NO175477B

NO175477B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av antifungale 4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-azolylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl)metoksy)fenyl)-1-piperazinyl)fenyl)triazoloner og -imidazoloner

Info

Publication number: NO175477B
Application number: NO902553A
Authority: NO
Inventors: Jan Heeres; Leo Jacobus Jozef Backx
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1990-06-08
Publication date: 1994-07-11
Also published as: RU2056421C1; EP0402989A2; EP0402989B1; FI902882A0; EP0402989A3; HU215602B; FI96031B; GR3019686T3; AU624515B2; ES2087886T3; HU903767D0; KR0163034B1; AU5689490A; ZA904458B; FI96031C; IE71196B1; CA2018442A1; HUT58325A; CN1047865A; IE902072L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av antifungale 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenyl)-2-(lH-azolylmetyl)-l, 3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]triazoloner og -imidazoloner.

I US-PS 4 267 179; 4 335 125; 4 735 942; 4 791 111 og 4 916 134 er det beskrevet et antall heterocykliske derivater av (4-fenyl-l-piperazinylaryloksymetyl-1,3-dioksolan-2-yl )metyl-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler, hvilke forbindelser er angitt å ha antifungale og antibakterielle egenskaper.

Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse viser en interessant antifungal aktivitet, spesielt mot Microsporum-specier og Candida-specier.

Foreliggende oppfinnelse angår i henhold til dette fremstilling av antifungale forbindelser med formelen:

farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, der: Q er CH eller N;

Y er rest med formelen

R<1> er Cg_^-cykloalkyl eller mono-, di-, tri-, tetra- eller pentahalogen-C1_4-alkyl; og

R 2 er C^_£-alkyl, C,-_7-cykloalkyl eller mono-, di-, tri-, tetra- eller pentahalogen-C^^-alkyl.

I de foregående definisjoner er "uttrykket "halogen" generisk for fluor, klor, brom og jod; uttrykket "C^^-alkyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1 til 6 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende; uttrykket "C5_7-cykloalkyl" angir cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; og uttrykket "mono-, di-, tri-, tetra- eller pentahalogen-C1_4-alkyl" definerer rette og forgrenede hydrokarbonrester med fra 1 til 4 karbonatomer der et, to, tre, fire eller fem hydrogenatomer er erstattet med halogen, for eksempel trifluormetyl, 2—fluor-etyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-fluor-l-metyletyl, 2-fluor-l-(fluormetyl )etyl, 2,2,2-trifluor-l-metyletyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, 2,2,3,3,3-pentafluor-l-metylpropyl og lignende.

Fra formel (I) er det klart at forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har minst to asymmetriske karbonatomer i strukturen, nemlig de som befinner seg i 2- og 4-posisjon i dioksolankjernen. Avhengig av strukturen av R^ og R<2> kan ytterligere asymmetriske sentra være til stede. Som en konsekvens kan forbindelsene med formel (I) foreligge under forskjellige stereokjemisk isomere former. Hvis ikke annet er nevnt eller indikert, angir den kjemiske designering av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former idet disse inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den prinsipielle molekylære struktur. Den absolutte konfigurasjon for hvert chirale senter kan indikeres av de stereokjemiske deskriptorer R og S, idet denne R- og S-angivelse tilsvarer de regler som er angitt i "Pure Appl. Chem.", 1976, 45, 11-30. Den relative konfigurasjon av de asymmetriske sentra i de diastereomere racemater med formel (I) angis av deskriptorene cis og trans i henhold til reglene i "J. Org. Chem.", 1970, 35 (9), 2849-2867. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene med formel (I) har basiske egenskaper og som en konsekvens kan de omdannes til sine aktive ikke-toksiske syreaddisjonssalter ved behandling med egnede syrer, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende, svovel-, salpeter- og fosforsyre og lignende; eller organiske syrer som for eksempel eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2-hydroksy-propan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z)-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksybutandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantri-karboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, 4—metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.

Uttrykket farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter omfatter også solvater som forbindelsene med formel (I) kan danne og disse solvater er ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme. Eksempler på slike solvater er hydrater, alkoholater og lignende.

Interessante forbindelser er de med formel (I) der Q er N; og/eller substituenter på dioksolankjernen med cis-konfi-gurasj on.

Spesielt interessante forbindelser er de forbindelser der R^ og R<2> er mono-, di-, tri-, tetra- eller pentafluor-C1_4~ alkyl, -cykloheksyl eller -cyklopentyl eller R<2> er alkyl.

Foretrukne forbindelser er de interessante forbindelser der R<1> og R<2> er 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl, cyklopentyl eller R<2> er propyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller butyl.

De mest foretrukne forbindelser er

cls-2-cyklopentyl-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yImetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(2,2,2-trifluoretyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on; og

cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-1,3-dihydro-3-(1-metylpropyl)-2H-imidazol-2-on,

samt farmasøytisk salter derav og de stereokjemisk isomere former derav.

For å forenkle den strukturelle fremstilling av forbindelsene med formel (I) og visse av utgangsstoffene og mellomproduktene som benyttes ved fremstillingen derav, vil 2-(2 ,4-dif luorfenyl )-2-(lE-l,2,4-azol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-yl-gruppen herefter representeres ved symbolet D:

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved O-alkylering av en egnet substituert fenol med formel (III) med et alkyleringsmiddel med formel (II).

I formel (II) og i et antall av de følgende mellomprodukter betyr W en reaktiv avspaltbar gruppe som halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe som for eksempel metansulfonyloksy, 2-naftalensulfonyloksy eller 4—metylbenzensulfonyloksy og lignende.

Alkyleringsreaksjonen mellom (II) og (III) kan gjennomføres under kjente betingelser for gjennomføring av O-alkyleringer. O-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig gjennomføres i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel er for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan og lignende; en lavere alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosfortriamid, dimetylsulfoksyd, nitrobenzen, l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende; eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Syren som settes fri under reaksjonen kan fanges opp av en egnet base som for eksempel et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat, —hydrogenkarbonat, -hydroksy, -alkoksy, -hydrid eller -amid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid og lignende; eller en organisk base, for eksempel et amin som N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, 4-etyl-morfolin og lignende. I enkelte tilfeller kan være fordelaktig å omdanne den substituerte fenol (III) først til et metallsalt derav, fortrinnsvis et natriumsalt, for eksempel ved omsetning av (III) med en metallbase som natriumhydrid, natriumhydroksyd og lignende, og derefter å benytte metall-saltet i reaksjonen med (II).

Omrøring og noe forhøyede temperaturer kan øke reaksjons-hastigheten, mer spesielt kan reaksjonen gjennomføres ved en temperatur fra ca. 50 til 60°C. I tillegg kan det være fordelaktig å gjennomføre O-alkyleringen under en inert atmosfære, for eksempel oksygenfri nitrogen- eller argongass.

Forbindelsene med formel (I) der y er en rest med formel (b), forbindelsene som representeres med formel (1-b), kan alternativt fremstilles ved ringslutning av et mellomprodukt med formel (XXII) med en forbindelse med formel (XXIII).

der LA og L<2> er reaktive, avspaltbare grupper som £,alkoksy, aryloksy, di (C^_4alkyl )amino og lignende grupper og R<2> har den ovenfor angitte betydning.

Ringslutningsreaksjonen kan gjennomføres ved omrøring og oppvarming av reaktantene i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og lignende, i nærvær av en egnet syre som maur-, eddik-, propan-, benzosyre og lignende syrer.

Et antall mellomprodukter og utgangsstoffer som benyttes ved de foregående fremstillinger er kjente forbindelser, andre kan fremstilles i henhold til kjente metoder for fremstilling av disse eller tilsvarende forbindelser, mens ytterligere andre er nye. Et antall slike fremstillingsmetoder skal beskrives i større detalj nedenfor.

Mellomproduktene med formel (III) kan hensiktsmessig fremstilles ved å følge prosedyrer analoge de som er beskrevet i US-PS 4 267 179; 4 335 125; 4 735 942; og 4 791 111 samt i EP-0 331 232.

Utgangsforbindelsene med formel (II) kan avledes fra et 1—(2,4-difluorfenyl)-2-haloetanon ved omsetning av denne med et azol (VI) i et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel, hvis hensiktsmessig i nærvær av en base, og derefter å omsette det således oppnådde l-(2,4-difluorfenyl)-2-(azol-l-yl)etanon (IV) med 1,2,3-propantriol i et egnet acetali-seringsmedium. Det kan være spesielt ønskelig å separere cis-og trans-formen på dette tidlige trinn. Egnede metoder som kan benyttes er for eksempel selektiv krystallisering, kromatografisk separering som kolonnekromatografi og lignende metoder. De ønskede alkyleringsmidler med formel (II) kan lett fremstilles ved omdanning av den gjenværende hydroksy-gruppe i det oppnådde mellomprodukt til en reaktiv avspaltbar gruppe i henhold til generelt kjente metoder. Disse reaktive derivater med formel (II) kan alternativt fremstilles i henhold til en reaksjonssekvens tilsvarende den som er beskrevet i US-PS 4 267 179. Mellomproduktene med formel (VII) fremstilles i henhold til det som er beskrevet i US-PS 4 101 666, for eksempel ved acetalisering av et diol med formel (V) med et l-(2,4-difluorfenyl)-2-haloetanon. I sin tur kan mellomproduktene med formel (V) oppnås ved 0-alkylering av et mellomprodukt med formel (III) med (klor-metyl)oksiran og efterfølgende hydrolyse av epoksydet.

De tidligere beskrevne mellomprodukter og utgangsstoffer kan også omdannes i hverandre ved å følge kjente transformerings-prosedyrer for funksjonelle grupper.

Forbindelsene med formel (I) og enkelte av mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av disse forbindelser samt mellomprodukter dertil kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. For eksempel kan diastereoisomerer separeres ved fysikalske metoder som selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, vaeskekromatografi og lignende. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å omdanne den racemiske blanding med egnede oppløsende midler som chirale syrer til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; derefter fysikalsk å separere blandingen av diastereomere salter eller forbindelser, for eksempel ved selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, for eksempel væskekromatografi og lignende; og til slutt å omdanne de separerte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Enantiomerer kan også separeres ved kromatografi av racematet over en chiral stasjonær fase.

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere former av de egnede mellomprodukter og utgangsstoffer, forutsatt at de mellomliggende reaksjoner skjer stereospesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsen med formel (I) ef ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.

Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav viser antifungal aktivitet. Denne sistnevnte aktivitet for forbindelsene med formel (I) kan vises i "Topisk og oral behandling av vaginal candidose hos rotter"-prøven; "Topisk og oral behandling av microsporose i marsvin"-prøven; "Topisk og oral behandling av hudcandidose hos marsvin"- og "Oral behandling av dyp (systemisk) candidose hos marsvin"-prøvene.

I lys av den brukbare antifungale aktivitet, kan de her-værende forbindelser formuleres til tallrike farmasøytiske former for administreringsformål.

For å fremstille de farmasøytiske preparater blir en antifungal effektiv mengde av den angjeldende forbindelse, eventuelt i syreaddisjonssaltform, som aktiv bestanddel, kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk akseptable bærer som kan ha et vidt spektrum former avhengig av den ønskede administreringsmåte. Disse farmasøytiske preparater foreligger fortrinnsvis i enhetsdoser egnet for oral eller rektal administrering eller parenteral injeksjon. Ved fremstilling av preparatene i oral doseform kan for eksempel et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, eksempler er vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale flytende preparater som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, binde-midler, disintegreringsmidler og lignende, når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrering er tabletter og kapsler den mest foretrukne og fordelaktige orale enhetsdoseform, i hvilket tilfelle det selvfølgelig benyttes faste farmasøytiske bærere. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste delvis, selv om andre bestanddeler kan tilsettes for eksempel for å understøtte oppløseligheten. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel tilveiebringes med bærere omfattende saltoppløsning, gluko.seoppløsning, eller en blanding derav. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspen-sjonsmidler og lignende, benyttes. I preparater som er egnet for perkutan administrering omfatter bæreren vanligvis et penetreringsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst type i mindre andeler, altså additiver ikke forårsaker noen vesentlig ugunstig virkning på huden. Additivene kan lette administreringen på huden og/eller understøtte fremstilling av de ønskede preparater. Disse preparater kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som transdermal pute, som punktpåføring eller som salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av den økede vann-oppløselighet i forhold til baseformen, åpenbart mer egnet ved fremstilling av vandige preparater.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for enkel administrering og enhetlig dosering. Enhetsdoseformer som benyttet i beskrivelse og krav henviser til fysikalske diskrete enheter egnet som enhetsdoser idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel, beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (inkludert spalt- eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, samt segregerte multipl i derav.

Forbindelsene med formel (II), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav er brukbare midler ved bekjempelse av fungi. For eksempel er forbindelsene funnet å være meget aktive mot et vidt spektrum fungi som for eksempel Microsporum canis, Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii og Saprolegnia species. I lys den potente både topiske og systemiske antifungale aktivitet utgjør forbindelsene brukbare verktøy for destruering av fungi eller for inhibering eller prevensjon av veksten eller utviklingen av fungi. Mer spesielt kan de benyttes ved behandling av varmblodige dyr som lider av sykdommer som for eksempel tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea pedis, candidosis, pityriasis versicolor, onychomycosis, perionyxis, paracoddidiodomycosis, histoplasmosis, coccid-ioidomycosis, cryptococcosis, chromomycosis, mucormycosis, sporotrichosis, serborrheic dermatitis og lignende.

Et antall forbindelser som beskrives her er spesielt attraktive på grunn av den forbedrede topiske virkning mot Microsporum specier og er derfor spesielt brukbare ved behandling av varmblodige dyr som lider av microsporose, det vil si infeksjon av Microsporum. Spesielle eksempler på varmblodige dyr er husdyr som hunder, katter og hester samt mennesker infisert med Microsporum.

Ytterligere forbindelser viser også en forbedret virkning mot Candida-infeksjoner. De foreliggende forbindelser synes derfor å være spesielt brukbare ved topisk behandling av vaginal candidose og hud candidose og ved systemisk behandling av hudcandidose og spesielt dyp (eller systemisk) candidose.

Fagmannen på området behandling av varmblodige dyr som lider av sykdommer forårsaket av fungi vil lett bestemme den effektive mengde ut fra de prøveresultater som her er gitt. Generelt vil en effektiv mengde ligge fra 0,001 til 50 mg/kg kroppsvekt, og mer spesielt fra 0,05 til 20 mg/kg kroppsvekt. For topisk påføring er en effektiv mengde innen området 0,001 til 5 vekt-#, helst fra 0,1 til 2 vekt-#.

Sammenligningsdata:

Forbindelsene nr. 1, 2 og 3 som fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble prøvet sammen med den strukturelt nær beslektede forbindelse Saperconazol ifølge US-PS 4.916.134.

Sammenligningsutprøvingen ble gjennomført i hver av de følgende prøver: Prøve A: Topisk og oral behandling av vaginal candidose hos

rotter, beskrevet i eksempel 12 a nedenfor;

Prøve B: Topisk og oral behandling av mikrosporose hos

marsvin, beskrevet i eksempel 12 b nedenfor;

Prøve C: Eksperimentelle, kutane kandida albicans-infeksjoner hos marsvin, beskrevet av J. Van Cutsem og D.

Thienpont i "Sabouraudia" 9, 17-20, 1971; og

Prøve D: Oral behandling ved systemisk candidose hos marsvin,

beskrevet av Van Cutsem et al. i "Sabouraudia", "J.Med.Vet.Mye., 23, 189-198, 1985.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Hvis ikke annet er sagt, er alle deler på vektbasis.

EKSPERIMENTELL DEL

Å. Fremstilling av mellomprodukter

Eksempel 1

a) Til en under tilbakeløp kokende og omrørt oppløsning av 457,6 deler lH-imidazol i 2400 deler triklormetan ble det

dråpevis satt en oppløsning av 320 deler 2-klor-l-(2,4-

difluorfenyl)etanon i 1440 deler triklormetan. Efter omrøring i Vi time under tilbakeløp, ble reaksjonsblandingen helt i vann. Det organiske sjikt ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol og man oppnådde 244 deler tilsvarende 69$ l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-imidazol-1-yl)etanon med smeltepunkt 125°C (mellomprodukt 1).

b) En blanding av 100 deler 1,2,3-propantriol, 70 deler mellomprodukt (1), 450 deler metansulfonsyre og 108 deler

benzen ble omrørt i 2 timer under tilbakeløp ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til en omrørt natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Produktet ble ekstrahert med triklormetan og ekstraktet vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 80 deler tilsvarende 100$ ( cis+ trans )-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-diokso-lan-4-metanol (mellomprodukt 2).

c) Til en omrørt blanding av 266,5 deler mellomprodukt (2), 234 deler N,N-dietyletanamin, 8 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin og 1950 deler diklormetan ble det dråpevis satt 277 deler 2-naftalensulfonylklorid. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset to ganger ved kolonnekromatografi (silikagel; CECl3:CH30H

99:1; HPLC; silikagel; CH2C12:CH30H 99:1). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 100 deler tilsvarende 22, 8% cis-[[2-82,4-difluorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]metyl]-2-naftalensulfonat med smeltepunkt 125,0°C (mellomprodukt 3).

Eksempel 2

En blanding av 44,6 deler l-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etanon (beskrevet i GB-PS 2 099 818), 56,0 deler (2S)-1,2,3-propantriol-l-(4-metylbenzensulfonat)(ester), 296 deler metansulfonsyre og 200 deler diklormetan ble omrørt under tilbakeløpstemperatur ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til en blanding av isvann, fortynnet kaliumkarbonat og diklormetan. Det organiske sjikt ble separert og den vandige fase reekstrahert med diklormetan. De kombinerte diklormetansjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CECI3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten omdannet til 4-metylbenzensulfonatsaltet i 4-metyl-2-pentanon. Saltet ble omkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon og man oppnådde 20,5 deler tilsvarende 16,4$ (-)-(2S,cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-metanol-4-metylbenzensulfonat(ester ) 4-metylbenzensulfonat(salt) (1:1) med smeltepunkt 182,5°C; [a]g° = -13,79° (c = 1% i CH30H)

(mellomprodukt 4).

Eksempel 3

En blanding av 40,0 deler l-(2,4-difluorfenyl)-2(lH-l,2,4-triazol-l-yl)etanon (beskrevet i GB-PS 2 099 818), 56,0 deler (2R)-l,2,3-propantriol-l-(4-metylbenzensulfonat)-(ester), 370 deler metansulfonsyre og 133 deler diklormetan ble omrørt i 24 timer under tilbakeløp ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen dråpevis satt til en blanding av kaliumkarbonat, isvann og diklormetan. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CECI3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble omdannet til 4-metylbenzensulfonatsaltet i 4-metyl-2-pentanon. Saltet ble omkrystallisert fra acetonitril og man oppnådde 23,1 deler tilsvarende 20,6# (+)-(2R,cis)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1E-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioksolan-4-metanol 4-metylbenzensulfonat (ester) 4-metylbenzensulfonat (salt, 1:1) med smeltepunkt 183,5°C; [a]g° - +14,43° (c = 1# i CE30H)

(mellomprodukt 5).

Eksempel 4

a) 40 deler 2,2-(dimetoksy)etanamin ble reduktivt alkylert med 35 deler 3-pentanon i en blanding av 4 deler 10 %-ig

palladium-på-trekull, 2 deler 4% tiofenoppløsning i metanol og 395 deler metanol. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble destillert (vannstrålepumpe; 76°C) hvorved man oppnådde 55,7 deler tilsvarende 83,6% N-(2,2-dimetoksyetyl)-l-etylpropanamin (mellomprodukt 6).

b) En blanding av 36 deler fenyl-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]fenyl]karbamat.monohydroklorid (beskrevet i

eksempel XVII i US-PS 4 267 179), 19,2 deler mellomprodukt (6), 4 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin, 14,6 deler N,N-dietyletanamin og 412 deler 1,4-dioksan ble omrørt i 3 timer under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, og det hele ble satt hen for krystallisering. Produktet ble filtrert av, vasket med vann, tørket og omrørt i 122 deler maursyre i 3 timer ved 70°C. Det hele ble fordampet og resten kokt i 2-propanol og renset ytterligere ved kolonnekromatografi (silikagel;

CH2C12:CH30H 99:1). Elueringsmidlet for den ønskede

fraksjon ble fordampet og resten ble triturert i 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 29,3 deler tilsvarende 85,0% l-(1-etylpropyl)-l,3-dihydro-3-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2H-imidazol-2-on med smeltepunkt 195,8°C (mellomprodukt 7).

Eksempel 5

a) En blanding av 10 deler fenyl-[4-[4-(4-metoksyfenyl )-l-piperazinyl]fenyl]karbamat.monohydroklorid (beskrevet i

eksempel XVII i US-PS 4 267 179), 3 deler 2,2-dietoksy-etanamin og 100 deler 1,4-dioksan ble omrørt i 6 timer

under tilbakeløp. Efter avkjøling ble precipitatet filtrert av, vasket med 1,4-dioksan og renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 99:1). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble krystallisert fra 1,4-dioksan, hvorved man oppnådde 3,9 deler N-(2,2-dimetoksyetyl)-N'-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]urea med smeltepunkt 225°C (mellomprodukt 8).

b) En blanding av 70 deler mellomprodukt (8), 84 deler saltsyre, 300 deler vann og 280 deler metanol ble omrørt i

16 time ved 80° C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen

satt hen for krystallisering. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket og man oppnådde 24,5 deler tilsvarende 37% 1,3-dihydro-l-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2E-imidazol-2-on.monohydroklorid.mono-hydrat med smeltepunkt 256,2°C (mellomprodukt 9). c) Til en omrørt blanding av 12 deler mellomprodukt (9), 6,75 deler 1-brompropan og 250 deler dimetylsulfoksyd ble det

satt 3 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje. Efter omrøring i 2 timer ved 60°C og efterfølgende avkjøling, ble reaksjonsblandingen helt i vann. Precipitatet ble filtrert av og renset ved kolonne-kromatograf i (silikagel; CHC13). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 1-butanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 7,2 deler tilsvarende 61% 1,3-dihydro-l-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-propyl-2E-imidazol-2-on med smeltepunkt 214,1°C (mellomprodukt 10).

På samme måte ble mellomprodukt (9) omdannet til 1,3-dihydro-1-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-(1-metylpropyl)-2E-imidazol-2-on med smeltepunkt 184,0°C (mellomprodukt 11).

Eksempel 6

a) Til en omrørt oppløsning av 25,0 deler 2,2,2-trifluor-etanol i 175 deler N,N-dietyletanamin ble det dråpevis

satt 62,2 deler 2-naftalensulfonylklorid og derefter en blanding av 1,5 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin og 25 deler etylacetat. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaks]onsblandingen filtrert, og filtratet ble fordampet. Resten ble omrørt i vann. Faststoffet ble filtrert av og oppløst i diklormetan. Denne oppløsning ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble suksessivt triturert med petroleter og krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 65,3 deler tilsvarende 89% 2,2,2-trifluoretyl 2-naftalen-sulfonat med smeltepunkt 72,7°C (mellomprodukt 12).

b) En blanding av 17,5 deler mellomprodukt (9), 16,1 deler mellomprodukt (12), 10,6 deler natriumkarbonat, 261 deler

1,3-dimetyl-2-imidazolidinon og 130,5 deler metylbenzen ble omrørt i 48 timer under tilbakeløp ved bruk av en

vannseparator. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann. Efter tilsetning av noe petroleter og 4,2 deler eddiksyre krystalliserte produktet ut. Det ble tørket og renset ved kolonnekromatografi (silikagel;

CH2C12:CH30H 99,5:0,5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 9,0 deler tilsvarende 41,6% 1,3-dihydro-l-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-(2,2,2-trif luoretyl)-2H-imidazol-2-on med smeltepunkt 224,rc (mellomprodukt 13).

Eksempel 7

Til en omrørt og i isbad avkjølt mengde av 200 ml bortri-bromidoppløsning i IM diklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 14,6 deler 1,3-dihydro-l-[4-[4-(4-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3-metyl-2H-imidazol-2-on i 665 deler diklormetan. Omrøringen ble fortsatt i 5 dager ved romtemperatur og derefter ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av 200 deler vann, 158 deler metanol og 180 deler ammoniumhydroksyd. Efter omrøring i en time ble precipitatet filtrert av, vasket med diklormetan og vann tørket (= første fraksjon av produktet). De organiske sjikt av filtratet ble separert og fordampet. Resten ble triturert i diklormetan. Faststoffet ble filtrert av og tørket (= andre fraksjon). De to fraksjoner ble kombinert og krystallisert fra N,N-dimetylformamid, hvorved man oppnådde 9,6 deler tilsvarende 68,5% 1,3-dihydro-l-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-3-metyl-2H-imidazol-2-on med smeltepunkt 283,1'C (mellomprodukt 14).

Ved å følge den samme prosedyre fremstilte man også mellomproduktene i tabell 1.

Eksempel 8

En blanding av 52,8 deler 2 ,2 ,3,3-tetrafluor-l-propanol, 117,8 deler 2-naftalensulfonylklorid, 294 deler pyridin og 2,0 deler N,N-dimetyl-4-pyridinamin ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og det hele satt hen for krystallisering. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og omkrystallisert fra 2-propanol, hvorved man oppnådde 98,2 deler tilsvarende 76,2% 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-2-naftalensulfonat med smeltepunkt 89,6°C (mellomprodukt 27).

Eksempel 9

a) Til en isbadavkjølt suspensjon av 41,7 deler 2-naftalensulfonylklorid i 174 deler metylbenzen ble det dråpevis

satt 20,0 deler 1,1,1-trifluor-2-propanol. Efter omrøring i en time ble det dråpevis tilsatt en blanding av 9,6 deler av en 50 %-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje og noe metylbenzen, mens man avkjølte på is. Derefter ble det hele fortynnet dråpevis med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet og man oppnådde 53,2 deler tilsvarende 99,9% (2,2,2-trifluor-l-metyletyl )-2-naftalensulfonat (mellomprodukt 28).

b) En blanding av 17,5 deler 2,4-dihydro-4-[4-(4-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on

(beskrevet i eksempel XVIII i US-PS 4 267 179), 22,0 deler mellomprodukt (28), 5,0 deler litiumkarbonat, 10,0 deler natriumkarbonat, 261 deler 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon og 130,5 deler metylbenzen ble omrørt i 4 dager under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1500 deler vann. Efter tilsetning av 218 deler 2,2'-oksybispropan, krystalliserte produktet ut. Moderluten ble filtrert av og produktet oppløst i diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble filtrert og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde en første produktfraksjon. Moderluten ble ekstrahert med 2,2'-oksybispropan:metylbenzen 1:1. Ekstrakten ble tørket,

filtrert og fordampet og man oppnådde en andre produktfraksjon. De kombinerte fraksjoner ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCI3). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 6 deler tilsvarende 26,8% 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(2,2,2-trifluor-l-metyletyl )-3H-l ,2 ,4-triazol-3-on med smeltepunkt 198,7°C (mellomprodukt 29).

c) En blanding av 11,5 deler mellomprodukt (29), 522 deler 48 %-ig hydrobromsyre og 3,0 deler natriumsulfitt ble

omrørt over natten under tilbakeløp. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1000 deler vann og derefter nøytralisert med ammoniakk. Bunnfallet ble filtrert av, tørket og renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CECI3:CH3C00C2H5rheksan:CE3OH 498,5:300:200:1,5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert fra 1—butanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 8,4 deler tilsvarende 74,5% 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(2,2,2-trifluor-l-metyletyl )-3H-l,2,4-triazol-3-on med smeltepunkt 230,4°C (mellomprodukt 30).

På tilsvarende måte ble mellomprodukt (27) omdannet til 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on med smeltepunkt 214,7°C (mellomprodukt 31).

B. Fremstilling av sluttprodukter

Eksempel 10

En blanding av 4,2 deler 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(2,2,2-trifluoretyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 15 i EP-

0 331 232), 6,4 deler cis-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioksolan-4-yl]metyl]-2-naftalen-

sulfonat (fremstilt som beskrevet i eksempel 2 i US-PS

4 791 111), 1,0 deler natriumhydroksyd og 135 deler N,N-dimetylformamid ble omrørt ved 50°C under nitrogen. Efter tilsetning av vann og 1,6 deler eddiksyre ble precipitatet filtrert av og tatt opp i triklormetan. De organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHC13:CH30H 98,5:1,5). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten ble krystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 4,3 deler tilsvarende 62% ci£3-4-[4-[4-[4-[ [2-( 2 ,4-difluorfenyl)-2-(lE-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2,2,2-trifluoretyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on med smeltepunkt 177,6°C (forbindelse 2).

På tilsvarende måte og ved bruk av en ekvivalent mengde av 2-cyklopentyl-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-pipera-zinyl] f enyl] -3H-1 , 2 , 4-tr iazol-3-on (fremstilt som beskrevet i eksempel 14 i EP-0 331 232) fremstilte man også cis-2-cyklopentyl-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl )-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on med smeltepunkt 218,8°C (forbindelse 1).

Eksempel 11

En blanding av 5 deler fenyl-.cis-[4-[4-[4-[ [2-(2 ,4-dif luor-fenyl )-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]karbamat (fremstilt som beskrevet i eksempel 3 i US-PS 4 791 111), 1,8 deler N-(2,2-dimetoksyetyl)-2-butanamin, 1 del N,N-dimetyl-4-pyridinamin og 100 deler 1,4-dioksan ble omrørt over natten under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten omrørt i 2 timer i 120 deler maursyre ved 60°C. Efter fordamping ble resten oppløst i diklormetan og det hele ble nøytralisert med en natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det organiske sjikt ble separert, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel; CHCl3:CH30H 99:1). Elueringsmidlet for den ønskede fraksjon ble fordampet og resten krystallisert to ganger fra 4-metyl-2-pentanon, hvorved man oppnådde 2,8 deler tilsvarende 55,5% cis-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-1,3-dihydro-3-(1-metylpropyl)-2H-imidazol-2-on med smeltepunkt 159,0°C (forbindelse 3).

Alle andre forbindelser i tabell 2 ble fremstilt ved å bruke den i eksempel 10 beskrevne prosedyre.

Farmakologiske eksempler

Den antifungale aktivitet av forbindelsene med formel (I) påvises klart ved de data som oppnås i de følgende forsøk. Disse data gis for å illustrere de brukbare antifungale egenskaper for alle forbindelser (I) og skal ikke begrense oppfinnelsen med henblikk på rammen av mikroorganismer som kan bekjempes eller med henblikk på rammen av formel (I).

Eksempel 12

a) Topisk og oral behandling av vaginal candidose i rotter Wistar-hunnrotter med kroppsvekt ± 100 g ble benyttet. De

ble ovarieektomisert og hysterektomisért og efter tre ukers rekonvalesens ble 100 mg østradiolundecylat i sesamolje gitt subkutant en gang i uken i tre på hverandre følgende uker. Den således induserte pseudo-østerus ble kontrollert ble mikroskopisk undersøkelse av vaginal-utskrapet. Mat og vann var tilgjengelig ad 1 ibiturn. Rottene ble infisert intravaginalt med 8 x IO<5> celler Candida albicans, dyrket på Sabouraud-buljong i 48 timer ved 37°C og fortynnet med saltoppløsning. Infeksjonsdagen varierte fra dag +25 til dag +32 efter kirurgisk interven-sjon, avhengig av opptredenen av tegn på induserende

pseudo-østerus. Medikamentet som ble undersøkt, ble administrert topisk i 0,2 ml "PEG 200" to ganger daglig eller oralt i "PEG 200" en gang daglig i tre på hverandre følgende dager fra tredje dag efter infeksjon. For hvert forsøk forelå det placebo-behandlede kontroller. Resul-tatene ble bedømt ved å ta vaginalutskrap med sterile

dotter på forskjellige dager efter infeksjonen. Disse ble puttet i Sabouraud-buljong i petri-skåler og inkubert i 48 timer ved 37°C. Når dyrene var negative ved slutten av forsøket, det vil si hvis det ikke opptrådte vekst av Candida albicans, ble dette tilskrevet medikamentadmini-strering fordi placebo-behandlede kontroller alltid var positive. Tabell 3 viser de laveste effektive orale doser, LED, i mg/kg kroppsvekt og den laveste effektive topiske konsentrasjon, LEC, i % for de undersøkte medikamenter som

ble funnet å være aktive opp til 7 dager efter den siste topiske administrering av medikamentet.

b) Topisk og oral behandling av mikrosporose i marsvin Voksne albino-marsvin ble preparert ved å klippe ryggen og

de ble infisert på den oppskrapede hud ved å skrape fem 3 cm lange tverrkutt med Microsporum canis (stamme RV 14314). Dyrene ble huset individuelt i gitterbur og mat og vann var tilgjengelig ad libitum. De undersøkte medikamenter ble administrert topisk en gang daglig i 14 på hverandre følgende dager fra den tredje dag efter infeksjon. Den orale behandling begynte på infeksjonsdagen og ble fortsatt en gang daglig i 14 på hverandre følgende dager. For hvert forsøk forelå det placebo-behandlede kontroller.

Dyrene ble bedømt 21 dager efter infeksjon ved mikroskopisk undersøkelse av huden og av kulturer på Sabouraud-agar omfattende et egnet bakterielt antibiotikum og et egnet middel for å eliminere kontaminerende fungi.

Tabell 4 inneholder den laveste effektive orale doser, LED, i mg/kg kroppsvekt, og den laveste effektive topiske konsentrasjon, LEC, i %, for medikamentene som undersøkes der ingen lesjoner ble observert og der det ikke var noen kulturvekst.

Preparateksempler

Eksempel 13: Orale dråper.

500 deler aktiv bestanddel, A.B., ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60 til 80'C. Efter avkjøling til 30 til 40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol og blandingen ble omrørt godt. Derefter ble det tilsatt en oppløsning av 1750 deler natriumsakkarin i 2,5 1 renset vann og under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kokosmel og polyetylenglykol q.s. til et volum på 50 1, noe som ga en oral dråpeoppløsning omfattende 10 mg/ml A.B. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.

Eksempel 14: Oral oppløsning.

9 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 1 del propyl-4-hydroksy-benzoat ble oppløst i 4 1 kokt renset vann. I 3 1 av denne oppløsning ble det oppløst først 10 deler 2,3-dihydroksy-butandionsyre og derefter 20 deler A.B. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den gjenværende del av den førstnevnte oppløsning og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 70 io— ig sorbitoloppløsning ble tilsatt. 40 deler natriumsakkarin ble oppløst i 0,5 1 vann og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkels-bæressens ble tilsatt. Den sistnevnte oppløsning ble kombinert med den førstnevnte, vann ble tilsatt q.s. til et volum på 20 1, noe som ga en oral oppløsning omfattende 5 mg A.B. pr. 5 ml teskje. Den resulterende oppløsning ble fylt i egnede beholdere.

Eksempel 15: Kapsler.

20 deler A.B., 6 deler natriumlaurylsulfat, 56 deler stivelse, 56 deler laktose, 0,8 deler kolloid silisiumdioksyd og 1,2 deler magnesiumstearat ble heftig omrørt. Den resulterende blanding ble derefter fylt i 1000 egnet herdede gelatinkapsler som hver inneholdt 20 mg aktiv bestanddel.

Eksempel 16: Filmbelagte tabletter.

Fremstilling av tablettkjerne

En blanding av 100 deler A.B., 570 deler laktose og 200 deler stivelse ble godt blandet og derefter fuktet med en oppløs-ning av 5 deler natriumdodecylsulfat og 10 deler polyvinylpyrrolidon (Kollidon-K 90®) i ca. 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. Derefter ble det tilsatt 100 deler mikrokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 deler hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex®). Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, hvorved man oppnådde 10 000 tabletter, som hver inneholdt 10 mg aktiv bestanddel.

Belegg

Til en oppløsning av 10 deler metylcellulose (Methocel 60 HG®) i 75 ml denaturert etanol ble det satt en oppløsning av 5 deler etylcellulose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Derefter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 deler polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte oppløsning ble satt til den førstnevnte og derefter ble det tilsatt 2,5 deler magnesiumoktadecanoat, 5 deler polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon (Opaspray K-l-2109®), og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i en belegningsapparatur.

Eksempel 17: Injiserbar oppløsning.

1,8 deler metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 deler propyl-4-hydroksybenzoat ble oppløst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Efter avkjøling til ca. 50°C ble det under omrøring tilsatt 4 deler melkesyre, 0,05 deler propylenglykol og 4 deler A.B. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injeksjon q.s. ad 1 liter, hvorved man oppnådde en oppløsning omfattende 4 mg/ml A.B. Oppløsningen ble sterilisert ved filtrering ("U.S.P.", XVII, s. 811) og fylt i sterile beholdere.

Eksempel 18: Suppositorier.

3 deler A.B. ble oppløst i en oppløsning av 3 deler 2,3-dihydroksybutandionsyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 deler overflateaktivt middel (Span®) og triglycerider (Witepsol 555®) q.s. ad 300 deler, ble smeltet sammen. Den sistnevnte blanding ble blandet godt med den førstnevnte. Den således oppnådde blanding ble helt i former ved en temperatur av 37-38°C for derved å oppnå 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml A.B.

Eksempel 19: Injiserbar oppløsning.

60 deler A.B. og 12 benzylalkohol ble blandet godt og sesamolje ble tilsatt q.s. ad 1 1, noe som ga en oppløsning inneholdende 60 mg/ml A.B. Oppløsningen ble sterilisert og fylt i sterile beholdere.

Eksempel 20: 2% krem.

75 mg stearylalkohol, 20 mg cetylalkohol, 20 mg sorbitan-monostearat og 10 mg isopropylmyristat settes til en dobbeltvegget beholder og oppvarmes til blandingen helt har smeltet. Blandingen settes til en separat fremstilt blanding av renset vann, 200 mg propylenglykol og 15 mg polysorbat 60 ved en temperatur på 70 til 75°C ved bruk av en homogenisator for væsker. Den resulterende emulsjon tillates avkjøling til under 25°C under kontinuerlig blanding. En oppløsning av 20 mg A.B. med formel (I), 1 mg polysorbat 80 og 637 mg renset vann og en oppløsning av 2 mg vannfri natriumsulfitt i renset vann tilsettes derefter til emulsjonen under kontinuerlig omrøring. Kremen homogeniseres og fylles i egnede tuber.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, der: Q er CH eller N; Y er rest med formelen R<1> er C5_7~cykloalkyl eller mono-, di-, tri-, tetra- eller pentahalogen-C1_4-alkyl; ogR<2> er C1_&-alkyl, C5_7-cykloalkyl eller mono-, di-, tri-, tetra- eller pentahalogen-C^^-alkyl,karakterisert veda) O-alkylering av en fenol med formelen:

med et alkyleringsmiddel med formelen D-CH2-W (II), der W er en reaktiv avspaltbar gruppe i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en base; b) ringslutning av et mellomprodukt med formelen:

med en forbindelse med formelen (L2 )_CH-CH2-NHR2 (XXIII) der lA og L<2> er reaktive, avspaltbare grupper, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en syre; idet

hvis ønskelig,

omdanning av forbindelsene med formel (I) til saltform ved behandling med en farmasøytisk akseptabel syre; eller omvendt,

omdanning av saltet til den frie base med alkali; og/eller fremstilling av sterokjemisk isomere former derav.