KR960012370B1 - 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1h-아졸릴메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론 - Google Patents

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죠제프 에리사베스 반 데르 베켄 루이스
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쟈안센 파아마슈우티카 엔.부이.
폴 아드리안 쟌 쟈안센
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내용없음.

Description

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-아졸릴메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론
미합중국 특허 제4,267,179호에는 (4-페닐-1-피페라지닐-아릴옥시메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸-1H-이미다졸 및 1H-1,2,4-트리아졸의 헤테로사이클릭 유도체가 다수 기술되어 있으며, 이들 화합물은 항진균 및 항박테리아 활성을 가지고 있는 것으로 시사되어 있다.
매우 놀랍게도, 상기 미합중국 특허 제4,267,179호에 기술된 화합물의 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란 유사체가 특히 아스퍼길루스(Aspergillus)속에 속하는 진균에 대해 향상된 항균 활성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 1H-아미다졸 및 1H-1,2,4-트리아졸, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가열 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Q는 N 또는 CH이고, R은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이며, R은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고, 여기에서 아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
상기 정의에서 용어 할로는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고, C1-6알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼이 포함된다.
R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그들의 구조중에 호변이성체(tautomer) 시스템을 함유하며, 따라서 이들 화합물은 각각의 그들 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 수화물 또는 용매부가 형태로 존재할 수도 있으며 이들 형태도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R 및 R1이 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R1이 수소이고 R이 C1-6알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 디옥솔란 부위상의 치환체가 시스(cis) 배위를 갖는 더욱 바람직한 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 특별한 서브 그룹(sub group)은 Q가 질소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 바람직하거나 특히 바람직한 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오르페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오르페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]-메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-(1,2-디메틸프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 그룹중에서 선택된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 제조에 사용된 특정의 출발 화합물 및 중간 화합물의 구조를 간단하게 나타내기 위해 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸 또는 1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일 그룹은 이후 D로 표시한다.
Figure kpo00002
일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 적합하게 치환된 페놀을 일반식(Ⅱ)의 알킬화제로 O-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅱ) 및 다수의 중간체 화합물에서, W는 반응성 이탈기, 예를들어 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오드, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를들어 메틸설포닐옥시, 2-나프탈렌설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시 등을 나타낸다.
화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 알킬화 반응은 당업계에 공지된 O-알킬화 반응 조건하에서 수행할 수 있다. 상기 O-알킬화 반응은 적합한 염기의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 반응-불활성 용매로는 예를들어 방향족 탄화수소(예 ; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) ; 할로겐화 탄화수소(예 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등) ; 저급 알칸올(예 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등) ; 케톤(예 ; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등) ; 에테르(예 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란 등) ; 이극성 비양자성 용매(예 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸설폭시드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논 등), 또는 이들 용매의 혼합물이 있다. 반응과정중에 유리되는 산을 제거하기 위하여 적합한 염기, 예를들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 알콕시드, 수소화물 또는 아미드(예 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨, 나트륨아미드 등), 또는 유기 염기, 예를들어 아민(예 ; N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린 등)을 가할 수 있다. 일부의 경우에, 치환된 페놀(Ⅲ)을 처음에 통상적인 방법에 따라, 예를들어 화합물(Ⅲ)을 수소화나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 금속염기와 반응시켜 그의 금속염, 바람직하게는 나트륨염으로 전환시키고, 계속해서 이들 금속염을 화합물(Ⅱ)와의 반응에 사용하는 것이 유리할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 본원의 참고문헌인 미합중국 특허 제3,101,666호에 기재된 방법에 따라, 예를들어 일반식(Ⅳ)의 케톤을 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 메탄설폰산 등과 같은 산의 존재하에서 일반식(Ⅴ)의 디올과 아세탈화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
이러한 아세탈화 반응은 반응-불활성 용매, 예를들어 방향족 탄화수소(예 ; 벤젠, 메틸벤젠), 할로겐화 탄화수소(예 ; 트리클로로메탄) ; 알칸올(예 ; 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), 또는 이들 용매의 혼합물중에서 편리하게 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응과정중에 유리되는 물은 공비증류시켜 제거한다.
변법으로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 아졸(Ⅵ)(여기에서 Q는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)을 일반식(Ⅶ)의 중간 화합물(여기에서 R1및 R2는 상기 언급한 바와 같다)로 N-알킬화시킴으로써 합성할 수도 있다.
Figure kpo00005
상기 N-알킬화 반응은 적합한 염기의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매 또는 이들 용매의 혼합물중에서 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 반응-불활성 용매의 예로는 방향족 탄화수소(예 ; 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) ; 저급 알칸올(예 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등) ; 케톤(예 ; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등) ; 에테르(예 ; 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란) ; 이극성 비양자성 용매(예 ; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리논 등) ; 할로겐화 탄화수소(예 ; 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등)가 있다. 적합한 염기, 예를들어 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 아미드 또는 수소화물(예 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등) 또는 유기염기(예 ; N,N-디메틸-4-피리딘아민, N,N-디에틸에탄아민 또는 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민)를 사용하여 반응과정 동안에 생성되는 산을 제거할 수 있다. 일부의 경우에, 아졸(Ⅵ)을 과량으로 사용하거나, 이를 당 기술분야에서 공지된 방법에 따라, 예를들어 아졸(Ⅵ)을 알칼리금속 수산화물, 알콕시드, 아미드 또는 수산화물로 처리함으로써 그의 금속염 형태, 특히는 그의 알칼리 금속염 형태로 전환시키는 것이 유리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅷ)의 중간체 화합물을 일반식(Ⅸ)의 적합하게 치환된 벤젠아민으로 폐환시키거나, 일반식(Ⅹ)의 벤젠아민을 일반식(?)의 시약으로 폐환시킴으로써 수득할 수도 있다.
Figure kpo00006
상기 폐환 반응은 반응물은 2-프로판올, 2-프로파논 등과 같은 적합한 수-혼화성 유기 용매와의 혼합물인 적합한 극성 용매, 예를들어 물의 존재하에, 바람직하게는 승온에서 및 가장 바람직하게는 요오드화칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 요오다이드의 존재하에서 교반함으로써 수행할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 표준 N-알킬화 방법에 따라 일반식(?)의 피페라진을 일반식(ⅩⅢ)의 벤젠으로 N-알킬화시키거나, 일반식(ⅩⅤ)의 피페라진을 일반식(ⅩⅣ)의 벤젠으로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수도 있다. 일반식(ⅩⅢ) 및 (ⅩⅣ)에서 W1은 할로, 예를들어 클로로 또는 브로모 및 특히는 플루오로와 같은 적합한 반응성 이탈기를 나타낸다.
Figure kpo00007
상기 N-알킬화는 반응물을 적합한 유기용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등)중에서 적합한 염기(예 : 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염 등)의 염기의 존재하에, 바람직하게는 약간 상승된 온도에서 교반함으로써 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ-a)로 표시되는, R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반적으로 일반식(ⅩⅥ)의 중간체 화합물을 일반식(ⅩⅦ)의 적합한 시약으로 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
일반식(ⅩⅦ)에서 L1및 L2는 둘다 C1-6알킬옥시, 디(C1-4알킬)아미노 등의 그룹과 같은 적절한 이탈기를 나타내고, R1은 상기 언급한 의미를 갖는다. 상기 폐환반응은 일반적으로 적합한 반응-불활성 용매, 예를들어 알콜(예 ; 부탄올 등) ; 에테르(예 ; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스(2-메톡시에탄)) ; 테트라히드로티오펜, 1,1-디옥사이드 등의 용매중에서 수행할 수 있다. 폐환반응은 실온에서 수행할 수 있으나, 약간 상승된 온도가 반응속도를 상승시키는데 적합하다. 바람직하게는 반응을 반응 혼합물의 환류온도에서 수행한다.
한편, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 일반식(ⅩⅧ)의 중간체 화합물을 일반식(ⅩⅨ)의 적합한 아미딘 또는 그의 산부가염으로 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기 폐환반응은 반응물을, 바람직하게는 1,1'-옥시비스(2-메톡시에탄)과 같은 비교적 고비점의 적합한 반응-불활성 유기용매의 존재하에서 혼합 및 가열함으로써 수행할 수 있다.
R이 수소 이외의 것으로 R2로 표시되는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-b)의 화합물은 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 일반식(ⅩⅩ)의 시약으로 N-알킬화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 N-알킬화 반응은 화합물(Ⅵ) 및 (Ⅶ)로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법과 동일한 방법으로 용이하게 실시할 수 있다. 그러나, 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 우선 통상의 방법으로, 예를들어 화합물(Ⅰ-a)를 금속염기, 예를들어 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 염기와 반응시켜 그의 금속염, 바람직하게는 나트륨 염으로 전환시키고, 계속해서 이 금속염을 화합물(ⅩⅩ)와의 반응에 사용하는 것이 유리할 수 있다. 요오다이드염, 바람직하기로는 알칼리 요오다이드를 가하는 것이 적합할 수 있다. 약간의 승온 및 교반이 반응속도를 상승시킬 수 있다.
상기 제조과정에서 염기형태로 수득된 일반식(Ⅰ)의 1H-아미다졸- 및 1H-1,2,4-테트라졸-유도체는 적합한 산 예를들어, 할로겐화수소산(예 : 염산 또는 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산, 등과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 그의 치료학적으로 활성인 무독성 신부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 염은 또한 다시 통상의 방법으로, 즉 알칼리, 예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시킴으로써 상응하는 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)로부터 알 수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 그들의 구조중에 적어도 두개의 비대칭 탄소원자를 함유하는데, 즉 이들은 디옥솔란 핵의 2- 및 4-위치에 존재한다. R 및/또는 R1의 구조에 따라 추가의 비대칭 중심이 상기 R 및/또는 R1치환체에 존재할 수 있으며, 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상이한 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 입체화학적 이성체와 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
문헌[J. Org. Chem. 35(9), 2849-2867(1970)]에 기술된 규칙에 따라 시스 및 트랜스 형태로 표기되는 일반식(Ⅰ) 화합물의 디아스테레오머 라세미체(diastereomer racemate)는 통상의 방법에 의해 독립적으로 수득할 수 있다. 유용하게 사용될 수 있는 적합한 방법에는 예를들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피에 의한 분리, 예를들어 칼럼 크로마토그래피가 포함된다.
입체화학적 배위는 이미 다수의 중간체 화합물, 예를들어 일반식(Ⅱ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅹ), (XII), (ⅩⅣ), (ⅩⅥ) 및 (ⅩⅦ)의 중간체에서 고정되기 때문에, 그 단계에서 또는 그 이전 단계에서 시스 및 트랜스 형태를 분리시킬 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 상응하는 디아스테레오머는 이들로부터 상기 언급한 방법으로 유도할 수 있다. 이러한 중간체 화합물의 시스 및 트랜스 형태의 분리는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 시스 및 트랜스 형태를 분리하는 상기 언급한 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다.
시스 및 트랜스 라세미체는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법을 적용하여 각각 그들의 광학이성체인 시스(+) 및 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 분할할 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 상기 업급한 중간체 화합물 및/또는 화합물에 존재하는 경우에, 생성된 입체이성체의 혼합물은 상술한 방법에 의해 추가로 분리할 수 있다. 바람직하게는, 특정한 입체화학적 형태를 목적으로 하는 경우에 이들 화합물은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발물질을 사용하는 입체선택적 제조방법에 의해 합성할 수 있다.
상기 제조방법에 사용된 다수의 중간체 화합물 및 출발물질은 공지 화합물이고, 그밖의 다른 것은 당업계에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있으며, 또다른 그밖의 것은 신규한 것이다. 다수의 이들 제조방법은 이후 상세히 설명한다.
일반식(Ⅲ), (XⅥ) 및 (XⅧ)의 중간체 화합물은 본원의 참고문헌인 미합중국 특허 제4,267,179호에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-할로에타논을 반응-불활성 용매중에서, 적합하다면 염기의 존재하에 아졸(Ⅵ)과 반응시키고, 이렇게 하여 수득한 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(아졸-1-일)에타논(Ⅳ)를 계속해서 적합한 아세탈화 매질중에서 1,2,3-프로판트리올과 반응시킴으로써 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-할로에타논으로부터 유도할 수 있다. 목적하는 일반식(Ⅱ)의 알킬화제는 수득한 중간체 화합물의 나머지 히드록시 그룹을 당해 기술분야에서 공지된 통상의 방법에 따라 반응성 이탈기로 전환시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 상기 일반식(Ⅱ)의 반응성 유도체는 변법으로 미합중국 특허 제4,267,179호에 기술된 방법과 유사한 반응순서에 따라 제조할 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 중간체 화합물은 본원의 참고문헌이 미합중국 특허 제4,101,666호에 기술된 방법에 따라, 예를들어 일반식(Ⅴ)의 디올을 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-할로에타논과 아세탈화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 차례로, 일반식(Ⅴ)의 중간체 화합물은 일반식(Ⅲ)의 중간체 화합물을 (클로로메틸)옥시란으로 O-알킬화하고 계속해서 에폭시드를 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 언급한 중간체 화합물 및 출발물질은 당해 기술분야에서 공지된 작용그룹 변형방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 항균 활성을 나타내며, 더욱 특히 이들은 강력한 항진균 활성을 나타낸다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 항진균 활성은 여러 시험 방법[Topical treatment of vaginal candidosis in rats-test, Topical treatment of microsporosis in guinea pigs-test 및 Oral treatment of aspergillosis in mice-test]으로 입증될 수 있다.
그들의 유용한 항균 활성을 고려하여, 본 발명의 대상 화합물들은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제조하기 위해서는 활성성분으로서 임의로는 산 부가염 형태인 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는, 약제학적으로 허용되는 담체와 완전혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 일회 용량형 형태로 하는 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭서(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 통상적인 약제학적 매질중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 일반적으로 적어도 대부분이 멸균로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어, 염수용액, 글루코스용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 어떤 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해해서는 안된다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를들면 경피용 패치(patch)로서, 점적형(spot on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 산부가염이 상응하는 염기 형태보다 수용해도가 더 높기 때문에 일반식(Ⅰ) 화합물의 산부가염이 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 사용된 단위용량형이란 일회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 산제, 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등 및 이들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체는 진균 및 박테리아의 구제에 유용한 약제이다. 예를들어, 이들 화합물은 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 테노마이세스 멘타그로피테스(Ctenomyces mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 피알로포라 베루코사(Phialophora verrucosa), 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 무코 종(Mucor species), 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 스포로트리쿰 쉔키(Sporotrichum schenckii) 및 사프롤레그니아 종(Saprolegnia species)과 같은 광범위 진균, 및 에리시펠로트릭스 인시디오사(Erysipelotrix insidiosa), 스타필로코사이(Staphylococci)(예 : 스타필로코쿠스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus hemolyticus)), 스트렙토코사이(Streptococci)(예 : 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes))와 같은 박테리아에 대하여 매우 강력한 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 그들의 효능을 고려하여 볼 때, 본 발명 화합물의 국부 및 전신적 항진균 활성은 진균 및 박테리아의 증식을 억제 및 예방하는데 유용하며, 더욱 특히는 예를들어 체부백선, 완백선, 수백선, 족부백선, 칸디다증, 전풍, 조갑진균증, 페리오닉시스(perionyxis), 파라콕시디오이드 진균증(paracoccidioidomycosis), 히스토플라스마증(histoplasmosis), 콕시디오이디즈 진균증(coccidioidomycosis), 효모균증, 색소효모균증, 모균증, 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 단독(erysilelas), 포도상구균증(staphylococcosis), 지루성 피부염 등과 같은 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 아스퍼길루스 종(Aspergillus species)에 대하여 탁월한 효능을 발휘하므로 온혈동물에게서 아스퍼길루스증을 치료하는데 특히 유용하다.
온혈동물의 진균 및/또는 박테리아로 인한 질환을 치료하는데 있어 전문가는 이후 제시되는 시험 결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량은 체중 1kg당 0.01mg 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 체중 1kg당 0.05mg 내지 20mg이라고 판단된다. 국소적으로 적용하는 경우에, 유효량은 0.001중량％내지 5중량％, 더욱 바람직하게는 0.1중량％ 내지 1중량％라고 판단된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하고자 하기 위한 것이며, 본 발명의 영역을 제한하는 것은 아니다. 다른 지시가 없는 한 모든 부는 중량기준이다.
[실험부분]
A. 중간체 화합물의 제조
[실시예 1]
a) 200부의 1,2,3-프로판트리올, 90부의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에타논, 600부의 메탄설폰산 및 190부의 벤젠의 혼합물을 물 분리기를 사용하여 환류하에서 3시간 동안 교반하고 추가로 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 적가한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 연마한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 80부(67.2％)의 (시스+트랜스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-에탄올(중간체 화합물 1)을 수득한다.
b) 69부의 3,5-디니트로벤조일클로라이드, 80부의 (시스+트랜스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 400부의 피리딘 및 520부의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 트리클로로매탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실라카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(99 : 1의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 90부(70.4％)의 (시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 3,5-디니트로벤조에이트(에스테르)(중간체 화합물 2)를 수득한다.
c) 90부의 (시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올-3,5-디니트로벤조에이트(에스테르), 16부의 수산화나트륨 용액(50％), 800부의 1,4-디옥산 및 400부의 물의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논 중에서 연마한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 잔류물로서 30부(56.0％)의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올(중간 화합물 3)을 수득한다.
d) 11.4부의 메탄설포닐클로라이드, 25부의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 300부의 피리딘 및 390부의 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시킨다.
유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 연마한다. 생성물을 여과하고 건조시켜 잔류물로서 29.4부(93.2％)의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 화합물 4)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르) 에탄디오에이트(1 : 1)(중간체 화합물 5)을 제조한다.
[실시예 2]
a) 1300부의 디클로로메탄중의 122.0부의 (시스+트랜스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 및 1.0부의 N,N-디메틸-4-피리딘아민의 교반용액에 100부의 피리딘중의 121.2부의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드의 용액을 2시간에 걸쳐 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 실온에서 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고 진공 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜티논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 139.5℃인 102.3부(51.0％)의 시스-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-2-나프탈렌설포네이트(중간체 화합물 6)를 수득한다.
[실시예 3]
a) 9.0부의 4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]페놀, 13.6부의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르), 6.0부의 수산화칼륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 물로 희석한다. 침전된 생성물을 여과하고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄, 에틸아세테이트, 헥산 및 메탄올(500 : 300 : 200 : 0.5의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 169.8℃인 6.69부(38.5％)의 시스-1-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-4-(4-니트로페닐)피페라진(중간체 화합물 7)을 수득한다.
b) 38.3부의 시스-1-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-4-(4-니트로페닐)피페라진, 4％ 메탄올중의 티오펜용액 2부 및 600부의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 2부의 목탄상 백금 촉매(5％)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 열시 여과하고, 여액을 물로 포화시킨다. 냉각시킨 후, 침전 생성물을 여과하고, 물 및 2-프로판올로 세척한 후 1,4-디옥산으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 193.0℃인 22.7부(62.6％)의 시스-4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐 벤젠아민(중간체 화합물 8)을 수득한다.
[실시예 4]
a) 미합중국 특허 제4,267,179호의 실시예 ⅩⅦ에 기재된 방법에 따라 제조한 10부의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 1.5부의 수소화나트륨 분산물(50％) 및 300부의 디메틸설폭시드의 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 발포가 중지될때까지 교반한다. 그후 여기에 5.24부의 2-브로모프로판을 가하고 교반을 60℃에서 1시간 동안 계속한다. 1.5부의 수소화나트륨 분산물(50%)을 추가로 가하고 발포가 중지될 때까지 교반한다. 그후 5.24부의 2-브로모프로판을 추가로 가하고 전체를 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물에 붓는다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시킨 후 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(99 : 1의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 1-부탄올로 결정화하여 융점 209.5℃인 5.2부(47％)의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(1-메틸에틸)-3H-1,2,4 -트리아졸-3-온(중간체 화합물 9)을 수득한다.
b) 4.7부의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(1-메틸에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 및 75부의 브롬화수소산 용액(48％)의 혼합물을 교반하고 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올과 물의 혼합물중에 용해시킨다.
전체를 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2-포로판올중에서 연마하여 융점 208.4℃인 3.9부(86％)의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(메틸에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(중간체 화합물 10)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 : 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 187.6℃(중간체 화합물 11) ; 2,3-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(3-메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 216.6℃(중간체 화합물 12) ; 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 239.9℃(중간체 화합물 13) ; 고체 잔류물로서 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(중간체 화합물 14) ; 2-에틸-2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 217℃(중간체 화합물 15) ; 및 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-펜틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 202.1℃(중간체 화합물 16).
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 5]
a) 9.8부의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 12부의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르), 4.2부의 수산화칼륨 및 135부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 2시간 동안 교반 및 가열한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 여과하여 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 189.5℃인 12.8부(76.1％)의 시스-4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(화합물 1)을 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 : 시스-4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 211.1℃(화합물 2) ; 및 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸에틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 218.8℃(화합물 3).
b) 80부의 2-프로파논중의 6.8부의 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 교반용액에 3.2부의 메탄설폰산을 가한다. 73부의 2,2'-옥시비스프로판을 가한 후, 결정환된 생성물을 여과하여, 아세토니트릴 및 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 재결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 151.7℃인 8.4부(92.0％)의 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 메탄설포네이트(2 : 5)(화합물 4)를 수득한다.
[실시예 6]
4부의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 5.6부의 시스-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-2-나프탈렌설포네이트, 1부의 수산화나트륨 펠렛 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 질소 대기하에 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 여기에 300부의 물을 가한다. 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척한 후, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(99 : 1의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 157.2℃인 4.7부(68.4％)의 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-5-메틸-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(화합물 5)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 : 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(3-메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 181.6℃(화합물 6) ; 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-프로필-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 178.2℃(화합물 7) ; 및 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-에틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 186.9℃(화합물 8).
[실시예 7]
8.1부의 2,4-디히드로-4-[4-[4-(4-히드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-2-(3-메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 10부의 시스-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-메탄올 메탄설포네이트(에스테르) 모노히드로클로라이드, 3부의 수산화나트륨 및 90부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 8시간 동안 교반한다. 200부의 물을 가하고, 참전 생성물을 여과하여 물 및 2-프로판올로 세척한 후, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 처음에 트리클로로메탄 및 메탄올(99.5 : 0.5의 용량비)의 혼합물을 사용하고 그후에 트리클로로메탄, 에틸아세테이트, 헥산 및 메탄올(45 : 30 : 20 : 5의 용량비)의 혼합물을 사용한다]에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 205.0℃인 10.5부(76％)의 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(3-메틸부틸)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(화합물 9)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 : 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 180.5℃(화합물 10) ; 및 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-펜틸-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 융점 : 172.8℃(화합물 11).
[실시예 8]
7.6부의 1,2-디메틸프로판올 메탄설포네이트(에스테르), 5부의 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 6부의 탄산칼륨, 90부의 N,N-디메틸포름아미드 및 135부의 벤젠의 혼합물을 물 분리기를 사용하여 환류온도에서 교반한다. 벤젠을 증류시켜 반응 혼합물을 농축시키고, 환류온도에서 밤새 교반을 계속한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올(99 : 1의 용량비)의 혼합물]에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 4-메틸-2-펜타논으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 융점 160.7℃인 2.4부(43％)의 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2-(1,2-디메틸프로필)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(화합물 12)을 수득한다.
[실시예 9]
25부의 에틸[(디메틸아미노)메틸렌]히드라진 카르복실레이트, 58부의 시스-4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]벤젠아민 및 75.6부의 테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드의 혼합물을 160℃(오일욕)에서 3시간 동안 교반한다. 여기에 80부의 4-메틸-2-펜타논을 가한다. 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 여과하여 4-메틸-2-펜타논으로 세척하고 건조시켜 46.2부(70％)의 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(화합물 13)을 수득한다.
C. 약리학적 실시예
일반식(Ⅰ) 화합물의 탁월한 항균 활성은 이후 실험예에서 제시되는 데이터로부터 명백히 알 수 있다. 이들 데이터는 모든 일반식(Ⅰ) 화합물의 유효한 항균 활성을 설명하기 위한 것이며, 감수성 미생물 및 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 10]
a) 랫트(rat)에게서 질 칸디다증의 국소적 치료
체중 100g 내외의 웅성 위스타 랫트(Wistay rat)를 사용한다. 시험 랫트를 난소절제 및 자궁절제하고 3주간 회복시킨 후, 호마유중의 100μg의 에스트라디올 운데실레이트를 주 1회씩 3주 연속 피하투여한다. 이렇게 하여 유도된 유사 발정(pseudo-oestrus)은 질 도말표본을 현미경 관찰함으로써 확인한다. 음식물 및 물은 임의로 먹도록 한다. 랫트를 사브로 육즙(Sabouraud broth)상에서 37℃에서 48시간 동안 증식시킨 후 염수로 희석한 칸디다 알비칸스(Candidda albicans) 8.10 세로로 질내 감염시킨다. 감염일수는 외과적 처리후에, 유사 발정이 유도된 외관적 징후에 따라 +25 +32일로 다양하다. 감염시킨 후 3일째부터 시험약제를 1일 2회씩 3일 연속 국소 투여한다. 각 시험에 있어, 위약처리의 비교시험을 한다. 결과는 감염시킨지 수일후에 질 살균면봉(swab)으로 질 도말표본을 채취하여 검사한다. 면봉을 페트리접시중의 사브로 육즙에 투입하고 37℃에서 48시간 동안 배양한다. 시험동물이 시험 종료시에 음성인 경우, 즉 칸디다 알비칸스의 증식을 나타내지 않는다면, 이는 약제 투여에 기인하는 것이며, 이는 위약처리된 대조군은 항상 양성이기 때문이다. 표 Ⅰ의 제1란은 시험약제의 최종 국수 투여후 7일 이내에 활성을 나타내는 시험 약제의 최소 국소 농도를 나타낸다.
b) 기니아 피그에서 소포자균증(microsporosis)의 국소적 치료
성숙한 알비노 기니아 피그(Albino guinia pig)의 등의 털을 가위로 깍아내고 3cm 길이의 가로 절단부 다섯곳에 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis ; 균주 RV 14314)를 문질러 피부에 감염시킨다. 시험 동물을 각각 철망 게이지에 넣고 음식물 및 물은 임의로 먹도록 공급한다. 시험 약제는 감염시킨지 3일째부터 시작하여 1일 1회씩 14일간 연속적으로 국소 투여한다. 각 시험마다 위약처리의 비교시험을 한다.
시험동물을 감염시킨지 21일만에 피부를 현미경 검사하고 적합한 항박테리아제 및 진균의 오염을 방지하는 적합한 제제를 함유하는 사부로 한천(Sabouraud agar)상에서 배양시켜 평가한다.
표 1의 제2란은 병변이 나타나지 않고 배지상에 증식이 없는 시험 약제의 최소 국소농도(％)를 표시한다.
[표 1]
Figure kpo00011
[실시예 11]
마우스(mouse)에서 아스퍼길루스증의 경구적 치료
체중 23 내지 27g의 스위스 마우스에 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)로 문헌[Antimicrob. Agents Chemother, 1984, 26, 527-534]에 기재된 바와같이 감염시킨다. 감염시킨 날로부터 5일간 계속하여 시험 마우스에게 용매(폴리에틸렌글리콜 200) 또는 폴리에틸렌글리콜 200중의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용액을 2.5, 1.25 및 0.63mg/kg으로 경구 투여한다. 제1처리는 감염직전에 실시한다. 시험 마우스를 28일간 관찰하고, 투약효과는 평균 생존기간(일)으로 평가한다. 대조용으로 사용한, 아스퍼길루스 푸미가투스 감염된 용매-처리 동물은 5.33일의 평균 생존일을 나타낸다. 본 발명의 일부의 화합물 및 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온[일반명 : 이트라코나졸(itraconazole), 미합중국 특허 제4,267,179호에 기술되어 있다]에 대한 평균 생존기간은 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure kpo00012
*=이트라코나졸
D. 조성물 실시예
다음 제제들은 본 발명에 따라 인체 및 동물에 전신 투여하기에 적합한 단위 용량형의 대표적인 약제학적 조성물을 예시하는 것이다. 이들 실시예에서 활성성분이라 함은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
[실시예 12]
경구용 드롭제(Drops)
활성성분 500g을 60 내지 80℃에서 0.5ℓ의 2-히드록시프로판산 및 1.5ℓ의 폴리에틸렌글리콜중에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 여기에 35ℓ의 폴리에틸렌글리콜을 가하고 혼합물을 균일하게 교반한다. 그후 2.5ℓ의 정제수중의 1750g의 나트륨 사카린의 용액을 가하고, 교반하면서 2.5ℓ의 코코아향 및 50ℓ의 부피가 되도록 하기에 적당량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ml당 10mg의 활성성분을 함유하는 경구용 드롭용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전한다.
[실시예 13]
경구용 용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4ℓ의 비등 정제수에 용해시킨다. 3ℓ의 상기 용액에 처음에 10g의 2,3-디히드록시부탄디산 및 그후에 20g의 활성성분을 용해시킨다. 후자의 용액을 잔여분의 전자의 용액과 합하고, 여기에 12ℓ의 1,2,3-프로판트리올 및 3ℓ의 소르비톨용액(70％)을 가한다. 40g의 나트륨 사카린을 0.5ℓ의 물에 용해시키고 2ml의 라즈베리(raspberry) 및 2ml의 구즈베리(gooseberry) 에쎈스를 가한다. 후자의 용액을 전자 용액과 합하고 20ℓ의 부피가 되도록 하기에 적당량의 물을 가하여 차숟가락 하나(5ml)당 20mg의 활성성분을 함유하는 경구용 용액제를 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전한다.
[실시예 14]
캅셀제
20g의 활성성분, 6g의 나트륨라우릴 설페이트, 56g의 전분, 56g의 락토오즈, 0.8g의 콜로이드상 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트를 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 1000개의 적합한 경질젤라틴 캅셀에 각각 20mg의 활성성분이 함유되도록 충전한다.
[실시예 15]
[필름-코팅 정제(Film-coated tablets)]
[정제 코아(core)의 제조]
100g의 활성성분, 570g의 락토오즈 및 200g의 전분의 혼합물을 균질하게 혼합한 후에, 이를 약 200ml의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K90
Figure kpo00013
)의 용액으로 습윤시킨다. 습윤분말 혼합물을 체로 치고, 건조시킨 후 다시 체로 친다. 그후 여기에 100g의 미세결정성 셀룰로즈(Avicel
Figure kpo00014
) 및 15g의 수소 첨가된 식물성 오일(Sterotex
Figure kpo00015
)를 가한다. 전체를 균질하게 혼합한 후 타정하여 각각 10mg의 활성성분을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.
[코팅]
75ml의 변성 에탄올중의 10g의 메틸셀룰로즈(Methocel 60 HG
Figure kpo00016
)용액에 150ml의 디클로로메탄중의 5g의 에틸셀룰로즈(Ethocel 22 cps
Figure kpo00017
)의 용액을 가한다. 그후 여기에 75ml의 디클로로메탄 및 2.5ml의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시켜 75ml의 디클로로메탄중에 용해시킨다. 후자용액을 전자용액에 가하고, 여기에 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109
Figure kpo00018
)를 가한 후 전체를 균질화시킨다. 코팅장치내에서 상기에서 수득한 혼합물로 정제 코아를 코팅시킨다.
[실시예 16]
[주사용 용액제]
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필-4-히드록시벤조에이트를 약 0.5ℓ의 주사용 비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 가한다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1ℓ의 부피가 되도록 하기에 적당량의 주사용 증류수를 가하여 ml당 4mg의 활성성분을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과(U.S.P. ⅩⅦ P. 811)에 의해 멸균하고 무균 용기에 충전한다.
[실시예 17]
[좌제]
3g의 활성성분을 25ml의 폴리에틸렌글리콜 400중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디산의 용액에 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00019
) 및 300g이 되도록 하기에 적당량의 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00020
)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 수득한 생성물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부어 각각 30mg의 활성성분을 함유하는 좌제 100개를 수득한다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체 :
    Figure kpo00021
    상기식에서, Q는 N 또는 CH이고, R은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이며, R1은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이고, 여기에서 아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며, 단, 화합물 시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R1이 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소이고, R이 C1-6알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 디옥솔란 부위의 치환체가 시스 배위를 갖는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 질소인 화합물.
  6. 하나 이상의 불활성 담체와 함께 활성성분으로서 항균적 유효량의 제1항에서 정의한 화합물을 함유하는 항균 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 수소이고, R이 C1-6알킬인 조성물.
  8. 항균적 유효량의 제1항에서 정의한 화합물을 사람을 제외한 온혈동물에서 전신 또는 국소투여함을 특징으로 하여, 진균 또는 박테리아로 인한 질환을 앓고 있는 사람을 제외한 온혈동물에게서 진균 및 박테리아의 증식을 억제 또는 경감시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소이고, R이 C1-6알킬인 방법.
  10. 일반식(Ⅲ)의 페놀을 반응-불활성 용매중에서 염기의 존재하에 일반식(Ⅱ)의 디옥솔란 유도체로 O-알킬화시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 제5항중의 어느 하나에 청구된 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, R 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, W는 반응성 이탈기이다.
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