PT94320B - Processo para a preparacao de 4-{4-{4-{4-{{2-(2,4-difluorofenil)-2-(1h-azolilmetil)-1,3-dioxolanil-4}-metoxi}-fenil}-1-piperazinil}-fenil}-triazolonas e imidazolonas dotadas de actividade fungicida e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 94 320

REQUERENTE: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-DIFLUOROFENIL)-2-(1H-AZOLILMETIL)-1,3-DIOXOLANIL-4]-ΜΕΤΟΧΙ]-FENIL]-1-PIPERAZINIL]-FENIL]-TRIAZOLONAS E IMIDAZOLONAS DOTADAS DE ACTIVIDADE FUNGICIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

INVENTORES: j_an Heers e Leo Jacobus Jozef Backx, residentes na Bélgica

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América - 9 de Junho de 1989, sob o núme ro de série 363,795

1NP1. MOD 113 RF 16732

Descrição referente ã patente de invenção de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Jan Heers e Leo Jacobus Jozef Backx, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-DIFLUOROFENIL)-2-(1H-AZOLILMETIL)-1,3-DIOXOLANIL··

-4]-metoxi]-FENIL]-1-PIPERAZINIL]-FENIL]-TRIAZOLONAS E IMIDAZOLONAS

DOTADAS DE ACTIVIDADE FUNGICIDA E DE COMPOSIÇÕES DARMACEUTICAS QUE

AS CONTEM.

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção

Nas Patentes US NSs. 4 267 179;

335 125; 4 735 942; 4 791 111 e 4 916 134 descrevem-se vãrios derivados heterocíclicos de (4-fenil-l-piperazinilaril-oximetil -1,3-dioxolanil-2)-metil-lH-imidazolos e 1H-1,2,4-triazolos. Su põe-se que estes compostos possuem propriedades antifúngicas e antibacterianas.

Os compostos da presente invenção apresentam uma actividade antifúngica melhorada, em especial contra espécies de Microsporum e contra espécies de Candida.

Descrição da invenção

A presente invenção refere-se a compostos antifúngicos da fórmula

aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e ãs suas formas isoméricas estereoquímicas, em que

Q é CH ou N;

Y é um radical da fórmula

(a) (b) r! é cicloalquilo-Cj-_₇ ou mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-halo-alquilo-C. e 2 - ^1-4

R e alquilo C^_g, cicloalquilo-Cg_₂ ou mono-, di-, tri-, tetra ou penta-halo-alquilo-Ci-^.

Nas definições anteriores o termo halo é genérico para fluoro, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo-0|_θ define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear e ra mi ficada que contêm de 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhantes; o termo cicloalquilo-C₃_₂ define ciclopentilo, ciclo -hexilo e ciclo-heptilo; e o termo mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-halo-alquilo-C^_^.. j_efi_ne radicais de hidrocarbonetos de

cadeia linear ou ramificada que contêm de 1 a 4 átomos de carbo no em que um, dois, três, quatro ou cinqo átomos de hidrogénio são substituídos por halo, como por exemplo trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-fluoro-l-metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)-etilo, 2,2,2-trifluoro-l-metiletilo, 2, 2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoro-l-metilpropilo e semelhantes.

A partir da fórmula (I) é evidente que os compostos da presente invenção possuem pelo menos dois ãtcmos de carbono assimétricos nas suas estruturas, nomeadamente os átomos localizados nas posições 2 e 4 do núcleo de dioxolano.

Podem estar presentes outros centros assimétricos em função das 12 _ .

estruturas de R e R . Em consequência, os compostos da formula (I) podem existir sob diferentes formas isoméricas estereoquími cas. A menos que haja indicação em contrário, a designação química dos compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoquímicas possíveis, que contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura básica molecular. A configuração absoluta de cada centro quiral pode ser indicada pelos descritores estereoquímicos R e S, correspondendo esta notação R e S ãs regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. A configuração relativa dos centros assimétricos em racematos dias tereoméricos da fórmula (I) ê designada pelos descritores cis e trans, de acordo com as regras descritas em J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867. Considera-se obviamente que as formas isoméricas estereoquímicas dos compostos da fórmula (I) estão abrangidas no âmbito da presente invenção.

Os compostos da fórmula (I) possuem pro priedades básicas e por consequência podem ser convertidos nos respectivos sais de adição de ãcido terapeuticamente activos por tratamento com os ácidos apropriados, como por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ãcido clorídrico, bromídrico e semelhantes, ãcido sulfúrico, ácido nítrico, ãcido fosfórico e se melhantes; ou ácidos orgânicos, como por exemplo ãcido acético, propanoico, butanedióico, (Z)-2-butanedióico, (E)-2-butanediõico, 2-hidroxibutanedióico, 2,3-di-hidroxibutanedióico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanossulfõnico, etanossulfõni^ co, benzenossulfónico, 4-metil-benzenossulfõnico, ciclo-hexanos

sulfâmico, 2-hidroxibenzõico, 4-amino-2-hidroxibenzóico e semelhantes. Inversamente uma forma de sal pode ser convertida por tratamento com um álcali numa forma de base livre.

termo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis inclui também os solvatos que os compo£ tos da fórmula (I) podem formar e estes solvatos são considerados incluídos no âmbito da presente invenção. São exemplos destes solvatos, por exemplo os hidratos, alcoolatos e semelhantes

São compostos de interesse os compostos da fórmula (I) em que Q é N; e/ou os substituintes do núcleo de dioxolano têm a configuração cis.

São compostos de especial interesse os 1 2 compostos de interesse em que R e R sao mono-, di-, tn-, tetra- ou pentafluoro-alquilo-C, ciclo-hexilo ou ciclopentilo,

- ^1-4 ou em que R e alquilo-C^_^.

São compostos preferidos os compostos 1 2 de especial interesse em que R e R sao 2,2,2-trifluoroetilo,

2,2,3,3-tetraf luoropropilo ou ciclopentilo ou em que R e prop_i lo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo ou butilo.

Os compostos especialmente preferidos são cis-2-ciclopentil-4-[4—[4—[4—[[2—(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil) -1,3-dioxolanil-4] -metoxi] -fenil] -1-pi. perazinil]-fenil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona;

cis-4-[4—[4—[4—[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxolanil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-di-hidro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona; e cis-1-[4—[4—[4—([2—(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxolanil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-1,3-di-hidro-3-(1-metilpropil)-2H-imidazol-3-ona, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas isoméricas estereoquímicas.

A fim de simplificar as representações estruturais dos compostos da fórmula (I) e de algumas matérias primas e intermediários usados para a sua preparação, o grupo

2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-azolil-l-metil)-1,3-dioxolani lo-4 será seguidamente representado pelo símbolo D:

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por alquilação em 0 de um fenol substituído de modo apropriado da fórmula (III) com um reagente de alquilação da fórmula (II) .

reacção de

Y -alquilação em 0 (I

Na fórmula (II) e em vários dos interme diários seguintes, W representa um grupo reactivo destacável, comoppor exemplo halo, de preferência cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, como por exemplo metanossulfoniloxi, 2-naftalenossulfoniloxi, ou 4-metilbenzenossulfoniloxi e semelhantes .

A reacção de alquilação de (II) com (III pode ser efectuada em condições conhecidas da técnica das alqoi lações em 0. A referida reacção de alquilação em 0 pode ser levada a efeito de modo conveniente num solvente adequado inerte perante o meio reaccional na presença de uma base apropriada.

Um solvente adequado inerte perante o meio reaccional é por exemplo um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metil. benzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; um hidrocarboneto haloge nado, por exemplo diclorometano, triclorometano e semelhantes; um ãlcool inferior, por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e se melhantes; uma cetona, por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-penta nona e semelhantes; um éter, por exemplo 1,4-dioxano, 1,1’-oxi bisetano, tetra-hidrofurano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,

triamida hexametilfosfórica, dimetil-sulfóxido, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes, ou uma mistura dos solventes referidos. 0 ácido que é libertado durante o curso da reacção pode ser aceite por uma base apropriada, como por exem pio um carbonato, um hidrogeno-carbonato, um hidróxido, um alcõxido, um hidreto ou uma amida de um metal alcalino ou alcali no-terroso, por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potãs sio, hidróxido de sódio, metõxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica, como por exemplo uma amina, por exemplo Ν,Ν-dietilamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina e semelhantes. Em alguns casos pode ser vantajoso converter o fenol substituído (III) primeiro num sal metálico, de preferência num sal sódico, por exemplo por reacção de (III) com uma base metálica como hidreto de sódio, hidróxido de sódio e semelhantes, e usar o sal metálico subsequentemente na reacção com (II).

A agitação e uma temperatura um pouco elevada podem intensificar a velocidade da reacção; em especial a reacção pode ser levada a efeito a uma temperatura desde cerca de 50OC até cerca de 60QC. Para além disso, pode ser vantajo so efectuar a alquilação em 0 sob uma atmosfera inerte, como por exemplo em azoto ou ãrgon isento de oxigénio.

Em alternativa, os compostos da fórmula (I) podem ser preparados seguindo os procedimentos descritos na Patente US NQ. 4 101 666, a qual se dã como reproduzida na presente memória descritiva, por exemplo por reacção de acetalação de uma cetona da fórmula (IV) com um derivado do éter 2,3-di-hi droxipropílico da fórmula (V) na presença de um ácido, como por exemplo ácido benzenossulfónico, ácido 4-metilbenzenossulfõnico ãcido metanossulfónico e ácidos semelhantes.

ch₂-oh

Acetalização (I)

A referida reacção de acetalização pode ser efectuada de modo conveniente num solvente inerte perante o meio reaccional, como por exemplo um hidrocarboneto aromático, por exemplo benzeno, metilbenzeno, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo triclorometano; um alcanol, por exemplo etanol, pro panol, butanol e semelhantes, ou uma mistura destes solventes. De preferência, a água que se liberta durante o decurso da reac ção é removida por destilação azeotrópica. De modo análogo, os compostos da fórmula (I) podem também ser obtidos por transacetilação de (IV) com o acetal de acetona de (V) ou por acetalação de (IV) com o derivado éter 2,3-epoxipropílico corresponden te a (V) na presença de um ácido e num solvente inerte perante o meio reaccional conforme descrito anteriormente.

Ora, os compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados por alquilação em N de um azolo (VI) com um in termediário da fórmula (VII).

H

Alquilação em N (I)

A referida reacção de alquilação em N pode ser efectuada de modo conveniente num solvente inerte perante o meio reaccional apropriado ou numa mistura destes solventes na presença de uma base apropriada. São solventes inertes perante o meio reaccional apropriados por exemplo hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo benzeno, metilbenzeno, dimetilbenzeno e semelhantes; um álcool inferior como por exemplo metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; uma cetona, como por exemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um éter, como por exemplo 1,4-dioxano, 1,1'-oxibisetano, tetra-hidrofura no e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, como por exemplo N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, nitrobenzeno, l-metil-2-pirrolidinona e semelhantes; ou um hidrocarboneto halogenado, como por exemplo diclorometano, tri7

clorometano e semelhantes. Pode efectuar-se a adição de uma base apropriada, como por exemplo um carbonato, um hidrogeno-car^! bonato, um hidróxido, uma amida ou um hidreto de um metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e semelhantes, ou uma base orgânica, como por exemplo N,N-dimetiJL -4-piridinamina, Ν,Ν-dietiletanamina ou N-(1-metilil-etil)-2-propanamina e semelhantes, como aceitador do ácido que é liber tado durante o decurso da reacção. Em certos casos pode ser van tajoso usar um excesso do azolo (VI) ou convertê-lo na sua forma de sal metálico, em especial na sua forma de sal de um metal alcalino, seguindo procedimentos conhecidos da técnica, como por exemplo por tratamento do azolo (VI) com um hidróxido, um alcõxido, uma amida ou um hidreto de um metal alcalino.

Os compostos da fõrmula (I) podem também ser obtidos por ciclização de um intermediário da fõrmula (VIII) com uma benzenamina da fõrmula (IX) substituída de modo conveniente ou por ciclização de uma benzenamina da fõrmula (X) com um reagente da fórmula (XI).

A referida reacção pode ser efectuada por agitação dos reagentes na presença de um solvente polar apropriado, por exemplo água, em mistura com um solvente orgâni co miscível com água apropriado, como por exemplo 2-propanol, 2-propanona e semelhantes, de preferência a uma temperatura ele vada e de modo especialmente preferível na presença de um iodeto de um metal alcalino ou alcalino-terroso, como por exemplo iodeto de potássio.

Para além disso, os compostos da fõrmu8

la (I) podem ser preparados por alquilação em N de uma piperazi. na da fórmula (XII) com um benzeno da fórmula (XIII) ou por alquilação em N de uma piperazina da fórmula (XIV) com um benzeno da fórmula (XIV) de acordo com procedimentos normais de alquila ção em N. Nas fórmulas (XIII) e (XIV) W¹ representa um grupo des> tacável reactivo apropriado, como por exemplo halo, por exemplo cloro ou bromo e em particular fluoro, ou um grupo sulfonilo, por exemplo trifluorometanossulfoniloxi.

A referida alquilação em N pode ser efectuada por agitação dos reagentes, de preferência a uma temperatura um pouco elevada, num solvente orgânico apropriado, co mo por exemplo Ν,Ν-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido e semelhan tes, na presença de uma base apropriada, como por exemplo um hi. dreto ou um carbonato de um metal alcalino ou bases semelhantes.

Os compostos da fórmula (I) em que Y é um radical da fórmula (a), que são representados pela fórmula (I-a), podem em geral ser preparados por ciclização de um inter mediário da fórmula (XVI) com um reagente apropriado da fórmula (XVII) e os compostos em que Y é um radical da fórmula (b), que são representados pela fórmula (I-b), podem em geral ser preparados por ciclização de um intermediário da fórmula (XVI) com um reagente apropriado da fórmula (XVIII).

O

1 1 + L -CH=N-NR -C-L (XVII)

(I-a)

D-CH₂-0

(XVI) (L²)₂-CH-CH₂-NR²-C-L¹(XVIII)

D-CH₂-0

(I-b)

Nas fórmulas (XVII) e (XVIII) e seguin12 tes L e L representam ambos um grupo destacável apropriado, como por exemplo alquiloxi-C^_g, ariloxi, di(alquil-C^_^)-amino e grupos semelhantes e R^ e R² possuem os significados anterior mente definidos. A referida reacção de ciclização pode em geral ser efectuada num solvente inerte perante o meio reaccional ad<s quado, como por exemplo um álcool, por exemplo butanol e semelhantes; um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano,

1,1'-oxibis-(2-metoxietano); 1,1-dióxido de tetra-hidrotiofeno e solventes semelhantes. Se bem que a reacção de ciclização possa ser efectuada â temperatura ambiente, são apropriadas tem peraturas um pouco elevadas a fim de intensificar a velocidade da reacção. De preferência a reacção é efectuada à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os compostos da fórmula (I-a) podem em alternativa ser preparados por ciclização de um intermediário da fórmula (XIX) com uma amidina da fórmula (XX) ou um seu sal de adição de ácido e alquilação em N do intermediário deste modo obtido com um reagente da fórmula (XXI).

h-c-nh-nh₂

NH

1.

2.

IV

HC-NH_n “1 ²

R -W (XX)

-r (XXI) (I-a)

A referida ciclização pode ser levada a efeito por mistura e aquecimento dos reagentes, de preferência na presença de um solvente inerte perante o meio reaccional apropriado que tenha um ponto de ebulição relativamente elevado, como por exemplo 1,1'-oxibis-(2-metoxietano).

A referida reacção de alquilação em N pode facilmente ser efectuada seguindo o procedimento referido para a preparação dos compostos da fórmula (I) a partir (VI) e (VII). Pode ser vantajoso no entanto converter o intermediário em primeiro lugar num seu sal metálico, de preferência no sal sódico, do modo habitual, por exemplo por reacção com uma base metálica, como por exemplo hidreto de sódio, hidróxido de sódio e bases semelhantes, e usar o referido sal metálico subsequente mente na reacção com (XXI). A adição de um iodeto, de preferência um iodeto alcalino, pode ser apropriada. É possível intensi. ficar a velocidade da reacção por aquecimento ligeiro e por ag_i tação.

Os compostos da fórmula (I-b) podem em alternativa ser preparados por ciclização de um intermediário da fórmula (XXII) com um reagente da fórmula (XXIII).

(XXII)

N-/\ λ-ΝΗ-C-L¹ + (L²)₂-CH-CH₂-NHR² (I-b) (XXIII)

A referida ciclização pode ser efectuada por agitação e aquecimento dos reagentes num solvente inerte perante o meio reaccional, como por exemplo um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e semelhantes, na presença de um ácido apropriado, como por exemplo ácido fõrmico, acético propanóico, benzóico e semelhantes.

Vários dos intermediários e matérias primas usados nas preparações anteriores são compostos conhecidos, outros podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas da técnica para a preparação de compostos semelhantes, enquanto que ainda outros são novos. Em seguida serão descritos mais em pormenor vários dos métodos de preparação mencionados.

Os intermediários da fórmula (III), λ, 'J

(XVI) e (XIX) podem ser preparados de modo conveniente seguindo procedimentos análogos aos descritos nas Patentes US NQs.

267 179; 4 335 125; 4 735 942 e 4 791 111, as quais se dão co mo reproduzidas na presente memória descritiva por referência, e na Patente EP-0 331 232.

As matérias primas da fórmula (II) podem ser derivadas a partir de uma 1-(2,4-difluorofenil)-2-haloetanona por reacção deste último com um azolo (VI) num solvente inerte perante o meio reaccional, se apropriado na presença de uma base, e subsequente reacção da 1-(2,4-difluorofenil)-2-(azo lil-1)-etanona (IV) deste modo obtida com 1,2,3-propanetriol num meio de acetalização apropriado. Em particular pode ser desejável separar as formas cis e trans nesta fase inicial. Podem ser usados métodos apropriados como por exemplo cristalização selectiva, separações cromatograficas, como cromatografia em co luna, e métodos semelhantes. Os reagentes de alquilação pretendidos da fórmula (II) podem ser facilmente preparados por conversão do grupo hidroxilo restante do intermediário obtido num grupo destacável reactivo de acordo com metodologias geralmente conhecidas da técnica. Estes derivados reactivos da fórmula (II) podem em alternativa ser preparados de acordo com uma sequência de reacções semelhante aos procedimentos descritos na Patente US NQ. 4 267 179. Os intermediários da fórmula (VII) são preparados seguindo procedimentos descritos na Patente US NQ.

101 666, a qual se dã como reproduzida na presente memória descritiva por referência, por exemplo por uma reacção de aceta lização de um diol da fórmula (V) com uma 1-(2,4-dif luorof enil)-2-haloetanona. Por sua vez, os intermediários da fórmula (V) podem ser obtidos por alquilação em O de um intermediário da fórmula (III) com (clorometil)-oxirano e subsequente hidrólise do epóxido.

Os intermediários e matérias primas anteriormente descritos podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com procedimentos de transformação de grupos fun cionais conhecidos da técnica.

Os compostos da fórmula (I) e alguns dos intermediários na presente invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. As formas isoméricas estereoquimicamen12

.. ......*** te puras dos referidos compostos e referidos intermediários podem ser obtidas pela aplicação de processos bem conhecidos da técnica. Por exemplo os diastereoisómeros podem ser separados por processos físicos tal como cristalização selectiva ou por técnicas cromatográficas, como por exemplo distribuição em contra corrente, cromatografia líquida e processos semelhantes. Os enantiómeros podem ser obtidos a partir de misturas racémicas por conversão em primeiro lugar das referidas misturas racémicas com agentes de resolução adequados tais como, por exemplo, ácidos quirais, obtendo-se misturas de sais ou compostos diaste reoméricos; seguida de separação física das referidas misturas de sais ou compostos diastereoméricos, por exemplo por meio de técnicas de cristalização selectiva ou cromatográficas, por exemplo, cromatograf ia líquida e processos semelhantes; e fina_l mente conversão dos referidos sais ou compostos diastereoméricos separados nos enantiómeros correspondentes. Os enantiómeros podem também ser separados por cromatografia do racemato através duma fase estacionária quiral.

As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos da fórmula (I) podem também ser obtidas a partir de formas estereoquimicamente puras dos intermediários e matérias primas adequados, conquanto que as reacções intervenientes ocorram estereoespecificamente. Considera-se que as for mas isoméricas estereoquimicamente puras ou mistas dos compostos da fórmula (I) se encontram abrangidas no âmbito da presente in venção.

Os compostos da fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas isoméricas estereoquímicas apresentam actividade antifún gica. Esta última actividade dos compostos da fórmula (I) pode ser demonstrada através do ensaio de Tratamento tópico e oral da candidose vaginal em ratos; do ensaio de Tratamento tópico e oral de microsporose em cobaias; do ensaio de Tratamento tó pico e oral de candidose da pele em cobaias e do ensaio de Tratamento oral de candidose profunda (sistémica) em cobaias.

Tendo em consideração a sua actividade antifúngica útil, os referidos compostos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração.

Para preparar as composições farmaceuti cas da presente invenção, uma quantidade antifúngica eficaz do composto particular, opcionalmente sob a forma de um sal de adi_ ção de ácido, como ingrediente activo é combinada numa mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode ser tomado duma larga variedade de formas dependendo do modo desejado de administração. Estas composições farmaceuti cas são de preferência preparadas na forma de dosagem unitária adequada para administração oral, rectal ou injecção parenteral. Por exemplo, ao preparar as composições sob a forma de dosagem oral qualquer dos meios farmacêuticos usuais podem ser empregues, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis e agentes semelhantes no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sóli dos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, em cujo caso são empregues, obviamente, veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o veículo compreende normalmente ãgua estéril, pelo menos em grande parte, se bem que outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade, possam ser incluídos. É possível preparar soluções injectáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de salina e solução de glucose. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser empregues veículos líquidos adequados, agentes suspensores e semelhantes. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente de melhoria de penetração e/ou um agente de humedecimento adequado, opcionalmente com binado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, aditivos esses que não devem causar um efeito agressivo significativo para a pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração através da pele e/ou podem ser úteis para a preparação dos composições pretendidas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, sob a forma de um depósito transdérmico, sob a forma de um depósito

ou sob a forma de uma pomada. Os sais de adição de ácido de (I), devido ao seu aumento de solubilidade na água em relação à correspondente forma base, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.

É especialmente vantajoso formular as atrás referidas composições farmacêuticas em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosa gem. A forma unitária de dosagem conforme usada na especificação e reivindicações inclusas refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo calculado para produzir o desejado efeito terapêutico em associação com o veículo farmacêutico escolhido. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são comprimidos (incluindo comprimidos estriados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, pastilhas, soluções injectãveis ou suspensões, colheres de chã ou colherres de sopa e formas semelhantes e suas múltiplas derivações.

Os compostos da fórmula (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e suas for mas isoméricas estereoquímicas são agentes úteis no combate aos fungos. Por exemplo, verifica-se que os referidos compostos têm actividade elevada contra uma larga variedade de fungos, tais como por exemplo, Microsporum cannis, Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans , Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii e Saprolegnia species. Do ponto de vista da sua actividade antifúngica potente, tanto tópica como sistémica, os compostos da presente invenção constituem ferramentas úteis para a destruição dos fungos ou para a inibição ou prevenção do crescimen to ou desenvolvimento de fungos. Mais em particular estes compostos podem ser usados eficazmente no tratamento de animais de sangue quente que sofrem de doenças tais como, por exemplo, tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea pedis, candidosis, pityriasis versicolor, onychomycosis, perionyxis, paracoccidioidomycosis, histoplasmosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, chromomycosis, mucormycosis, sporotrichosis, seborrheic dermatitis e semelhantes.

Alguns compostos da presente invenção são particularmente interessantes devido à sua acção tópica melhorada contra espécies de Microsporum e são por conseguinte particularmente úteis no tratamento de animais de sangue quente que sofrem de microsporose, isto é, infecção por Microsporum. Exemplos particulares dos referidos animais de sangue quente são animais domésticos tal como, por exemplo, cães, gatos e cavalos, e seres humanos infectados por Microsporum.

Para além disso os compostos da presente invenção também apresentam uma actividade melhorada contra infecções de Candida. Os presentes compostos parecem assim serem particularmente úteis no tratamento tópico de candidose vaginal e candidose da pele e no tratamento sistémico de candidose da pele e especialmente de candidose profunda (ou sistémica).

Os especialistas no tratamento de animais de sangue quente que sofrem de doenças causadas por fungos podem facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos re sultados dos ensaios apresentados na presente invenção. No geral verifica-se que uma quantidade eficaz seria de desde 0,01 mg/kg até 50 mg/kg de peso corpóreo, e de preferência desde 0,05 mg/kg até 20 mg/kg de peso corpóreo. Para aplicações tópicas ve rificou-se que uma quantidade eficaz se situa na gama de desde 0,001% até 5% (em peso) e de preferência de desde 0,1% até 2% (em peso).

Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar mais completamente a presente invenção e não devem ser considerados como limitando o seu âmbito. Sempre que nada em contrário seja indicado, as partes são indicadas em peso.

Parte experimental

A. Preparação dos intermediários

EXEMPLO 1

a) A uma solução sob refluxo e em agitação de 457,6 partes de ΙΗ-imidazolo em 2400 partes de triclorometano adicionou-se gota a gota uma solução de 320 partes de 2-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-etanona em 1440 partes de triclorometano. Após

b)

c) agitar durante 30 minutos ã temperatura de refluxo, verteu-se a mistura reaccional sobre água. Lavou-se a camada orgâ nica com água (2x), secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo a partir do 2-propanol, obtendo-se 244 partes (69%) de 1-{2,4-difluorofenil)-2-(lH-imidazolil-l)-etanona; p.f. 1259C (interm. 1).

Agitou-se durante 2 horas à temperatura de refluxo usando um separador de água uma mistura de 100 partes de 1,2,3-pro panetriol, 70 partes do intermediário (1), 450 partes de ácido metanossulfónico e 108 partes de benzeno. Após arrefe cimento, adicionou-se a mistura reaccional gota a gota a uma solução agitada de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu -se o produto com triclorometano e lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 80 par tes (100%) de (cis+trans)-2,-(2,4-difluoro)-2-(lH-imidazolil-l-metil)-1,3-dioxolano-4-metanol (interm. 2).

A uma mistura agitada de 266,5 partes do intermediário (2), 234 partes de N,N-dietiletanamina, 8 partes de N,N-dimetil-4-piridinamina e 1950 partes de diclorometano adicionaram-se em pequenas porções 227 partes de cloreto de 2-naftalenossulfonilo. Continuou-se a agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com diclorometano (3x). Lavaram-se os extractos combinados com água, secaram-se, filtraram-se e eva poraram-se. Purificou-se o resíduo duas vezes por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 99:1; HPLC; gel de sílica; Ct^C^/CH^OH )):1). Evaporou-se o eluente das fracções pretendidas e cristalizou-se o resíduo a partir de

4-metil-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 100 partes (22,8%) de 2-naftalenossulfonato de cis-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(lH-imidazolil-l-me til)-1,3-dioxolanil-l]-metilo]; p.f. 125,OQC (interm. 3).

EXEMPLO 2

Agitou-se ã temperatura de refluxo usan do um separador de água uma mistura de 44,6 partes de l-(2,4-di. fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l)-etanona (descrita em GB17

-2 099 818), 56,0 partes de 1-(4-metilbenzenossulfonato) (éster) de (2S)-1,2,3-propanetriol, 296 partes de ácido metanossulfónico e 200 partes de diclorometano. Após arrefecimento, adicionou -se gota a gota a mistura reaccional a uma mistura de gelo e água, carbonato de potássio diluído e diclorometano. Secaram-se as camadas de diclorometano combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^). Evaporou-se o eluente das fracções pretendidas e converteu-se o resíduo no sal 4-metilbenzenossulfonato em

4-metil-2-pentanona. Recristalizou-se o sal a partir de 4-metil^ -2-pentanona, obtendo-se 20,5 partes (16,4%) de 4-metilbenzenos^ sulfonato (sal) de 4-metilbenzenossulfonato (éster) de (-)-(2S, cis)-2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazoli1-1-meti1)-1,320

-dioxo lano-4-metanol (1:1); p.f. 182,5QC; [oC] _D =-13,790 (c=l% em CH^OH) (interm. 4) .

EXEMPLO 3

Agitou-se à temperatura de refluxo durante 24 horas usando um separador de água uma mistura de 40,0 partes de 1-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l)-etanona (descrita em GB-2 099 818), 56,0 partes de 1-(4-metilbenzenossulfonato) (éster) de (2R)-1,2,3-propanetriol, 370 partes de ácido metanossulfónico e 133 partes de diclorometano. Após arre fecimento, adicionou-se gota a gota a mistura reaccional a uma mistura de gelo e água, carbonato de potássio diluído e dicloro metano. Secaram-se as camadas de diclorometano combinadas, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^)· Evaporou-se o eluente das fracções pretendidas e converteu-se o resíduo no sal 4-metilbenzenossulfonato em 4-metil-2-pentanona. Recristalizou-se o sal a partir do acetonitrilo, obtendo-se 23,1 partes (20,6%) de

4-metilbenzenossulfonato (sal, 1:1) de 4-metilbenzenossulfonato (éster) de (+)-(2R,cis)-2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-tria20 zolil-1-metil)-1,3-dioxolano-4-metanol; p.f. 183,5QC; ΙΚ]_β =-14,43Q (c=l% em CH^OH) (interm. 5).

<c.

ί*¹^ Χιϊ¹/]

EXEMPLO 4

a) Alquilaram-se em condições redutoras 40 partes de 2,2-(dime toxi)-etanamina com 35 partes de 3-pentanona numa mistura de 4 partes de catalisador de paládio em carvão (10%), 2 partes duma solução de tiofeno em metanol (4%) em 395 partes de metanol. Filtrou-se a mistura reaccional foi e evapo rou-se o filtrado. Destilou-se o resíduo (trompa de água; 76OC), obtendo-se 55,7 partes (83,6%) de N-(2,2-dimetoxietil)-1-etil-propanamina (interm. 6).

b) Agitou-se durante 3 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 36 partes de monocloridrato de [4- [4-(4-metoxifenil^ -1-piperazinil]-fenil]-carbamato de fenilo (descrito no Exemplo XVII de US-4 267 179), 19,2 partes de intermediário (6), 4 partes de N,N-dimetil-4-piridinamina, 14,6 partes de Ν,Ν-dietiletanamina e 412 partes de 1,4-dioxano. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com água e deixou -se em repouso até cristalisar. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com água, secou-se e agitou-se em 122 partes de ácido fõrmico durante 3 horas a 70QC. Evaporou-se a mistura reaccional e ferveu-se o resíduo em 2-propanol e purificou-se mais completamente por cromatografia em coluna (gel de sílica; Cí^C^/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e triturou-se o resíduo em 2-propanol. Separou-se o produto e secou-se, obtendo-se 29,6 partes (85,0%) de l-(l-etilpropil)-l,3-di-hidro-3-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-2H-imidazol-2-ona; p.f. 195,8Q C (interm. 7).

EXEMPLO 5

a) Agitou-se durante 6 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 10 partes de monocloridrato de [4-[4-(4-metoxifenil) -1-piperazinil]-fenil]-carbamato de fenilo (descrito no Exemplo XVII de US-4 267 179), 3 partes de 2,2-dietoxi-etanamina e 100 partes de 1,4-dioxano. Após arrefecimento, separou-se o precipitado, lavou-se com 1,4-dioxano e purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica;

CHCI3/CH3OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção preten19

dida e cristalizou-se o resíduo a partir de 1,4-dioxano, ob tendo-se 3,9 partes de N-(2,2-dimetoxietil)-N’-[4-[4-(4-metoxi-fenil)-1-piperazinil]-fenil]-ureia; p.f. 225QC (interm. 8) .

b) Agitou-se durante 1/2 hora a 80QC uma mistura de 70 partes de intermediário (8), 84 partes de ácido clorídrico, 300 partes de água e 280 partes de metanol. Após arrefecimento deixou-se a mistura reaccional em repouso até cristalizar. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 24,5 partes (37%) de monocloridrato de

1,3-di-hidro-l-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-2H-imidazol-2-ona mono—hidrato; p.f. 256,2QC (interm. 9).

c) A uma mistura de 12 partes do intermediário (9), 6,75 partes de 1-bromopropano e 250 partes de dimetil sulfõxido adi^ cionaram-se 3 partes duma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%) . Depois de agitar durante 2 horas a 60QC e subsequente arrefecimento, a mistura reaccional foi verti_ da sobre água. Filtrou-se e purificou-se o precipitado por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^)· Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo a partir de 1-butanol. Separou-se e secou-se o produto, obtendo-se 7,2 partes (61%) de 1,3-di-hidro-l-[4-[4-(4-metox_i fenil)-1-piperazinil]-fenil]-3-propil-2H-imidazol-2-ona; p. f. 214,1°C (interm. 10). Dum modo semelhante o intermediário 9 foi convertido em 1,3-di-hidro-l-[4-[4-(4-metoxifenil) -1-piperazinil]-fenil]-3-(1-metoxipropil)-2H-imidazol-2-ona; p.f. 184,0QC (interm. 11).

EXEMPLO 6

a) A uma solução agitada de 25,0 partes de 2,2,2-trifluoroetanol em 175 partes de Ν,Ν-dietiletanamina adicionaram-se pou co a pouco 62,2 partes de cloreto de 2-naftaleno sulfonilo e em seguida uma mistura de 1,5 partes de N,N-dimetil-4-piridinamina e 25 partes de acetato de etilo. Após manter em agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, fil. trou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Agitou-se o resíduo em ãgua. Separou-se o sólido por filtração

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e dissolveu-se em diclorometano. Secou-se esta solução, fil. trou-se e evaporou-se. Sucessivamente triturou-se o resíduo com éter de petróleo e cristalizou-se a partir de 2-propanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo -se 65,3 partes (89%) de 2-naftalenossulfonato de 2,2,2-tri_ fluoroetilo; p.f. 72,7QC (interm. 12).

b) Agitou-se durante 48 horas à temperatura de refluxo usando um separador de água uma mistura de 17,5 partes de intermediário (9), 16,1 partes do intermediário (12), 10,6 partes de carbonato de sódio, 261 partes de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e 130,5 partes de metilbenzeno. Após arrefecimento diluiu-se a mistura reaccional com água. Por adição de uma pequena quantidade de éter de petróleo e 4,2 partes de ácido acético o produto precipitou sob a forma cristalina. Secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica; CI^C^/CH^OH 99,5:0,5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo a partir de

4-metil-2-pentanona. Separou-se o produto por filtração e se cou-se, obtendo-se 9,0 partes (41,6%) de 1,3-di-hidro-l-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil-2H-imidazol-2-ona; p.f. 224,1QC (interm. 13).

EXEMPLO 7

A um volume de 200 ml de solução de tri brometo de boro em diclorometano 1 M sob agitação e com arrefecimento (banho de gelo) adicionou-se gota a gota uma solução de

14,6 partes de 1,3-di-hidro-l-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-3-metil-2H-imidazol-2-ona em 665 partes de diclorometano. Continuou-se a agitação durante 5 dias à temperatura am biente e em seguida verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de 200 partes de água, 158 partes de metanol e 180 partes de hidróxido de amónio. Após se ter agitado durante 1 hora, separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com diclorometano e água e secou-se (= primeira fracção do produto). Separou -se a camada orgânica do filtrado e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com diclorometano. Separou-se o sólido e secou-se (= se gunda fracção) . Combinaram-se as duas fracções e cristalizaram21

-se a partir de Ν,Ν-dimetilformamida, obtendo-se 9,6 partes (68,5%) de 1,3-di-hidro-l-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-3-metil-2H-imidazol-2-ona; p.f. 283,10C (interm. 14).

Seguindo o mesmo procedimento foram tam bém preparados os intermediários do Quadro 1.

Quadro 1

HO

Interm. NO.	R2	Dados físicos (p.f.)
14	ch3	283.1OC
15	C2H5	241.2QC
16	n.C^H^	246.1OC
17	i.c3H7	249,5QC
18	n * C4H9	195,0OC
19	CH(CH3)C2H5	219,6QC
20	CH?CH(CHq)?	224,5QC
21	ch(ch3)c3h7	184,9QC
22	CH(C2H5> 2	219,5OC
23	CH (CH3)CH(CH3)2	238,2QC
24	C’C5H9	230,8QC
25	C*C6H11	261,8OC
26	ch2cf3	227,7QC

EXEMPLO 8

Agitou-se durante 48 horas à temperatura ambiente uma mistura de 52,8 partes de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol, 117,8 partes de cloreto de 2-naftalenossulfonilo, 294 partes de piridina e 2,0 partes de N,N-dimetil-4-piridina. Diluiu-se a mistura reaccional com água e deixou-se em repouso até cristalizar. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com água e recristalizou-se a partir do 2-propanol, obtendo-se 98,2 partes (76,2%) de 2-naftalenossulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo; p.f. 89,6QC (interm. 27).

EXEMPLO 9

a) A uma suspensão arrefecida (banho de gelo) de 41,7 partes de cloreto de 2-naftalenossulfonilo em 174 partes de metilbenzeno adicionaram-se gota a gota 20,0 partes de 1,1,1-tri fluoro-2-propanol. Após se ter agitado durante 1 hora, adicionou-se gota a gota uma mistura de 9,6 partes de uma dispersão de hidreto de sódio em óleo mineral (50%) mantendo o arrefecimento em banho de gelo. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional gota a gota com água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, obtendo-se 53,2 partes (99,9%) de 2-naftalenossulfonato de (2,2,2-trifluoro-l-metiletilo) (interm. 28).

b) Agitou-se durante 4 dias à temperatura de refluxo uma mistu ra de 17,5 partes de 2,4-di-hidro-[4-[4-(4-metoxifenil)-l-piperazinil]-fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (descrita no Exemplo XVII de US-4 267 179), 22,0 partes do intermediário (28), 5,0 partes de carbonato de lítio, 10,0 partes de carbonato de sódio, 261 partes de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona e 130,5 partes de metilbenzeno. Após arrefecimento diluiu-se a mistura reaccional com 1500 partes de água. Por ad_i ção de 218 partes de 2,2'-oxibispropano, o produto precipitou sob forma cristalina. Separaram-se as águas mães por filtração e dissolveu-se o produto em diclorometano. Filtrov -se esta última solução e evaporou-se o filtrado, obtendo-se uma primeira fracção do produto. Extrairam-se as águas mães com uma mistura de 2,2’-oxibispropano e metilbenzeno (1:1). Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, obten do-se uma segunda fracção do produto. Purificaram-se as fracções combinadas por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^). Evaporou-se o eluente das fracções pretendidas e cristalizou-se o resíduo a partir de 4-metil-2-pentanona, obtendo-se 6 partes (26,8%) de 2,4-di-hidro-4-[4-[423

-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-3H-1,2,4-triazol-2-ona; p.f. 192,7QC (interm. 29) .

c) Agitou-se de um dia para o outro à temperatura de refluxo uma mistura de 11,5 partes de intermediário (29), 522 partes de ácido bromídrico a 48% e 3,0 partes de sulfito de só dio. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reaccional com 1000 partes de água e em seguida neutralizou-se com amónia. Separou-se o precipitado por filtração, secou-se e purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl₃/CH₃COOC₂H₅/HExano/CH₃OH 498,5:300:200:1,5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resí. duo a partir de 1-butanol. Separou-se o produto por filtração e secou-se, obtendo-se 8,4 partes (74,5%) de 2,4-di-hidro-4- [4 - [4 - (4-hidroxifenil) -1-piperazinil] -fenil] -2- (2,2,2_ -trifluoro-l-metiletil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona; p.f. 230,4Q C (interm. 30). De modo semelhante, converteu-se o intermediário (27) em 2,4-di-hidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-pipe razinil]-fenil]-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)-3H-1,2,4-tria zol-3-ona; p.f. 214,7QC (interm. 31).

B. Preparação dos compostos finais

EXEMPLO 10

Agitou-se a 50QC sob atmosfera de azoto uma mistura de 4,2 partes de 2,4-di-hidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil) -1-piperazinil] -fenil] -2- (2,2,2-trif luoroetil) -3H-1,2,4-tr.i azol-3-ona (preparada conforme descrito no Exemplo 15 de EP-0 331 232), 6,4 partes de cis-[[2-(2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxolanil-4]-metil]-2-naftaleno£ sulfonato (preparado como descrito no Exemplo 2 da Patente US NQ. 4 791 111), 1,0 parte de hidróxido de sódio e 135 partes de Ν,Ν-dimetilformamida. Após adição de água e de 1,6 partes de ácido acético, separou-se o precipitado por filtração e retomou se em triclorometano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHClg/CHgOH 98,5:1,5). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo a partir de 4-me24

til-2-pentanona, obtendo-se 4,3 partes (62%) de cis-4-[4-[4-[4- [ [2 - (2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dio xolanil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-di-hidro-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona; p.f. 177,6QC (composto 2). De modo semelhante usando uma quantidade equivalente de 2-ciclopentil-2,4-di-hidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1-piperazinil]-fenil]-3H-1,2,4-triazol-3-ona (preparada conforme descrito no Exemplo 14 de EP-0 331 232) , preparou-se também a cis-2-ciclopenti1-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,

4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxolanil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil] -fenil] -2 , 4-di-hidro-3H-l , 2 , 4-triazol-3-ona; p.f. 218,8QC (composto 1) .

EXEMPLO 11

Agitou-se de um dia para o outro à temperatura de refluxo uma mistura de 5 partes de cis- [4- [4- [4- [ [2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxola nil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-carbamato de fenilo (preparado como descrito no Exemplo 3 da Patente US NO.

791 111), 1,8 partes de N-(2,2-dimetoxietilo)-2-butanamina, 1 parte de N,N-dimetil-4-piridinamina e 100 partes de 1,4-dioxano Evaporou-se a mistura reaccional e agitou-se o resíduo durante 2 horas em 120 partes de ácido fórmico a 60QC. Após evaporação, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e neutralizou-se a mistura com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Puri ficou-se o resíduo por cromatografia em coluna (gel de sílica; CHCl^/CH^OH 99:1). Evaporou-se o eluente da fracção pretendida e cristalizou-se o resíduo a partir de 4-metil-2-pentanona, obtendo-se 2,8 partes (55,5%) de cis—1—[4—[4—[4—[[2—(2,4-difluoro fenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxolanil-4]-metoxi] -fenil]-1-piperazinil]-fenil]-1,3-di-hidro-3-(1-metilpropil)-2H-imidazol-2-ona; p.f. 159,OQC (composto 3).

Todos os outros compostos do Quadro 2 foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 10.

Quadro 2

Comp.		1 9	Dados físicos
NQ	Q	R ou R
1	N	R1=c.C5H9	218.8QC
2	N	E/CH2CF3	177.6°C
3	N	R =CH(CH~)CoHc ~ J z o	159.OQC
4	CH	R -CH(CH-)COH« J z o	169.1QC
5	N	R =CHO	229.2°C
6	CH	2 3 R =CH_	251.1QC
7 8	N N	2 3 R =CH CF 2 Z J VC2H5	197.6QC 222.1OC
9	CH	R2=C7Hq	243.4QC
		9 2 5
10 11 12 13	N CH N CH	R =CH(CH3) R2=CH(CH ) 2 J Z R =C7H_ 2 J R =C,H_ 2	204.5QC 200.5QC 188.9QC 202.3QC
14 15 16	N CH N	\=C4H9 R =C4H9 R2=CH2CH(CH3)2	165.9QC 172.1OC 173.7°C
17	CH	R2=CH9CH(CH^)9	231.7QC
18	N	r1=ch2cp3	183.9QC; [ft] 20=-9.32Q *
			(-)-(2S,cis)
19	N	R1=CH2CF3	183.3QC;[α]20=+10.03Q*
			(+)-(2R,cis)
20	N	R2=C.C6Hn	180.7QC

Comp. NO.	Q	1 2 R ou R	Dados físicos
21	CH	R2=c.C,H-. , 6 11	189.5OC
22	CH	R =CH2CF3	178.60C
23	N	R =CHCH3CF3	187.7QC
24	N	R2=C.CcHn	180.1QC
25 26	CH N	2 5 9 R =c.C5H9 R2=CH(CH3)C(CH3)2	202.8QC 154.0QC
27	CH	R2=CH(CH3)C(CH3)2	185.1QC
28	N	R1=CH2-CF2-CHF2	184.5QC
29	N	R2=CH(CoHc)~ ~ Z □ Z	150.1QC
30	CH	R =CH(COH_)o ~ z □ z	152.6OC
31	N	R =CH(CH3)-n-C3H?	160.2QC
32	CH	R2=CH(CH3)-n-C3H?	141.9QC
33	N	r1=ch2ch2f
34	N	r1=ch(ch3)ch2f
35	N	R1=CH(CH2F)2
36	N	r1=ch(ch3)c2f5

* : conc. = 1% em CH₂C1₂

Exemplos farmacológicos

A actividade antifúngica dos compostos da fórmula (I) é claramente evidenciada pelos dados obtidos nas experiências que se seguem. Os referidos dados são suplementados a fim de ilustrar as propriedades antifúngicas de todos os compostos (I) e não se devem considerar como limitando de qualquer modo a invenção no que se refere aos microorganismos susceptíveis nem com respeito ao âmbito da fórmula (I).

EXEMPLO 12

a) Tratamento tópico e oral de candidose vaginal em ratos

Usaram-se ratos fêmeas Wistar de + 100 g de peso corporal. Praticou-se ovariectomia e histerectomia so

bre os animais usados para as experiências e após três semanas de recuperação administraram-se por via subcutânea 100 mg de un decilato de estradiol em óleo de sésamo uma vez por semana durante 3 semanas consecutivas. Controlou-se por exame microscópi^ co em esfregaços vaginais o pseudo-estro induzido deste modo.

Deixou-se disponível alimentação e ãgua à vontade. Infectaram5

-se os animais intravaginalmente com 8.10 células de Candida albicans, cultivadas em caldo de Sabouraud durante 48 horas a 37QC e diluídas com salina. A data da infecção variou desde o dia +25 até ao dia +32 após a intervenção cirúrgica, em função do aparecimento dos sinais da indução do pseudo-estro. Os produ tos em investigação foram administrados por via tópica em 0,2 ml de PEG 200 duas vezes por dia ou por via oral em PEG 200 uma vez por dia durante três dias consecutivos com início no tercei^ ro dia após a infecção. Para cada experiência dispunha-se de grupos de controlo tratados com placebo. Os resultados foram avaliados por colheita de esfregaços vaginais com mechas estéreis em vãrios dias depois da infecção. Depositaram-se as mechas em caldo de Sabouraud em cãpsulas de Petri e incubaram-se duran te 48 horas a 37QC. Quando os animais deram resultados negativos no fim da experiência, isto é, se não se verificou crescimento de Candida albicans, este resultado era obrigatoriamente devido ã administração do produto, porque os animais de controlo trata dos com placebo deram sempre resultados positivos. O Quadro 3 mostra a dose oral eficaz mínima (DEM) (mg/kg de peso corporal) e a concentração tópica eficaz mínima (CEM) (%) dos produtos em investigação que se verificou serem activos até 7 dias após a última administração tópica do produto.

- 9R -

Co. NQ.	Candidose Vaginal
DEM (mg/kg) oral	(CEM) (%) tópica
1	2.5	0.063
2	0.63	0.016
3	2.5	0.125
5	2.5	<0.125
6	2.5	<0.031
8	2.5	0.125
9	1.25	<0.125
10	2.5	0.125
12	1.25	<0.125
14	1.25	<0.125
16	2.5	<0.125

b) Tratamento tópico e oral de microsposrose em cobaias

Prepararam-se cobaias albinas adultas agrafando o dorso e infectaram-se na pele escarificada esfregan do cortes transversais de 3 cm de comprimento com Microsporum canis (estirpe RV 14314). Conservaram-se os animais separados em gaiolas individuais de rede metálica e pôs-se à disposição alimento e ãgua à vontade. Administraram-se os produtos em investigação por via tópica uma vez por dia durante 14 dias conse cutivos com início no terceiro dia após a infecção. 0 tratamento oral começou no dia da infecção e foi continuado uma vez por dia durante 14 dias consecutivos. Para cada experiência dispunha-se de grupos de controlo tratados com placebo. Os animais foram observados 21 dias após a infecção por exame microscópico da pele e por culturas em agar de Sabouraud que continha um antibiótico abcteriano adequado e um agente adequado para eliminar a contaminação por fungos. 0 Quadro 4 contém a dose oral eficaz mínima (DEM) (mg/kg de pso corporal) e a concentração tópica eficaz mínima (CEM) (%) nos produtos em investigação para as quais não se observavam lesões e para as não se verificava cres cimento de culturas.

Quadro 4

Co. NQ.	Microsporum Canis
DEM (mg/kg) oral	(CEM) (%) tópica
1	1.25	0.063
2	1.25	0.063
3	1.25	0.063

Exemplos de composições

EXEMPLO 13 : GOTAS ORAIS

Dissolveram-se 500 partes do I.A. em

0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanóico e 1,5 1 de propileno-glicol a uma temperatura de 60 a 80QC. Após arrefecimento até 30 a 40© C adicionaram-se 35 1 de polietileno-glicol e agitou-se bem a mistura. Em seguida adicionou-se uma solução de 1750 partes de sacarina sódica em 2,5 1 de água pura e adicionaram-se com agitação 2,5 1 de aroma de coco e polietileno-glicol q.b. para um volume de 50 1, de modo a obter uma solução de gotas orais contendo 10 mg/ml do I.A.. Embalou-se a solução resultante em contentores adequados.

EXEMPLO 14 : SOLUÇÃO ORAL

Dissolveram-se 9 partes de 4-hidroxiben zoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água pura em ebulição. Em 3 1 desta solução dissolveram-se em primeiro lugar 10 partes de ácido 2,3-di-hidroxibutanedióico e em seguida 20 partes do I.A.. Esta solução foi combinada com a parte restante da primeira solução e adicionaram-se ã mistura resultante 12 1 de 1,2,3-propanetriol e 3 1 de solução de sorbi tol a 70%. Dissolveram-se 40 partes de sacarina sódica em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se esta solução com a primeira, adicionou-se água q.b. para um volume de 20 1, de modo a ob

ter uma solução oral contendo 5 mg do ingrediente activo por co lher das de chá (5 ml). Embalou-se a solução resultante em contentores adequados.

EXEMPLO 15 : CÃPSULAS

Misturaram-se intimamente 20 partes do I.A., 6 partes de lauril-sulfato de sódio, 56 partes de amido, 56 partes de lactose, 0,8 partes de dióxido de silício coloidal e 1,2 partes de estearato de magnésio. Encheram-se 1000 cápsulas de gelatina dura adequadas com a mistura resultante, conten do cada cápsula 20 mg do ingrediente activo.

EXEMPLO 16 : COMPRIMIDOS REVESTIDOS

Preparação do núcleo do comprimido

Misturou-se bem uma mistura de 100 partes de I.A., 570 partes de lactose e 200 partes de amido e em seguida humidificou-se com uma solução de 5 partes de dodecil-sulfato de sódio e 10 partes de polivinilpirrolidona (Kollidon -K 90 (R)) em cerca de 200 ml de água. Fez-se passar a mistura húmida por um tamiz, secou-se e tamizou-se novamente. Em seguida adicionaram-se 100 partes de celulose microcristalina (Avicel (R) e 15 partes de óleo vegetal hidrogenado (Sterotex (R)). Misturou-se bem e comprimiu-se para formar comprimidos, obtendo -se 10 000 comprimidos contendo cada um 10 mg do ingrediente a£ tivo.

Revestimento

A uma solução de 10 partes de metil-celulose (Methocel 60 HG (R)) em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 partes de etil-celulose (Ethocel 22 cps (R)) em 150 ml de diclorometano. Em seguida adicionaram-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanetriol. Fundiram -se 10 partes de polietileno-glicol e dissolveram-se em 75 ml de diclorometano. Adicionou-se esta última solução à primeira e em seguida adicionaram-se 2,5 partes de octadecanoato de magné31

sio, 5 partes de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão concentrada de corante (Opaspray K-2109(R)) e homogeneizou-se a mistura. Revestiram-se os núcleos dos comprimidos com a mistura obtida deste modo num aparelho de revestimento.

EXEMPLO 17 : SOLUÇÃO INJECTÃVEL

Dissolveram-se 1,8 partes de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 partes de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água para injecção em ebulição. Após deixar arrefecer até cerca de 50QC adicionaram-se com agitação 4 partes de ácido láctico, 0,05 partes de propileno-glicol e 4 partes do I.A.. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambien te e suplementou-se com ãgua para injecção q.b. para 1 1, obten do-se uma solução que continha 4 mg/ml do I.A.. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e embalou-se em contentores estéreis.

EXEMPLO 18 : SUPOSITÓRIOS

Dissolveram-se 3 partes do I.A. numa so lução de 3 partes de ácido 2,3-di-hidroxibutanodióico em 25 ml de polietileno-glicol 400. Fundiram-se em conjunto 12 partes de agente tensio-activo (SPAN(R)) e triglicéridos (Witepsol 555 (R) q.b. para 300 partes. Misturou-se bem esta última mistura com a primeira solução. Verteu-se a mistura obtida deste modo em moldes à temperatura de 37 a 38QC, obtendo-se 100 supositórios, contendo cada um 30 mg/ml do I.A..

EXEMPLO 19 ; SOLUÇÃO INJECTÃVEL

Misturaram-se 60 partes do I.A. e 12 partes de álcool benzílico e adicionou-se óleo de sésamo q.b.

para 1 1, obtendo-se uma solução que continha 60 mg/ml do I.A..

Esterilizou-se a solução e embalou-se em contentores estéries.

EXEMPLO 20 : POMADA A 2%

Carregaram-se num reactor com camisa 75 mg de álcool esteárico, 20 mg de álcool cetílico, 20 mg de mono estearato de sorbitol e 10 mg de miristato de isopropilo e aque ceu-se a mistura até se obter uma fusão completa. Adicionou-se esta mistura a uma mistura preparada em separado de água pura, 200 mg de propileno-glicol e 15 mg de polissorbato 60 com uma temperatura de 70 a 75QC, usando um homogeneizador para líquidos. Deixou-se arrefecer a emulsão resultante até uma temperatu ra inferior a 25SC com agitação contínua. Em seguida adicionaram-se à emulsão com agitação contínua uma solução de 20 mg do I.A. da fórmula (I), 1 mg de polissorbato 80 e 637 mg de água pura e uma solução de 2 mg de sulfito de sódio em água pura. Ho mogeneizou-se a pomada e embalou-se em tubos adequados.

3

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lê Processo para a preparaçao de um compos^ to da fórmula de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma isomérica estereoquímica, em que

   Q é CH ou N;

   Y é um radical da fórmula (a) em que

   R é um grupo cicloalquilo penta-haloalquilo C,
2. 2, caracterizado por no composto da formula I obtido R e R se rem mono-, di-, tri-, tetra- ou pentafluoro-alquilo C^_^, ciclo -hexilo ou ciclopentilo, e ser alquilo C^_^.

   _ 4a _

   Processo de acordo com a reivindicação - 12

   - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto da fórmula I obtido Q ser N e os substituintes no núcleo de dioxolano terem uma configuração cis.

   - 3â 38

   Processo de acordo com a reivindicação , 12

   -2 2 com um reagente de formula (L )₉-CH-CH₉-NHR (XXIII) em que

   12 ^{z z} L e L representam grupos destacáveis reactivos num solven te inerte perante as condições reaccionais na presença de um ácido; em que se assim se pretender, converter adicionalmente os compostos da fórmula (X) numa forma de um sal por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável; ou inversamente, converter o sal numa base livre com um álcali; e/ou preparar as respectivas formas isoméricas estereoquímicas.

   2 - ^1-4 R e alquilo C^_g, cicloalquilo tra- ou penta-haloalquilo caracterizado por a) alquilar-se em 0 um fenol da ou mono-, di-, tri-, tetra- ou ou mono-, di-, tri-, te4' fórmula (III) com um reagente de alquilação da fórmula D-Cí^-W (II) , em que W é um grupo destacável reactivo num solvente inerte nas condições reaccionais na presença de uma base;

   b) submeter a uma reacção de acetilação uma cetona da fórmula com um derivado de um éter 2,3-di-hidroxipropílico da fórmu la

   CH₂OH

   CH-OH ch₂-o

   (V) na presença de um ãcido num solvente inerte nas condições reaccionais;

   c) alquilar em N um azolo da fórmula

   -N

   Q.

   (VI) ou um seu sal metálico, com um intermediário da fórmula (VII) em que W é um grupo destacável reactivo num solvente inerte nas condições reaccionais na presença de uma base;

   d) ciclizar um intermediário da fórmula

   W-(CH₂)„ _ (CH₂)₂-w ou (ch₂)₂-w (VIII)

   W-(CH₂)₂ /W~ (XI) em que cada símbolo W independentemente representa um grupo destacável reactivo, com uma benzenamina da fórmula (IX) respectivamente, num solvente polar inerte nas condições re accionais;

   e) alquilar em N uma piperazina da fórmula (XII) com um derivado benzénico da fórmula (XIII)

   D-CH₂-0 (XIV) w

   respectivamente, em que representa um grupo destacável reactivo, num solvente polar inerte nas condições reaccionais na presença de uma base;

   f) ciclizar uma benzenamina da fórmula d-ch₂-o (XVI) com um reagente da fórmula

   L² - CH = N - NR¹ -C-L¹ (XVII) em que L e L representam ambos um grupo destacável reacti vo num solvente inerte perante as condições reaccionais, dando assim origem a um composto da fórmula

   g) ciclizar uma benzenamina da fórmula (XVI) com um reagente da fórmula (L²)₂ - CH - CH₂-NR² -C-L¹ (XVIII) em que L e L representam ambos grupos destacáveis reactivos num solvente inerte perante as condições reaccionais, dando assim origem a um composto da fórmula

   h) ciclizar um intermediário da fórmula (XIX) com uma amidina da fórmula HC(=NH)NH₂ (XX) ou um seu sal de adição de ãcido, e alquilar em N-o intermediário deste modo obtido com um reagente da fórmula R-W (XXI) em que W é um grupo destacável reactivo num solvente inerte perante as condições reaccionais, dando assim origem a um composto da fórmula

   i) ciclizar um intermediário da fórmula d-ch₂-o·

   NH-C-L (XXII)
3. 3, caracterizado por no composto da formula I obtido R e R se rem 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, ciclopen2 tilo, ou R ser propilo, 1-metilpropilo, 2-metilopropilo ou butilo.

   - 5â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto obtido ser cis-2-ciclopentil-4— [4—[4—[4—[ [2 - (2,4-difluorofenil) -2- (1H-1,2,4-triazolil-l-meti_l) -1,3-dioxolanil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona;

   cis-4-[4—[4—[4—[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxolanil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-di-hidro-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona;ou cis-1-[4—[4—[4—[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazolil-l-metil)-1,3-dioxolanil-4]-metoxi]-fenil]-1-piperazinil]-fenil]-1,3-di-hidro-3-(1-metilpropil)-2H-imidazol-3-ona.

   - 6â 39

   Processo para a preparaçao de uma compo

   .) sição farmacêutica fungicida útil para evitar o crescimento ou o desenvolvimento de fungos ou para destruir fungos em animais de sangue quente que sofram de doenças causadas por fungos por administração sistémica ou tópica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz como fungicida de um composto da fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 9 de Junho de 1989, sob o número de série 363,795.

   Lisboa, 8 de Junho de 1990.

   0 1GEN1E OFICIAL DA PEOPBIEDIDE INDUSTRIAL

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-DIFLUOROFENIL)-2- (1H-AZOLILMETIL)-1, 3-DIOXOLANIL-4 ] -METOXI ] -FENIL]-1-PIPERAZINIL]-FENIL]-TRIAZOLONAS E IMIDAZOLONAS DOTADAS DE ACTIVIDADE FUNGICIDA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma isomérica estereoquímica, que compreende nomeadamente:

   a) alquilar-se em 0 um fenol da fórmula

   b) com um reagente de alquilação da fórmula D-CH₂~W (II) , num solvente inerte nas condições reaccionais na presença de uma base;

   submeter a uma reacção de acetilação uma cetona da fórmula com um derivado de um éter 2,3-di-hidroxipropilico da fõrmu la CH -OH

   I ²

   CH-OH (V) na presença de um ácido num solvente inerte nas condições reaccionais;

   c) alquilar em N um azolo da fórmula