (s = singletti, d = dubletti, t = trip-25 letti, q = kvartetti, m = multipletti ja b = leveä.
1. 8,05 (bs, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,2 (d, 2H), 7,05 (d, 1H) ja 6,05 (tt, 1H) 2. 8,38 (bs, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,08 (d, 1H) ja 6,3 (t, 1H) - 30 3. 9,1 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (d, 1H) ja 4,6 (m, 1H) :.‘-r 4. 8,1 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 1H), 3,5 (m, 4H) V · ja 2,1 (s, 3H) 5. 8,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,4 (d, . 35 2H), 7,3 (d, 1H), 6,9 (d, 1H) ja 3,7 (m, 1H) 24 861 77 6. 7,3 - 8,0 (m, 8H) ja 8,4 (s, 1H) 7. 8,1 (s, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 7H), 7,0 (d, 1H), 4,3 (m, 2H) ja 3,2 (s, 3H) 8. 8,2 (s, 1H), 7,69 - 6,82 (m, 6H), 4,76 (d, 2H) ja 5 3,46 (t, 1H) 9. ei tunnistettu 10. Esimerkeissä 6 ja 9 tarvittava kanelinitriili saa tiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 4-(2,2,2-trifluorietoksi)bentso-10 nitriiliä (42 g) tolueenissa (150 ml), käsiteltiin argon-ilmakehässä di-isobutyylialuminiumhydridin (280 ml, 1,5 M liuosta tolueenissa) kanssa 20 minuutin ajan. 25 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin varovasti seos, jossa oli metanolia (80 ml) ja tolueenia 15 (150 ml), ja sitten 2 N suolahappoa (250 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, vesikerros uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin sitten ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy oli 4-(2,2,2-trifluorietoksi)bentsaldehy-20 diä; NMR: 9,95 (s, 1H), 7,5 (s, 4H) ja 4,47 (q, 2H). Tämä aldehydi muutettiin 4-(2,2,2-trifluorietoksi)kanelinit-riiliksi esimerkissä 1 selostetun menetelmän mukaisesti.
11. Esimerkissä 7 tarvittava kanelinitriili saatiin esimerkin 1 loppuosassa kuvatulla menetelmällä, aloitta- 25 maila 4-(1,1,2,2-tetrafluorietoksiJaniliinista 4-metoksi-aniliinin sijaan.
12. Esimerkissä 8 tarvittava kanelinitriili saatiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli 4-hydroksikanelihappoa (20 g) tet-30 rahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia (29,5 g) vedessä (100 ml). Seosta kuumennettiin 30 °C:seen ja sekoitettiin voimakkaasti. Kloori-difluorimetaania johdettiin hitaasti seokseen 2 tunnin ajan ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 29,5 g natrium-\ 35 hydroksidia vedessä (50 ml), ja kaasun lisäystä jatkettiin 25 861 77 vielä 2 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja lisättiin vettä (100 ml). pH säädettiin suolahapolla arvoon 2 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Jäännös sekoitettiin kloroformissa, liuos suoda-5 tettiin ja liuottimet haihdutettiin. Jäännöstä (3 g) kuumennettiin palautusjäähdytyksellä metyleenikloridissa, ja klorosulfonyyli-isosyanaattia (2 g) lisättiin tipoittain. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä 2 tuntia, lisättiin dimetyyliformamidia (3 ml) tipoittain ja seosta 10 kuumennettiin palautusjäähdytyksellä vielä tunnin ajan.
Liuos lisättiin ylimäärään natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,3 g 4-(difluorimetoksi)kanelinit-riiliä keltaisena öljynä, joka käytettiin ilman puhdistus-15 ta.
13. Esimerkin 10 kanelinitriili saatiin seuraavasti: 4-hydroksikanelinitriili alkyloitiin 2-bromietano- lilla vastaavanlaisella menetelmällä kuin mikä on kuvattu esimerkkiin 24 tarvittavan kanelinitriilin valmistamisek-20 si, jolloin saatiin 4-(2-hydroksietoksi)kanelinitriiliä. Tätä yhdistettä (45 g) sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli tetrahydrofuraania (20 ml) ja kloroformia (30 ml), ja jäähdytettiin asetoni/kiinteä hiilidioksidi-seoksessa ar-gonilmakehässä ja dietyyliaminorikkitrifluoridia (4,9 g) 25 lisättiin injektioruiskulla. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja kaadettiin seokseen, jossa oli kloroformia ja kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Kloroformiuute erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös osoittautui ohutkerros-30 kromatografian mukaan 4-(2-fluorietoksi)kanelinitriilik- si, joka sisälsi 10 - 15 % lähtöainetta. Tämä raaka tuote käytettiin ilman myöhempiä puhdistuksia.
14. Esimerkeissä 11 ja 12 tarvittava kanelinitriili saatiin 4-( 2,2,3,3-tetrafluoripropoksi )bentsaldehydistä ja 35 4-( 2,2,2-trifluori-l-metyylietoksi )bentsaldehydistä vas- 1 • « · · 26 861 77 taavasti samalla menetelmällä kuin on kuvattu esimerkeissä 6 ja 9.
15. Esimerkeissä 13, 14, 15 ja 16 tarvittavat kaneli-nitriilit saatiin 2,2,2-trifluorietyyliamiinista, 1-aset- 5 yylipiperatsiinista, morfoliinista ja 4-kloroaniliinista vastaavasti menetelmällä, joka on kuvattu kanelinitriilin valmistamiseksi esimerkkiä 17 varten.
16. Esimerkissä 17 tarvittava kanelinitriili saatiin seuraavasti: 10 Liuos, jossa oli dietyylisyanometyylifosfonaattia (20 g) dimetoksietaanissa (20 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (6,4 g) dimetoksietaanissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4-15 karboksibentsaldehydiä (20 g) dimetoksietaanissa (20 ml) ja dimetyyliformamidissa (30 ml). Lisäyksen lopussa liuosta sekoitettiin tunnin ajan, ja sitten se jaettiin etyyliasetaatin ja 2 N suolahapon kesken. Orgaaninen uute erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti kyllästetyl-20 lä suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös, joka kiteytettiin metanolilla trituroimalla, oli 4-karboksikanelinitriiliä; sp. 286 - 289 °C.
Tätä happoa (5 g) kuumennettiin palautusjäähdytyksellä tionyylikloridin (10 ml) kanssa 3 tuntia, sitten se 25 haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etyyliase-taatti/heksaanista (tilavuus 1:1), jolloin saatiin 4-klo-roformyylikanelinitriiliä; sp. 155 - 157 °C.
Tätä kloroformyyliyhdistettä (1,2 g) kuumennettiin palautusjäähdytyksellä kloroformin (20 ml) ja pyridiinin 30 (10 ml) kanssa 30 minuuttia, jäähdytettiin ja lisättiin liuos, jossa oli N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoributyyli)-N-metyyliamiinia (1,2 g) kloroformissa (10 ml). Seosta se-.1·1 koitettiin tunnin ajan, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen ker-35 ros erotettiin, pestiin kahdesti 2 N suolahapolla, kahdes- 27 861 77 ti vedellä ja kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännöksen, 4-[N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoributyyli)-N-metyylikarbamoyyli]-kanelinitriilin, NMR-tiedot olivat: 7,6 - 7,4 (m, 5H), 6,0 5 (d, 1H), 4,3 (m, 2H) ja 3,1 (s, 1H), ja sitä käytettiin ilman lisäpuhdistuksia.
17. Esimerkeissä 18, 19 ja 22 tarvittavat kanelinitrii-lit saatiin propargyylibromidista, syklopentyylipromidista ja 1-bromobutyraatista vastaavasti samalla menetelmällä 10 kuin on kuvattu esimerkkiä 24 varten.
18. Esimerkissä 20 tarvittava kanelinitriili saatiin seuraavasti:
Dietyylisyanometyylifosfonaattia (125 g) lisättiin 20 minuutin ajan sekoitettuun suspensioon, jossa oli nat-15 riumhydridiä (3,5 g 57-%:ista dispersiota pestynä öljyttö-mäksi) tetrahydrofuraanissa (75 ml) ja dimetyyliformami-dissa (25 ml), argonilmakehässä alle 5 °C:ssa. 3 minuutin aikana lisättiin liuos, jossa oli 4-(4-klorofenoksi)bents-aldehydiä (16,2 g) tetrahydrofuraanissa (15 ml), ja reak-20 tioseos jätettiin huoneen lämpötilaan yön yli. Sitten se kaadettiin etyyliasetaattiin ja veteen, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin, ja liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin keskipainenestekromatografiällä, jolloin saatiin 4-(4-25 klorofenoksi )kanelinitriiliä; NMR 7,75 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 6,92 (m, 4H) ja 5,70 (d, 2H).
Esimerkin 25 kanelinitriili valmistettiin samalla tavoin käyttäen 3-(4-klorofenoksi)bentsaldehydiä.
19. Esimerkissä 21 tarvittava kanelinitriili saatiin 30 seuraavasti: 2-fluori-5-trifluorimetyylipyridiiniä (115 g) ja kiinteää p-hydroksibentsaldehydin kaliumsuolaa (105 g) [Suter et ai., J. Amer. Chem. Soc. 53, s. 1 567 (1931)] sekoitettiin dimetyylisulfoksidissa (100 ml) 80 - 90 °C:ssa 35 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin metyleeni- 28 86 1 77 kloridin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella (3 kertaa), laimealla suolahapolla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 5 kiteytettiin jäähdyttämällä vedettömässä etanolissa 20 tuntia, jolloin saatiin 4-(5-trifluorimetyylipyrid-2-yyli-oksi)bentsaldehydiä; sp. 31 - 33 °C. Tämä bentsaldehydi muutettiin vastaavaksi kanelinitriiliksi esimerkin 1 loppuosassa kuvatulla menetelmällä.
10 20. Esimerkissä 24 tarvittava kanelinitriili saatiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli natriumhydridiä (0,9 g 50 - 55-%:ista suspensiota, pesty öljyttömäksi 60 - 80 °C:ssa kiehuvalla petrolilla) N-metyylipyrrolidonissa (20 ml), käsi-15 teltiin liuoksella, jossa oli 4-hydroksikanelinitriiliä (2,9 g) N-metyylipyrrolidonissa (20 ml). Kun oli sekoitettu 10 minuuttia, lisättiin 1-bromi-1-metyylipropioniamidia (4,15 g) yhdellä kertaa ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, kaadettiin veteen ja uutettiin 3 20 kertaa etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin kahdesti 2,5 N natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä kahdesti ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin 4-(l-karbamoyyli-l-metyylietoksi)kanelinitriiniä valkoisena kiinteänä aineena; sp. 128 - 130 °C.
25 Esimerkin 23 yhdisteen valmistuksessa käytetty 3- C4—(1-karbamoyylipropoksiJstyryyli]-1,2,4-triatsoli val-• mistettiin seuraavasti: 3-[4-(1-karbamoyylipropoksi)styryyli]-1,2,4-triat-solia (0,5 g; valmistettu kuten välituote esimerkissä 30 22), väkevää ammoniakkia (5 ml) ja etanolia (10 ml) lai tettiin Carius-putkeen ja kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla 20 minuutin ajan. Putki jäähdytettiin asetoni/-kiinteä hiilidioksidi-liuoksessa ja suljettiin, ja sitten : sitä kuumennettiin 110 °C:ssa 24 tuntia. Putki jäähdytet- 35 tiin ja avattiin, ja sisältö haihdutettiin kuiviin, joi- 29 861 77 loin saatiin haluttua 3-[4-(l-karbamoyylipropoksi)styryy-li]-1,2,4-triatsolia, joka kiteytettiin metanolista; pehmentyi 50 °C:ssa ja sp. oli noin 150 °C.
Esimerkit 27 - 33 5 Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin, käyt täen sopivaa substituoitua triatsolia 3-(4-trifluorimetok-sistyryyli)-l,2,4-triatsolin asemesta, ja sopivaa ketonia 2,4-difluori-alfa-(1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenoninase-mesta, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet:
10 OH
N- N-CH,-C-CH,-N — N /T^V R21
Az
Q
R20 15
Esimerkki R19 R20 Z R21 Sp., °C
27 Cl Cl CR19 0CF3 159 - 161 20 28 - Cl N OCH2CF3 138 - 140 29 H CN CR19 CF3 212 - 213 30 H CN CR19 Cl 228 - 230 31 H CN CR19 F 252 - 254 32 H CN CR19 Br 208 - 210 . 25 33 F F CR19 N02 112 - 115
Useat substituoidut triatsolit, joita tarvitaan lähtöaineina edellä esitettyjen yhdisteiden synteeseihin, 30 ovat uusia, ja ne valmistettiin esimerkin 1 loppuosassa kuvatulla menetelmällä käyttäen sopivaa substituoitua ka-nelinitriiliä 4-trifluorimetoksikanelinitriilin asemesta.
30 86 1 77 Lähtöaine esimerkille n:o Sp., °C Alaviite 29 141 - 143 5 28 178 - 180 30 178 - 182 31 140 - 143 32 213 - 214 33 1 10__
Alaviite: 1. NMR DMSO-d6-liuoksessa: 6 8,1 (m, 4H), 7,7 (d, 1H) ja 7,4 (d, 1H).
15 2,4-dikloorifenyyli-alfa-( 1,2,4-triatsol-l-yyli )- asetofenonia, jota käytettiin lähtöaineena esimerkissä 27, valmistettiin seuraavasti:
Alfa-2,4-triklooriasetofenonia (20 g) liuotettiin asetonitriiliin (25 ml) ja lisättiin tipoittain palautus-20 jäähdytyksellä lämmitettävään liuokseen, jossa oli 1,2,4-triatsolia (6,2 g) ja kaliumkarbonaattia (13,4 g) aseto-nitriilissä (25 ml). Kun lisäys oli päättynyt, liuoksen annettiin jäähtyä ja sitä sekoitettiin 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden 25 kesken. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin redusoidussa paineessa ja jäännös kromatogra-foitiin K60-piidioksidikolonnissa etyyliasetaatilla eluoi-30 den, jolloin saatiin 2,4-dikloori-alfa-(1,2,4-triatsol-l-yyli )asetofenonia, jonka sp. etyyliasetaatti/petrolieette-ristä (kp. 60 - 80 °C) kiteyttämisen jälkeen oli 116 - 117 °C.
Esimerkeissä 30 - 33 lähtöaineena käytettyä 4-sya-35 no-alfa-(1,2,4-triatsol-l-yyli)asetofenonia valmistettiin 31 86177 seuraavasti:
Liuos, jossa oli bromia (110 g) kloroformissa (20 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-syanoasetofenonia (10 g) kloroformissa (90 ml). Kun 5 lisäys oli päättynyt, liuosta sekoitettiin % tuntia, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti natriumkarbonaattiliuok-sella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin redusoidussa paineessa ja jäännös oli alfa-bromi-4-syanoasetofenonia; NMR deuterokloroformissa: 8,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H) ja 4,7 10 (s, 2H).
1,2,4-triatsolia (9,2 g) ja kaliumkarbonaattia (18,5 g) suspendoitiin vedettömässä asetonissa (60 ml), jäähdytettiin jäissä ja sekoitettiin, jona aikana lisättiin liuos, jossa oli alfa-bromi-4-syanoasetofenonia (10 15 g) vedettömässä asetonissa (80 ml). Kun lisäys oli päättynyt, liuosta sekoitettiin jäissä vielä h tuntia, sitten se kaadettiin 0,1 M suolahappoon (600 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin kahdesti vedellä ja kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivat-20 tiin ja suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin.
Jäännös puhdistettiin kromatografialla K60-piidioksidiko-lonnissa eluoimalla kloroformin ja metanolin seoksilla (tilavuuksilla 95:5, 90:10 ja 50:50), jolloin saatiin haluttua lähtöainetta, 4-syano-alfa-(1,2,4-triatsol-l-yyli)-• 25 asetofenonia, joka kiteytettiin etyyliasetaatista; sp. 210 : ··; - 214 °C.
: Esimerkki 34 l-(2,4-difluorifenyyli)-2-[3-(4-hydroksistyryyli)- 1,2,4-triatsoli-l-yyli]-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-30 etanolia (710 mg) liuotettiin N-metyylipyrrolidoniin (10 ml? kuivattu molekyyliseulan päällä), ja lisättiin vähitellen natriumhydridiä (57-%:inen öljydispersio; 75 mg).
: Kun vedyn kehitys oli loppunut, lisättiin p-klooribentsyy- likloridia (300 mg) ja seosta sekoitettiin 80 °C:ssa 3 35 tuntia ja sitten 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio- 32 861 77 seos kaadettiin 0,1 N suolahappoon ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin peräkkäin vedellä, 0,5 N natriumhydroksidiliuoksella (kahdesti), vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja suodatettiin sitten ve-5 dettömän natriumsulfaatin läpi. Suodos haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin keskipainenestekromatografialla eluoiden kloroformilla, jolloin saatiin 2-[3-(4-p-kloori-bentsyylioksistyryyli )-1,2,4-triatsol-l-yyli] -1-(2,4-di-f luorifenyyli )-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )etanolia, 10 joka kiteytettiin dietyylieetteri/etyyliasetaatti/petroli- eetteristä; sp. 103 - 106 °C.
4-hydroksistyryylilähtöainetta, jota on käytetty edellä esitetyssä menetelmässä, saatiin seuraavasti:
Esimerkin 1 loppuosassa kuvattu menetelmä toistet-15 tiin, käyttäen 4-metoksikanelinitriiliä 4-trifluorimetok- sikanelinitriilin asemesta, jolloin saatiin 3-(4-metoksi-styryyli)-l,2,4-triatsolia.
Sitten toistettiin menetelmä, joka on kuvattu esimerkin 1 ensimmäisessä osassa, käyttäen tätä 3-(4-metoksi-20 styryyli)-l,2,4-triatsolia 3-(4-trifluorimetoksistyryy- li)-l,2,4-triatsolin asemesta, jolloin saatiin l-(2,4-di-fluorifenyyli)-2-[3-(4-metoksistyryyli)-1,2,4-triatsol-l-yyli] -1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)etanolia; sp. 150 -152 °C.
25 Tätä tuotetta (3,3 g) liuotettiin jääetikkahappoon (75 ml), lisättiin 48-%:ista bromivetyhappoa (75 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä argonilmake-hässä 2 tuntia. Liuottimet haihdutettiin redusoidussa paineessa, jäännös otettiin talteen kloroformiin (400 ml) ja 30 veteen (50 ml) ja seoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä kiinteää natriumbikarbonaattia. Orgaaninen kerros erotettiin ja suodatettiin kiinteän vedettömän natriumsulfaa-tin läpi. Neutraloitu reaktioseos uutettiin samalla tavalla toisen kerran kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdis-35 tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua 33 861 77 4-hydroksistyryylilähtöainetta; NMR deuterokloroformissa: 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,5 - 6,6 (m, 9H), 5,8 (bs, 1H) ja 4,9 - 4,6 (m, 4 H).
Esimerkki 35 5 Esimerkissä 34 kuvattu menetelmä toistettiin käyt täen 2-bromietanolia p-klooribentsyylin asemesta, jolloin saatiin 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-[3-(4-hydroksietoksi]-styryyli )-1,2,4-triatsol-l-yyli] -1-( 1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)etanolia; sp. 152 - 155 °C.
10 Esimerkki 36
Liuosta, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-2,3-epoksi-1- [3-( 4-tri f luorimetyylistyryyli )-1,2,4-triatsol-1-yyli]propaania (3,31 g) dimetyyliformamidissa, käsiteltiin triatsolilla (0,85 g) ja kuumennettiin höyryhauteella 15 2 k tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä piidioksidilla eluoiden etyyliasetaatti/metanolilla (tilavuu-20 deltaan 95:5), ja öljy kiteytettiin etyyliasetaatti/hek-saanista, jolloin saatiin 1-(2,4-difluorifenyyli)-l-[3-(4-trifluorimetoksistyryyli )-1,2,4-triatsol-l-yyli] -1-( 1, -. .*. 2,4-triatsol-l-yylimetyyli)etanolia; sp. 151 - 153 °C; joka oli sama kuin esimerkissä 1 saatu.
•25 Epoksipropaanilähtöainetta, jota käytettiin edellä esitetyssä menetelmässä, saatiin seuraavasti:
Natriumhydridi (2,05 g 55-%:ista öljydispersiota) pestiin öljyttömäksi petrolieetterillä (kp. 60 - 80 °C) ja suspendoitiin asetonitriilissä, ja suspensioon lisättiin 30 vähitellen 10 minuutin aikana 3-(4-trifluorimetoksistyryy-'·· li )-l, 2,4-triatsolia (10,88 g), joka oli valmistettu kuten • : t on selostettu esimerkissä 1. Seosta sekoitettiin 20 mi- ./· nuuttia ja se jäähdytettiin 0 °C:seen, ja sitten lisättiin 15 minuutin aikana liuos, jossa oli alfa-bromi-2,4-difluo-35 riasetofenonia (20 g) asetonitriilissä (35 ml). Syntyneen 34 8 6 1 77 liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 18 tuntia, sitten se kaadettiin 0,15 M suolahappoon ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haidu-5 tettiin kuiviin. Jäännös jähmettyi seisoessaan ja se kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 2,4-difluori-alfa-[3-(4-trifluorimetyylistyryyli)-1,2,4-triatsol-l-yy-li]asetofenonia; sp. 127 - 135 °C.
Natriumhydridi (0,38 g 55-%:ista öljydispersiota) 10 pestiin öljyttömäksi petrolieetterillä (kp. 60 - 80 °C) ja suspendoitiin kuivassa dimetyyliformamidissa (25 ml) ar-gonilmakehässä. Lisättiin trimetyylioksosulfoniumjodidia (2,19 g) ja kun vedyn kehitys oli loppunut, seosta sekoitettiin k tuntia, sitten lisättiin liuos, jossa oli edellä 15 kuvattua asetofenonia (2,6 g) kuivassa dimetyyliformamidissa (12 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 55 °C:ssa 1,25 tuntia, sitten se kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua 20 epoksipropaanilähtöainetta vaalean ruskeana öljynä, joka käytettiin ilman lisäpuhdistuksia.
Esimerkki 37 • ' Seosta, jossa oli l-(2,4-difluorifenyyli)-2-(3- formyyli-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yyli-25 metyyli)etanolia (0,6 g) p-metoksibentsyylitrifenyylifos-foniumkloridia (1,68 g), kaliumkarbonaattia (0,5 g) ja metanolia (10 ml), lämmitettiin 60 - 70 °C:ssa 2 tuntia ja jätettiin sitten huoneen lämpötilaan 20 tunniksi. Reaktio-seos suodatettiin, erotetut kiinteät aineet pestiin meta-30 nolilla ja yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin keskipainenestekromatogra-fialla piidioksidilla eluoiden kloroformilla, jolloin saa-.· tiin 1-( 2,4-difluorifenyyli)-2-[3-(4-metoksistyryyli )- 1,2,4-triatsol-l-yyli]-1-(1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli ) -35 etanolia; sp. 150 -152 °C.
35 861 77 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(3-formyyli-l,2,4-triat-sol-l-yyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)etanolia, jota käytettiin lähtöaineena edellä esitetyssä menetelmässä, voidaan saada seuraavasti: 5 Natriumhydridiä (1,4 g 55-%:ista öljysdispersiota) pestiin öljyttömäksi sykloheksaanilla ja suspendoitiin kuivassa N-metyylipyrrolidonissa. Liuos, jossa oli 3-di-etoksimetyyli-1,2,4-triatsolia (5,0 g) [Browne, Australian J. Chemistry, (1971), 24:393] kuivassa N-metyylipyrrolido-10 nissa (25 ml), lisättiin injektioruiskulla sekoitettuun natriumhydridisuspensioon ja lisäyksen jälkeen, kun kaasun kehitys oli loppunut, lisättiin liuos, jossa oli 2-(2,4-difluorifenyyli)-2,3-epoksi-l-(1,2,4-triatsol-l-yyli)pro-paania (8,2 g) N-metyylipyrrolidonissa (50 ml). Reaktio-15 seos kaadettiin veteen (800 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml). Uutteet yhdistettiin, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin keskipainenestekromato-grafialla piidioksidilla eluoiden kloroformilla, jolloin saatiin 2-(3-dietoksimetyyli-l,2,4-triatsol-l-yylimetyy-20 li )-1-(2,4-difluorifenyyli)-1-(1,2,4-triatsol-l-yyli)eta- nolia; sp. 107 - 108 °C.
Tätä tuotetta (2,0 g) liuotettiin 2 N suolahappoon (25 ml) ja sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sitten se neutraloitiin kiinteällä natriumbikarbonaatilla 25 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytettiin vedettömällä dietyylieet-terillä trituroimalla, jolloin saatiin haluttua lähtöainetta; sp. 85 - 87 °C.
30
Claims (3)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 II N N-CH2-CR1 (OH) -CH,-N-— N // 1 / \\ R4^ R5 (II) 10 jossa R1 on halogeenipyridyyliryhmä tai fenyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu syaanilla, halogeenilla tai trifluori-fC^-C^J-alkoksilla; jompikumpi R4 tai R5 on vety ja toinen on styryyliryhmä, joka on substituoitu fenyyli-renkaassa yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, syaa-15 nilla tai nitroryhmällä, (Cj-C4)-alkyylillä, trifluorime- tyylillä, l-4-fluori-(C1-C6)-alkoksilla tai hydroksi-(Cj-C4)-alkoksiryhmällä, ryhmällä, jolla on kaava -CONR6R7, jossa R6 ja R7, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vety tai (C^-CgJ-alkyyli-, l-8-fluori-(Cj-C6)-al-20 kyyli- tai halogeenifenyyliryhmä, tai NR6R7 on morfolino-tai 4-[ (C2-C6)-alkanoyyli)]piperatsinoryhmä, tai jompikumpi R4 tai R5 on styryyliryhmä, joka on substituoitu ryhmällä, • jolla on kaava -0R9, jossa R9 on (C3-C8)-sykloalkyyliryhmä, f'*': (C2-C6)-alkynyyli-, aminokarbonyyli-(C1-C4 )-alkyyli- tai 25 (θ!~04)-alkoksikarbonyyli-(0χ-04)-alkyyliryhmä, halogeeni- fenyyliryhmä, halogeenifenyyli-(Cx-C4)-alkyyliryhmä tai (C!-C4)-halogeenialkyylipyridyyliryhmä, edellyttäen, että kun R1 on halogeenisubstituoitu fenyyliryhmä, on jompikumpi R4 tai R5 styryyliryhmä, jossa on vä-30 hintään yksi substituentti valittuna ryhmästä syaani, nitro, aminokarbonyyli-(0χ-04)-alkyyli, 1-4-fluori-(C1-C6)-al-. · koksi tai ryhmät, joilla on kaavat -CONR6R7 ja -OR9 kuten edellä määritetty, jossa R9 on mahdollisesti substituoitu ·* fenyyli, ja näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen val- 35 mistamiseksi, jotka sisältävät emäksisen substituentin, 3? 86177 tunnettu siitä, että a) epoksidi, jolla on kaava IV,
5 CHj-CR^CHa-N— N (IV) R5 joko sellaisenaan, tai muodostettuna in situ, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jolla on kaava V 10 N — NH (V) // Λ \ N' emäksen läsnäollessa; tai 15 b) epoksidi, jolla on kaava VI /,° N-N-CH2-CR1-CH, (VI) ,/,22 \ N->J 20 joko sellaisenaan, tai muodostettuna in situ, saatetaan reagoimaan 1,2,4-triatsolin kanssa, jolla on kaava VII, hn—.n (VII) r4-^n^r5 25 emäksen läsnäollessa; tai c) ketoni, jolla on kaava XI tai XII, R1-C0-CH2-N—N (XI)
30 R4Ah^R! :·>. N — N-CHj-COR1 (XII) ^ N ^ ;·' 35 38 861 77 saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava XIII tai XIV N—N-CH2Q (XIII) 5 Q-CH2-N— N (XIV) R4-^nAr5 10 vastaavasti, joissa Q on trifenyylifosfiinihalogenidi (Hai'.Ph3P*') tai trialkyylifosfiitti (R130)2P0-, (jossa R13 on (C^-Cg)-alempi alkyyliryhmä), joka Wittig-reagenssi voidaan valmistaa etukäteen tai valmistaa in situ.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(2,4- 15 difluorifenyyli)-2-[3-(4-trifluorimetoksistyryyli)-1,2,4- triatsol-l-yyli]-1-(1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)etanolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(2,4- 20 dif luorifenyyli )-2- [3-( 4-2,2,3,3-tetrafluoripropoksisty- ryyli)-1,2,4-triatsol-l-yyli]-1-(1,2,4-triatsol-l-yylime-tyyli)etanolin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään vastaavasti substituoituja lähtöaineita. 39 861 77
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8422415 | 1984-09-05 | ||
| GB848422414A GB8422414D0 (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Antifungal azole compounds |
| GB848422415A GB8422415D0 (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Antifungal azole compounds |
| GB8422414 | 1984-09-05 | ||
| GB858508111A GB8508111D0 (en) | 1985-03-28 | 1985-03-28 | Antifungal azole compounds |
| GB8508111 | 1985-03-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853236A0 FI853236A0 (fi) | 1985-08-22 |
| FI853236L FI853236L (fi) | 1986-03-06 |
| FI86177B FI86177B (fi) | 1992-04-15 |
| FI86177C true FI86177C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=27262455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853236A FI86177C (fi) | 1984-09-05 | 1985-08-22 | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925863A (fi) |
| EP (1) | EP0174769B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6172767A (fi) |
| AT (1) | ATE69606T1 (fi) |
| AU (1) | AU588247B2 (fi) |
| DE (1) | DE3584707D1 (fi) |
| DK (2) | DK163920B (fi) |
| ES (3) | ES8706126A1 (fi) |
| FI (1) | FI86177C (fi) |
| HU (1) | HU194187B (fi) |
| IE (1) | IE58738B1 (fi) |
| IL (1) | IL76179A (fi) |
| MX (1) | MX9202964A (fi) |
| NO (1) | NO164094C (fi) |
| NZ (1) | NZ213353A (fi) |
| PT (1) | PT81094B (fi) |
| YU (1) | YU44520B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989006227A1 (en) * | 1987-12-28 | 1989-07-13 | The Dow Chemical Company | Phenoxyphenoxypropionates, intermediates thereof and methods of preparation |
| GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| TW211006B (fi) * | 1990-08-24 | 1993-08-11 | Mochida Pharm Co Ltd | |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| TW218017B (fi) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JPH069624A (ja) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | Ikeda Mohandou:Kk | トリアゾール誘導体 |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| DE4408083C1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-01-26 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Fluoralkoxyzimtsäurenitrilen |
| GB9415617D0 (en) * | 1994-08-02 | 1994-09-21 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compound |
| GB9415544D0 (en) * | 1994-08-02 | 1994-09-21 | Zeneca Ltd | Chemical process and intermediates |
| DE19520597A1 (de) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Bayer Ag | Mercapto-bis-triazole |
| GB2400848B (en) * | 2002-02-12 | 2005-06-22 | Fdc Ltd | Novel anti-fungal agents |
| KR100572996B1 (ko) * | 2003-08-12 | 2006-04-25 | 한국화학연구원 | 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법 |
| CN101495473A (zh) | 2006-07-24 | 2009-07-29 | 巴斯夫欧洲公司 | 唑基甲基环氧乙烷，它们在防治植物病原性真菌中的用途和包含它们的组合物 |
| CN101490043A (zh) | 2006-07-25 | 2009-07-22 | 巴斯夫欧洲公司 | 唑基甲基环氧乙烷及其在防治植物病原性真菌中的用途和包含它们的试剂 |
| WO2008077724A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Basf Se | Azolylmethyloxirane, ihre verwendung zur bekämpfung von pflanzenpathogenen pilzen sowie sie enthaltende mittel |
| US20110237633A1 (en) * | 2008-12-11 | 2011-09-29 | Bijoy Panicker | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| AR228764A1 (es) * | 1980-12-20 | 1983-04-15 | Bayer Ag | 1-azolil-3,3-dimetilalcan(c3-4)-2-onas y-2-oles,sustituidos,procedimiento para su produccion y composiciones protectoras de plantas fungicidas y reguladoras del crecimiento de las plantas a base de dichos compuestos |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| GR79307B (fi) * | 1982-06-09 | 1984-10-22 | Pfizer | |
| US4510148A (en) * | 1982-06-12 | 1985-04-09 | Pfizer Inc. | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents |
| DE3228870A1 (de) * | 1982-08-03 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| US4466974A (en) * | 1982-11-16 | 1984-08-21 | Pfizer Inc. | Bistriazole antifungal agents |
| GB8301699D0 (en) * | 1983-01-21 | 1983-02-23 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB8305377D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| GB8307232D0 (en) * | 1983-03-16 | 1983-04-20 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
| EP0122452A1 (en) * | 1983-03-18 | 1984-10-24 | Schering Corporation | Triazolyl- and imidazolyl-substituted fluoroalkane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3315808A1 (de) * | 1983-04-30 | 1984-10-31 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antivirale mittel |
-
1985
- 1985-08-16 IE IE202285A patent/IE58738B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 FI FI853236A patent/FI86177C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 AU AU46538/85A patent/AU588247B2/en not_active Ceased
- 1985-08-26 IL IL76179A patent/IL76179A/xx unknown
- 1985-08-27 AT AT85306063T patent/ATE69606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 EP EP85306063A patent/EP0174769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-27 DE DE8585306063T patent/DE3584707D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-30 DK DK398685A patent/DK163920B/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 DK DK398685A patent/DK163920C/da active
- 1985-09-02 YU YU1380/85A patent/YU44520B/xx unknown
- 1985-09-04 ES ES546711A patent/ES8706126A1/es not_active Expired
- 1985-09-04 HU HU843343A patent/HU194187B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 JP JP60194024A patent/JPS6172767A/ja active Granted
- 1985-09-04 NO NO853477A patent/NO164094C/no unknown
- 1985-09-04 NZ NZ213353A patent/NZ213353A/xx unknown
- 1985-09-05 PT PT81094A patent/PT81094B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-16 ES ES557393A patent/ES8801826A1/es not_active Expired
- 1987-02-16 ES ES557394A patent/ES8801827A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-02-16 US US07/156,017 patent/US4925863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-17 MX MX9202964A patent/MX9202964A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86177C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| FI78692C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara triazolfoereningar. | |
| DE69231661T2 (de) | Antifungizide trisubstituierte tetrahydrofurane | |
| DE3852477T2 (de) | Tri- und tetrasubstituierte Oxetane und Tetrahydrofurane und deren Zwischenprodukte. | |
| EP0106515B1 (en) | Triazole anti-fungal agents | |
| PT89195B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de triazole uteis como agentes anti-fungicos | |
| KR870001379B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
| HU195647B (en) | Fungicide composition containing triazol derivatives and process for producing the active agents | |
| JPH0533702B2 (fi) | ||
| DE3202613A1 (de) | Antimykotische mittel | |
| RU2703997C1 (ru) | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью | |
| DE69703403T2 (de) | Triazole enthaltende antifungizide Mittel | |
| NO830655L (no) | Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel | |
| CA2145458A1 (en) | Triazole compound and production process and use thereof | |
| AU711157B2 (en) | Novel optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same | |
| FI74280B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara azolderivat. | |
| DK157134B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte | |
| CZ289586B6 (cs) | Azolové sloučeniny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| HU197729B (en) | Process for producing triazol- and imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS246097B2 (cs) | Fungicidní prostředek pro použití v zemědělství a způsob výroby účinných látek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ZENECA LIMITED |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZENECA LIMITED |