FI64157C - Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar Download PDFInfo
- Publication number
- FI64157C FI64157C FI761200A FI761200A FI64157C FI 64157 C FI64157 C FI 64157C FI 761200 A FI761200 A FI 761200A FI 761200 A FI761200 A FI 761200A FI 64157 C FI64157 C FI 64157C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- cvj
- formula
- imidazolyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 1-IMIDAZOLYL Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 4
- 241000235650 Kluyveromyces marxianus Species 0.000 description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNAVPHKXCHSTIN-UHFFFAOYSA-N (5-chlorothiophen-2-yl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)S1 MNAVPHKXCHSTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOFHNHPLVMJAF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(O)CN1C=CN=C1 SBOFHNHPLVMJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVGXRIXMOXQBB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chlorothiophene Chemical compound ClC=1C=CSC=1CBr BIVGXRIXMOXQBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical class CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PZIPAYTYNSAGJV-UHFFFAOYSA-N ClC1C(C=CC=C1)(Cl)C(CN1C=NC=C1)O Chemical compound ClC1C(C=CC=C1)(Cl)C(CN1C=NC=C1)O PZIPAYTYNSAGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DFLKSYRDWXWBBL-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethanethiol Chemical compound SCC=1C=CSC=1 DFLKSYRDWXWBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
fc*är*l [b] (11)KUU,,LUTUS,UL,CA,SU S7
Ma l j u 'utläggningsskrift O f C (45) Γ'·;·;:! LI * 1,' 19:3 ^ ^ (51) Ky.ik.^int.ci." c 07 D 409/12 SUOMI—‘FINLAND (21) — P**«nt*n*öknln| 761200 (22) H»k*ml*pllvi — Ansökningsdsg 29.0U.76 (23) Alkupilvi—Glltighttsdsg 29-0U.76 (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offtntilg 31 * 10.76
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... .. , ....... ,.n 0, • (44) Nihtlv&kslpanon j« kuuLjulkalsun pvm.— 30.06.83
Patent- och registerstyrelsen Ansakin utbgd och uti.skrifUn pubikend (32)(33)(31) fyydetty etuoikeus—Begird prior it et 30.OU.75
Englanti-England(GB) 17922/75 (Tl) Pfizer Corporation, Cal.le 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) GeoiTrey Edvard Gymer, Sandwich, Kent, Englanti-England(GB) (7U) Oy KoisLer Ab (5U) Menetelmä 1-aryyli-2-(l-imidatsolyyli)alkyyli-eettereiden ja -tioeettereiden valmistamiseksi - Förfarande för framstalining av l-aryl-2-(l-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar
Keksinnön kohteena on menetelmä l-aryyli-2-(l-imidatsolyyli)-alkyyli- eettereiden ja -tioeettereiden, joilla on kaava
Γ=\ f-Λ Y
V' " 1 C1 - \/ (I> &
Cl jossa Z on happi- tai rikkiatomi ja Y merkitsee vetyatomia tai 1-3 kloori-atomia tai 1-2 bromiatoraia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava 2 64157 ί \ - CH„ - CH - ΖΗ (II) ^ , i . Cl
V
C1 jossa Ζ merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava x-ch2 —^ - γ (III) jossa Y merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, edullisesti kloori-atomi, ja sen jälkeen haluttaessa näin valmistettu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sieniä käsittävä vaikutus.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa tienyyliryhmän tilalla on fenyyli-ryhmä, substituoitu fenyyliryhmä taioC-tetralyyliryhmä, jolloin substituoiduis-sa fenyyliryhmissä substituenttina on halogeeniatomi, alempi alkyyliryhmä, alempi alkoksiryhmä tai syaani-, nitro- tai aminoryhmä, on kuvattu suomalaisissa patenttijulkaisuissa 52 858 ja 55 U3U. Erikoisesti näissä julkaisuissa on mainittu 1-(.2,U-dikloori-(2,U-diklooribentsyylioksi)fenetyyli)imidatsoli, jota tällä hetkellä käytetään kauppanimellä "Miconazole" sienien torjuntaan. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin havaittu suurempi sieniä tuhoava vaikutus kuin suomalaisissa patenttijulkaisuissa 52 858 ja 55 *+3U mainituilla yhdisteillä.
Sopivia liuottimia keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviksi ovat aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani tai dimetyyliformamidi. Tetra-hydrofuraani on edullinen liuotin. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan lämpötilassa 0°C:sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan ja voi kestää 1-2U tuntia riippuen lämpötilasta ja liuottimen sekä käytettyjen reagoivien aineiden luonteesta. Tuote eristetään edullisesti lisäämällä reaktioseokseen vettä ja uuttamalla eetterillä. Tuote voidaan sitten puhdistaa vapaana emäksenä tai muuttaa suolaksi, esim. hydrokloridiksi ja puhdistaa uudelleenkiteyttämällä.
Kaavan II, jossa Z on 0, mukaiset lähtö-alkoholit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on kuvattu GB-patenttijulkaisussa 1 2UU 530. Kaavan (lii) mukaiset 641 57 3 yhdisteet ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, joita on helposti saatavissa tai niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin. Kirjallisuuden mukaisesti niitä voidaan valmistaa esim. saattamalla metyylitiofeenijohdannainen reagoimaan N— bromi-sukkinimidin kanssa tai kloorimetyloimalla tiofeeni tai sopiva halogeeni-tiofeeni formaldehydillä ja väkevällä kloorivetyhapolla.
Kaavan (II), jossa Z on S, mukaisia tioleja voidaan myös valmistaa tunnetuin menetelmin, esimerkiksi niitä voidaan valmistaa vastaavista klooriyhdisteistä saattamalla nämä reagoimaan tiourean kanssa, mitä seuraa syntyneen tiouronium-johdannaisen hydrolyysi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät D- ja L-optisesti aktiivisissa isomeerimuodoicsa, ja keksintö käsittää nämä muodot sekä myös raseemiset seokset. Raseemiset tuotteet voidaan hajottaa optisesti atkiiviksi muodoiksi tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kiteyttämällä fraktioivasti optisesti aktiivisen hapon kanssa muodostettu additiosuola.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden happoadditiosuoloja ovat esim. hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, ma-leaatti-, fumaraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sukki-naatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat sieniä tuhoavia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia torjuttaessa sienitartuntoja eläimissä ihminen mukaan luettuna. Ne ovat esimerkiksi käyttökelpoisia hoidettaessa ihmisessä ulkonaisia sienitartuntoja, joita aiheuttavat lajit Candida, Irichophyton tai Epidermophyton tai hoidettaessa limakalvojen tulehduksia, jotka aiheuttanut Candida albicans (esim. sammastauti ja vaginal candidiasis). Niitä voidaan käyttää myös systemaattisesti käsiteltäessä systemaattisia sienitartuntoja, jotka on aiheuttanut esimerkiksi Candida albicans tai Cryptocossus neoformans.
Yhdisteiden sieniä tuhoava aktiivisuus in vitro on tutkittu määrittämällä sopivassa väliaineessa koeyhdisteiden minimiestoväkevyys (m.i.c), jolla tutkitun mikro-organismin kasvu pysähtyy. Käytännössä sarjaan agarlevyjä, joihin jokaiseen on lisätty tietty määrä koeyhdistettä, istutetaan Candida albicans'in standardiviljelmää ja jokaista levyä inkuboidaan sitten 2k tuntia 3T°C:ssa. Levyistä tutkitaan sen jälkeen, esiintyykö niissä sienikasvua vai ei, ja m.i.c.-arvo merkitään muistiin. Muita mikro-organismeja, joita tällaisissa testeissä on käytetty, ovat Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatuu, Irichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis ja Torulopsis glabrata.
u 64157
Esimerkeissä 1-11 valmistettujen yhdisteiden sieniä tuhoava aktiivisuus on tutkittu edellä kuvatulla menetelmällä. Taulukossa I on anneltu m.i.c.-arvot Candida albicans'ia vastaan. Joukko yhdisteitä tutkittiin myös.'useitu muita mikro-organismeja vastaan. Tulokset on annettu taulukoissa IT, III ja IV.
Taulukko I
In vitro-aktiivisuus lajia Candida albicans vastaan Esimerkki m.i.c. (^ug/ml) Esimerkki m.i.c. Qug/ml) 1 6,2 Θ 3,1 2 6,2 9 12,5 3 6,2 10 12,5 k 6,2 5 12,5 6 12,5 13 3,1 7 12,5 ’’Miconazole" 25
II
64157 ω tn ι <u -rt vo uv (M VO uv •H T) +1 -1 “ » ·> ·> O -rl -H rH uv (U m rH OJ (Tv c.) O ii - — <U »H rH r\j 0 ·π tl O Ti -,H___________________________________ 0 en a ' uv p P a Ή <v; » (vj e v| rr> s ft u ι β on * <vj * » « » O O tiH en rH ro m o o
ie O O V
O O C «H_______ a) tn tö
t *<-» tj -—» VO CVJ VO VO 00 VO
1 M ,3 H " * ·> « « ·>
P Pe O M H CO >H rH O H
0 O .H —' H H M________ $ tn a 1 ·Η In g en p cvj Cvj vO VO vo ft O H » ·> *> « » ·>
O O rH -— tn on h rH O rH
H H to V
l tn
P P P CVJ CVJ UV
O) rH D '—· " «
Pe rH M)VO O UV VO m CV] O
(n -H -H UV CVJ rH o
C bO P H
1 tn uv cvj cvj uv ρ d I en « » » *>
«UiH-Hp-—' UV CU VO pr) CVJ UV
Pe rH S P rH Cvj rH rH CVJ
tn ·Η 3 a — < bQ ten ______ I I —>
P I O VO
CJ i>> O rH CU (VJ CVJ (O CVJ C\J
ö j3 υ -— ·»»*>·>»« •Hpedosen en m o vo vo
Pe O o rH 3 a s -p p ui______ ies
, POP VO CVJ CO 00 CVJ CVJ
g o p P " * * ·> * ·> ΓΊ -r -h>jO^ ή on o o m on 0 « a-E.22 i_______ 3 · , k .2 C’ O C N) I» CVJ CVJ CV) VO CVJ uv cd, λ o e o “ ·> » » ·> * 3. oppp vo vo on rH on cvj
r ι cq *r1 d S' * eH
^ “ P a ai avo EH Pe a Pe—______ a * h Ti tn
•H Pe »rs UV VO VO CVJ CU UV
rd a -H CU " “ ·> r> rt rt
C P tn co CU rH rH VO VO CU
a td O O rH rH
U Pe H —_______ a
O I CU CU UV CU
H -H tn —v r. r, r r,
Ό Pe · h rH UV VO VO CU VO UV
e O rH CO CU rH CU
a p a o O P o -—_______ a -h
Ti ·Η h (u r—' uv cu cu cu cu uv a live " * “ r « ·> a P cu vo m vo vo cu
a P CP Ή rH
O ftd --r_______ a T) cu cu cu cu uv • H I '—-n ***»*#»
Tj ·Η n ri i-Τλ VO VD vo VO OJ
d p d o- cu h a h a o o a O —-________ a
Ti CU CU CU CU UV
•H I '—^ r rt r rt r, a h m a uv vo vo vo vo cu
d o d t— cu H
a h a o o a o '— _ a
Ti cu CU CU UV uv * rH | "’"“v Λ ·* #» *
a H «1 VO uv VO VO VO CU CU
a ,P a VO CU rH rH
a rH a o o a o —-
H CU *H ·Η ·Η Ή »H
.M .1 Ή A! Λί X Jtj I Λ ΟΟίΛί I d ι 3 I 3 I 3
•HP ON Ή p rH -eH p CU -H p ·Η p UV -H p O
tn tu -H a en o tn a tn <u too tn tu r—t m s_s:a mh ms wa jag me 6 641 57
Taulukko III
m. ΐ. c . -arvot ^ig/ml
Organismi Esimerkki Esimerkki "Miconazole" ___(g)__(5)__ C. albicans C20 0,78 0,78 3,125 " C22 0,78 0,39 0,78 " C25 3,125 1,56 12,5 " C29 3,125 <0,1 1,56 " C30 0,39 <0,1 3,125 " 036 1,56 0,78 3,125 " 037 1,56 0,78 3,125 " 038 0,025 <0,1 0,2 " cUo 3,125 1,56 3,125 " CU5 0,78 0,78 3,125 C. pseudotropicalis CU8 0,78 0,78 6,25 C. albicans C51 1,56 0,78 3,125 C. parakrusei C53 1,56 0,39 0,78 C. albicans C55 3,125 3,125 1,56 " 067 6,25 3,125 12,5 " 073 6,25 3,125 12,5 " 07*+ 6,25 6,25 12,5 " Cl6 3,125 6,25 " Cl+2 3,125 3,125 " CU6 0,2 0,78 " 050 3,125 6,25 C. parakrusei C59 0,2 0,78 C. tropicalis C8l 6,25 25,0 C. pseudotropicalis C8U Ei <0,1 <0,1 C. albicans C66 tutkittu 1,56 6,25 " C27 1,56 6,25 " 035 3,125 6,25 " CUU 3,125 3,125 " Cl+7 1,56 6,25 " C58 0,78 3,125
Geometrinen keskiarvo 1,1+ 0,8 3,3 i__i____ I; 7 64157
Taulukko IV
Yhdiste "Miconazole" Esimerkki
Organism 13 C. albicans Cl6 3,125 1,56 " Ck2 12,5 3,125 " Cl+6 6,25 3,125 " C50 3,125 3,125 C. parakrusei C59 0,39 0,39 C. tropicalis C8l 25,0 25,0 C. albicans C66 6,25 3,125 C. parapsilosis C7T 3,125 3,125 C. pseudotropicalis C79 0,195 1,56 C. zeylanaides C80 3,125 3,125 C. parapsilosis C82 25,0 6,25 " C88 1,56 0,78 C. albicans C89 3,125 0,78 C. parapsilosis C90 1,56 1,56 C. tropicalis C95 > 100 50,0 C. parapsilosis C97 3,125 1,56 " 098 3,125 3,125 " C100 > 100 25,0 C. pseudotropicalis 010¾ 1,56 1,56 " C105 0,1 0,39 C. albicans C109 1,56 3,125
Geometrinen keskiarvo 3,öl 2,73 8 64157
Yhdisteiden aktiivisuus in vivo on määritetty sarjalla eri annoksia annettuina vastaontelon sisäisesti tai laskimonsisäisesti ruiskeena tai suun kautta hiirille, joihin on istutettu erästä Candida albicans-kantaa. Aktiivisuus perustuu siihen, kuinka suuri osa kyseisillä yhdisteillä käsitellystä hiiri-ryhmästä on jäänyt eloon sen jälkeen, kun käsittelemätön hiiri ryhmä U8 tunnin tarkkailun jälkeen oli kuollut. Annos, jolla yhdiste antaa 'jO %:n suojan tartunnan tappavaa vaikutusta vastaan, merkitään muistiin.
Ihmisille keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen sieniä tuhoavia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen sekoitettuna, joka on valittu aiottua antotapaa ja normaalia farmaseuttista käytäntöä silmälläpitäen. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina, jotka sisältävät joko pelkästään aktiivista yhdistettä tai myös täyteaineita, tai liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Niitä voidaan antaa ruiskeena ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti»esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuina niitä on paras käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.
Suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaessa kyseisten yhdisteiden päivittäin annosmäärä on verrattavissa yleisesti käytettyjen sieniä tuhoavien aineiden määrään, esim. 0,5~50 mg/kg (osa-annoksina) annettuna ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, tai 2-200 mg/kg (osa-annoksina) annettuna suun kautta. Niinpä tabletit tai kapselit sisältävät 30 mg - 3 g aktiivista yhdistettä suun kautta annettavaksi korkeintaan neljä kertaa päivässä, kun taas annosyksiköt ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuina sisältävät 10 mg - L g aktiivista yhdistettä. Lääkäri määrittää jokaisessa tapauksessa varsinaisen annoksen, joka on sopiva potilaalle ja se vaihtelee potilaan iän, painon ja reaktion mukaan. Edellä esitetyt annokset ovat esimerkkejä keskimääräisestä tasosta. Voi tietenkin esiintyä yksilöllisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annosmäärät ovat eduksi.
Vaihtoehtoisesti kaavan (i) mukaisia sieniä tuhoavia yhdisteitä voidaan antaa peräpuikkojen tai emätinrenkaiden muodossa tai niitä voidaan käyttää ulkonaisesti voiteiden, salvojen tai pölytysjauheiden muodossa. Esimerkiksi niitä voidaan yhdistää voiteeseen, joka koostuu polyetyleeniglykolien vesipitoisesta emulsiosta tai nestemäisestä parafiinistä tai ne voidaan yhdistää, väkevyydessä väliltä 1-10 ί, salvaan, joka koostuu valkoisesta vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiinista yhdessä stabiloimisaineiden ja antiseptisten aineiden kanssa.
9 64157
Seuraavat esimerkit 1-11 ovat esimerkkejä kaavan (i) mukaisten uusien yhdisteiden valmistamisesta keksinnön mukaisesti:
Esimerkki 1
Liuos, jossa oli l-( 2 ,ä-dikloorifenyyli)-?-(1-imidatsolyyli /'etanolia (1,5 g, 5,8 mmoolia) liuotettuna kuivaan tetrahydrofu.raani in (10 ml) , lisättiin sekoitettuun natriumhydridisuspensioon (0,39 β NaH, 80 %:sena dispersiona öljyssä, eli 16 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja lämmitettiin 70°C:ssa 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin jäissä ja lisättiin liuos, jossa oli 2-kloori-metyyli-tiofeeniä (l,l6g,8,8 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa. Seosta kuumennettiin 70°C:ssa 3 tuntia ja sitä sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin kuivan eetterin (200 ml) kanssa. Eetteriliuos suodatettiin seliitin läpi ja kyllästettiin kloorivetykaasul-la, jolloin saostui öljy, joka sitten hierrettiin eetterin ja etyyliasetaatin kanssa. Jähmeä tuote koottiin ja kiteytettiin uudelleen asetonin ja di-isopro-pyylieetterin seoksesta antamaan 1-/P ,U-dikJ oori-/3 -(2-t ienyyJ. imet oksi )f enetyyl 'yj imidatsoli-hydrokl oridi hienoina valkoisina kiteinä (0,03 f,, 31 /5), sp. 153-1^1 JC (löydetty: C, h'J ,2; Π, 3,8; N, 7,3. Kaavasta ^ j-li.| ^03 ,,Ν,,Οϋ.ΙΙΟΙ lasketut teoreettiset määrät: C, krJ H, 3,9; N, 7,2 %) ·
Esimerkit 2-8
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla yleisellä menetelmällä lähtien l-(2 ,lt-dikloori-fenyyli) -2-(l-imidatsolyyli )-etanolista ja vastaavasta hromi- tai kloorimetyyli-tiofeeni-johdannaisesta. Taulukossa V on esitetty valmistetut yhdisteet yhdessä niiden sulamispisteiden ja analyysiarvojen kanssa.
10 641 5 7
Taulukko V
N ff — CH-CH — O — CH2 - W . HC1 \=/ l Ci c/ k --1
Es£_ Analyysiarvot % , , . .. (teoreettiset arvot merkki W s.p. ' . .
suluissa) o /~\ c> U9’3 H> 3’9 N’ —4^/ 23 1 (c, 1.9,3 H, 3,9 H, T,l) ^C1 o -/ Ϊ 177-181° C’ Ul>9 H’ 2>8 N> 6’5 ^ 77 (c, Ui,9 H, 2,9 N, 6,1) ___Cl____ /7 \\ 1614-167° C’ U9’° H1 3’k N’ 6’9 u 16 167 (c, U5.,3 H, 3,U N, 6,6) b Cl 5 _/' ^ IU2-IUU0 C’ ,43’3 H’ ^ 1 2 1 1 (c, U3,U H, 3,6 N, 6,3) __Cl____
Br^ 6 -€/V 168-170° =· ^ ?· l-l ?· 5.® 3r (C, 35,1 H, 2,k N, 5,1)
Cl .Cl 7 ι37_ιοη0 G» 39i1 H> 215 N, 5,9 ^ S/Nti 17 9 (C, 39,0 H, 2,5 N, 5,7) _„ Cl hydraatti + hemihydraatti 11 6415 7
Esimerkki 9
Liuos, jossa oli 3-merkaptometyyli-tiofeeniä (3,33 g, 0,019 moolia) liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (6 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli nat-riumhydridiä (1,7 g, 80-$:sena dispersiona öljyssä, 0,057 moolia) kuivassa tetra-hydrofuraaninsa (1+0 ml). 1 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin l-{/3 -kloori-2 ,l+-dikloori-fenetyyli ) imidatso-lia (5,0 g, 0,l6 moolia) annoksittain yhden tunnin aikana. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 90 minuuttia, laimennettiin sitten vedellä (UOO ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistettyjä eetteriuutteita käsiteltiin HCl-kaasulla, liuotin haihdutettiin ja jäännös koottiin veteen. Vesiliuos pestiin eetterillä ja tehtiin sitten emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi eetteripitoisella HCl:llä ja tuote kiteytettiin uudelleen raetanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta antamaan 1-/2,l+-dikloori-/5 -(3-tienyylimetyylitio)fenetyyli/imidatsoli-hydrokloridi (2,5 g, 38 %), sp. 139“1^1°C. (Löydetty: C, 1+6,8; H, 3,7; N, 6,8. Kaavasta CigHi^N^ClgSg.HCl lasketut teoreettiset määrät: C, 1+7,1+; H, 3,7; N, 6,9 %).
Esimerkki 10
Samalla tavalla kuin esimerkissä 9 kuvattiin, mutta käyttäen 5-k]oori-2-merkaptometyyl i -tiofeeniä lähtöaineena, vulmi stettii n 1-/2 ,l+-dik loori-^9 -( 5-kloori- 2-tienyy1imetyy1itio)fenctyyliJimidatsoii-hydrokloridi, sp. lU0-l*»3°C. (Löydetty: C, 1+3,1+; H, 3,1; N, 6,0. Kaavasta C^H^N^Cl^S^HCl lasketut teoreettiset määrät: C, 1+3,8; H, 3,2; N, 6,1+ %).
Esimerkki 11
Liuos, jossa oli l-(5-kloori-2-tienyyli)-2-(1-iraidatsolyyli)etanolia (1,1 g, 1+ ,8 mmoolia)liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml), lisättiin sekoitettuun natriumhydridisuspensioon (0,1+ g, 80-#:sena dispersiona öljyssä, 16 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (1+0 ml). Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin jäissä ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 2-bromimetyyli-3~kloori-tiofeeniä (1,0 g, h,7 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin vielä yksi tunti 15°C:ssa ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännöstä uutettiin useaan kertaan dietyylieetterillä ja eetteripitoiset uutteet yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös koottiin pieneen määrään dietyylieetteriä ja sitä käsiteltiin kloorivedyn liuoksella dietyylieet-terissä hartsin saostamiseksi, joka jähmettyi hierrettäessä asetonin ja eetterin kanssa. Uudelleenkiteyttämällä asetonin, metanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta saatiin 1-/5-(5~kloori-2-tienyyli)-2-(3-kloori-J-ticnyylimetoksi )etyy.l i/imi-datsoli-hydrokloridi valkoisena kiinteänä aineena (0,5 g, 32 %). Op. 120-121°C. (Löydetty: C, 1+1,6; H, 3,35; N, 6,9· Kaavasta C^H^pN^Cl^OS^.HCl lasketut teoreettiset määrät: C, 1+2,5; H, 3,3; N, 7,1 %) ·
Claims (1)
- 64157 12 Patenttivaatimus Menetelmä l-aryyli-2-(l-imidatsolyyli)alkyyli-eettereiden i -tio- eettereiden, joilla on kaava /=\ N N -CH,, - CH - Z - CH,._1/ ' | ci " \s / i n r/ Sv/' jossa Z on happi- tai rikkiatomi ja Y merkitsee vetyatomia tai l-o - , - kloori- atomia tai 1-2 bromiatomia, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksytti', · J i υτ·«.ν1θη happo- additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatet-.^ yhdiste, jolla on kaava /=\ in, JL ci Cl jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, joi!* on kaava x-CH2-£ V~ y Uu) \ a' jossa Y merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi , edullisesti kloori-atomi, ja sen jälkeen haluttaessa näin valmistettu tuote muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1792275 | 1975-04-30 | ||
| GB1792275A GB1475271A (en) | 1975-04-30 | 1975-04-30 | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI761200A7 FI761200A7 (fi) | 1976-10-31 |
| FI64157B FI64157B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64157C true FI64157C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=10103597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI761200A FI64157C (fi) | 1975-04-30 | 1976-04-29 | Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062966A (fi) |
| JP (1) | JPS51133266A (fi) |
| AR (1) | AR212592A1 (fi) |
| AT (1) | AT350551B (fi) |
| BE (1) | BE841309A (fi) |
| BG (1) | BG25517A3 (fi) |
| CA (1) | CA1063123A (fi) |
| CH (1) | CH605930A5 (fi) |
| CS (1) | CS191302B2 (fi) |
| DD (1) | DD124983A5 (fi) |
| DE (1) | DE2619381C3 (fi) |
| DK (1) | DK147682C (fi) |
| EG (1) | EG12222A (fi) |
| ES (1) | ES447525A1 (fi) |
| FI (1) | FI64157C (fi) |
| FR (1) | FR2309223A1 (fi) |
| GB (1) | GB1475271A (fi) |
| GR (1) | GR60383B (fi) |
| HK (1) | HK61979A (fi) |
| HU (1) | HU174210B (fi) |
| IE (1) | IE43272B1 (fi) |
| IL (1) | IL49406A (fi) |
| LU (1) | LU74866A1 (fi) |
| MX (1) | MX3240E (fi) |
| MY (1) | MY8000109A (fi) |
| NL (1) | NL162911C (fi) |
| NO (1) | NO143970C (fi) |
| PH (1) | PH12906A (fi) |
| PL (1) | PL104365B1 (fi) |
| PT (1) | PT65045B (fi) |
| RO (1) | RO72609A (fi) |
| SE (1) | SE418860B (fi) |
| SU (1) | SU622405A3 (fi) |
| YU (1) | YU40646B (fi) |
| ZA (1) | ZA762036B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1511390A (en) * | 1975-12-04 | 1978-05-17 | Pfizer Ltd | Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents |
| EP0001654B1 (de) * | 1977-10-13 | 1981-07-22 | Siegfried Aktiengesellschaft | Imidazolyläthyl-oxyalkoxy-Derivate und ihre Thio-Analoge, pharmazeutische Zubereitungen mit diesen Stoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1096361B (it) * | 1978-05-18 | 1985-08-26 | Recordati Chem Pharm | Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi |
| US4272545A (en) * | 1979-02-02 | 1981-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles |
| US4307105A (en) * | 1979-07-05 | 1981-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole |
| US4315023A (en) * | 1979-09-06 | 1982-02-09 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-Phenethylimidazole derivatives |
| US4248881A (en) * | 1979-12-20 | 1981-02-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole |
| CA1155853A (en) * | 1980-06-06 | 1983-10-25 | Joseph A. Martin | Imidazole derivatives and preparation thereof |
| US4458079A (en) * | 1980-08-08 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Sulfur-containing imidazoles |
| ES529608A0 (es) * | 1984-02-02 | 1985-05-01 | Ferrer Int | Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol |
| US4766140A (en) * | 1984-06-18 | 1988-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| IT1200422B (it) * | 1985-03-19 | 1989-01-18 | Ripari Gero Ist Farm Biolog | Composto con attivita' antimicrobia,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| DE3932552A1 (de) * | 1989-09-29 | 1991-04-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1-hydroxyimidazol |
| US5270032A (en) * | 1990-10-04 | 1993-12-14 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition and method for the prevention and treatment of candidiasis |
| US5399552A (en) * | 1991-10-17 | 1995-03-21 | Merck & Co, Inc | Antibiotic peptides bearing aminoalkylthioether moieties |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| ES2203316B1 (es) * | 2002-02-11 | 2005-03-01 | Ferrer Internacional, S.A. | R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol. |
| CN101519403B (zh) * | 2009-04-08 | 2012-05-30 | 广东工业大学 | 一种合成噻康唑的方法 |
| BRPI0904249B1 (pt) | 2009-08-28 | 2018-03-06 | Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. | Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica |
| WO2018115319A2 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases |
| CN110537545A (zh) * | 2019-09-12 | 2019-12-06 | 青岛农业大学 | 噻康唑在制备用于防治植物病原菌的杀菌剂中的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3354173A (en) * | 1964-04-16 | 1967-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazole carboxylates |
| US3575999A (en) * | 1968-08-19 | 1971-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ketal derivatives of imidazole |
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| LU60908A1 (fi) * | 1969-05-21 | 1970-07-16 | ||
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2059949C3 (de) * | 1970-12-05 | 1979-12-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Thienyl-fettsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2359922A1 (de) * | 1973-12-01 | 1975-06-05 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2362171A1 (de) * | 1973-12-14 | 1975-06-26 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3991202A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazolium salts |
-
1975
- 1975-04-30 GB GB1792275A patent/GB1475271A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-26 GR GR50410A patent/GR60383B/el unknown
- 1976-03-31 DK DK154776A patent/DK147682C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-05 ZA ZA762036A patent/ZA762036B/xx unknown
- 1976-04-12 US US05/676,104 patent/US4062966A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-13 IL IL49406A patent/IL49406A/xx unknown
- 1976-04-14 IE IE798/76A patent/IE43272B1/en unknown
- 1976-04-19 EG EG228/76A patent/EG12222A/xx active
- 1976-04-20 YU YU1009/76A patent/YU40646B/xx unknown
- 1976-04-21 MX MX000185U patent/MX3240E/es unknown
- 1976-04-21 PH PH18351A patent/PH12906A/en unknown
- 1976-04-22 CA CA250,828A patent/CA1063123A/en not_active Expired
- 1976-04-23 HU HU76PI522A patent/HU174210B/hu unknown
- 1976-04-23 DD DD192493A patent/DD124983A5/xx unknown
- 1976-04-23 SU SU762351206A patent/SU622405A3/ru active
- 1976-04-26 CS CS762749A patent/CS191302B2/cs unknown
- 1976-04-26 PL PL1976189056A patent/PL104365B1/pl unknown
- 1976-04-26 BG BG033017A patent/BG25517A3/xx unknown
- 1976-04-26 JP JP51047572A patent/JPS51133266A/ja active Granted
- 1976-04-26 RO RO7685804A patent/RO72609A/ro unknown
- 1976-04-27 PT PT65045A patent/PT65045B/pt unknown
- 1976-04-28 AT AT310276A patent/AT350551B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 NL NL7604583.A patent/NL162911C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 BE BE166600A patent/BE841309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 SE SE7604975A patent/SE418860B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 NO NO761481A patent/NO143970C/no unknown
- 1976-04-29 FI FI761200A patent/FI64157C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 CH CH540276A patent/CH605930A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-29 FR FR7612778A patent/FR2309223A1/fr active Granted
- 1976-04-30 LU LU74866A patent/LU74866A1/xx unknown
- 1976-04-30 ES ES447525A patent/ES447525A1/es not_active Expired
- 1976-04-30 DE DE2619381A patent/DE2619381C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-04-26 AR AR263021A patent/AR212592A1/es active
-
1979
- 1979-08-30 HK HK619/79A patent/HK61979A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-31 MY MY1980109A patent/MY8000109A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64157C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar | |
| CA1108137A (en) | N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme | |
| CA1190224A (en) | Derivatives of 1,2-diamino-cyclobutene-3,4-dione as potent histamine h.sub.2-antagonists | |
| US4022901A (en) | 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles | |
| FI69075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat | |
| US4301163A (en) | Amino-ether oxides and use thereof in therapy | |
| GB2054560A (en) | Benzylimdiazole derivatives | |
| WO2001014371A1 (en) | N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors | |
| PL81801B1 (fi) | ||
| DK151627B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
| FI62300C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-ryl-2-(1-imidazolyl)-etylsulfidderivat | |
| WO2007104696A1 (en) | Antimalarial agents having polyaromatic structure | |
| IE44904B1 (en) | Aminophosphonous acids and processes for their preparation | |
| US4510148A (en) | 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents | |
| US3956262A (en) | Triazenoimidazoles | |
| CA1325212C (en) | (benzofuran-2-yl) imidazoles having pharmaceutical activity, their salts and relevant production processes | |
| IE56786B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4619929A (en) | Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds | |
| SU990761A1 (ru) | Гидрохлориды производных 4-дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидина,обладающие свойством улучшать кровообращение | |
| NO138025B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| US4234589A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of 1,3-dioxolo quinolines | |
| JPS6363670A (ja) | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| US4200760A (en) | Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives | |
| HU196794B (en) | Process for producing new benzamide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |