KR0163034B1 - 항진균성 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1h-아졸릴메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론 및 이미다졸론 - Google Patents

항진균성 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1h-아졸릴메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론 및 이미다졸론 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
항진균성 4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-아졸릴메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론 및 이미다졸론
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 항진균성 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Q 는 CH 또는 N을 나타내고; Y 는 하기 일반식의 라디칼을 나타내며,
Figure kpo00002
여기서, R1은 C5-7사이클로알킬 또는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타할로 C1-4알킬을 나타내고, R2는 C1-6알킬, C5-7사이클로알킬 또는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타할로 C1-4알킬을 나타낸다.
상기 정의에서 용어 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고; 용어 C1-6알킬은 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1, 1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 탄화수소라디칼을 나타내며; 용어 C5-7사이클로알킬 은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 나타내고; 용어 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타할로 C1-4알킬은 예를들어, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2, 2, 2-트리프루오로에틸, 2-플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 2, 2, 2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로필, 2, 2, 3, 3, 3-펜타플루오로-1-메틸프로필 등과 같이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자가 할로에 의해 치환된 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄의 탄화수소라디칼을 나타낸다.
미합중국 특허 제 4,267,179 호, 4,335,125 호, 4,735,942 호, 4,791,111 호 및 4,916,134 호에는 항진균성 및 항균성을 갖는 것으로 알려진 (4-페닐-1-피페라지닐아릴옥시메틸-1, 3-디옥솔란-2-일)메틸-1H-이미다졸 및 1H-1, 2, 4-트리아졸의 여러가지 헤테로사이클릭 유도체가 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물들에 비해 개선된 항진균 활성을 나타내며, 특히 소포자균 종(Microsporum species) 및 칸디다 종(Candida species)에 대하여 우수한 활성을 나타낸다.
일반식 (Ⅰ)로부터 본 발명의 화합물이 그 구조속에 적어도 2개 위치에, 즉 디옥솔란 핵의 2- 및 4- 위치에 비대칭 탄소원자를 함유하고 있다는 것을 알수 있으며, R1및 R2의 구조에 의하면 비대칭 중심은 더 존재할 수도 있다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상이한 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다. 별도로 지정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자구조의 모든 부분입체이성체 및 에난쇼오머(enantiomer)를 포함한다. 각 비대칭 중심의 절대 배열은 R 및 S 표시법에 관해 문헌(참조: Pure appl. Chem. 1976, 45, 11-30)에 기재되어 있는 규칙에 따라 R 또는 S 로 나타낸다. 일반식 (Ⅰ)의 부분입체이성체적 라세미체에 있어서 비대칭 중심의 상대적 배열은 문헌(참조: J. Org. Chem., 1970, 35(9), 2849-2867)에 기재되어 있는 규칙에 따라 시스 및 트랜스로 나타낸다. 일반식 (Ⅰ)화합물의 입체화학적 이성체는 명백히 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 염기성이므로 적당한 산, 예를들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 또는 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2, 3,-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1, 2, 3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 유기산으로 처리함으로써 치료적 활성을 지닌 그의 무독성 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 역으로 염 형태를 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수도 있다.
용어, 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 또한 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 함유하며, 상기 용매화물은 본 발명의 범위에 포함된다. 이들 용매화물의 예로는 수화물, 알콜화물 등을 들 수 있다.
흥미로운 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 화합물 중에서도 Q 는 N을 나타내고/내거나; 디옥솔란 핵의 치환체가 시스 배열을 하고 있는 화합물이다.
특히 흥미로운 화합물은 흥미로운 화합물 중에서도 R1및 R2가 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타플루오로 C1-4알킬, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 나타내거나, R2가 C1-4알킬을 나타내는 화합물이다.
바람직한 화합물은 특히 흥미로운 화합물 중에서도 R1및 R2가 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로필, 사이클로펜틸을 나타내거나, R2가 프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 부틸을 나타내는 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 시스-2-사이클로펜틸-4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2, 4-디하이드로-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온; 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2, 4-디하이드로-2-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온 및; 시스-1-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-1, 3-디하이드로-3-(1-메틸프로필)-2H-이미다졸-2-온, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 입체화학적 이성체이다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 그의 제조과정에서 사용되는 일부의 출발물질 및 중간체들의 구조적 표기를 단순화시키기 위하여, 이하에서는 2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일 그룹을 부호 D 로 표시하기로 한다.
Figure kpo00003
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 적당히 치환된 하기 일반식(Ⅲ)의 페놀을 하기 일반식(Ⅱ)의 알킬화제로 O-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
일반식(Ⅱ)의 화합물 및 다수의 중간체에서 W는 예를들어 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도 또는; 메탄설포닐옥시, 2-나프탈렌설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시로 예시되는 설포닐옥시 그룹과 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 (Ⅲ)의 화합물로 알킬화시키는 반응은 공지의 O-알킬화 반응조건하에 수행할 수 있다. 상기의 O-알킬화 반응은 적당한 염기 존재하에 적당한 반응-불활성 용매중에서 간편하게 실시할 수 있다. 적당한 반응-불활성 용매의 예로는 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등의 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등의 저급알칸올; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등의 케톤; 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르; N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등의 쌍극성 비양자성 용매; 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다. 반응이 진행되면서 유리되는 산은 적당한 염기, 예를들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소듐메톡사이드, 수소화나트륨, 소듐아미드 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 알콕시화물, 수소화물 또는 아미드; 또는 아민, 예를 들어 N, N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모폴린 등과 같은 유기염기에 의해 제거될 수 있다. 어떤 경우에는, 치환된 일반식 (Ⅲ)의 페놀을 수소화나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 금속염기와 반응시킴으로써 그에 상응하는 금속염, 바람직하게는 나트륨염으로 먼저 변환시킨 후, 일반식 (Ⅱ)화합물과의 반응에 사용하는 것이 유리할 수도 있다. 교반하고 온도를 다소 상승시키면 반응속도를 증진시킬 수 있으며, 특히 약 50 내지 60℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 좋다. 또한, O-알킬화 반응을 무산소 질소 또는 아르곤 기체와 같은 불활성 대기하에서 진행시키는 것이 유리하다.
한편, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 본 명세서에 참고문헌으로 기재되어 있는 미합중국특허 제 4,101,666 호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 하기 일반식 (Ⅳ)의 케톤을 예를들어 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 메탄설폰산 등과 같은 산 존재하에 일반식 (Ⅴ)의 2, 3-디하이드록시프로필에테르 유도체와 아세탈화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
상기 아세탈화 반응은 방향족 탄화수소, 예를들어 벤젠, 메틸벤젠; 할로겐화탄화수소, 예를들어 트리클로로메탄; 알칸올, 예를들어 에탄올, 프로판올, 부탄올등 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매중에서 편리하게 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응진행중에 분리된 물을 공비증류에 의해 제거한다. 이와 유사하게, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 언급된 산 및 반응-불활성 용매의 존재하에 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 일반식 (Ⅴ)의 아세톤아세탈로 아세탈교환 반응시키거나, 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 일반식 (Ⅴ)에 상응하는 2, 3-에폭시프로필에테르 유도체로 아세탈화 시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 일반식 (Ⅵ)의 아졸을 일반식 (Ⅶ)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 합성될 수 있다.
Figure kpo00006
상기 N-알킬화 반응은 적당한 염기 존재하에 적당한 반응-불활성 용매 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 적당한 반응-불활성용매로는 방향족 탄화수소, 예를들어 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등; 저급알칸올, 예를들어 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등; 케톤, 예를들어 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등; 에테르, 예를들어 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등; 쌍극성 비양자성 용매, 예를들어 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등; 할로겐화탄화수소, 예를들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등을 들 수 있다. 적당한 염기, 예를들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 아미드 또는 수소화물, 또는 N, N-디메틸-4-피리딘아민, N, N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등과 같은 유기염기를 첨가함으로써 반응진행중에 유리되는 산을 제거할 수 있다. 어떤 경우에는 일반식 (Ⅵ)의 아졸을 과량으로 사용하거나, 일반식 (Ⅵ)의 아졸을 알칼리금속의 수산화물, 알콕시화물, 아미드 또는 수소화물로 처리하는 공지 방법에 따라 그의 금속염 형태, 특히 알칼리금속염 형태로 변환시키는 것이 유리하다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 하기 일반식 (Ⅷ)의 중간체를 적당히 치환된 하기 일반식 (Ⅸ)의 벤젠아민과 폐환시키거나, 하기 일반식 (Ⅹ)의 벤젠아민을 하기 일반식 (XI)의 화합물과 폐환시킴으로써 수득될 수 있다.
Figure kpo00007
상기 폐환 반응은 적당한 극성 용매, 예를들어 물과 수혼화성 유기용매(예를들어, 2-프로판올, 2-프로파논 등)와의 혼합물 중에서, 바람직하게는 상승된 온도에서, 가장 바람직하게는 포타슘요오다이드와 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속 요오다이드의 존재하에 반응물을 교반함으로써 수행될 수 있다.
추가로, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 공지의 N-알킬화 방법에 따라 하기 일반식 (Ⅷ)의 피페라진을 하기 일반식 (XIII)의 벤젠으로 N-알킬화시키거나, 하기 일반식 (XV)의 피페라진을 하기 일반식 (XIV)의 벤젠으로 N-알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식 (XIII) 및 (XIV)에서 W1은 할로, 예를들어 클로로 또는 브로모, 특히 플루오로; 또는 설포닐옥시그룹, 예를들어 트리플루오로메탄설포닐옥시와 같은 적당한 반응성 이탈기를 나타낸다.
Figure kpo00008
상기 N-알킬화 반응은 반응물을 교반시킴으로써, 바람직하게는 다소 상승된 온도에서, 예를들어 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드와 같은 적당한 유기용매중에서, 알칼리금속의 수소화물 또는 탄산염과 같은 적당한 염기의 존재하에 교반시킴으로써 수행될 수 있다.
Y 가 하기 일반식 (a)의 라디칼인 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식 (I-a)로 나타내는 화합물은 일반적으로 일반식 (XVI)의 중간체를 일반식 (XVII)의 적당한 물질과 폐환시킴으로서 제조될 수 있다. 또한, Y 가 하기 일반식 (b)의 라디칼인 화합물, 즉 일반식 (I-b)로 나타내는 화합물은 일반적으로 일반식 (XVI)의 중간체를 일반식 (XVIII)의 적당한 물질과 폐환시킴으로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
일반식 (XVII) 및 (XVIII)의 화합물에 있어서, L1및 L2는 적당한 이탈기, 예를 들어 C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 디(C1-4알킬)아미노 등을 나타내고, R1및 R2는 앞에서 정의된 바와 같다. 상기 폐환 반응은 일반적으로 적당한 반응-불활성 용매, 예를들어 부탄올 등의 알콜; 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산, 1, 1'-옥시비스(2-메톡시에탄) 등의 에테르; 테트라하이드로티오펜 1, 1-디옥사이드 등 중에서 실시될 수 있다. 폐환 반응이 비록 실온에서도 실시될 수 있지만, 다소 상승된 온도에서 실시하면 반응속도를 증진시킬 수 있다. 바람직하게는 반응 혼합물의 환류온도에서 반응이 수행된다.
일반식 (I-a)의 화합물은 또한, 하기 일반식 (XIX)의 중간체를 하기 일반식 (XX)의 아미딘 또는 그의 산부가염과 폐환시키고, 이렇게 수득된 중간체를 일반식 (XXI)의 물질로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 폐환반응은, 바람직하게는 1, 1'-옥시비스(2-메톡시에탄)과 같이 비교적 비점이 높은 적당한 반응-불활성 유기용매의 존재하에 반응물을 혼합하고 가열함으로써 수행될 수 있다.
상기 N-알킬화 반응은 일반식 (VI) 및 (VII)의 화합물로부터 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것과 동일한 절차에 따라 용이하게 수행된다. 그러나, 통상의 방법, 예를들어 수소화나트륨, 수산화나트륨과 같은 금속염기와 반응시켜 중간체를 먼저 그의 금속염 형태, 바람직하게는 나트륨염으로 변환시키고, 계속하여 상기 금속염을 일반식 (XXI)의 화합물과 반응시키는 방법이 편리하다. 요오드염, 바람직하게는 알칼리요오드염을 첨가하는 것이 적합하며, 온도를 다소 상승시키고 교반하면 반응속도를 증진시킬 수 있다.
한편, 일반식 (I-b)의 화합물은 하기 일반식 (XXII)의 중간체를 하기 일반식 (XXIII)의 물질과 폐환시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00011
상기 폐환 반응은 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산 등의 에테르와 같은 반응-불활성 용매중에서 포름산, 아세트산, 프로파노산, 벤조산 등과 같은 적당한 산 존재하에 반응물을 교반 및 가열함으로써 수행될 수 있다.
전술한 제조방법에서 사용된 다수의 중간체와 출발물질들은 공지된 것이며, 기타 신규한 화합물들도 유사한 화합물을 제조하는 공지 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러한 다수의 제조방법들은 하기에서 좀더 자세히 기술될 것이다.
일반식 (III), (XVI) 및 (XIX) 의 중간체는 본 명세서에 참고문험으로 기재된 미합중국특허 제 4,267,179 호; 4,335,125 호; 4,735,942 호; 4,791,111 호 및 유럽특허 제 0,331,232 호에 기술되어 있는 것과 유사한 방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 출발물질은 1-(2, 4-디플루오로페닐)-2-할로에탄온을 반응 불활성 용매중에서, 경우에 따라 염기 존재하에 일반식 (VI)의 아졸과 반응시키고, 계속하여 수득된 일반식 (IV)의 1-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(아졸-1-일)에탄온을 적당한 아세탈화 매질중에서 1, 2, 3-프로판트리올과 반응시켜 제조할 수 있다. 이초기 단계에서 시스 및 트랜스 형태로 분리하는 것이 특히 바람직하다. 이때 사용가능한 적당한 방법으로는 선택적 결정화, 칼럼크로마토그래피와 같은 크로마토그래피적 분리법 등을 들 수 있다. 바람직한 일반식 (II)의 알킬화제는 수득된 중간체에 잔류되어 있는 하이드록시기를 공지 방법에 따라 반응성 이탈기로 변환시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 일반식 (II)의 반응성 유도체는 또한 미합중국특허 제 4,267,179 호에 기술된 것과 유사한 일련의 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식 (VII)의 중간체는 본 명세서에 참고문헌으로 기재된 미합중국특허 제 4,101,666 호에 기술되어 있는 방법, 예를들어 일반식(V)의 디올을 1-(2, 4-디플루오로페닐)-2-할로에탄온으로 아세탈화시키는 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (V)의 중간체는 일반식 (III)의 중간체를 (클로로메틸)옥시란으로 O-알킬화시키고 애폭사이드를 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
전술한 중간체 및 출발물질들은 공지의 기능기 변환방법에 따라 상호간체 변환될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물 및 몇가지 중간체들은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 화합물 및 중간체들의 순수한 입체화학적 이성체는 공지 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를들어, 부분입체이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피, 예를들어 역류 분배(counter current distribution), 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 에난쇼오머는 먼저 라세미혼합물을 키랄 산(chiral acid)과 같은 적당한 분할제(resolving agent)를 이용하여 부분입체이성체 염이나 화합물로 변환시킨 후, 상기 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 선택적 결정화 또는 크로마토그래피, 예를들어 액체 크로마토그래피 등의 물리적 방법으로 분리하고, 마지막으로 상기 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 상응하는 에난쇼오머로 변환시킴으로써 수득할 수 있다. 또한, 에난쇼오머는 라세미체를 키랄 정지상의 크로마토그래피를 통과시킴으로써 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 중간반응이 입체특이적으로 일어난다는 전제하에 적당한 중간체 및 출발물질의 순수한 입체화학적 형태로부터 수득할 수 있다. 일반식 (I) 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 항진균 활성을 나타낸다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 이러한 활성은 랫트의 질환칸디다감염증(vaginal candidosis)의 국소 및 경구치료 시험; 기니아 피그의 소포자균증(microsporosis)의 국소 및 경구치료시험; 기니아피그의 피부 칸디다감염증의 국소 및 경구치료 및 기니아피그의 전신 칸디다감염증의 경구치료시험을 통하여 입증될 수 있다.
이들의 유용한 항진균 활성으로 인해, 목적 화합물은 투여에 적합한 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성성분으로 임의로 산부가염 형태인 특정화합물의 항진균 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하며, 여기서 담체는 바림직한 투여 방식에 따라 다양한 형태의 것을 사용한다. 이들 약제학적 조성물은 경구투여, 직장 투여 또는 비경구주사투여에 적합한 단위복용형으로 하는 것이 바람직하다. 예를들어, 경구형 조성물의 제조에 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 경구용 액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 통상의 약제학적 매질이 사용되거나; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 경구투여 단위이며, 그 경우에 고형의 약제학적 담체가 사용된다. 비경구형 조성물의 경우, 다른 성분들, 예를들어 용해보조제 등이 함유되어 있다해도 통상 대부분 멸균수로 구성되어 있는 담체가 사용된다. 주사용 액제의 경우에는 식염수, 글루코오스 용액 또는 이들의 혼합액을 담체로 하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 적당한 액체담체, 현탁화제 등을 담체로 하여 제조될 수 있다. 경피투여용 조성물에 있어서는 임의로 침투향상제 및/또는 적당한 습윤제를 함유하고, 임의로 피부에 심각한 영향을 주지않는 적합한 소량의 첨가제와 배합된 담체를 사용한다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 촉진시키고/거나 바람직한 조성물 제조에 도움이 될 수도 있다. 이들 조성물은 경피용 패취, 점적제(spot-on), 연고와 같이 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 일반식(Ⅰ)화합물의 산부가염은 그에 상응하는 염기 형태에 비해 수용해성이 좋음으로 해서 수용성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 투여용이성 및 용량의 균일성을 위하여 단위복용형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구범위에서 사용된 단위복용형이란 바람직한 치료 효과를 나타내도록 계산된 일정량의 활성성분을 필요로 하는 약제학적 담체와 힘께 각각 함유하는 물리적으로 분리된 투여 단위를 의미한다. 이러한 단위복용형의 예로는 정제(분할정 또는 코팅정을 포함), 캅셀제, 환제, 분말패킷, 웨이퍼(wafer), 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼분량, 테이블스푼분량 등, 및 본리된 그의 복합체를 들 수 있다.
일반(Ⅰ) 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 균류를 구제하는데 유용하다. 예를들어 상기 화합물은 광버위한 균류, 예를들어 개소포자균(Microsporum canis), 피티로스포럼 오발레(Pityrosp-orum ovale), 크테노마이세스 멘타그로피테스(Ctenomyecs mentagrophytes), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum), 피알로포라 베루코사(Phialophora verrucosa), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 칸디다 트로피칼리스(Cand-ida tropicalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 뮤코르 스페시스(Mucor species), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 스포로트리쿰 쉔키(Sporotrichum schenckii) 및 사프로레그니아 스페시스(Saprolegnia species)에 대해 높은 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들의 잠재적인, 국소 및 전신적 항진균 활성과 관련하여, 본 발명의 화합물은 균류 박멸, 또는 균류의 성장 또는 확산의 억제 또는 예방에 유용한 수단으로 사용될 수 있다. 특히, 그들은 구간백선, 고부백선, 수백선, 족부백선, 칸디다증, 전풍, 조갑진균증, 페리오닉스증, 파라콕시디오이드진균증, 히스트플라스마증, 콕시디오이디즈진균증, 효모균증, 색소효모균증, 털곰팡이증, 스포로트리쿰증, 지루성피부염 등의 질환을 앓고 있는 온혈동물의 치료에 효과적으로 사용된다.
본 발명에 따른 다수의 화합물은 소포자균 종에 대한 국소적 활성이 개선됨으로 해서 특히 가치가 있으며, 따라서 소포자균증을 앓고 있는, 즉 소포자균에 의해 감염된 온혈동물의 치료에 특히 유용하다. 상기 온혈동물의 특정 예로는 개, 고양이, 말과 같은 가축 및 소포자균에 의해 감염된 인간을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 칸디다 감염증에 대해 개선된 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 질환칸디다감염증과 피부칸디다감염증의 국소치료 및 피부칸디다감염증, 특히 전신칸디다감염증의 전신치료에 특히 유용한 것으로 나타났다.
균류에 의해 야기된 질환을 앓고 있는 온혈동물 치료에 관한 기술자라면 본 명세서에 수록된 시험결과로부터 유효량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
일반적으로, 유효량은 체중㎏ 당 0.01 내지 50㎎, 좀더 바람직하게는 체중㎏ 당 0.05 내지 20㎎의 범위일 것이라고 생각된다. 국소적용시의 유효량은 0.001 내지 5중량%, 좀더 바람직하게는 0.1 내지 2중량% 의 범위로 생각된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 별도의 언급이 없는 한 모든 부는 중량부를 나타낸다.
[실험부]
A. 중간체의 제조
[실시예 1]
a) 트리클로로메탄 2400부에 1H-이미다졸 457.6부를 가하고 환류 및 교반시킨 용액에 트리클로로메탄 1440 부에 2-클로로-1-(2, 4-디플루오로페닐)에탄온 320부를 용해시킨 용액을 적가하였다. 환류온도에서 30분간 교반한다음 반응혼합액을 물에 부었다. 유기층을 물로 2회 세척하고 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에서 결정화시켜 1-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄온 244 부(69%)를 수득하였다(융점 125℃, 중간체 1).
b) 1, 2, 3-프로판트리올 100부, 중간체(1) 70부, 메탄설폰산 450부 및 벤젠 108부의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 2시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 교반하면서 반응혼합물을 탄산수소나트륨 용액에 적가하였다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고 추출물을 물로 세척한 다음 건조, 여과 및 증발시켜 (시스+트랜스)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-메탄올 80부(100%)를 수득하였다(중간체 2).
c) 중간체(2) 266.5 부, N, N-디에틸에탄아민 235부, N, N-디메틸-4-피리딘아민 8부 및 디클로로메탄 1950 부의 혼합물을 교반하면서 여기에 2-나프탈렌설포닐클로라이드 227 부를 조금씩 가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 추출액을 합해서 물로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 칼럼크로마토그래피(실리카겔;CHCl3/CH3OH 99:1;HPLC; 실리카겔;CH2CL1/CH3OH 99:1)로 2회 정제하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 시스-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2(1H-이미다졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메틸] 2-타프탈렌설포네이트 100부(22.8%)를 수득하였다(융점 : 125℃, 중간체 3)
[실시예 2]
1-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)에탄온(GB-2,099,818호에 기재) 44.6부, (2S)-1, 2, 3-프로판트리올 1-(4-메틸벤젠설포네이트)(에스테르)56.0 부, 메탄설폰산 296 부 및 디클로로메탄 200부의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 냉각수, 희석된 탄산칼륨 및 디클로로메탄의 혼합물에 적가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 디클로로메탄층을 합해서 건조, 여과 및 증발시 켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔;CHCl3)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 4-메틸-2-펜타논증에서 4-메틸벤젠설포네이 트염으로 전환시켰다. 염을 4-메틸-2-펜타논에서 재결정하여 (-)-(2S, 시스)-2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(염)(1:1) 20.5부를 수득하였다(융점 : 182.5℃; [α]D20= -13.79°(c=메탄올중의 1%;중간체 4).
[실시예 3]
1-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)에탄온(GB-2,099,818 호에 기재)40.0 부, (2R)-1, 2, 3-프로판트리올 1-(4-메틸벤젠설포네이트)(에스테르)56.0 부, 메탄설폰산 370부 및 디클로로메탄 133부의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 24시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 탄산칼륨, 냉각수 및 디클로로메탄의 혼합물에 적가하였다. 유기층을 분리하고 물로 세척한 다음 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔;CHCl3)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 4-메틸-2-펜타논중에서 4-메틸벤젠설포네이트 염으로 전환시켰다. 염을 아세토니트릴에서 재결정하여 (+)-(2R, 시스)-2-(2, 4-디플로오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) 4-메틸벤젠설포네이트(염, 1:1) 23.1 부(20.6%)를 수득하였다.(융점 : 183.5℃; [α]D20= +14.43°(c=메탄올중의 1%;중간체 5).
[실시예 4]
a) 2,2-(디메톡시)에탄아민 40부를 Pd/C 촉매(10%) 4부, 메탄올중의 티오펜용액(4%) 2부 및 메탄올 395 부의 혼합물중에서 3-펜타논 35부로 환원성 알칼리와시켰다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜(수분류펌프;76℃) N-(2, 2-디메톡시에틸)-1-(에틸프로판아민 55.7 부(83.6%)를 수득하였다.(중간체 6).
b) 페닐 [4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]카바메이트 일염산염(미합중국특허 제4,267,179호의 실시예 XVⅡ에 기재)36부, 중간체(6),19.2부, N, N-디메틸-4-피리딘아민 4부, N,N-디에틸에탄아민 14.6부 및 1, 4-디옥산 412부의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 교반하였다. 냉각시킨후, 반응혼합물을 물로 희석시키고 전체를 결정화시켰다. 생성물을 여과하여 물로 세척한 다음 건조시키고 포름산 122부 중에서 70℃에서 3시간동안 교반하였다.
전체를 증발시키고 잔류물을 2-프로판올중에서 끓인 후 칼럼 크로마토그래피(실리카겔;CH2Cl2/CH3OH3OH 99:1)로 추가 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 2-프로판올중에서 분쇄하였다. 생성물을 여과 및 건조시켜 1-(1-에틸프로필)-1, 3-디하이드로-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-패페라지닐]페닐]-2H-이미다졸-2-온 29.3 부(85.0%)를 수득하였다.(융점 : 195.8℃;중간체 7).
[실시예 5]
a) 페닐[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]카바메이트 일염산염(미합중국특허 제 4,267,179 호의 실시예 XVⅡ에 기재) 10부, 2, 2-디에톡시-에탄아민 3부 및 1, 4-디옥산 100부의 혼합물을 환류온도에서 6시간동안 교반하였다.
냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 1, 4-디옥산으로 세척한 다음 칼럼 크로마토그래피(실리카겔;CHCl3/CH3OH 99:1)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 1, 4-디옥산에서 결정화시켜 N-(2, 2-디메톡시에틸)-N'-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]우레아 3.9 부를 수득하였다(융점:225℃,중간체 8).
b) 중간체(8) 70 부, 염산 84부, 물 300 부 및 메탄올 280 부의 혼합물을 30 분간 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 결정화시켰다. 생성물을 여과하여 물로 세척하고 건조시켜 1,3-디하이드로-1-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2H-이미다졸-2-온 일염산염 일수화물 24.5 부(37%)를 수득하였다(융점:256.2℃, 중간체 9).
c) 중간체(9) 12부, 1-브로모프로판 6.75 부 및 디메틸설폭사이드 250 부의 혼합물을 교반하면서 여기에 광유중의 수소화나트륨 분산액(50%) 3부를 가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음 냉각시키고 반응혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과하고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔;CHCl3)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 1-부탄올에서 결정화하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1,3-디하이드로-1-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3-프로필-2H-이미다졸-2-온 7.2부(61%)를 수득하였다(융점: 214.1℃,중간체 10).
유사한 방법으로 중간체(9)를 변환시켜 1, 3-디하이드로-1-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐-3-(1-메틸프로필)-2H-이미다졸-2-온을 수득하였다(융점:184.0℃, 중간체 11).
[실시예 6]
a) N,N-디에틸에탄아민 175 부중의 2,2,2-트리플루오로에탄올 25.0 부 용액을 교반하면서 여기에 2-나프탈렌설포닐클로라이드 62.2 부를 조금씩 가한 다음, N,N-디메틸-4-피리딘아민 1.5부와 에틸아세테이트 25부의 혼합물을 조금씩 가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물중에서 교반하고 고체를 여과하여 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 건조,여과 및 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르로 계속해서 분쇄하고 2-프로판올에서 결정화하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2,2,2-트리플루오로에틸 2-나프탈렌설포네이트 65.3 부(89%)를 수득하였다(융점:72.7℃, 중간체12).
b) 중간체(9) 17.5 부, 중간체(12) 16.1 부, 탄산나트륨 10.6 부, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논 261 부 및 메틸벤젠 130.5 부의 혼합물을 수분리기를 사용하여 환류온도에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물로 희석 시킨 다음 약간의 석유에테르 및 아세트산 4.2 부를 가하고 생성물을 결정화하였다. 생성된 고체를 건조시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 ; CH2Cl2/CH3OH 99.5 : 0.5)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 4-메틸-2-펜타논에서 결정화하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1,3-디하이드로-1-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다졸-2-온 9.0 부(41.6%)를 수득하였다(융점: 224.1℃,중간체 13).
[실시예 7]
디클로로메탄중의 보론트리브로마이드 1M 용액 200㎖를 교반하고 빙욕중에서 냉각시키면서 여기에 디클로로메탄 665 부 중의 1,3-디하이드로-1-[4-[4-(-메톡시페닐-1-피페라지닐]페닐]-3-메틸-2H-이미다졸-2-온 14.6부 용액을 적가하였다. 실온에서 5일 동안 계속 교반한 다음 반응혼합물을 물 200부, 메탄올 158 부 및 암모늄하이드록사이드180 부의 혼합물에 부었다. 1시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 디클로로메탄 및 물로 세착한 다음 건조시켰다(=생성물의 첫 번째 분획). 여액의 유기층을 분리하여 증발시킨 다음 잔류물을 디클로로메탄중에서 분쇄하였다. 고체를 여과하고 건조시켰다(=두번째 분획). 2개 분획을 합하고 N,N-디메틸포름아미드에서 결정화하여 1,3-디하이드로-1-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3-메틸-2H-이미다졸-2-온 9.6 부(68.5%)를 수득하였다(융점: 283.1℃, 중간체 14).
동일한 방법에 따라 하기 표1의 중간체들도 제조하였다.
Figure kpo00012
[실시예 8]
2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로판올 52.8 부, 2-나프탈렌설포닐클로라이드 117.8 부, 피리딘 294 부 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 2.0 부의 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 전체를 결정화 하였다. 생성물을 여과하고 물로 세척한 다음 2-프로판올에서 재결정하여 2,2,3,3-테트라플루오로프로필 2-나프탈렌설포네이트 98.2 부(76.2%)를 수득하였다(융점:89.6℃, 중간체 27).
[실시예 9]
a) 메틸벤젠 174 부중의 2-나프탈렌설포닐클로라이드 41.7 부 현탁액을 빙욕중에서 냉각시키고 여기에 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 20.0 부를 적가하였다.
1시간 동안 교반한 다음 빙냉시키면서 광유중의 수소화나트륨 분산액(50%)9.6부 및 약간의 메틸벤젠 혼합물을 적가하였다. 계속해서, 전체를 물을 적가하여 희석시켰다. 유기층을 분리, 건조, 여과 및 증발시켜(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)2-나프탈렌설포네이트 53.2부(99.9%)를 수득하였다 (중간체28).
b)2,4-디하이드로-4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(미합중국특허 제 4,267,179 호의 실시예ⅩⅦ에 기재) 17.5 부, 중간체(28) 22.0 부, 탄산리튬 5.0 부, 탄산나트륨 10.0 부,1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 261 부 및 메틸벤젠 130.5 부의 혼합물을 환류온도에서 4일간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물 1500부로 희석시키고 2, 2'-옥시비스프로판 218부를 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 모액을 여과하고 생성물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 이 용액을 여과하고 여액을 증발시켜 생성물의 첫 번째 분획을 수득하였다. 모액을 2, 2'-옥시비스프로판 및 메닐벤젠(1 : 1)의 혼합물로 추출하였다. 추출물을 건조, 여과 및 증발시켜 생성물의 두 번째 분획을 수득하였다. 분획을 합해서 칼럼 크로마트그래피(실리카겔;CHCl)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 4-메틸-2-펜타논에서 결정화하여 2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2, 2, 2-프리플루오로-1-메틸에틸)-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온 6부(26.8%)를 수득하였다.(융점 : 198.7℃, 중간체 29).
c) 중간체(29) 11.5 부, 브롬화수소산 48% 522부 및 아황산나트륨 3.0 부의혼합물을 환류온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물 1000부로 희석시킨 다음 암모니아로 증화시켰다. 침전물을 여과, 건조 및 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CHCl/CHCOOCH/헥산/CHOH 498.5 : 300 : 200 : 1.5)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 1-부탄올에서 결정화하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2,4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2, 2, 2-트리플루오로-1-메틸에틸)-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온 8.4부(74.5%)를 수득하였다.(융점 : 230.4℃, 중간체 30).
유사한 방법에 따라 중간체(27)를 전환시켜 2, 4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로필)-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온을 수득하였다(융점 : 214.7℃, 중간체 31).
B. 최종화합물의 제조
[실시예 10]
2, 4-다하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온(EP-0,331,232 호의 실시예 15에 기재된 바에 따라 제조)4.2부, 시스-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메틸]-2-나프탈렌셀포네이트(미합중국특허 제 4,791,111 호의 실시예 2에 기재된 바에 따라 제조)6.4 부, 수산화나트륨 1.0부 및 N, N-디메틸포름아미드 135 부의 혼합물을 질소대기하에 50℃에서 교반하였다. 물 및 아세트산 1.6 부를 첨가한 후, 침전물을 여과하고 트리클로로메탄에 용해시켰다. 유기층을 건조, 여과 및 증발하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔;CHCl/CHOH 98.5 : 1.5)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 4-메틸-2-펜타논에서 결정화하여 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온 4.3부(62%)를 수득하였다.(융점 : 177.6℃, 화합물 2).
유사한 방법에 따라 동량의 2-사이클로펜틸-2, 4-디하이드로-4-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1, 2, 4-트리아졸-3-온(EP-0,331,232 호의 실시예 14에 기재된 바에 따라 제조)로부터 시스-2-사이클로펜틸-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 제조하였다(융점 : 218.8℃, 화합물 1).
[실시예 11]
페닐 시스-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]카바메이트(미합중국 특허 제 4,791,111 호의 실시예 3에 기재된 바에 따라 제조)5부, N-(2, 2-디메톡시에틸)-2-부탄아민 1.8부, N, N-디메틸-4-피리딘아민 1 부 및 1, 4-디옥산 100부의 혼합물을 환류온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 포름산 120 부중에서 60℃에서 2 시간동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시키고 전체를 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리, 건조, 여과 및 증발시킨 다음 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CHCl/CHOH 99 : 1)로 정제하였다. 원하는 분획의 용출액을 증발시키고 잔류물을 4-메틸-2-펜타논에서 2 회 결정화하여 시스-1-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1, 3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-1, 3-디하이드로-3-(1-메틸프로필)-2H-이미다졸-2-온 2.8 부(55.5%)를 수득하였다(융점:159.0℃, 화합물 3).
실시예 10에 기재된 방법에 따라 하기 표 2의 모든 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[약리학적 실시예]
일반식 (I) 화합물의 항진균 활성은 하기 실험에서 얻어진 데이터를 통해 명백히 입증된다. 이 데이터는 모든 일반식(I) 화합물의 유용한 항진균성을 설명 하기 위해 보충된 것이지 미생물의 범위나 일반식(I) 화합물의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
[실시예 12]
a) 랫트에 있어서 질환칸디다감염증의 국소 및 경구치료
체중±100g 의 암컷 위스타(Wistar) 랫트를 난소절제 및 자궁절제하고 3 주 동안의 회복기간을 거친 후, 참기름중의 에스트라디올 운데실레이트 100mg을 일주일에 1 회씩 3 주 동안 계속하여 피하투여하였다. 이렇게 하여 유도된 가성발정(pseudo-estrus)상태를 질구를 현미경관찰하여 조절하였다. 37℃에서 48시간동안 사브로우드 육즙배지(Sabouraud broth)에서 생장시켜 식염수로 희석시킨 칸디다 알비칸스 세포 8×10 개로 물과 사료를 무제한으로 공급한 랫트를 질내감염시켰다. 감염일은 유도된 가성발정 징후의 발현정도에 따라 외과적 처치를 한 후 +25 내지 +32 일 사이로 다양하였다. 감염후 3 일째로부터 시작하여 계속하여 3일 동안 시험하고자 하는 약물을 PEG 200 0.2 ㎖ 에 녹여 1 일 2회 국소투여하거나 1 일 1 회 PEG 200에 녹여 경구투여하였다. 각 실험에서 대조군은 위약으로 치료하였다. 감염시킨지 수일 경과후에 멸균솜으로 질구를 검사하여 조사하였다. 솜을 페트리 디쉬중의 사브로오드 육즙배지속에 놓고 37℃에서 48 시간 동안 배양하였다. 위약처리한 대조군은 항상 양성을 나타내기 때문에 실험말기에 동물들이 음성을 나타낸다면, 즉 칸디다 알비칸스가 성장하지 않는다면 이는 약물투여에 기인한 것이라고 할 수 있다. 하기 표 3은 약물의 최종 국소투여후 7일째 되는 날까지 활성을 나타낸 조사대상 약물의 최저유효경구용량(LED)(㎎/체중 ㎏) 및 최저유효국소농도(LEC)(%)를 나타낸 것이다.
Figure kpo00015
b) 기니아피그에 있어서 소포자균의 국소 및 경구치료
성숙한 알비노 기니아피그의 등을 클립으로 집어 3㎝길이의 가로방향으로 그어 피부를 절단하고 개소포자균(균주 RV 14314)으로 감염시켰다. 동물을 각각 철망우리안에 감금시키고 물과 사료를 무제한 공급하였다. 감염시킨지 3 일째부터 시작하여 14일동안 계속해서 1 일 1 회 조사대상 약물을 국소투여하였다. 경구치료는 감염일부터 시작해서 14 일 동안 1 일 1 회 수행하였다. 각 실험에서 대조군에는 위약을 투여하였다. 감염시킨지 21 일째에 동물의 피부를 현미경관찰하여 조사하고 적당한 항생제 및 오염균류를 제거하기 위한 적당한 약물을 함유하는 사브로오드 아가에서 배양시켜 조사하였다.
하기 표 4는 병징이 전혀 관찰되지 않고 균주성장도 없는 경우에 조사 대상 약물의 최저유효경구용랑(LED)(㎎/체중 ㎏) 및 최저유효국소농도(LEC)(%)를 나타낸 것이다.
Figure kpo00016
[실시예 13]
[경구용 드롭제]
활성성분 500부를 60내지 80℃에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌글리콜 1.5ℓ 에 용해시켰다. 30 내지 40℃ 까지 냉각시킨 후 폴리에틸렌글리콜 35ℓ를 가하고 혼합물을 잘 교반하였다. 이 혼합물에 정제수 2.5ℓ 중의 사카린나트륨 1750부 용액을 가한 다음 교반하면서 코코아향 2.5ℓ 및 폴리에틸렌글리콜을 적당량 가하여 50ℓ부피로 조정함으로써 활성성분을 10㎎/㎖ 농도로 함유하는 경구용 드롭제를 제조하였다. 생성된 용액을 적당한 용기에 충진시켰다.
[실시예 14]
[경구용 용액제]
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 부 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 부를 끓는 정제수 4ℓ에 용해시켰다. 상기 용액 3ℓ 에 먼저 2, 3-디하이드록시부탄디오산 10 부를 용해시키고 그 후 활성성분 20부를 용해시켜 제조한 용액을 나머지 용액과 합한 다음, 여기에 1, 2, 3-프로판트리올 12ℓ 및 솔리톨 70% 용액 3ℓ를 가하였다. 사카린나트륨 40부를 물 0.5ℓ에 용해시키고 나무딸기 에센스 2㎖ 및 구즈베리 에센스 2㎖를 가한 용액을 상기용액과 혼합한 다음 총부피가 20ℓ로 되도록 물을 가하여 티스푼분량(5㎖)당 활성성분 5㎎을 함유하는 경구용 욕액제를 제조하였다. 생성된 용액을 적당한 용기에 층진시켰다.
[실시예 15]
[캅셀제]
활성성분 20부, 소듐라우릴셀페이트 6부, 전분 56부, 략토오즈 56부, 콜로이드성 실리콘디옥사이드 0.8부 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 부를 혼합하여 격렬하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 캅셀 1 개당 20㎎의 활성성분을 함유하도록 적당한 경질젤라틴 캅셀 1000개에 층진시켰다.
[실시예 16]
[필름코팅정제]
정제핵 제조
활성성분 100부, 략토오즈 570부 및 전분 200 부의 혼합물을 잘 섞은 다음, 이를 물 약 200㎖에 소듐도데실설페이트 5부 및 폴리비닐필롤리돈(Kollidon-K 90
Figure kpo00017
)10부를 용해시킨 용액으로 습윤시켰다. 습윤된 분말혼합물을 체에 거르고 건조시킨다음 다시 체에 걸렀다. 여기에 미세결정질 셀룰로오스(Avicel
Figure kpo00018
)100부 및 수소화된 식물유(Sterotex
Figure kpo00019
)15부를 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압착하여 각 정제당 활성성분 10㎎을 함유하고 잇는 10,000개의 정제를 제조하였다.
코팅
변성 에탄올 75㎖ 중의 메틸셀룰로오스(Methocel
Figure kpo00020
60 HG)10부 용액에 디클로로메탄 150㎖ 중의 에틸셀루로오스(Ethocel 22 cps
Figure kpo00021
)5부 용액을 가한 다음 디클로로메탄 75㎖ 및 1, 2, 3-프로판트리올 2.5㎖를 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 10 부를 용융시키고 디클로로메탄 75㎖중에 용해시킨 용액을 앞의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘옥타데카노에트 2.5 부, 폴리비닐피롤리돈 5 부 및 농축된 착색 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00022
) 30㎖를 가하고 전체를 균일화시켰다.
이렇게 수득된 혼합물로 코팅기구에서 정제핵을 코팅하였다.
[실시예 17]
[주사용 액제]
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8부 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2부를 끓는 주사용수 0.5ℓ중에 용해시켰다. 이 용액을 약 50℃까지 냉각시킨 후 교반하면서 락트산 4 부, 프로필렌글리콜 0.05 부 및 활성성분 4 부를 가하였다. 용액을 실온까지 냉각시킨 다음 1ℓ가 되도록 주사용수를 보충하여 활성성분을 4㎎/㎖ 의 농도로 함유하는 용액을 제조하였다. 용액을 여과하여(U.S.P.XVII p.811) 멸균시키고 멸균용기에 충진시켰다.
[실시예 18]
[좌제]
활성성분 3부를 폴리에틸렌글리콜400 25㎖ 중의 2, 3-디하이드록시부탄디오산 3부 용액에 용해시켰다. 졔면활성제(SPAN
Figure kpo00023
)12부에 총 300부가 되도록 적당량의 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00024
)를 가하고 함께 용융시킨 혼합물을 상기 용액과 잘 혼합하였다. 수득된 혼합물을 37내지 38℃의 온도에서 형틀에 부어 각각 30㎎/㎖의 활성성분을 함유하는 100개의 좌제를 제조하였다.
[실시예 19]
[주사용 액제]
활성성분 60 부 및 벤질알콜 12 부를 잘 혼합하고 여기에 참기름을 가하여 60 ㎎/㎖의 활성성분을 함유하는 1ℓ용액을 제조하였다. 용액을 멸균하고 멸균용기에 충진시켰다.
[실시예 20]
[2% 크림]
스테아릴알콜 75㎎, 세틸알콜 20㎎, 솔비탄모노스테아레이트 20㎎ 및 이소프로필미리스테이트 10㎎을 이중벽 자켓식 용기에 가하고 혼합물이 완전히 용융될때까지 가열하였다. 정제수, 프로필렌글리콜 200㎎ 및 15㎎의 폴리솔베이트 60 으로 구성된 70 내지 75℃의 혼합물에 상기 혼합물을 가하고 균질화기로 혼합하여 액상으로 만들었다. 생성된 에멀션을 25℃이하로 냉각시키면서 계속 혼합하였다. 일반식 (I)의 활성성분 20㎎, 1㎎의 폴리솔베이트 80, 정제수 637㎎ 및 정제수중의 무수 황산나트륨 2㎎용액으로 구성된 혼합용액을 상기 에멀션에 가하면서 계속 혼합하였다. 크림을 균질화시키고 적당한 튜브에 충진시켰다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 산부가염 또는 입체화학적 이성체:
    Figure kpo00025
    상기식에서, Q 는 CH 또는 N을 나타내고; Y는 하기 일반식의 라디칼을 나타내며
    Figure kpo00026
    여기서, R1은 C5-7사이클로알킬 또는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타할로 C1-4알킬을 나타내고, R2은 C1-6알킬, C5-7사이클로알킬 또는 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타할로 C1-4알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Q 는 N이고; 디옥솔란핵의 치한체가 시스 배열인 화합물.
  3. 제2항에 1있어서, R1및 R2가 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타플루오로 C1-4알킬, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸을 나타내거나, R2가 C1-4알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2, 2, 3, 3-테트라플루오로프로필, 사이클로펜틸을 나타내거나, R2가 프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 부틸을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 시스-2-사이클로펜틸-4-[4-[4-[4-[[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온;시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온; 또는 시스-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-1,3-디하이드로-3-(1-메틸프로필)-2H-이미다졸-2-온인 화합물.
  6. 불활성 담체와 활성성분으로서 제1항에 정의된 화합물의 항진균유효량을 함유하는 항진균성 조성물.
  7. 제1항에 정의된 화합물의 항진균 유효량을 균류에 의해 유발된 질환을 앓고 있는 사람을 제외한 온혈동물에 전신 또는 국소투여함으로써 균류의 성장 및 확산을 억제 또는 예방하고 균류를 박멸하는 방법.
  8. 하기 일반식(III)의 페놀을 반응-불황성 용매중에서 염기 존재하에 하기 일반식 (II)의 알킬화제로 O-알킬화시킴을 특징으로 하는 제1항에서 정의 된 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기 식에서 Y는 제1항에서 정의된 바와 같고; W는 각각 반응성 이탈기를 나타내며; D는
    Figure kpo00028
    를 나타낸다.
  9. 하기 일반식(XXII)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 산 존재하에 하기 일반식 (XXII)의 화합물과 반응시켜 폐환시킴을 특징으로 하는 제1항에서 정의된 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기 식에서 L1및 L2는 각각 반응성 이탈기를 나타내며; D는
    Figure kpo00030
    를 나타낸다.
KR1019900007765A 1989-06-09 1990-05-29 항진균성 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1h-아졸릴메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론 및 이미다졸론 KR0163034B1 (ko)

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