JPS63277674A - ピペラジニルフエニルトリアゾロン誘導体、その製法ならびに利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 米国特許第４，２６７．１７９号において、（４−フェ
ニル−■−ピペラジニルーアリールオキシメチル−１，
３−ジオキソラン−２−イル）メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール及びＩＨ−１，２，４−トリアゾールの多くの複素
環式誘導体が記載されており、該化合物は殺菌・殺カビ
（ａｎｔｔｆｕｎｇａｌ）及び抗バクテリア（ａｎｔｉ
ｂａｃｔｅｒｉａｌ）特性を有することを示唆している
。

全く予想外に、該米国特許第４，２６７．１７９号に記
載された化合物の２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−１，３−ジオキソラン同族体は、殊にアスペルギルス
属（ｇｅｎｕｓ　Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）に属する菌
・カビに対して改善された抗バクテリア活性を示すこと
が見出された。

本発明は式 式中、ＱはＮまたはＣＨであり； Ｒは水素％Ｃ１〜、アルキルまたはアリール−０１〜、
アルキルであり；そして Ｒ１は水素、Ｃ１〜。アルキルまたはアリール−０１〜
、アルキルであり；ここに、アリールはハロ、０１〜．
アルキル、Ｃ１〜、アルキルオキシ及びトリフルオロメ
チルから各々独立に選ばれる３個までの置換基で随時置
換されていてもよいフェニルである、 を有するＩＨ−イミダゾール及びＩＨ−１，２，４−ト
リアゾール、製薬学的に許容し得る酸付加塩並びにその
立体化学的異性体型に関する。

上記の定義において、「ハロ」なる用語は一般にフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードであり、［Ｃ１〜、アル
キル」なる用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖状及び
分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル
、■−メチルエチル、１．１−ジメチルエチル、１−メ
チルプロピル、２−メチルプロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル等が含まれることを意味する。

Ｒが水素を表わす式（Ｉ）の化合物はその構造式中に互
変系を含み、従って、これらの化合物は各々その互変体
型で存在することができ、その双方が本発明の範囲内に
含まれるものとする。

また式（Ｉ）の化合物は水利または溶媒和型で存在する
ことができ、該型は本発明の範囲内に含まれるものとす
る。

本発明の範囲内で好ましい化合物はＲ及びＲ１が独立し
て水素または０１〜６アルキルである式（Ｉ）の化合物
である。

より好ましい化合物はＲ１が水素であり、モしてＲがＣ
１〜、アルキルであるこれらの好ましい化合物である。

殊に好ましい化合物はジオキソラン部分における置換基
がシス立体配置を有するこれらのより好ましい化合物で
ある。

式（１）の化合物の特定の亜群はＱが窒素であるこれら
の化合物、好ましいまたは殊に好ましい化合物である。

最も好ましい化合物はシス−４−［４−［４−［４−［
［２−（２，４−フルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１
，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ〕フェニル］−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２’−（
１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−３−オン及びシス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］　−１−ピペ
ラジニル１フエニル］　−２−（１，２−ジメチルプロ
ピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２゜４−トリア
ゾル−３−オン並びにその製薬学的に許容し得る塩から
なる群から選ばれる。

式（Ｉ）の化合物並びにその製造に用いるある出発物質
及び中間体の構造表示を簡単にするために、２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾルー
ｌ−イルメチルまたはＩＨ−１，２，４−トリアゾル−
１−イルメチル）−１゜３−ジオキソラン−４−イル基
を以下に記号りによって表わす： 式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ［［）の適当に置換されたフ
ェノールを式（ＩＩ）のアルキル化剤で０−アルキル化
することによって製造することができる。

式（ｎ）及び以下の多くの中間体において、Ｗは反応性
の離脱性基、例えばハロ、好ましくはクロロ、ブロモま
たはヨード、或いはスルホニルオキシ基、例えばメチル
スルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシま
たは４−メチルフェニルスルホニルオキシ等を表わす。

式（ｎ）と（ＩＩＩ）とのアルキル化反応は０−アルキ
ル化を行う当該分野において公知の条件下で行うことが
できる。該Ｏ−アルキル化反応は適当な塩基の存在下に
おいて適当な反応に不活性な溶媒中で有利に行うことが
できる。適当な反応に不活性な溶媒は例えば芳香族炭化
水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン
ゼン等；／１０ゲン化された炭化水素、例えばジクロロ
メタン、トリクロロメタン等；低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、１−ブタノール等−ケトン
、例工ば２−プロパノン、４−メチル−２一ペンタノン
等；エーテル、例えば１．４−ジオキサン、ｌ、１′−
オキシビスエタン、テトラヒドロフラン等；双極性の非
プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、
■−メチルー２−ピロリジノン等：または該溶媒の混合
物である。反応過程中に遊離する酸を適当な塩基、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸
塩、水酸化物、アルコレート、水素化物またはアミド、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメチレート、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド等、或いは有機塩基、例えばアミン、例えば
Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチ
ル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、等
によって採り上げることができる。ある場合には、置換
されたフェノール（ＩＩＩ）を普通の方法において、例
えば金属塩基例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム等との反応によって、まずその金属塩、好ましくはナ
トリウム塩に転化し、次に該金属塩を式（Ｉ［）との反
応に用いることが有利である。

また、式（Ｉ）の化合物は米国特許第４．１０１．６６
６号に記載された方法に従って、該特許を明細書に参照
として加える、例えば酸、例えばベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の
如き酸の存在下において、式（ＩＶ）のケトンと式（Ｖ
）のジオールとの反応によって製造することができる。

（ＩＶ） 該アセタール化反応は反応に不活性な溶媒、例えば芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ハロゲ
ン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン；アルカ
ノール プロパツール、ブタノール等、またはかかる溶媒の混合
物中で有利に行うことができる。好ましくは反応工程中
に遊離する水を共沸蒸留的に除去する。或いは、また式
（Ｉ）の化合物はアゾール（■）、但し、Ｑは式（１）
に定義した通りである、を式（■）、但し、Ｒ′及びＨ
ｚはすでに定義した意味を有する、の中間体でＮ−アル
キル化することによって合成することもできる。

該Ｎ−アルキル化反応は適当な塩基の存在下において適
当な反応に不活性な溶媒またはかかる溶媒の混合物中で
有利に行うことができる。適当な反応に不活性な溶媒は
例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン、等；低級アルカノール、例えば
メタノール、エタノール、１−ブタノール等：ケトン、
例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等
；エーテル、例えば１，４−ジオキサン、ｌ，１′−オ
キシビスエタン、テトラヒドロ７ラン等；双極性の非プ
ロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、ニトロベンゼン、ｌ−メチル−２−ピロリジノン、等
；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、
トリクロロメタン等である。反応過程中に遊離する酸を
採り上げるために適当な塩基、例えばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、アミ
ドまたは水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等、或いは有
機塩基、例えばＮ、Ｎ−ジメチル−４−ビピリジンアミ
ン、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ−（１−メ
チルエチル）−２−プロパンアミンを用いることができ
る。ある場合には、過剰量のアゾール（Ｖｌ）を用いる
か、或いは当該分野において公知の方法に従って、例え
ばアゾール（ＶＩ）をアルカリ金属水酸化物、アルコレ
ート、アミドまたは水素化物で処理して、その金属塩を
、殊にそのアルカリ金属塩型に転化することが有利であ
る。

また式（Ｉ）の化合物は式（■）の中間体を式（ｆｆ）
の適当に置換されたベンゼンアミンで環形成させるか、
或いは式（Ｘ）のベンゼンアミンを式（Ｕ）の試薬で環
形成させることによって得ることができる。

該環形成反応は反応体を適当な有極性溶媒、例えば水の
存在下において、適当な水−混和性有機溶媒、例えば２
−グロバノール、２−プロパノン等との混合物中にて、
好ましくは昇温下で、そして最も好ましくはアルカリ金
属またはアルカリ土類金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリ
ウムの存在下において撹拌することによって行うことが
できる。

更に式（Ｉ）の化合物は標準Ｎ−アルキル化法に従って
、式（１１１）のピペラジンを式（ＸＩ［Ｉ）のベンゼ
ンでＮ−アルキル化するか、または式（Ｘ　Ｖ）のピペ
ラジンを式（ＸＩＶ）のベンゼンでＮ−アルキル化する
ことによって製造することができる。式（Ｘ■）及び（
ＸＩＶ）において％Ｗ’は適当な反応性の離脱性、例え
ばハロ、例えばクロロまたはブロモ及び殊にフルオロを
表わす。

該Ｎ−アルキル化は反応体を好ましくはやや昇温下で、
適当な塩基、例えばアルカリ金属水素化物または炭素塩
等の存在下において、適当な有機溶媒、例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシド等中で撹拌することによって行
われる。

Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物、該化合物を式（Ｉ−
ａ）によって表わす、は一般に式（Ｘ　ＶＩ）の中間体
を式（Ｘ■）の適当な試薬で環形成させて製造すること
ができる。

Ｌ’−ＣＲ’＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ−Ｌ”　　−〉（Ｘ■） 式（Ｘ■）において、Ｌ′及びＬ８の双方は適当な離脱
性基、例えば０１〜．アルキルオキシ、ジ（Ｃ＋−ａア
ルキル）アミノ等の基を表わし、そしてＲ１はすでに定
義した意味を有する。一般に該環形成反応は適当な反応
に不活性な溶媒、例えばアルコール、例えばブタノール
等；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ｌ、４−ジ
オキサン、１．１’−オキシビス（２−メトキシエタン
）；テトラヒドロチオフェン１．１−ジオキシド等の如
き溶媒中で行うことができる。環形成反応を室温で行う
ことができるが、反応速度を高めるために、やや昇温が
適当である。好ましくは、反応を反応混合物の還流温度
で行う。

また式（Ｉ−ａ）の化合物は式（Ｘ■）の中間体を式（
ＸＩＩ）またはその酸付加塩で環形成させて製造するこ
ともできる。

（Ｘ■） ＮＨ ／ＹＴｆＮ 該環形成は反応体を好ましくは比較的高沸点を有する適
当な反応に不活性な有機溶媒、例えばｌ。

１′−オキシビス（２−メトキシエタン）の存在下にお
いて混合し、そして加熱することによって行うことがで
きる。

Ｒが水素以外のものである式ＣＩ）の化合物、該ＲはＲ
１によって表わされ、該化合物を式（Ｉ−ｂ）によって
表わす、は式（Ｉ−ａ）の化合物を式（Ｘ　Ｘ）の試薬
でＮ−アルキル化することによって製造することができ
る。

該Ｎ−アルキル化反応は式（Ｖｌ）及び（■）の化合物
から式（Ｉ）の化合物の製造に対して概要を述べた方法
と同様にして容易に行うことができる。しかしながら、
式（１−ａ）の化合物を普通の方法において、例えば式
（Ｉ−ａ）を金属塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸
化ナトリウム等の塩基と反応させて、まずその金属塩型
、好ましくはナトリウム塩に転化し、次に該金属塩を式
（ＸＸ）、との反応に用いることが有利である。ヨウ化
物塩、好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加が適当で
ある。やや昇温及び撹拌により反応速度を高めることが
できる。

上記の製造において塩基型で得られる式（Ｉ）のＩＨ−
イミダゾール−及びＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
誘導体を適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水
素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等；或いは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒ
ドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキ
ソプロピオン酸、シュウ酸、プロパンジオイツクアスイ
ツド（Ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）、ブタン
ジオイツクアスイツド、（２）−２−ブテンジオイック
アスイッド、（Ｅ）−２−ブテンジオイツクアスイツド
、２−ヒドロキシブタンジオイツクアスイツド、２．３
−ジヒドロキシブタンジオイックアスイッド、２−ヒド
ロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸等で地理して、その治療に活性な無
毒性の酸付加塩型に転化することができる。また塩は普
通の方法において、即ち、アルカリ、例えば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムとの反応によって対応する
遊離塩基に転化される。

式（Ｉ）から、本発明の化合物はその構造式中に少なく
とも２個の不斉炭素原子、即ち、ジオキソラン核の２−
及び４−位置に位置する炭素原子を有していることが明
らかである。Ｒ及び／またはＲ１の構造式に応じて、更
に不斉中心が該Ｒ及び／またはＲ１置換基に存在するこ
とができ、従って、式（Ｉ）の化合物は異なる立体化学
的異性体型で存在することができる。従って、式（Ｉ）
の立体化学的異性体型及びその製薬学的に許容し得る酸
付加塩は本発明の範囲内に包含されるものとする。

ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）３５　（９）　、２８４９−２８
６７（１９７０）に記載された規則に従ってシス及びト
ランス型として表わしたジアステレオマー性ラセミ体を
普通の、方法で個別に得ることができる。

有利に用い得る適当な方法は例えば分別結晶及びクロマ
トグラフ的分離、例えばカラムクロマトグラフィーが含
まれる。

立体化学的配置が多くの中間化合物において、例えば式
（ｎ）、（■）、（■）、（Ｘ）、（ｘ　ｎ）、（ＸＩ
Ｖ）、（ＸＶＩ）及び（Ｘ■）においてすでに固定され
るために、またシス及びトランス型をこの時点で、また
は可能な場合には、前の段階で分離することができる。

式（Ｉ）の対応するジアステレオマー型をこのものから
すでに示した方法で誘導することができる。かかる中間
体のシス及びトランス型の分離は、式Ｉの化合物のシス
及びトランス型の分離に対して上に述べた如くして、普
通の方法によって行うことができる。

シス及びトランス異性体を、当該分野に精通せる者にと
っては公知の製造を適用して、その光学的異性体、それ
ぞれシス（＋）及びシス（−）、トランス（＋）及びト
ランス（−）に分割し得ることは明らかである。上記の
中間体及び／または化合物に追加の不斉中心が存在する
場合、生ずる立体異性体の混合物をすでに示した方法に
よって更に分離することができる。好ましくは、特定の
立体化学的型を望む場合、該化合物は、有利にはエナン
チオマー的に純粋な出発物質を用いる立体選択的製造方
法によって合成されよう。

上記の製造に用いる多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、他は該または同様な化合物を製造する当
該分野において公知に方法に従って製造することができ
、一方、他のあるものは新規なものである。多くのかか
る製造方法を以下に更に詳細に述べる。

式（ＩＩＩ）、（ＸＶＩ）及び（Ｘ■）は米国特許第４
．２６７．１７９号に記載された方法と同様にして有利
に製造することができ、該特許を本明細書に参照として
加える。

式（ｎ）の出発物質は、１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−ハロエタノンかう、後者全適当ならば塩基
の存在下において反応に不活性な溶媒中でアゾール（Ｖ
Ｔ）と反応させ、次にかくして得うれ６ｌ−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−（アゾルー１−イル）エタ
ノン（ＩＶ）を適当なアセタール化用媒質中にて１．２
．３−プロパントリオールと反応させることによって誘
導することができる。式（ｎ）の所望のアルキル化試薬
は、当該分野において一般に公知の方法に従って、得ら
れた中間体の残りのヒドロキシ基を反応性の離脱性基に
転化することによって容易に製造することができる。ま
た式（■）の該反応性誘導体は米国特許第４．２６７．
１７９号に記載された方法と同様な反応順序に従って製
造することもできる。

式（■）の中間体は米国特許第４，１０１．６６６号に
記載の方法に従って、例えば式（Ｖ）のジオールと１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ハロエタノンと
のアセタール化反応によって製造され、該特許を本明細
書に参照として加える。

また、式（ｌの中間体は式（Ｉ［［）の中間体を（クロ
ロメチル）オキシランでＯ−アルキル化し、次にエポキ
シドを加水分解して得ることができる。

またすでに述べた中間体及び出発物質を当該分野におい
て公知の官能基転換法に従って相互に転化することがで
きる。

式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
は抗微生物活性（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ）を示し、更に詳細にはこれらの化合物はす
ぐれた殺菌・殺カビ活性を有している。式（Ｉ）の化合
物の殺菌・殺カビ活性は［ラットにおける腟カンジダ症
の局部的処置」試験、「モルモットにおける小胞子菌症
の局部的処置」試験及び「マウスにおけるアスペルギル
ス病の経口処置」試験において立証することができる。

その有用な抗微生物活性にかんがみて、本化合物を投与
目的のために種々な製薬学的形態に調製物化することが
できる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して、特定の随時酸付加塩型であってもよい化合物の有
効量を製薬学的に許容し得る担体と十分に混合し、該担
体は所望の投与方法に応じて広く種々な形態であること
ができる。これらの製薬学的組成物は好ましくは経口的
、肛門部投与または非経腸的注に適する一体となった投
与形態である。例えば経口投与形態における組成物を製
造する際に、通常の製薬学的媒質、例えば経口用液体調
製物、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル及び溶液の
場合には、水グリコール、油、アルコール等；粉剤、大
割、カプセル剤及び錠剤の場合には、固体の担体、例え
ば澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、バインダー、崩解剤等
を用いることができる。投与の容易さのために、錠剤及
びカプセル剤が最も有利な経口投与単位形態を表わし、
この場合、明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。

非経腸用組成物に対して、担体は通常少なくとも大部が
無菌の水からなるが、例えば溶解性を助けるために他の
成分を含ませることができる。例えば注射溶液は塩水溶
液、グルコース溶液または塩水及びグルコース溶液の混
合物からなる担体によって製造することができる。また
注射可能な懸濁液を製造することができ、この場合、適
当な液体担体、懸濁剤等を用いることができる。経皮投
与に適する組成物においては、担体は随時少割合におい
てあらゆる性質の適当な添加物と配合した浸透増強剤及
び／または適当な湿潤剤からなり、該添加物は皮ふに重
大な悪影響を起こさぬものである。該添加物は皮ふに投
与を促進させることができ、モして／または所望の組成
物を製造する際に助けとなり得る。これらの組成物を種
々な方法、例えば経皮防剤、点滴、軟膏として投与する
ことができる。式ＣＩ）の酸付加塩は、対応する塩基型
よりもその水に対する溶解度が増加するために、水性組
成物の製造において明らかにより適している。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明細書に用いた如き投与単位形態とは
一体となった投薬量として適する物理的に分離した単位
を示し、各単位は必要な製薬学的但体との配合物として
所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分のあ
らかじめ決めら・れた量を含有する。かかる投与単位形
態の例は錠剤（刻み目付または被覆された錠剤を含む）
、カプセル剤、先刻、粉剤小包、ウェハース、注射溶液
または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、及びそ
の分けた倍量である。

式（１）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び立体化学的異性体型は菌・カビ及びバクテリアを防
除する際に有用な薬剤である。例えば該化合物は種々な
菌・カビ、例えば大小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ
　ｃａｎｔｓ）、卵形ピチロスポルム（Ｐｉｔｙｒｏｓ
ｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅ）、タテノミセス・メンタグロ
フィテス（Ｃｔｅｎｏｍｙｃｅｓ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐ
ｈｙｔｅｓ）、狸紅色白跡菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎ　ｒｕｂｒｕｍ）、フイアａ７オラφベルコサ（Ｐｈ
ｉａｌｏｐｈｏｒａ　ｖｅｒｒｕｃｏｓａ）、クリプト
コックス・ネオホルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（
Ｃａｎｄｉｄａ　ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、鵞口癒カン
ジダ（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、ケカビ属
（Ｍｕｃｏｒ　５ｐｅｃｉｅｓ）、姻色コウジ菌ケムカ
ビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、
スポロトリカム・ジエンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｕ
ｍ　５ｃｈｓｎｃｋｉｉ）及び水生菌属（Ｓａｐｒｏｌ
ｅｇｎｉａ　５ｐｅｃｉｅｓ）に対して、並びにバクテ
リア、例えばエリシペロトリックス・インシジオサ（Ｅ
ｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｘ　１ｎｓｉｄｉｏｓａ）、ブ
ドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、例えばス
タフィロコッカス・ヘモリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）及び連鎖球菌
属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ　ｉ）、例えば化膿連鎖球
菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）
に対して高度に活性であることがわかった。その有効な
局部的並びに全身的抗微生物活性にかんがみて、本発明
の化合物は菌・カビ及びバクテリアの増殖の防除に対す
る有用な手段を構成し、更に詳細には、本化合物は病気
、例えば体部白解、股部白解、タイニア・マヌス（ｔｉ
ｎｅａ　＋ｍａｎｕｓ）、タイニアＯペデイス（ｔｉｎ
ｅａｐｅｄｉｓ）、カンジダ症、くるなまず、爪糸状菌
症、爪床周囲炎、バラコクシジオミコーゼ（ｐａｒａｃ
ｏｃｃ　ｉｄｉｏｉｄｏｍｙｃｏｓｉｓ）、ヒストプラ
ズマ症、コクシジオイデス症、酵母菌症、色素酵母菌症
、毛薗症、スボロトリコーシス（ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈ
ｏｓｉｓ）、丹毒、スタフィロコッカス（ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）、脂漏性皮ふ病等にかかった定
温動物の処置において効果的に用いることができる。

本発明の化合物は、アスペルギルス属に対するその極め
て改善された作用のために、殊に注意を引き、従って、
定温動物におけるアスペルギルス病の処置に特に有用で
ある。

菌・カビ及び／またはバクテリアに起因する病気にかか
った定温動物の処置に精通せる者には本明細書に示した
試験結果から有効量を容易に決定することができる。一
般に、有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇ−５０ｍｇ／ｋｇ体
重、更に好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重であると考えられる。局部的用途に対しては、有
効量はｏ、ｏｏｔ〜５重量％、より好ましくは０．１−
１重量％であると考えられる。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲
を限定するものではない。特記せぬ限り、全ての部は重
量部である。

Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）１．２．３−プロパントリオール２００部、１−（
２，４−ジフルオロフェニル）　−２−（ＩＨ−１，２
，４−１−リアゾル−１−イル）エタノン９０部、メタ
ンスルオン酸６００部及びベンゼン１９０部の混合物を
、水分離器を用いて、まず還流下で３時間、そして室温
で更に一夜撹拌した。

反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液に滴下した。

生成物をトリクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣を４−メチル−２−ペンタノン中で砕解した。

生成物を濾別し、乾燥し、（シス中トランス）−２−（
２，４−ジフルオロフェニル’）　−２−（ＩＨ−１，
２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオ
キソラン−４−メタノール８０部（６７，２％）を得た
（中間体１）。

ｂ）３．５−ジニトロベンゾイルクロライド６９部、（
シス中トランス）−２−（２，４−ジ７ルオロフェニル
）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメ
チル）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール８０部
、ピリジン４００部及びジクロロメタン５２０部の混合
物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残
渣を水に採り入れた。生成物をジクロロメタンで抽出し
た。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシ
リカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタ
ノールの混合物（９９：１容量比）を用いてカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。純粋なフラクション
を捕集し、溶離剤を蒸発させ、残渣として（シス’）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１
，２，４−）リアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジ
オキソラン−４−メタノール３．５−ジニトロベンゾエ
ート（エステル）９０部（７０，４％）を得た（中間体
２）。

ｃ）（シス）−２−（２，４−ジクロロ７エ二ル）−２
−（ＬＨ−１，２，４−１−リアゾル−１−イルメチル
）−１，３−ジオキソラン−４−メタノール３，５−ジ
ニトロベンゾエート（エステル）９０部５０％水酸化ナ
トリウム溶液１６部、■。

４−ジオキサン８００部及び水４００部の混合物を室温
で一夜撹拌した。反応混合物を水に注いだ。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣を４−メチル−２−ペンタノン中で砕解した。

生成物を濾別し、乾燥し、残渣としてシス−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−
トリアゾル−１−イルメチル）−１゜３−ジオキソラン
−４−メタノール３０部（５６，０％）を得た（中間体
３）。

ｄ）メタンスルホニルクロライド１１．４部、シス−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，
２，４４リアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４−メタノール２５部、ピリジン３００部及び
ジクロロメタン３９０部の混合物を室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発させ、残渣をトリクロロメタンに
採り入れた。有機相を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣を２．２′−オキシビスプロパン中で砕解した
。生成物を濾別し、乾燥し、残渣としてシス−２−（２
，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４
−）リアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−メタノールメタンスルホネート（エステル）２
９．４部（９３，２％）を得た（中間体４）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−イ
ミダゾルーニーイルメチル）−Ｉ。

３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスルホネート
（エステル）エタンジオエート（ｌ：１）（中間体５）
。

実施例２ ａ）ジクロロメタン１３００部中の（シス＋トランス）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−
１，２，４−１−リアゾル−１−イルメチル）−１，３
−ジオキソラン−４−メタノール１２２．０部及びＮ、
Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン１．０部の撹拌され
た溶液に、ピリジン１００部中の２−す７タレンスルホ
ニルクロライド１２１．２部の溶液を２時間にわたって
滴下した。添加終了後、撹拌を室温で一夜続けた。反応
混合物を水で２回洗浄し、真空下で蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。

純粋な７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残
渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、シス−Ｃ［２−（２，４−ジフル
オロフェニル〕−２−（ＩＨ−１・、２．４−トリアゾ
ル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］メチル］−２−ナフタレンスルホネート１０２．３
部（５１，０％）を得た；融点１３９．５℃（中間体６
）。

実施例３ ａ）　４−　［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペ
ラジニル］フェノール９．０部、シス−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリ
アゾル−１−イルメチル）−１゜３−ジオキソラン−４
−メタノールメタンスルホネート（エステル）１３．６
部、水酸化カリウム６．０部及びＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド９０部の混合物を窒素雰囲気下にて７０℃で一
夜撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈した。沈澱
した生成物を濾別し、シリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン及びメタノール
の混合物（５００：３００＝２００＝０．５容量比）を
用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。純
粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣
を４−メチル−２−ペンタノンから結晶させた。生成物
を濾別し、乾燥し、シス−１−［４−［［２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−ト
リアゾル−１−イルメチル）　−１，３−ジオキソラン
−４−イル］メトキシ］フェニル］　−４−（４−ニト
ロフェニル）ピペラジン６．６９ｇ（３８，５％）を得
た；融点１６９．８℃（中間体７）。

ｂ）シス−１−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１−
イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メト
キシ］フェニル］　−４−（４−ニトロフェニル）ピペ
ラジン３８．３ｆｆｌ、メタノール中の４％チオフェン
溶液２部及び２−メトキシエタノール６００部の混合物
を木炭に担持させた５％パラジウム触媒２部と共に常圧
及び５０°Ｃで水素添加した。計算量の水素を吸収した
後、触媒を熱時濾別し、濾液を水で飽和させた。冷却後
、沈澱した生成物を濾別し、水及び２−プロパツールで
洗浄し、ｌ、４−ジオキサンから結晶させた。生成物を
濾別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［［２−（２
，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４
−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ〕フェニル］　−１−ピペラジ
ニル］ヘンゼンアミン２２．７部（６２，６％）を得た
：融点１９３．０℃（中間体８）。

実施例４ ａ）米国特許第４，２６７．１７９号の実施例１７に記
載された如くして製造した２、４−ジヒドロ−４−［４
−［４−（４−メトキシフェニル）＝１−ピペラジニル
］フェニル］　−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾル−３−
オン１０部、５０％水素化ナトリウム分散体１．５部及
びジメチルスルホキシド３００部の混合物を窒素雰囲気
下にて６０℃で、発泡が終わるまで撹拌した。２−ブロ
モプロパン５．２４部を加え、撹拌を６０℃で１時間続
けた。更に５０％水素化ナトリウム分散体１．５部を加
え、発泡が終るまで撹拌を続けた。次いで更に２−ブロ
モプロ３２５．２４部を加え、全体を６０°Ｃで１時間
した。反応混合物を冷却し、水に注いだ。生成物をトリ
クロロメタンで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９９：１容量比）を用い
てカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残液を１
−ブタノールから結晶させ、２．４−ジヒドロ−４−［
４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］フェニル］　−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−３−オン５．２部（４７％）
を得た；融点２０１５℃（中間体９）Ｄｂ）２．４−ジ
ヒドロ−４−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］　−２−（１−メチルエ
チル）−３Ｈ−１゜２．４−トリアゾル−３−オン４．
７部及び水中の４０％臭化水素酸溶液７５部の混合物を
３時間撹拌し且つ還流させた。反応混合物を蒸発させ、
残渣をメタノール及び水の混合物中に溶解した。全体を
炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、生成物をトリクロロ
メタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残液を２−プロパツール中で砕解し、２，４
−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］　−２−（１−メ
チルエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オ
ン３．９部（８６％）を得た：融点２０８．４°Ｃ（中
間体１０）。

同様の方法において、また次のものを製造した：２．４
−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（１−メチ
ルプロピル）　−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−
オン；融点１８７．６℃（中間体１１）； ２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−（３
−メチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−オン；融点２１６．６°Ｃ（中間体１２）； ２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メチ
ル−２−（ｌ−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−
１リアゾル−３−オン：融点２３９．９°Ｃ（中間体１
３）： ２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−プロ
ピル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン、固体
残渣として（中間体１４）：２−エチル−２，４−ジヒ
ドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−ピペラジニル］フェニル］　−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−オン；融点２１７℃（中間体１５）：
及び２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−２−
ペンチル−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾル−３−オン
；融点２０２．１’Ｏ（中間体１６）。

Ｂ、目的化合物の製造 実施例５ ａ）２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］　−２
−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−１リア
ゾル−３−オン９．８部、シス−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル
−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−メタ
ノールメタンスルホネート（エステル）１２部、水酸化
カリウム４．２部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
３５部の混合物を窒素雰囲気下にて２時間撹拌し且つ６
０℃に加熱した。反応混合物を蒸発させた。

残液を水に採り入れた。生成物を濾別し、トリクロロメ
タンに採り入れた。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣をアセトニトリルから結晶させた。生成
物を濾別し、乾燥し、シス−４−［４−［４−１４−［
［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−
１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ビベラジニルフフェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（
ｌ−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−３−オン１２．８部（７６，１％）を得た；融点１８
９．５°Ｃ（化合物ｌ）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１
−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メ
トキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−
２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−３−オン；融点２１１．１’
（！（化合物２）：及び シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−（ＩＨ−イミタソルーｌ−イル
メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ
］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］　−２，
４−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル’）−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾル−３−オン；融点２１８．８℃（
化合物３）。

ｂ）２−プロパンフ８０部中のシス−４−［４−［４−
［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−
（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−
１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル
］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ
−２−（ｌ−メチルプロピル’）−３Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−オン６．８の撹拌された溶液にメタン
スルホン酸３．２部を加えた。２．２′−オキシビスプ
ロパン７３部の添加後、結晶した生成物を濾別し、アセ
トニトリル及び２，２′−オキシビスプロパンの混合物
から再結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４
−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４１リアゾル−１−イ
ルメチル）−１゜３−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シフェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（ｌ−メチルプ
ロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オンメ
タンスルホネート（２：　５）８．４部（９２，０％）
を得た；融点１５１．７℃（化合物４）。

実施例６ ２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
７エ、ニル）−１−ピペラジニル］フェニル］−５−メ
チル−２−（ｌ−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−３−オン４部、シス−［、［２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−２−（ＬＨ−１，２，４−
トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン
−４−イル］メチル］−２−ナフタレンスルホネート５
．６部、水酸化ナトリウムペレット１部及びＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド９０部の混合物を窒素雰囲気下にて
６０℃で４時間撹拌した。水３００部を加えた。沈澱し
た生成物を濾別し、水で洗浄し、シリカゲル上で、溶離
剤としてトリクロロメタン及びメタノールの混合物（９
９：ｌ容量比）を用いてカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を
蒸発させた。

残渣を２−プロパツールから結晶させた。生成物を濾別
し、乾燥し、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−５−メチル−２
−（ｌ−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−３−オフ４．フ部（６８，４部）を得た：融点１
５７．２℃（化合物５）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）　−２−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−トリアゾル
−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル
］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル】フェニル
］−２，４−ジヒドロ−２−（３−メチルブチル”）−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン；融点１８１
．６℃（化合物６）； シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル１メトキシ１フェニル］−１−ピペラジニル］フェニ
ル］−２，４−ジヒドロ−２−プロピル−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾル−３−オン；融点１７８．２℃（化合
物７）：及びシス−４−［４−［４−［４−［［２−（
２，４−ジフルオロフェニル）　−２−（Ｉ　Ｈ−１，
２，４−ドリアゾルーｌ−イルメチル）−１，３−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−２−エチル−２゜４−ジヒドロ
−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン：融点１８
６．９°Ｃ（化合物８）。

実施例７ ２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］　−２−（
３−メチルブチル）−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾル−
３−オン８．１部、シス−２＝（２，４−ジフルオロフ
ェニル’）−２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イルメチル
）−１，３−ジオキソラン−４−メタノールメタンスル
ホネート（エステル）−塩酸塩１０部、水酸化ナトリウ
ム３部及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部の混合
物を窒素雰囲気下にて７０℃で８時間撹拌した。

水２００部の添加後、沈澱した生成物を濾別し、水及び
２−プロパツールで洗浄し、シリカゲル上で、溶離剤と
して、まずトリクロロメタン及びメタノールの混合物（
９９，５：０．５容量比）、次にトリクロロメタン、酢
酸エチル、ヘキサン及びメタノールの混合物（４５：３
０：２０：５容量比）を用いてカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。純粋なりラクションを捕集し、溶
離剤を蒸発させた。残液を４−メチル−２−ペンタノン
から結晶させた。生成物を濾別し、乾燥し、シス−４−
［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）−１，３
−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１
−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−
（３−メチルブチル）−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾ
ル−３−オンｌ０９５部（７６％）を得た；融点２０５
．０’０（化合物９）。

同様の方法において、また次のものを製造した：シスー
４−　［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イルメチ
ル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フ
ェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジ
ヒドロ−２−（ｌ−メチルプロピル”）−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾル−３−オン；融点１８０．５℃（化合
物１０）：及び シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］メトキシ］フエニ２ル］−１−ピペラジニル１フェ
ニル］−２，４−ジヒドロ−２−ペンチル−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾル−３−オン：融点１７２．８℃（化
合物１１）。

実施例８ １．２−ジメチルプロパツールメタンスルホネート（エ
ステル）７．６部、シス−４−［４−［４−［４−［［
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１
，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジ
オキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピ
ペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾル−３−オン５部、炭酸カリウム６
部、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０部及びベンゼン
１３５部の混合物を、水分離器を用いて、還流温度で撹
拌した。反応混合物をベンゼンの留去によって濃縮し、
撹拌を還流温度で一夜続けた。冷却後、反応混合物を水
に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残液
をシリンゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（９９：１容量比）を用いてカラム
クロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシ
ヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を４−メチル
−２−ペンタノンから結晶させた。生成物を濾別し、乾
燥し、シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−２−（ｌ　Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン
−４−イル］メトキシ］フェニル１−１−ピペラジニル
］フェニル］　−２−（１，２−ジメトキシプロピル）
−２゜４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾル
−３−オン２．４部（４３％）を得た；融点１６０．７
’Ｏ（化合物１２）。

実施例９ エチル［（ジメチルアミノ）メチレン］　ヒドラジノカ
ルボキシレート２５部、シス−４−［４−［４−［［２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，
２，４−）リアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペ
ラジニル］ベンゼンアミン５８部及びテトラヒドロチオ
フェンｌ。

ｌ−ジオキシド７５．６部の混合物を１６０°Ｃ（油浴
）で３時間撹拌した。４−メチル−２−ペンタノン８０
部を加えた。冷却後、沈澱した生成物を濾別し、４−メ
チル−２−ペンタノンで洗浄し、乾燥し、シス−４−［
４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−２−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１−イル
メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ
］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］　−２゜
４−ジヒドロ−３−Ｈ−１，２，４−１−リアゾル−３
−オン４６．２部（７０％）を得た（化合物１３）。

Ｃ６薬理学的実施例 式Ｉの化合物のすぐれた抗微生物活性は次の実験におい
て得られたデータによって明白に立証される。該データ
は全ての化合物（Ｉ）の有用な抗微生物特性の説明の補
足であり、敏感な細菌の範囲に関しても式（Ｉ）の範囲
に関しても本発明を限定するものではない。

実施例１０ ａ）ラットにおける腟カンジダ症の局部的処置体重±１
００２の酸ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）ラットを用いた
。ラットを卵巣刷除し、子宮切除し、回復の３週間後、
ゴマ油中のエストラジオールランデシレート１００μｇ
を週１回、３週間連続して皮下投与した。かくして誘発
させた偽発情を腟塗抹の顕微鏡検査によって調節した。

飼料及び水は任意量を与えた。サブロー肉汁（Ｓａｂｏ
ｕｒａｕｄ　ｂｒｏｔｈ）で３７°Ｃにて４８時間増殖
させ、そして塩水で希釈した鵞口癒カンジダの細胞８・
１０″個をラットに腟内感染させた。偽発情誘発の徴候
の現れに応じて、感染の日付けは外科的処置後＋２５乃
至＋３２日に変えた。試験薬剤を、感染の３日後から開
始して、１日２回、３週間連続して局部的に投与した。

各実験に対して偽薬処置した対照を用いた。感染させて
数日後、無菌の綿棒で腟塗抹を取ることによって結果を
評価した。綿棒をペトリ皿中のサブロー肉汁中に置き、
３７℃で４８時間培養した。動物が実験の終了時に負で
ある場合、即ち、鵞口涜カンジダの増殖が起こらぬ場合
、偽薬−処置した対照動物は常に正であるために、これ
は薬剤投与によるものとみなさなければならない。

第１表の第一コラムは、薬剤の最後の局部的投与後７日
間まで活性であることがわかった試験薬剤の最少局部的
濃度を示す。

ｂ）モルモットにおける小胞子菌症の局部的処置 成体の自モルモットをその背を刈り込んで用意し、５本
の長さ、３ｃｍの横にひつかいて切り傷をつけ、乱切し
た皮ふに大小胞子菌（菌株ＲＶ１４３１４）を感染させ
た。動物を個々に針金網のカゴに収容し、飼料及び水は
任意量与えた。試験薬剤を、感染の３日目から開始して
、１日１回、１４日間連続して局部的に投与した。各実
験に対して、偽薬処置した対照を用いた。

皮ふの顕微鏡検査並びに適当なバクテリア抗生物質及び
汚染菌・カビを除去する適当な薬剤からなるサブロー寒
天上で培養することにより、動物を感染後２１１日目評
価した。

第１・表の第二コラムには、病変が認められず、そして
培養増殖がない試験薬剤の局部的少量濃度（％）が含ま
れる。

第１表 経口処置 体重２３〜２７２のスイスマウスに、アンチミクロヒ゛
アル・エイジエンツ拳アンド・ケモセラピイ（Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、
）、■、５２７〜５３４　（１９８４）に記載された如
くして、明色コウジ菌ケムカビを感染させた。動物を摂
食によって溶媒（ポリエチレングリコール２００）或い
は２．５．１．２５及び０．６３ｍｇ／ｋｇ　ｏ、ｄ。

（経口投薬量）でポリエチレングリコール２００中の式
（Ｉ）の化合物により、感染の日から開始して５日間連
続して処置した。最初の処置は感染直後に行った。動物
を２８日間観察し、薬剤効力を平均生存時間（日）によ
って評価した。明色コウジ菌ケムカビで感染させ且つ対
照した溶媒−処置した動物は５．３３日の平均生存時間
をもっていた。本発明のある化合物及び米国特許第４．
２６７．１７９号に記載された一般的にイトラコナゾー
ル（１ｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）と称するシス−４−［
４−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル
）−２−（ＩＨ−１，２，４−１−リアゾル−１−イル
メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ
］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４
−ジヒドロ−２−（ｌ−メチルプロピル）−３Ｈ−１，
２，４−１リアゾル−３−オンに対する平均生存時間を
第■表から知ることができる。これらの値から、本発明
の化合物は従来公知の化合物よりもすぐれていることが
結論される。

第■表 本＝イトラコナゾール Ｄ０組成物実施例 次の調製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全身
的に投与するために適する投与単位形態における代表的
な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き［活性成分Ｊ（Ａ、１．）
は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸
付加塩に関する。

実施例１２：経口用ドロップ Ａ、１．５０　Ｍを２−ヒドロキシプロピオン酸０．５
１及びポリエチレングリコール１．５１に６０〜８０℃
で溶解した。３０〜４０°Ｃに冷却後、ポリエチレング
リコール３５１を加え、この混合物を十分に撹拌した。

次に精製水２．５１中のナトリウムサッカリン１７５０
７の溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．５１
及び容量５０！にするために十分な量のポリエチレング
リコールを加え、１ｍｊ２当たりＡ、１．ＩＯ＋＋＋ｇ
からなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を
適当な容器に充填した。

実施例１３：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９Ｉ？及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル１２を沸騰している精製水４１に溶
解した。この溶液３１中にまず２゜３−ジヒドロキシブ
タンジオイック酸１０２、その後、Ａ、１．２０２を溶
解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し
、これに１．２．３−プロパントリオール１２１及び７
０％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサッカ
リン４０２を水０．５１に溶解し、きいちごエツセンス
２ＩＩ１１及びグーズベリーエッセンス２１を加えた。

後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量
２０１にし、茶さじ一杯（５ｍｊり当たり活性成分２０
ｍｇからなる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当
な容器に充填した。

実施例１４：カプセル剤 Ａ、Ｉ　、２０７　、ラウリル硫酸ナトリウム６２、澱
粉５６１１ラクトース５６１１コロイド状二酸化ケイ素
０．８１及びステアリン酸マグネシウム１．２：ｊを共
にはげしく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２
０ａ＋ｇからなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプ
セルに充填した。

実施例１５：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、Ｉ　、１０１　、ラクトース５７０２及び澱粉２０
０、？の混合物を十分に混合し、その後、水約２００ｍ
ｊ２中のドデシル硫酸ナトリウム５２及びポリビニルピ
ロリドン［コリトン−Ｋ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ４９０■］
１０２の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいに
かけ、乾燥し、再びふるいにかけた。

次に微結晶性セルロース［アビセル（Ａｖｉｃｅｌ＠　
）］ｌ　Ｑ　０２及び水素添加した植物脂［ステロチッ
ク７、　（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ■）１１５Ｉを加えた。全
体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍ
ｇを含有する１０，０００個の錠剤を得た。

す 変性エタノール７５−中のメチルセルロース［メトセル
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）６０　ＨＧ■］１０２の溶液に、
ジクロロメタン１５０ｍｊｉ中のエチルセルロース［エ
トセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）２２　ｃｐｓ■］５２の溶液
を加えた。次にジクロロメタン７５纏！及び１．２．３
−プロパントリオール２　、５　ｒａｌ、を加えた。ポ
リエチレングリコールｌＯＩを溶融し、そしてジクロロ
メタン７５ｍＡに溶解した。後者の溶液を前者に加え、
次にオクタデカン酸マグネシウム２．５２、ポリビニル
ピロリドン５１及び濃色素懸濁液［オバスプレイ（（Ｏ
ｐａｓｐｒａｙ）Ｋ　−１−２１０９■］３０ｍ１を加
え、全体を均質化した。被覆装置中にてかくして得られ
た混合物で錠剤芯を被覆した。

実施例１６：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８２及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２２を注射用の沸騰水的０．
５１に溶解した。約５０℃に冷却後、撹拌しながら乳酸
４２、プロピレングリコール０．０５．？及びＡ、１．
４ｊを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な量の注
射用水を補足して容量１１にし、ｌ−当たりＡ、１．４
ｍｇの溶液を得た。この溶液を濾過によって減菌し、（
Ｕ、Ｓ、Ｐ。

ＸＷｐ、８１１）、無菌の容器に充填した。

実施例１７：坐薬 Ａ、１．３７をポリエチレングリコール４００２５ａ＋
１中の２．３−ジヒドロキシブタンジオイック酸３２の
溶液に溶解した。表面活性剤［スパン（ＳＰＡＮ＠）］
　　１２．？及び３００Ｉにするために十分な量のトリ
グリセリド［ワイテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）５５５
■］を共に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分
に混合した。かくして得られた混合物を３７〜３８℃の
温度で型に注ぎ、各々活性成分３０ａ＋ｇを含有する１
００個の坐薬を製造した。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、式 式中、ＱはＮまたはＣＨであり； Ｒは水素、Ｃ３〜、アルキルまたはアリール−０１〜、
アルキルであり；そして Ｒ１は水素、Ｃ１〜、アルキルまたはアリール−〇ｌ〜
、アルキルであり；ここに、アリールはハロ、Ｃ１〜、
アルキル、Ｃ２〜、アルキルオキシ及びトリフルオロメ
チルから各々独立に選ばれる３側までの置換基で随時置
換されていてもよいフェニルである、 を有する化合物、製薬学的に許容し得る酸付加塩または
その立体化学的異性体型。

２、Ｒ及びＲ１が独立して水素またはＣＩ〜、アルキル
である上記１に記載の化合物。

３、Ｒ１が水素であり、モしてＲがＣ８〜、アルキルで
ある上記２に記載の化合物。

４、ジオキソラン部分における置換基がシス立体配置を
有する上記３に記載の化合物。

５、Ｑが窒素である上記ｌに記載の化合物。

６、化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］　−２゜４−ジヒドロ−２−（ｌ−メ
チルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−
オンである上記１に記載の化合物。

７、化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］　−２−（１，２−ジメチルプロピル
）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−）リアゾル
−３−オンである上記ｌに記載の化合物。

８．１種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分とし
て上記ｌに記載の如き化合物の抗微生物的有効量を含ん
でなる抗微生物用組成物。

９、Ｒ１及びＲが独立して水素または０１〜．アルキル
である上記８に記載の組成物。

１０、Ｒ’が水素であり、そしてＲが０１〜．アルキル
である上記８に記載の組成物。

１１、ジオキソラン部分における置換基がシス立体配置
を有する上記ＩＯに記載の組成物。

１２、Ｑが窒素である上記８に記載の組成物。

１３、化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル１メトキシ］フェニル］−１−ピペラ
ジニル］フェニル］　−２゜４−ジヒドロ−２−（１−
メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−オンまたはシス−４−［４−［４−［４−［［２−（
２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２，
４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］　−２−（１，２−ジメチルプロピル
）−２，４−ジヒドｃ７−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾ
ル−３−オンである上記８に記載の組成物。

１４、上記ｌに記載の如き化合物の抗微生物的有効量を
菌・カビ及び／またはバクテリアに感染した定温動物に
全身的または局部的に投与することからなる該動物にお
ける菌・カビ及びバクテリアの発育を抑制及び／または
排除する方法。

１５、Ｒ及びＲ１が独立して水素またはＣＩ〜、アルキ
ルである上記１４に記載の方法。

１６、Ｒ’が水素であり、モしてＲが０１〜．アルキル
である上記１４に記載の方法。

１７、ジオキソラン部分における置換基がシス立体配置
を有する上記１６に記載の方法。

１ｇ、Ｑが窒素である上記１４に記載の方法。

１９、化合物がシス−４−［４−［４−［４−［［２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１，２
，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラ
ジニル］フェニル］　−２゜４−ジヒドロ−２−（ｌ−
メチルグロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３
−オンまたはシス−４−［４−［４−［４−［［２−（
２，４−ジフルオロフェニル）　−２−（ｌ　Ｈ−１，
２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１，３−ジオ
キソラン−４−イル］メトキシ１フェニル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］　−２−（１，２−ジメチルプロ
ピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２゜４−トリア
ゾル−３−オンである上記１４に記載の方法。

２０、　ａ）式 式中、Ｒ及びＲＩＩよ上記１に定義した通りである、 のフェノールを塩基の存在下において反応に不活性な溶
媒中で式 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 のジオキソラン誘導体で０−アルキル化し：ｂ）式 のケトンを酸の存在下において反応に不活性な溶媒中で
、水の除去に伴って式 のジオールでアセタール化し； Ｃ）式 のアゾールまたはその金属塩を反応に不活性な溶媒中で
式 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 の中間体でＮ−アルキル化し； ｄ）式 の中間体を反応に不活性な有極性溶媒中にてそれぞれ式 のベンゼンアミンで環形成させ： ｅ）式 のピペラジンを反応に不活性な溶媒中でそれぞれ式 式中、Ｗｌは反応性の離脱性基である、のベンゼンでＮ
−アルキル化し： ｆ）式 のベンゼンアミンまたは式 （Ｘ■） のヒドラジンカルボキシアミドを反応に不活性な溶媒中
でそれぞれ式 ％式％ 式中、Ｌｌ及びＬ８は双方離脱性基を表わす、の試薬で
環形成させ、かくして式 の化合物を生成させ；随時必要に応じて、式（Ｉ−ａ）
の化合物を反応に不活性な媒質中にて式 ％式％（） 式中、Ｒ″はＣ８〜、アルキルまたは（アリール）Ｃ，
〜。アルキルであり、 モしてＷは反応性の離脱性基である、 のアルキル化剤でＮ−アルキル化し、かくして式の化合
物を生成させ、そして更に必要に応じて、式（Ｉ）の化
合物を適当な製薬学的に許容し得る酸で処理して塩型に
変えるか；または逆に、塩をアルカリで遊離塩基に変え
；そして／またはその立体化学的異性体型を製造するこ
とからなる上記ｌに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法
。

特許出願人　ジャンセン・ファーマシューチカ・ナーム
ローゼ・フェンノートジャ ツブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、ＱはＮまたはＣＨであり； Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはアリール−Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルであり；そして Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはアリール
   −Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり；ここに、アリールは
   ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキ
   ルオキシ及びトリフルオロメチルから各々独立に選ばれ
   る３個までの置換基で随時置換されていてもよいフェニ
   ルである、 を有する化合物、製薬学的に許容し得る酸付加塩または
   その立体化学的異性体型。 ２、１種またはそれ以上の不活性担体及び活性成分とし
   て特許請求の範囲第１項記載の如き化合物の抗微生物的
   有効量を含んでなる抗微生物用組成物。 ３、特許請求の範囲第１項記載の如き化合物の抗微生物
   的有効量を菌・カビ及び／またはバクテリアに感染した
   定温動物に全身的または局部的に投与することからなる
   該動物における菌・カビ及びバクテリアの発育を抑制及
   び／または排除する方法。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ及びＲ＾１は特許請求の範囲第１項に定義した
   通りである、 のフェノールを塩基の存在下において反応に不活性な溶
   媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 のジオキソラン誘導体でＯ−アルキル化し；ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のケトンを酸の存在下において反応に不活性な溶媒中で
   、水の除去に伴って式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のジオールでアセタール化し； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のアゾールまたはその金属塩を反応に不活性な溶媒中で
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 の中間体でＮ−アルキル化し； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） または▲数式、化学式、表等があります▼（II） の中間体を反応に不活性な有極性溶媒中にてそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のベンゼンアミンで環形成させ； ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） のピペラジンを反応に不活性な溶媒中でそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 式中、Ｗ＾１は反応性の離脱性基である、 のベンゼンでＮ−アルキル化し； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） のベンゼンアミンまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） のヒドラジンカルボキシアミドを反応に不活性な溶媒中
   でそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII）または▲
   数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） 式中、Ｌ＾１及びＬ＾２は双方離脱性基を表わす、の試
   薬で環形成させ、かくして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を生成させ；随時必要に応じて、式（ I −ａ
   ）の化合物を反応に不活性な媒質中にて式 Ｒ＾２−Ｗ（ＸＸ） 式中、Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿６アルキルまたは（アリー
   ル）Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり、 そしてＷは反応性の離脱性基である、 のアルキル化剤でＮ−アルキル化し、かくして式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） の化合物を生成させ、そして更に必要に応じて、式（
   I ）の化合物を適当な製薬学的に許容し得る酸で処理し
   て塩型に変えるか；または逆に、塩をアルカリで遊離塩
   基に変え；そして／またはその立体化学的異性体型を製
   造することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式
   （ I ）の化合物の製造方法。