NO164094B

NO164094B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive azolforbindelser.

Info

Publication number: NO164094B
Application number: NO853477A
Authority: NO
Inventors: Richard William Bayles; Francis Thomas Boyle; Michael Barry Gravestock; John Michael Wardleworth
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1984-09-05
Filing date: 1985-09-04
Publication date: 1990-05-21
Also published as: FI86177C; ES546711A0; DK163920B; PT81094B; ES557393A0; IE58738B1; HUT40423A; EP0174769A1; ES8706126A1; AU4653885A; JPS6172767A; NO853477L; HU194187B; MX9202964A; NO164094C; AU588247B2; FI853236A0; ES557394A0; DK398685A; IL76179A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye terapeutisk aktive triazolforbindelser med formel (II)

hvor R<1> er en halogen-pyridylrest eller en fenylrest eventuelt substituert med cyano, halogen eller trif luor-C^-C^-alkoksy;

én av R<4> og R<5> er hydrogen og den andre er en styrylrest som er substituert i fenylringen derav med et eller flere halogenatomer, cyano eller nitrorester, en C^- C& alkyl, trifluormetyl, 1-4 fluor-C^-Cg-alkoksy eller hydroksy-Ci~C4-alkoksyrest, en rest med formelen -CONR<6>R<7> hvori R<6> og R<7>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, C-^- Cq alkyl eller 1-8 fluor-Cj^-Cg-alkyl, eller halogenfenyl, eller NR<6>R<7> er en morfolino-

eller 4-(C2-C6) alkanoyl) -piperazinorest, eller R<5> er. en styrylrest substituert med en rest med formelen -OR<9>, hvori R<9>

er en C3-C8 cykloalkylrest, C2-C6 alkynyl, aminokarbonyl-C1-<C>4-alkyl eller C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkylrest, en halogenfenylrest, en halogenfenyl C1-C4-alkylrest eller en C1-C4-halogenalkyl-pyridylrest;

forutsatt at når R<1> er en halogensubstituert pyridylrest, er én av R<4> og R<5> en styrylrest som inneholder minst én substituent valgt fra cyano, nitro, aminokarbonyl-C1-C4-alkyl, 1-4-fluor-Cj^-Cg-alkoksy og rester med formelen -CONR<6>R<7> og -OR<9> som definert ovenfor, hvori R<9> er eventuelt substituert fenyl;

og syreaddisjonssalter av slike forbindelser som inneholder en basisk substituent.

Europeisk patentsøknad nr. 81302146.6 beskriver azolyl-propanolderivativer med formel I hvori R er alkyl, cykloalkyl, aryl eller aralkyl, som alle eventuelt kan være substituerte,

og A<1> og A<2> er imidazolyl eller 1,2,4-triazol-l-yl rester, samt

deres syreaddisjonssalter, metallkomplekser, etere og estere, og beskriver bruken av slike forbindelser som farmasøytiske og agrikulturelle fungicider, og som plantevekstregulatorer.

Britisk patentsøknad nr. 2.099.818A beskriver spesielt forbindelsen med formel I hvori R er en 2,4-difluorfenyl rest, og dens farmasøytiske og veterinærmedisinske fungicide anvendelse.

Egnede syreaddisjonssalter av forbindelser med formel II som inneholder en basisk substituent er f.eks. hydrokloridet, nitratet, sulfatet, acetatet og fosfatet.

Forbindelser med formel II kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man

a) omsetter et epoksyd med formel

enten som sådant, eller dannet in situ. med et 1,2,4-triazol

med formelen

i nærvær av en base; eller

b) omsetter et epoksyd med formelen

enten som sådant, eller dannet in situ. med et 1,2,4-triazol med formelen:

i nærvær av en base; eller

c) omsetter et keton med formel

eller med et Wittig-reagens med formel: eller henholdsvis, hvori Q er et trifenylfosfin-halogenid (Hal~ .Ph3P<+>") eller trialkylfosfit (R130)2PO-, (hvori R13 er C1-C6 lavere alkyl)rest, hvilket Wittig-reagens kan dannes forut eller dannes in situ.

Epoksyd med formel IV, hvori Y er nitrilo, som brukes som utgangsmateriale i den ovennevnte fremgangsmåte, kan fremstilles ved å omsette et nitril R<17>CN (XVII) hvori R<17> har alle de ovenfor angitte betydninger av R<4> eller R<5> bortsett fra hydrogen, med for eksempel etanol i nærvær av en syre under dannelse av en imidoester XVIII, som deretter omsettes med formylhydrazid, NH2.NH.CHO, under dannelse av et triazol XIX. Triazolet XIX omsettes så med et alfabromketon XX fremstilt ved bromering av et keton XXI og gir en blanding av azolylketoner XI (en av R<4> og R<5>=R<17>, og den andre = hydrogen) som ved omsetning med dimetyl sulfonium metylid eller dimetyloksosul-fonium-metylid gir et triazolepoksyd-utgangsmateriale med formel IV.

Epoksydet med formel VI som brukes som utgangsmateriale i den ovennevnte fremgangsmåte, kan fremstilles ved å bromere et metylketon XXXI, behandle bromketonet XXXII som derved oppnås med imidazol eller 1,2,4-triazol i nærvær av en base under dannelse av triazolketonet XXXIII, og omsette triazolketonet XXXIII med et Wittig-reagens med formel XXXIV hvori Q har den ovenfor angitte betydning. Det oppnådde olefin XXXV epoksideres deretter, f.eks. med m-klorperbenzosyre og gir det ønskede epoksyd utgangsmaterialet VI.

Alternativt kan epoksyd IV eller epoksyd VI, når R<2> og R<3 >begge er hydrogen, dannes in situ i reaksjonen fra det tilsvarende keton og dimetylsulfoniumjodid eller dimetyloksosulfonium-jodid.

Halogenforbindelsen med formel IX som brukes som utgangsmateriale i nevnte fremgangsmåte kan fremstilles ved å omsette et olefin XXXV med en hypohalogensyre på vanlig måte.

Halogenforbindelsen med formel VIII som brukes som utgangsmateriale i nevnte fremgangsmåte kan fremstilles på lignende måte som IX ved bruk av et tilsvarende keton istedet for metylketonet XXXI og omsette bromketonet som svarer til XXXII med et tilsvarende substituert azol istedet for imidazol eller 1,2,4-triazol.

Ketonene med formlene X og XII som brukes som utgangsmaterialer i den ovenfor nevnte prosess, kan fremstilles ved den samme generelle prosess som beskrevet ovenfor for fremstillingen av ketonet XI.

Wittig-reagensene med formlene XIII og XIV som brukes som utgangsmaterialer i ovennevnte prosess, kan fremstilles ved å omsette 1-klormetyl-l,2,4-triazol med enten trifenylfosfin som beskrevet i europeisk patent nr. 60222, eller med kaliumdietyl-fosfit.

Som omtalt ovenfor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen fungicide egenskaper som gjør dem anvendelige i behandling av candidose og dermatofytinfeksjoner hos mennesker.

Denne fungicide virkning mot Candida albicans. soppen som bevirker candidose, og Trichophyton menta<g>rophytes. var. quinkeanum. en soppkilde for ringrom, ble påvist som følger:

Hunmus på ca. 3Og vekt får injisert subkutant på en fredag 0,5mg oestradiolbenzonat. Den følgende mandag (dag 0) barberes de på ryggen og får så forsøksforbindelsene oralt. Deretter inokuleres de med Candida albicans i vagina og Tricho<p>hyton menta<g>ro<p>h<y>tes var. guinkeanum på ryggen og får deretter en andre dose av den samme forbindelse. Doseringen gjentas en gang daglig på dager 1-4. Den 7de dag vurderes hudforandringene visuelt og vaginalprøver tas for dyrking på agar. Grupper på 5 mus brukes, og forbindelser gis først i en konsentrasjon på 250mg/kg. Dosen reduseres så gradvis inntil en minimal effektiv dose (MED) finnes.

Ingen åpenbar toksisitet kunne observeres i disse MED'r.

3 forbindelser fra Europeisk patentsøknad nr- 122693 ble i samme in vivo test funnet å ha MED'r på større enn 50, 25 og 50 mg/kg henholdsvis. I et in vitro forsøk mot Candida albicans hadde disse forbindelser 50% effektive (IC50) doser på 0,25, 0,018 og 0,17xl0~<6> g/ml henholdsvis, og den ene forbindelse av den IC50 på 15 x IO"<6> g/ml.

Forbindelsene fremtilt ifølge foreliggende oppfinnelse er således mer effektive enn disse forbindelser.

Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler, hvori temperaturer er angitt i grader Celsius.

Eksempel 1

En blanding av 3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol (12,0 g), 2,4-difluor-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon

(10,5 g), trimetylsulfoksonium jodid (12,95 g), kalium hydroksyd (6,4 g) og tert-butyl alkohol (200 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp på et dampbad i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og den gjenværende gummi ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatet ble skilt fra, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert og løsningsmidlet ble fordampet og en brun gummi ble tilbake. Gummien ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av etylacetat som elueringsmiddel. Den resulterende gule gummi ble krystallisert to ganger fra etylacetat/heksan og ga .1-(2,4-difluorfenyl)-2-[3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol-l-yJ -1(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)étanol,som et blekt, kremfaryet faststoff, sm.p. 149-151°C.

3- (4-Trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol som brukes som utgangsmateriale i ovennevnte fremgangsmåte ble fremstilt som følger:-

4- Trifluormetoksyanilin (29,0 g) ble ved 0°C satt til konsentrert saltsyre (160 ml) og den tykke, hvite suspensjonen man derved fikk ble avkjølt til -5°C. Suspensjonen ble diazo-tert ved å tilsette en løsning av natriumnitrit (13,0 g) i vann (20 ml) over 20 minutter mens temperaturen ble holdt under 0°C. Etter 2 timer ved 0°C ble suspensjonen porsjonsvis satt til en løsning av kaliumjodid (40 g) og jod (60 g) i vann (260 ml) ved 10°C, og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Den således erholdte mørke løsning ble ekstrahert med dietyleter tre ganger, og de kombinerte eterekstrakter ble vasket i rekke-følge med natriumsulfit, vann og saltvann, og ga etter inndampning en gylden olje som ble destillert under vannpumpetrykk og ga 4-trifluormetoksy-jodbenzen som en lyserød væske, kokepunkt 107-8°C.

En løsning av 4-trifluormetoksyjodbenzen (39,28 g) i vannfri dietyleter (200 ml) ble satt dråpevis ved -70°C til n-butyl-litium (96 ml av en 1,6 M løsning i heksan) over 25 minutter. Løsningen ble rørt i 30 minutter, og så ble dimetylformamid (14,83 g) og vannfri eter (50 ml) tilsatt over 15 minutter. Etter 1 time fikk løsningen oppvarmes til -20°C og ble deretter hydrolysert ved tilsetning av 3N saltsyre (150 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med dietyleter. Eterekstrakten ble slått sammen, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, og løs-ningsmidlet ble inndampet og ga en gul olje. Destillasjon av denne oljen ga 4-trifluormetoksy benzaldehyd, kokepunkt 75-77°C/- 8 mm kvikksølv trykk.

Dietylcyanometylfosfonat (24,22 g) ble satt dråpevis til

en suspensjon åv natriumhydrid (3,28 g) i dimetoksyetan (190 ml) ved eller under 20°C. Etter at gassutviklingen var ferdig, ble 4-trifluormetoksybenzaldehyd (26,0 g) tilsatt over 15 minutter, og etter røring i 40 minutter, ble reaksjonsblandingen helt i vann (260 ml), det organiske sjiktet ble fordampet og det vandige sjiktet ble ekstrahert tre ganger med dietyleter. Eter-ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet og levnet en gul olje som krystalliserte etter henstand i flere timer.

Etter vask av det faste stoffet med petroleter (kokepunkt 60-80°C) ble det faste stoff skilt fra den resterende olje og ga et produkt omfattende 95% av transformen av 4-trifluormetoksykanelsyrenitril, n.m.r. i deuteriokloroform viste topper ved 5,86 ppm (1H, doublet), 7,1-7,67 pp. (5H, multiplet).

4-Trifluormetoksykanelsyrenitril (16,0 g) ble oppløst i en blanding av tørr kloroform (50 ml) og tørr metanol (18 ml). Etter kjøling av løsningen til 0°C ble en strøm av hydrogen-klorid ført gjennom løsningen inntil den var mettet, så ble løsningen holdt på 0-5°C i et kjøleskap i fire dager. Fordampning av løsningsmidlene ga et lyst gult, fast stoff som ble oppløst i absolutt etanol (90 ml) og behandlet med formylhydrazid (9,01 g) og trietylamin (23,0 g). Løsningen ble oppvarmet på et dampbad i tre og en halv time, så ble løsnings-midlene fordampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet og ga en orange olje, som ble renset ved kolonnekromatografi ved bruk av kiselgel og kloroform/metanol (92:8 v/v) som elueringsmiddel og ga 3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol, sm.p. 125-127°C.

Eksempel 2

En blanding av 4-trifluormetoksy-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)-acetofenon (1,4 g), 3-(4-trifluormetylstyryl)-1,2,4-triazol (1,24 g), trimetylsulfoksonium jodid (1,42 g), kaliumhydroksyd (0,7 g) og tert-butyl alkohol (30 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp på et dampbad i fire og en halv time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og filtrert, og løsningsmidlene ble inndampet og ga en brun gummi. Denne gummi ble renset, først ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av etylacetat, deretter etylacetat/metanol (9:1 v/v) som elueringsmiddel, etterfulgt av middels strekkvæskekromatografi ved bruk av en Merck Lobar kolonne, og kloroform/metanol (99,5:0,5 v/v), så kloroform/ metanol (99:1,0 v/v) som elueringsmiddel. Krystallisering av den resterende olje fra dietyleter ga 1-(4-trifluormetoksyfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-2- £3-(4-trifluormetylstyryl)-1,2,4-triazol-l-ylj etanol, som et hvitt fast stoff, sm.p. 193-195°C.

4-Trifluormetoksy-alfa-( 1, 1,4-triazol-l-yl)-acetofenon som ble brukt som utgangsmateriale i ovennevnte fremgangsmåte kan fremstilles som følger: En løsning av 4-(trifluormetoksy)jodbenzen (8,64 g) i tørr dietyleter (60 ml) ble satt dråpevis ved -65°C til n-butyl-litium (21 ml av en 1,6M løsning i heksan) over 20 minutter. Etter røring i ytterligere 20 minutter ble en løsning av acetal-dehyd (1,6 g) i 15 ml dietyleter tilsatt mens temperaturen ble holdt under -60°C. Man fortsatte å røre i 1 time, hvoretter temperaturen fikk stige til -30°C, og en blanding av 15 ml iseddik og 20 ml dietyleter ble tilsatt. Når man nådde romtem-peraturen, ble løsningen helt i vann, det organiske sjiktet skilt fra, og vasket med vann og deretter natriumbikarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat og filtrert, og løsnings-midlene ble inndampet og ga en lys gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel ved bruk av kloroform, deretter kloroform/etylacetat (7:3 v/v) som elueringsmiddel. Inndamp-ning av de riktige fraksjoner ga en farveløs olje som ble opp-løst i metylendiklorid (60 ml) og behandlet med pyridinium-klorkromat (7,53 g). Etter røring i 3 timer ble reaksjons-olandingen fortynnet med 100 ml dietyleter, og suspensjonen ble

filtrert gjennom en "Florosil" kiselgelpute. Fordampning av løsningsmidlet ga 4-trifluormetoksyacetofenon som en lysegul olje. N.m.r. i deuteriokloroform ga signaler ved 2,59 (3H, singlet) og 7,7 (4H, guartet).

En løsning av 4-trifluormetoksyacetofenon (2,6 g) i 50 ml kloroform ble behandlet med en løsning av 2,04 g brom i 25 ml kloroform over 1 time. Etter en ytterligere halvtime ble reak-, sjonsblandingen helt i vann, det organiske sjiktet skilt fra, vasket med vann og tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet til en lysegul olje som krystalliserte med henstand, (3,4 g). Dette faste stoff ble oppløst i 35 ml acetonitril og 1,64 g natriumtriazol ble tilsatt. Etter røring i en og en kvart time ble 3 ml iseddik tilsatt etterfulgt av vann, og den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Ekstraktene ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet og ga en brun gummi som ble renset ved kromatografi på kiselgel. ved bruk av etylacetat som elueringsmiddel. Fordampning av de riktige fraksjoner ga det ønskede 4-trifluormetoksy-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)aceto-fenon, sm.p. 98-101°C.

Eksempel 3

En blanding av 5-klorpyrid-2-yl(1,2,4-triazol-l-ylmetyl) - keton (1,8 g), 3-(4-trifluormetylstyryl)-1,2,4-triazol (1,94 g), trimetylsulfoksoniumjodid (1,96 g) og kaliumhydroksid (0,91 g) ble oppvarmet i 15 ml tert-butylalkohol i 24 timer ved 75°C, avkjølt og 30 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat, de organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med vann (2 x 50 ml), og deretter over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved middels trykk væskekromatografi ved bruk av K60 kiselgel med en gradient av 5% v/v etanol/heksan, som økte til 30% v/v etanol/heksan i løpet av separasjonen (1 time). Inndamp-ning av de riktige fraksjoner ga H5-klorpyrid-2-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-2- 3-(4-trifluormetylstyryl)-1,2,4-triazol-l-yl] etanol, sm.p. 159-161°C.

3- (4-Trif luormetylstyryl)-1, 2 ,4-triazol som ble brukt som ut-gangsmateriale i det ovennevnte eksempel kan fremstilles som følger: 4- Trifluormetylkanelsyrenitril (5 g) ble oppløst i er. blanding av 10 ml dietyleter og 5 ml absolutt etanol og rørt ved 0°C. Hydrogenkloridgass ble ført inn i løsningen i 1 time,

og den resulterende løsning fikk stå ved 5°C i 48 timer.

De resulterende hvite krystaller ble filtrert og vasket med eter og ga et hvitt fast stoff som ble oppløst igjen i 50 ml etanol. Denne løsningen ble behandlet i rekkefølge med 5 ml trietylamin og en løsning av 2 g formylhydrazid i 15 ml etanol og rørt i 2 timer ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og deretter inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann, etylacetatsjiktet ble så tørket med vandig magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Den resterende gummi ble oppvarmet ved 120°C i en time, så middelstrykk-kromatografert på K60 kiselgel ved bruk av kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga 3-(4-trifluormetylstyryl)-1,2,4-triazol, sm.p. 141-143°C.

5- Klorpyrid-2-yl-(1,2,4-triazol-l-yl-metyl)keton sanble brukt som utgangsmateriale i ovennevnte fremgangsmåte kan fremstilles som følger: 5-Klor-2-kloracetylpyridin (20 g) ble oppløst i 25 ml acetonitril og satt dråpevis til en tilbakeløpskokende løsning av 6,2 g 1,2,4-triazol og 13,4 g kaliumkarbonat i 25 ml acetonitril. Når tilsetningen var ferdig, fikk løsningen avkjøles og ble rørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket to ganger med vann og to ganger med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, resten ble kromatografert med K60 kiselgelkolonne under eluering med etylacetat som ga 5-klorpyrid-2-yl-l,2,4-triazol-l-ylmetyl keton, hvilket etter krystallisering fra etylacetat/petroleter (kokepunkt 60-80°C), hadde sm.p. 146-148°C..

Eksempel 4

Natriumhydrid (55% oljedispersjon) (0,4 g) ble satt til en løsning av 3-(4-cyanostyryl)-1,2,4-triazol (1,6 g) i dimetylformamid (20 ml). Etter at brusingen hadde opphørt, tilsattes en løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-2,3-epoksy-l-(1,2,4-triazol-1-yl)propan (1,9 g) i dimetylformamid (10 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 7 5°C i 5 timer og deretter rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (150 ml) og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kokepunkt 60-80°C) og ga 2-[3-(4-cyanostyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl metyl)etanol, sm.p. 189-91°C.

3- (4-Cyanostyryl)-1,2,4-triazol som ble brukt som utgangsmateriale i det ovenfor nevnte eksempel kan fremstilles som følger:

4- Cyanobenzaldehyd (25 g) og natriumacetat (15,6 g) ble satt til 50 ml eddiksyreanhydrid og oppvarmet ved 150°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat, deretter surgjort på nytt med 2N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det faste materiale som utfeltes etter surgjøringen og etylacetatekstrakten ble slått sammen og inndampet.til et brunt fast stoff (25 g). Det ovenfor nevnte faste stoff (12,5 g) ble satt til 50 ml tionylklorid og tilbakeløpskokt i en time. Løsningen ble inndampet og resten ble fordampet azeotropt med toluen og ga et lysebrunt fast stoff. Dette ble oppløst i 50 ml toluen og satt dråpevis til en isavkjølt, omrørt suspensjon av 7,1 g tiosemi-karbazid i 100 ml pyridin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og så inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml metanol, behandlet med en løsning av 3,6 g natrium i 50 ml metanol og rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst på nytt i vann og surgjort med 2N saltsyre, og det utfelte ble filtrert og ga et brunt fast stoff som ble tørket ved 100°C. Det faste stoff ble satt i små porsjoner til en omrørt løsning av natriumnitrit (0,1 g) i konsentrert saltpetersyre (15 ml) i vann (30 ml) ved 50°C. Man fortsatte å varme i 2 timer, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og gjort basisk med natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet,hvilket ga 3-(4-cyanostyryl)-1,2,4-triazol med NRM data som følger: Solvent-DMSP d<6> - 9,5 ppm (singlet, 1H), 7,8 ppm (multiplet, 4H), 7,6 (doublet, 1H), 7,4 (doublet, 1H).

Eksempel 5- 26

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende triazol i stedet for 3-(4-cyanostyryl)

-1,2,4-triazol, og for eksempel 26, 2-(5-klorpyridyl)-2,3-epoksy-1-(1,2,4-triazol-l-yl)propan i stedet for den 2,4-difluorfenyl analoge, hvilket ga de følgende forbindelser:

Flere av de substituerte triazoler som brukes som utgangsmaterialer for syntesen av den ovennevnte forbindelser er nye, og ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i den siste del av eksempel 1 ved å bruke det tilsvarende substituerte kanelsyrenitril i stedet for 4-trifluormetoksykanelsyrenitril:Fotnoter:- Nmr data (6 verdier i forhold til TMS) i deuteriokloroform. (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, b = bred):-1. 8,05 (bs, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,2 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,05 (tt, 1H) . 2. 8,38 (bs, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,3 (t, 1H). 3. 9,1 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 4,6 (m, 1H). 4. 8,1 (s, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 1H), 3,5 (m, 4H), 2.1 (s, 3H) . 5. 8,1 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H) , 7,3 (d, 1H) , 6,9 (d, 1H) , 3,7 (m, 1H) . 6. 7,3-8,0 (m, 8H), 8,4 (s, 1H). 7. 8,1 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 7H), 7,0 (d, 1H), 4,3 (m, 2H), 3.2 (s, 3H). 8. 8,2 (s, 1H) , 7, 69-6 ,82 (m, 6H) , 4,76 (d, 2H) , 3,46 (t, 1H) .

9. Ikke karakterisert.

10. Kanelsyrenitrilet som kreves for eksempel 6 og 9 ble fremstilt som følger:-

En løsning av 4-(2,2,2-trifluoretoksy)benzonitril (42 g)

i toluen (150 ml) ble behandlet under en argonatmosfære med di-isobutylaluminiumhydrid (280 ml av 1,5M løsning i toluen) i 20 minutter. Etter ytterligere 25 minutter ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og en blanding av metanol (80 ml) og toluen (150 ml) ble forsiktig tilsatt etterfulgt av 2N saltsyre (250 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og det sammen-slåtte organiske ekstrakt ble vasket med vann, deretter tørket og inndampet til tørrhet. Restoljen var 4-(2,2,2-trifluoretok-sy )-benzaldehyd; nmr 9,95 (s, 1H), 7,5 (s, 4H), 4,47 (q, 2H). Dette aldehydet ble overført i 4-(2,2,2-trifluoretoksy)kanelsyrenitril ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.

11. Kanelsyrenitrilet som kreves i eksempel 7 ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i siste del av eksempel 1, ut fra 4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)anilin i stedet for 4-metoksyanilin. 12. Kanelsyrenitrilet som kreves i eksempel 8 ble fremstilt som følger: Til en løsning av 4-nydroksykanelsyre (20 g) i 100 ml tetrahydrofuran satte man en løsning av natriumhydroksyd (29,5 gi i 100 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til 30°C under kraftig røring. Klordifluormetan ble boblet langsomt gjennom blandingen i 2 timer, deretter en ytterligere løsning av 29,5 g natriumhydroksyd i 50 ml vann tilsatt, og tilførsel av gass fortsatte i ytterligere to timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og 100 ml vann tilsatt, pH justert med saltsyre til 2, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. Resten ble rørt i kloroform, løsningen ble filtrert og løsningsmidlene fordampet. Resten (3 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i metylenklorid, og klorsulfonylisocyanat (2 g) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, 3 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i en ytterligere time. Løsningen ble satt til overskudd vandig natriumbikarbonatløsning, det organiske sjiktet skilt fra og inndampet til tørrhet, hvilket ga 3,3 g 4-(di-fluormetoksy)kanelsyrenitril som en gul olje som ble brukt uten ytterligere rensing. 13. Kanelsyrenitrilet fra eksempel 10 ble fremstilt som følger: 4-Hydroksykanelsyrenitril ble alkylert med 2-brometanol ved en analog fremgangsmåte til den som er beskrevet nedenunder for fremstillingen av kanelsyrenitrilet for eksempel 24 og ga 4-(2-hydroksyetoksy)kanelsyrenitril. Denne forbindelsen (45 g) ble rørt i en blanding av tetrahydrofuran (20 ml) og kloroform (30 ml) og avkjølt i aceton/kullsyreis under en argonatmosfære og dietylaminosvoveltrifluorid (4,9 g) ble tilsatt fra en sprøy-te. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og helt i en blanding av kloroform og mettet natriumbikarbonatløsning. Kloroformekstraktet ble skilt fra, vasket med vann og tørket, løsningsmidlet ble fordampet, og resten ble ved tynnsjikt-kromatografi vist å være 4-(2-fluoretoksy)kanelsyrenitril som inneholdt 10-15% av utgangsmaterialet. Dette råproduktet ble brukt uten videre rensing. 14. Kanelsyrenitrilet som kreves for eksemplene 11 og 12 ble fremstilt fra 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)benzaldehyd og 4-(2,2,2-trifluor-l-metyletoksy)benzaldehyd henholdsvis, en lignende metode som er beskrevet for eksempel 6 og 9. 15. Kanelsyrenitrilet som kreves for eksemplene 13, 14, 15 og 16 ble fremstilt fra 2,2,2-trifluoretylamin, 1-acetylpiperazin, morfolin og henholdsvis 4-kloranilin ved den fremgangsmåte som er beskrevet nedenunder for fremstilling av kanelsyrenitrilet for eksempel 17. 16. Kanelsyrenitrilet som kreves for eksempel 17 ble fremstilt som følger: En løsning av dietylcyanometylfosfonat (20 g) i 20 ml dimetoksyetan ble satt dråpevis ti 1 en omrørt suspensjon av natriumhydrid (6,4 g) i 20 ml dimetoksyetan, blandingen ble rørt i 30 minutter, og deretter ble en løsning av 4-karboksybenzal-dehyd (20 g) i 30 ml dimetoksyetan og 30 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis. Ved slutten av tilsetningen ble løsningen rørt i 1 time, og deretter fordelt mellom etylacetat og 2N saltsyre. Det organiske ekstraktet ble skilt fra , vasket to ganger med vann og to ganger med saltvann og tørket. Løsningen ble inndampet, og resten som krystalliserte ved gnidning med metanol, var 4-karboksykanelsyrenitril, sm.p. 286-289°C. Denne syren (5 g) ble oppvarmet under tilbakeløp med 10 ml tionylklorid i 3 timer, så inndampet til tørrhet, og resten ble krystallisert fra etylacetat/heksan, 1:1 volumforhold, og ga 4-klorformylkanelsyre-nitril, sm.p. 155-57°C. Denne klorformylforbindelsen (1,2 g) ble oppvarmet under tilbakeløp med 20 ml kloroform og 10 ml pyridin i 30 minutter, avkjølt, og en løsning av N-2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl)-N-metylamin (1,2 g) i 10 ml kloroform ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time, løsningsmidlet ble avdampet, resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket to ganger med 2N saltsyre, to ganger med vann og to ganger med saltvann og tørket. Løsnings-midlet ble avdampet og resten, 4-fN-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butyl) -N-metylkarbamoyl] kanelsyrenitril hadde nmr 76,-7,4 (m, 5H), 6,0 (d, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,1 (s, 1H), og ble brukt uten ytterligere rensing. 17. Kanelsyrenitrilet som kreves for eksemplene 18, 19 og 22 ble fremstilt fra propargylbromid, cyklopentylbromid og henholdsvis metyl 1-brombutyrat ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet nedenunder for eksempel 24. 18. Kanelsyrenitrilet for eksempel 20 ble fremstilt som følger: Dietylcyanometylfosfonat (125 g) ble satt over 20 minutter til en suspensjon av natriumhydrid (3,5 g av en 57% dispersjon,

vasket oljefri) i 75 ml tetrahydrofuran og 25 ml dimetylformamid under en argonatmosfære under 5°C. En løsning av 4-(4-klor-fenoksy)benzaldehyd (16,2 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt over 3 minutter, og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur natten over. Den ble så helt i etylacetat og vann, det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann og tør-ket, og løsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved middelstrykk kromatografi og ga 4-(4-klorfenoksy)kanelsyrenitril, nmr 7,75 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 6,92 (m, 4H), 5,70 (d, 2H).

Kanelsyrenitrilet for eksempel 25 ble fremstilt på lignende måte ved bruk av 3-(4-klorfenoksy)benzaldehyd. 19. Kanelsyrenitrilet som kreves for eksempel 21 ble fremstilt som følger:

2- Fluor-5-trifluormetylpyridin (115 g) og fast kaliumsalt

av p-hydroksybenzaldehyd (105 g - Suter et al, J. Amer.Chem.Soc, 53, 1567, (1931)) ble rørt i 100 ml dimetylsulfoksyd ved 80-90°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom metylenklorid og vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket i rekkefølge med 0,1N natriumhydroksydløsning (tre ganger), fortynnet saltsyre og saltvann, og tørket. Løsningsmidlet ble fordampet og resten krystalliserte ved avkjøling i absolutt etanol i 20 timer og ga 4 -(5-trifluormetylpyrid-2-yloksy)benzal- . dehyd, sm.p. 31-33°C. Dette benzaldehydet ble overført til et tilsvarende kanelsyrenitril ved den fremgangsmåte som er beskrevet i siste del av eksempel 1.

20. Kanelsyrenitrilet som kreves for eksempel 24 ble fremstilt som følger: En løsning av natriumhydrid (0,9 g av en 50-55% suspensjon, vasket fri for olje med 60-80°C petroleter) i 20 ml N-metylpyrrolidon ble behandlet med en løsning av 4-hydroksykanelsyrenitril (2,9 g) i N-metylpyrrolidon (20 ml). Etter røring i 10 minutter ble 1-brom-l-metylpropionamid (4,15 g) tilsatt i en porsjon, løsningen ble rørt ved romtemperatur i 3^ time, helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med 2,5N natriumhydroksydløsning to ganger og vann to ganger og tørket. Inndampning av løsningsmidlet ga 4-(1-karbamoyl-l-metyletoksy)-kanelsyrenitril som et hvitt fast stoff, sm.p. 128-30°C.

3- C4-(1-Karbamo<y>l<p>ro<p>oks<y>st<y>r<y>J-1,2,4-triazol som brukes i

fremstillingen av forbindelsen for eksempel 23 ble fremstilt som følger:

3-f4-(1-metoksykarbonylpropoksy)styrylj-l,2,4-triazol (0,5g

- fremstilt som mellomproduktet for eksempel 22 ovenfor), konsentrert ammoniak (5 ml) og etanol (10 ml) ble plassert i et Carius rør og videre mettet med gassformig ammoniak i 20 minutter. Røret ble avkjølt i aceton/fast karbondioksyd og forseglet, og deretter oppvarmet ved 110°C i 24 timer. Røret ble avkjølt og åpnet, og inneholdet ble inndampet til tørrhet og ga det ønskede 3-[4-(1-karbamoylpropoksy)styryl] -1,2,4-triazol, krystallisert fra metanol, som myknet ved 50°C og hadde sm.p. ^ 150°C.

Eksempel 27- 35

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende substituerte triazol i stedet for 3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol og det tilsvarende keton i stedet for 2,4-difluor-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)aceto-fenon, hvilket ga de følgende forbindelser:

Flere av de substituerte triazoler som anvendes som utgangsmaterialer for syntesene av de ovennevnte forbindelser er nye, og ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i siste del av eksempel 1 ved bruk av det tilsvarende substituerte kanelsyrenitril i stedet for 4-trifluormetoksykanelsyrenitril:

Fotnote

1. Nmr i d6-DMSO: 6 8,1 (m, 4H), 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H). 2,4-diklorfenyl-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon som ble brukt som utgangsmateriale i eksempel 27 ble fremstilt som føl-ger : Alfa,2,4-trikloracetofenon (20 g) ble oppløst i acetonitril (25 ml) og satt dråpevis til en tilbakeløpskokende løsning av 1,2,4-triazol (6,2 g) og kaliumkarbonat (13,4 g) i acetonitril (25 ml). Når tilsettingen var ferdig, fikk løsningen stå og avkjøles og ble rørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet

og resten fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket to ganger med vann og to ganger med saltvann, tørket over natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og resten ble kromatografert på en K60 kiselgelkolonne under eluering med etylacetat

hvilket ga 2,4-diklor-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon, som krystalliserte fra etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°C) og hadde sm.p. 116-117°C.

4-Cyano-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)-acetofenon som ble brukt som utgangsmateriale i eksempel 30-3 3 ble fremstilt som følger: En løsning av brom (110 g) i 20 ml kloroform ble satt dråpevis til en omrørt løsning av 4-cyanoacetofenon (10,0 g) i 90 ml kloroform. Når tilsetningen var ferdig, ble løsningen rørt i 1 time, vasket to ganger med vann, to ganger med natrium-bikarbonatløsning og tørket. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og resten var alfa-brom-4-cyanoacetofenon; nmr i deuterokloroform: 8,2 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 4,7 (s, 2H).

1,2,4-Triazol (9,2 g) og kaliumkarbonat (18,5 g) ble oppslemmet i vannfri aceton (60 ml), avkjølt i is og rørt, mens en løsning av alfa-brom-4-cyanoacetofenon (10,0 g) i vannfritt aceton (80 ml) ble tilsatt. Etter at tilsetningen var ferdig, ble løsningen rørt i is i ytterligere 0,5 time, så helt i 0,1M saltsyre (600 ml) og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, vasket to ganger med vann og to ganger med saltvann, tørket og filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi på en K60 kiselgelkolonne under eluering med blandinger av kloroform og metanol, 95:5, 90:10 og 50:50 volumforhold, hvilket ga det ønskede utgangsmaterialet, 4-cyano-alfa-(1,2,4-triazol-l-yl)acetofenon, som krystalliserte fra etylacetat med sm.p. 210-214°C.

Eksempel 34

1-(2,4-Difluorfenyl)-2-f3-(4-hydroksystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl!) -1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol (710 mg) ble oppløst i N-metylpyrrolidon (10 ml, tørket over molekylar sikt), og natriumhydrid (57% dispersjon i olje, 75 mg) ble tilsatt i porsjoner. Da hydrogenutviklingen hadde opphørt, ble p-klorbenzylklorid (300 mg) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 80°C i 3 timer og deretter i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 0,1N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, og vasket i rekkefølge med vann, 0,5N natriumhydroksydløsning (to ganger) , vann og saltvann, og ble så filtrert gjennom vannfritt natriumsulfat. Filtratet ble inndampet, og råproduktet ble renset ved middels trykk væske-

kromatografi under eluering med kloroform og ga 2-£3-(4-p-klorbenzyloksystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(2,4-difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol, som krystalliserte fra dietyleter/etylacetat/petroleter, sm.p. 103-106°C.

4-Hydroksystyryl-utgangsmateriale som ble brukt til ovennevnte fremgangsmåte kan fremstilles som følger: Fremgangsmåten beskrevet i siste del av eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av 4-metoksykanelsyrenitril i stedet for 4-trifluormetoksykanelsyrenitril og ga 3-(4-metoksystyryl)-1,2,4-triazol. Fremgangsmåten som er beskrevet i første del av eksempel 1 ble deretter gjentatt ved bruk av dette 3-(4-metoksy-styryl ) -1 , 2 , 4-triazol i stedet for 3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol, hvilket ga 1-(2,4-difluorfenyl)-2-£3-(4-metoksy-styryl) -1,2, 4-triazol-l-yl] -1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol, sm.p. 150-152°C.

Dette produkt (3,3 g) ble oppløst i iseddik (75 ml), 48% hydrogenbromid (75 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i en argonatmosfære i 2 timer. Løsningsmid-lene ble fordampet under redusert trykk, resten ble tatt opp i kloroform (400 ml) og vann (50 ml), og blandingen ble innstilt på pH 7 ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble skilt fra og filtrert gjennom fast vannfri natriumsulfat. Den nøytraliserte reaksjonsblandingen ble på lignende måte ekstrahert en gang til med kloroform. Kloroformekstraktene ble slått sammen og inndampet til tørrhet, hvilket ga det ønskede 4-hydroksystyryl-utgangsmaterialet, nmr i deuterokloroform: 8,35 (s, 1H), 8;25 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,5-6,6 (m, 9H), 5,8 (bs, 1H), 4,9-4,6 (m, 4H).

Eksempel 35

Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 34 ble gjentatt ved bruk av 2-brometanol i stedet for p-klorbenzylklorid og ga 1-(2,4-difluorfenyl)-2-C3-(4-Ehydroksyetoksy]styryl)-1,2,4-triazol-l-yl] -1- (1 , 2 , 4-triazol-l-ylmetyl) etanol , sm.p. 152-155 C.

Eksempel 36

En løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-2,3-epoksy-l~r3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol-l-ylJpropan (3,13 g) i dimetylformamid ble behandlet med triazol (0,85 g) og oppvarmet på et dampbad i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat, og ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel under eluering med etylacetat: metanol, 95:5 volumforhold, og oljen krystalliserte fra etylacetat/heksan og ga 1-(2,4-difluorfenyl)2-C2-C3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol, sm.p. 151-153°C identisk med produktet fremstilt i eksempel 1.

Epoksypropan-utgangsmaterialet som ble brukt i ovennevnte fremgangsmåte ble fremstilt som følger: Natriumhydrid (2,05 g av en 55% dispersjon i olje) ble vasket oljefri med petroleter, kokepunkt 60-80?C, og oppslemmet i acetonitril, og suspensjonen ble i løpet av 10 minutter porsjonsvis tilsatt 3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol (10,88 g) som beskrevet i eksempel 1. Blandingen ble rørt i 20 minutter og avkjølt til 0°C, og deretter ble en løsning av alfa-brom-2,4-difluoracetofenon (20 g) i 35 ml acetonitril tilsatt over 15 minutter. Den resulterende løsning ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i 18 timer, ble så helt i 0,15M saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten størknet med henstand og krystalliserte fra isopropanol og ga 2,4-difluor-alfa-£3-(4-trifluormetylstyryl)-1,2,4-triazol-l-ylJacetofenon, sm.p. 127-135°C.

Natriumhydrid (0,38 g av en 55% dispersjon i olje) ble vasket oljefri med petroleter (k.p. 60-80°C) og ble oppslemmet i tørt dimetylformamid (25 ml) under en argonatmosfære. Tri-metyloksosulfoniumjodid (2,19 g) ble tilsatt, og etter at hydrogenutviklingen hadde opphørt, ble blandingen rørt under en k time, deretter ble en løsning av det ovenfor beskrevne aceto-fenon (2,6 g) i tørt dimetylformamid (12 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 55°C i 1,25 timer, ble så

helt i vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet og ga det ønskede epoksypropan-utgangsmaterialet som en lysebrun olje som ble brukt uten ytterligere rensing.

Eksempel 37

En blanding av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-(3-formyl-l,2,4-triazol-l-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol (0,6 g), p-metoksybenzyl-trifenylfosfoniumklorid (1,68 g), kaliumkarbonat (0,5 g) og metanol (10 ml) ble oppvarmet ved 60-70°C i 2 timer, fikk deretter stå ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, de fraskilte faste stoffer ble vasket med metanol, og de samlede organiske løsninger ble inndampet til tørrhet. Restene ble renset ved middels trykk væskekromatografi på kiselgel under røring med kloroform, hvilket ga l-(2,4-difluorfenyl)-2- 3-(4-metoksystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl -1-(l,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol, sm.p. 150-152°C.

1-(2,4-Difluorfenyl)-2-(3-formyl-l,2,4-triazol-l-yl)-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol som ble brukt som utgangsmateriale i ovennevnte fremgangsmåte kan fremstilles som følger: Natriumhydrid (1,4 g 55% dispersjon i olje) ble vasket oljefri med cykloheksan og oppslemmet i tørt N-metylpyrrolidon. En løsning av 3-dietoksymetyl-l,2,4-triazol (Browne, Australia J. Chemistry, 1971, 24, 393), (5,0 g) i tørt N-metylpyrrolidon (25 ml) ble tilsatt med sprøyte til den omrørte natriumhydrid-suspensjon, og da gassutviklingen hadde opphørt etter tilsetningen, ble en løsning av 2-(2,4-difluorfenyl)-2,3-epoksy-l-(1,2,4-triazol-l-yl)propan (8,2 g) i N-metylpyrrolidon (50 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (800 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). Ekstraktene ble slått sammen, løsningsmidlet fordampet og resten ble renset ved middels trykk væskekromatografi på kiselgel under eluering med kloroform, hvilket ga 2-(3-dietoksymetyl-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)etanol, sm.p. 107-108°C.

Dette produktet (2,0 g) ble oppløst i 2N saltsyre (25 ml)

og rørt 16 timer ved romtemperatur, så nøytralisert med fast natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Ekstraktene ble slått sammen og tørket, og løsningsmidlet ble fordampet og ga en olje som krystalliserte etter gnidning med vannfri dietyleter og ga det ønskede utgangsmaterialet, sm.p. 85-87°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive triazolforbindelser med formel (II) hvori R<1> er en halogenpyridilrest eller fenylrest, eventuelt substituert med cyano, halogen eller trifluor-C1-C4-alkoksy; én av R<4> og R^ er hydrogen og den andre er en styrylrest substituert i fenylkjernen med ett eller flere halogenatomer, cyano eller nitro-rester, Ci~C4-alkyl, trifluormetyl, 1-4-fluor-C^-Cg-alkoksy eller hydroksy-Ci-C4-alkoksy-rester, rester med formelen -CONR<6>R<7> hvori R<6> og R<7>, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen, eller en C^-Cg-alkyl-, 1-8-fluor-C^-Cg-alkyl- eller halogenfenylrest, eller NR<6>R<7> er en morfolino-eller 4(C2-Cg-alkanoyl)-piperazinorest, eller én av R<4> og R<5> er en styrylrest substituert med en gruppe med formelen - OR<9>, hvor R<9> er en C3-C8-cykloalkylrest, C2-C6-alkynyl-, aminokarbo-nyl-C1-C4-alkyl, eller C1-C4-alkoksykarbonyl-C1-C4-alkylrest, en halogenfenylrest, en halogenfenyl-Ci-C4-alkylrest eller en C2-C4-halogenalkylpyridylrest, forutsatt at når R<1> er en halogensubstituert fenylrest, er én av R<4> og R^ en styrylrest som inneholder minst én substituent valgt fra cyano, nitro, aminokarbonyl-Ci-C4-alkyl, 2-4-fluor-C^-Cg-alkoksy og rester med formelen -CONR<6>R<7> og -OR<9> som definert ovenfor, hvori R<9> er eventuelt substituert fenyl, og syreaddisjonssalter av slike forbindelser som har en basisk substituent, karakterisert ved at man a) omsetter et epoksyd med formel enten som sådant, eller dannet in situ, med et 1,2,4-triazol med formelen i nærvær av en base; eller b) omsetter et epoksyd med formelen enten som sådant, eller dannet in situ. med et 1,2,4-triazol med formelen: i nærvær av en base; eller c) omsetter et keton med formel: eller med et Wittig-reagens med formel: eller henholdsvis, hvori Q er et trifenylfosfin-halogenid (Hal~.Ph3P<+>~) eller trialkylfosfit (R1<3>0)2PO-, (hvori R<13> er C^-Cg lavere alkyl)rest, hvilket Wittig-reagens kan dannes forut eller dannes in situ.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-[3-(4-trifluormetoksystyryl)-1,2,4-triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(2,4-difluorfenyl)-2-[3-(4-2,2,3,3-tetrafluoupropoksysytryl)-1.2.4-triazol-l-yl]-1-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)etanol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.