RU2056421C1 - 4/4/4/4/2-(2,4-дифторфенил)-2-(1н-азолилметил)-1,3-диоксолан-4-ил-(метокси)-(фенил)-1-пиперазинил/-фенил/-триазолоны или -имидазолоны, способ их получения, противогрибковый состав и способ борьбы с грибками у теплокровных животных - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве противогрибкового препарата. Сущность изобретения: соединение формулы I, указанной в тексте описания, (радикалы Q и Y имеют соответствующие значения). Противогрибковый состав, содержащий в качестве активного компонента эффективное количество соединения I. Способ борьбы с грибками с использованием в качестве противогрибкового средства соединения I в количестве 0,001 - 5 мг/кг массы тела. Способ получения соединений I. Реагент I: соединение формулы I. Реагент 2: амсилирующий агент в реакционо-инертном растворителе в присутствии основания. 3 с. и 5 з. п. ф-лы.

Description

Известен ряд гетероциклических производных (4-фенил-1-пиперазиниларилоксиметил-1,3-диоксолан-2-ил)метил-1Н- имидазолов и 1Н-1,2,4-триазолов. Эти соединения обладают противогрибковыми и антибактериальными свойствами.

Соединения по изобретению проявляют улучшенную противогрибковую активность, в частности, против вида Мicrosporum и против вида Candida.

Изобретение касается противогрибковых соединений, имеющих формулу I

(I) их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и стереохимически изомерных форм, где
Q обозначает СН или N;
Y представляет собой радикал формулы

N

или

N

R¹ обозначает циклоалкил С₅-С₇ или моно-, ди-, три-, тетра- или пентагалогеналкил С₁-С₄; и
R² обозначает алкил С₁-С₆, циклоалкил С₅-С₇ или моно-, ди-, три-, тетра- или пентагалогеналкил С₁-С₄.

В приведенных определениях выражение "галоген" является родовым для фтора, хлора, брома и иода; выражение "алкил С₁-С₆" обозначает неразветвленные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, бутил, пентил, гексил и тому подобное; выражение "циклоалкил С₅-С₇" обозначает циклопентил, циклогексил и циклогептил; а выражение "моно-, ди-, три-, тетра- или пентагалоалкил С₁-С₄" обозначает неразветвленные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, в которых один, два, три, четыре или пять атомов водорода замещены гало, таким как, например, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2,2,3,3-пентафтор-1- метилпропил и тому подобное.

Из формулы (1) очевидно, что соединения согласно изобретению имеют, по крайней мере, два асимметричных атома углерода в своих структурах, в частности атомы, размещенные в положении 2- и 4-ядра диоксолана. В зависимости от структуры R¹ и R², могут присутствовать другие асимметричные центры. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в различных стереохимически изомерных формах. Если иное не упомянуто или не указано, химическое обозначение соединений отмечает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и зеркальные изомеры основной молекулярной структуры. Абсолютная конфигурация каждого хирального центра может быть указана стереохимическими дескрипторами R и S, причем это обозначение R и S соответствует правилам, описанным в Риге Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Относительная конфигурация асимметричных центров в диастереомерных рацематах формулы (I) отмечена дескрипторами цис и транс согласно правилам, описанным в J. Org. Chem. 1970, 35(9), 2849-2867. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) очевидно предназначены для включения в объем изобретения.

Соединения формулы (I) имеют основные свойства и, следовательно, они могут быть преобразованы в формы их терапевтически активных солей присоединения кислоты в результате обработки соответствующими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и подобные кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, метандикарбоновая, этандикарбоновая, (Z)-2-этендикарбоновая, (Е)-2-этендикарбоновая, 2-этанолдикарбоновая, 2,3-диэтанолдикарбоновая, 2-окси-1,2,3-пропантри- карбоновая, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексан- сульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и тому подобные кислоты. Наоборот, форма в виде соли может быть преобразована в результате обработки щелочью в свободную основную форму.

Термин "фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты" также включает в себя сольваты, которые могут образовывать соединения формулы (I), и указанные сольваты предназначены для включения в объем изобретения. Примерами таких сольватов являются, к примеру, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Интересными являются соединения формулы (I), в которых Q обозначает N, и/или заместители на диоксолановом ядре имеют конфигурацию цис. Особо интересными соединениями являются такие соединения, в которых R¹ и R²обозначают моно-, ди-, три-, тетра- или пентафторалкил С₁-С₄, циклогексил или циклопентил или R² обозначает алкил С₁-С₄. Предпочтительными являются такие особо интересные соедине- ния, в которых R¹ и R² обозначают 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропил, циклопентил или R² обозначает пропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или бутил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются цис-2-циклопентил-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4- триазол- 1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил/метокси/фенил/-1-пиперазинил/фенил/-2,4- дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он; цис-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил/метокси/фенил/-1-пиперазинил/-фенил/-2,4-дигидро-2-(2,2,2- трифторэтил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он; цис-1-/4-/4-/4-//2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил/метокси/фенил/-1-пиперазинил/-фенил/-1,3-дигидро-3-(1- метилпропил)-2Н-имидазол-2-он, их фармацевтически приемлемые соли и стереохимических изомерные их формы.

С целью упрощения структурных изображений соединений формулы (I) и некоторых исходных материалов и интермедиатов, используемых при их получении, группа 2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-азол-1-илме-тил)-1,3-диоксолан-4-ила будет далее изображена знаком D:

(D)
Соединения формулы (I) могут быть получены О-алкилированием соответствующим образом замещенного фенола формулы (III) с алкилирующим реагентом формулы (II).

D

-W + HO

N

Y

(I)
В формуле (II) и в ряде нижеследующих интермедиатов, обозначает реакционноспособные отщепляющиеся группы, такие как, например, галогены, предпочтительно хлор, бром или йод, или группа сульфонилокси, такая как, например, метансульфонилокси, 2-нафталинсульфонилокси или 4-метилбензолсульфонилокси и тому подобное.

Реакция алкилирования соединений (II) и (III) может быть проведена при известных условиях осуществления реакций О-алкилирования. Указанная реакция О-алкилирования может быть обычным образом проведена в подходящем реакционноинертном растворителе в присутствии соответствующего основания. Подходящий реакционно-инертный растворитель представляет собой, например, ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол и тому подобное; галогенированный углеводород, например дихлорметан, трихлорметан и тому подобное; низший алканол, например метанол, этанол, 1-бутанол и тому подобное; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и тому подобное; простой эфир, например 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; диполярный апротический растворитель, например N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид, диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное, или смесь указанных растворителей. Кислота, которая высвобождается в ходе реакции, может быть нейтрализована соответствующим основанием, таким как, например, щелочь или карбонат щелочноземельного металла, карбонат водорода, гидроксид, алкоксид, гидрид или амид, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокись натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и тому подобное, или органическое основание, такое как, например, амин, например, N,N-диэтиленамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин и тому подобное. В некоторых случаях может быть целесообразным преобразовывать замещенный фенол (III) вначале в его металлическую соль, предпочтительно натриевую соль, например, с помощью реакции соединения (III) с металлическим основанием, таким как гидрид натрия, гидроксид натрия и тому подобное, и использовать указанную металлическую соль затем в реакции с (II).

Перемешивание и несколько повышенная температура могут повысить скорость реакции, в частности реакция может проводиться при температуре от примерно 50^оС до примерно 60^оС. В дополнение к этому, может быть целесообразным проводить указанное О-алкилирование при инертной атмосфере, такой как, например, в свободном от кислорода азоте или газообразном аргоне.

В качестве альтернативы, соединения формулы (I) могут быть получены согласно известной процедуре, в частности путем реакции ацетилирования кетона формулы (IV) с производным 2,3-диоксипропилэфира формулы (V) в присутствии такой кислоты, как, например, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, метансульфокислота и тому подобных кислот.

Указанная реакция ацетилирования может быть обычным образом проведена в реакционно-инертном растворителе, таком как ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, галогенированный углеводород, например трихлорметан; алканол, например этанол, пропанол, бутанол и тому подобное, или смесь таких растворителей. Предпочтительно, вода, которая высвобождается в ходе реакции, удаляется азеотропным дистиллированием. Подобным же образом соединения формулы (I) также могут быть получены путем трансацеталирования соединения (IV) с помощью ацетонового ацеталя соединения (V), или путем ацеталирования соединения (IV) с использованием производного 2,3-эпоксипро- пилэфира, соответствующего (V), в присутствии кислоты и реакционно-инертного растворителя, как описано выше.

Или же соединения формулы (I) также могут быть синтезированы путем N-алкилирования азола (VI) с интермедиатом формулы (VII).

+

Указанная реакция N-алкилирования может быть должным образом проведена в подходящем реакционно-инертном растворителе или в смеси таких растворителей в присутствии соответствующего основания. Подходящие реакционно-инертные растворители представляют собой, например, ароматический углеводород, такой как бензол, метилбензол, диметилбензол и тому подобное; низший алканол, такой как метанол, этанол, 1-бутанол и тому подобное; кетон, такой как 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и тому подобное; простой эфир, такой как 1,4-диоксан, 1,1'-оксибисетан, тетрагидрофуран и тому подобное; диполярный апротонный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и тому подобное; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, трихлорметан и тому подобное. Добавление соответствующего основания, такого как, например, щелочи или карбоната щелочноземельного металла, карбоната галогена, гидроксида, амида или гидрида, такого как гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната калия, гидрид натрия и тому подобное, или органическое основание, такое, как, например, N, N-диметил-4-пиридинамин, N,N-диэтилэтанамин или N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, может быть использовано для нейтрализации кислоты, которая высвобождается в ходе реакции. В некоторых случаях может быть целесообразным использовать избыток азола (VI) или превратить его в форму соли металла, в частности, его форму соли щелочного металла, следуя известным в данной области процессам, таким как, например, обработка азола (VI) гидроокисью щелочного металла, алкоксидом, амидом или гидридом.

Соединения формулы (I) могут также быть получены путем циклизации промежуточного соединения формулы (VIII) с соответствующим образом замещенным бензоламином формулы (IX) или же циклизацией бензоламина формулы (X) с реагентом формулы (ХI).

лизация (I)
Указанная реакция циклизации может быть осуществлена при перемешивании реагентов в присутствии соответствующего полярного растворителя, такого как, например, 2-пропанол, 2-пропанон и тому подобное, предпочтительно при повышенной температуре и более предпочтительно в присутствии щелочи или йодида щелочноземельного металла, такого как, например, иодистый калий. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть приготовлены путем N-алкилирования пиперазина формулы (XII) с бензолом формулы (XIII), или путем N-алкилирования пиперазина формулы (XV) с бензолом формулы (ХIV), следуя стандартным процедурам N-алкилирования. В формулах (XIII) и (XIV) W^I обозначает соответствующую выходящую реакционную группу, такую как, например, гало, такие как хлоро или бромо и, в частности фторо, или сульфонилоксигруппу, такую как трифторметансульфонилокси.

килирование (I)
Указанное N-алкилирование может быть осуществлено при перемешивании реагентов, предпочтительно при несколько повышенных температурах, в соответствующем органическом растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и тому подобное, в присутствии соответствующего основания, такого как, например, гидрида щелочного металла или карбоната и тому подобных оснований.

Соединения формулы (I), в которых Y обозначает радикал формулы (а), причем указанные соединения изображаются формулой (I,а), обычно могут быть получены путем циклизации промежуточного соединения формулы (XVI) с соответствующим реагентом формулы (XVII), и соединения, в которых Y обозначает радикал формулы (б), причем указанные соединения обозначают формулой (I,б), могут быть получены циклизацией промежуточного соединения формулы (XVI) с соответствующим реагентом формулы (XVIII).

H

R¹-

-L¹ ___→

-

NR²-

-L¹ ___→
В формулах (XVII) и (XVIII) и ниже L¹ и L² оба обозначают соответствующую покидающую группу, такую как, например, алкилокси С₁-С₆, арилокси, ди(алкил С₁-С₄)амино и тому подобные группы, а R¹ и R² имеют указанные значения. Указанная реакция циклизации обычно может проводиться в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, спирт, такой как бутанол и тому подобное; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1'-оксибис(2-метоксиэтан); тетрагидротиофен 1,1-диоксид и тому подобные растворители. Хотя реакция циклизации может быть проведена при комнатной температуре, желательны несколько повышенные температуры для повышения скорости реакции. Предпочтительно реакция проводится при температуре кипячения с обратным холодильником реакционной смеси.

Соединения формулы (I, a) могут в качестве альтернативы быть получены циклизацией промежуточного соединения формулы (XIX) c амидином формулы (ХХ) или его солью присоединения кислоты, и N-алкилированием полученного таким образом промежуточного соединения с реагентом формулы (ХХI).

D-CH₂-O

N

NH-

-NH-NH₂

(I,a)
Указанная циклизация может быть осуществлена смешиванием и нагревом реагентов, предпочтительно, в присутствии соответствующего реакционно-инертного органического растворителя, имеющего относительно высокую температуру кипения, такого как, например, 1,1'-оксибис-(2-метоксиэтан). Указанная реакция N-алкилирования легко может быть осуществлена следуя той же самой процедуре, которая приведена для получения соединения формулы (I) из (VI) и (VII). Однако может быть целесообразным превратить данное промежуточное соединение вначале в его форму соли металла, предпочтительно соль натрия, обычным образом, например, реакцией с металлическим основанием, таким как гидрид натрия, гидроокись натрия и тому подобные основания, и использовать указанную соль металла впоследствии в реакции с (ХХI). Добавление соли иодида, предпочтительно иодида щелочи, может быть целесообразным. Несколько повышенные температуры и перемешивание могут повысить скорость реакции.

Соединения формулы (I,б) могут быть в качестве альтернативы получены циклизацией промежуточного соединения формулы (ХХII) c реагентом формулы (ХХIII).

-CH₂-O

N

NH-C-L¹+(L²)

-NHR²__→(I,б)
Указанная реакция циклизации может быть осуществлена при перемешивании и нагреве реагентов в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, в присутствии соответствующей кислоты, такой как, например, муравьиная, уксусная, пропановая, бензойная и тому подобные кислоты.

Ряд промежуточных соединений и исходных материалов, использованных в указанных реакциях приготовления, представ- ляет собой известные соединения, другие могут быть получены согласно известным в области техники методологиям приготовления указанных или подобных соединений, в то время как другие являются новыми. Ряд таких методов приготовления будут описаны ниже более подробно. Промежуточные вещества формулы (III), (XVI) и (XIX) могут быть обычным образом получены следуя известным процедурам.

Исходные материалы формулы (II) могут быть произведены из 1-(2,4-дифторфенил)-2-галогенэтанона путем введения последнего в реакцию с азолом (VI) в реакционно-инертном растворителе, если он требуется в присутствии основания, и последовательного введения в реакцию полученного таким образом 1-(2,4-дифторфенил)-2-(азол-1-ил)этанон (IV) с 1,2,3-пропантриолом в подходящей ацеталирующей среде. Может быть, в частности, желательным разделить формы цис и транс на этой ранней стадии. Соответствующие способы, которые могут быть использованы, включают, например, селективную кристаллизацию, хроматографические виды разделения, такие как колоночная хроматография и тому подобные способы. Желательные алкилирующие реагенты формулы (II) могут быть легко получены путем преобразования остающейся гидроксильной группы в полученном таким образом промежуточном вещества в реакционноспособную выходящую группу согласно известным методикам. Указанные реакционно-способные производные формулы (II) могут быть в качестве альтернативы приготовлены согласно последовательности реакций. Промежуточные вещества формулы (VII) получают следуя процедурам, например ацеталлизацией диола формулы (V) с 1-(2,4-дифторфенил)-2-галогенэтан. Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены О-алкилированием промежуточного соединения формулы (III) с (хлорметил)оксираном и последующим гидролизом этого эпоксида. Ранее описанные промежуточные соединения и исходные материалы также могут быть превращены друг в друга, следуя известным в данном области процедурам трансформации функциональных групп.

Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений по изобретению могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанные промежуточные соединения могут быть получены в результате применения известных в данной области процедур. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографическая техника, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и тому подобные методы. Зеркальные изомеры могут быть получены из рацемических смесей путем превращения вначале указанных рацемических смесей с подходящими растворяющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереоизомерных солей или соединений, затем физического разделения указанных смесей диастереоизомерных солей или соединений с помощью, например, селективной кристаллизации или хроматографических технологий, например жидкостной хроматографии и тому подобных способов, и превращением указанных отделенных диастереоизомерных солей или соединений в соответствующие зеркальные изомеры. Зеркальные изомеры также могут быть отделены хроматографией рацемата после хиральной стационарной фазы.

Чистые стереохимические изомерные формы соединений формулы [1] также могут быть получены из чистых стереохимических форм соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов при условии, что происходящие реакции протекают стереоспецифически. Чистые и смешанные стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) считаются включенными в объем изобретения.

Соединения формулы (I), их соли присоединения биологически приемлемые кислоты и стереохимически изомерные формы демонстрируют противогрибковую активность. Эта активность соединений формулы (I) может быть продемонстрирована в опыте "Локальное и оральное лечение вагинального кандидоза у крыс"; в опыте "Локальное и оральное лечение микроспороза у морских свинок", "Локальное и оральное лечение кандидоза кожи у морских свинок" и "Локальное лечение глубокого (системического) кандидоза у морских свинок".

С точки зрения полезной противогрибковой активности соединения, являющиеся предметом изобретения, могут быть составлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. Для приготовления фармацевтических составов согласно изобретению эффективное противогрибковое количество специального соединения, возможно в форме соли присоединения кислоты, в качестве активного компонента, комбинируют в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, причем этот носитель допускает широкое разнообразие форм в зависимости от требуемого варианта введения. Эти фармацевтические составы предпочтительно представлены в форме единичной дозировки, пригодной для введения орально, ректально или парентеральной инъекцией. Например, при приготовлении составов в форме оральной дозировки может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или же твердые носители, такие как крахмалы, сахары, каолин, смазочные вещества, связующие, разрушающие агенты и тому подобное в случае с порошками, гранулами, капсулами и таблетками. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее целесообразные оральные формы единиц дозировки, в этом случае твердые фармацевтические носители, со всей очевидностью, и используются. Для парентеральных составов носитель обычно должен содержать стерильную воду, по крайней мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для содействия растворимости. Инъецируемые растворы, например, могут быть приготовлены, в них носитель содержит соляной раствор, раствор глюкозы или смесь соляного раствора и раствора глюкозы. Инъецируемые суспензии также могут быть приготовлены, в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В составах, пригодных для чрескожного введения, носитель может содержать средство улучшения проникновения и/или подходящий смачивающий агент, возможно скомбинированный с подходящими добавками любой природы в меньших пропорциях, причем эти добавки не вызывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут быть полезными при подготовке требуемых составов. Эти составы могут вводиться различными путями, например в виде чрескожных пятен, в виде нанесения на локальные точки, в виде мазей. Соли присоединения кислот (I), благодаря их повышенной растворимости в воде по отношению к соответствующей основной форме, совершенно очевидно более пригодны для получения водных составов. Особенно является целесообразным готовить фармацевтические составы в форме единичной дозировки для облегчения введения и равномерности дозировки. Форма единичной дозировки относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичной дозировки, причем каждая единица содержит заранее количество активного компонента, рассчитанного на получение желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единиц дозировки являются таблетки (включая таблетки с прорезями или с покрытием), капсулы, пилюли, порошковые пакетики, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, объемы величиной в чайную ложку, объемы величиной в столовую ложку и тому подобное, и их разделенные составные части.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и стереохимически изомерные формы представляют собой полезные агенты при борьбе с грибками. Например, указанные соединения оказались высокоактивными против широкого ряда грибков, таких как, например, Microsporum eanis, Pityrosporum ovale, etenomyces mentagropytes, Trichophytоn rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii и Saprolegnia specie. С точки зрения их потенциала, как общей так и локальной противогрибковой активности, соединения по изобретению представляют собой полезные инструменты для разрушения грибков или для ингибирования, или предупреждения роста, или развития грибков. В частности, они могут быть эффективно использованы при лечении теплокровных животных, страдающих от таких болезней, как, например, tinea corporis, tinea crusis, tinea manus, tinea pedis, кандидоз, отрубевидный лишай, онихомикоз, перионихия, паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, хромомикоз, мукоромикоз, споротрихоз, себорейная экзема и тому подобное. Ряд предлагаемых соединений особенно привлекателен из-за их улучшенного местного воздействия против видов Microsporum. Особыми примерами указанных теплокровных животных являются домашние животные, такие как, например, собаки, кошки и лошади, а также люди, зараженные Microsporum. Кроме того, предлагаемые соединения также проявляют улучшенную активность против инфекций Candida. Поэтому соединения оказываются особенно полезными в местном лечении вагинального кандидоза и кандидоза кожи и при общем лечении кандидоза кожи и в особенности глубокого (или системного) кандидоза. Специалисты, работающие в области лечения теплокровных животных, страдающих от болезней, вызванных грибками, легко могут определить эффективное количество из результатов испытаний, представленных здесь. В общем считается, что эффективное количество должно быть от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,05 до 20 мг/кг массы тела. Для местных применений считается, что эффективное количество будет находиться в пределах от 0,001 до 5% (по массе) и более предпочтительно от 0,1 до 2% (по массе).

Примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения.

Экспериментальная часть.

А. Приготовление промежуточных соединений
П р и м е р 1. а) К кипящему с обратным холодильником и перемешиваемому раствору из 457,6 мас.ч. 1Н-имидазола в 2400 мас.ч. трихлорметана добавляли по каплям раствор из 320 ч. 2-хлор-1-(2,4-дифторфенил)этанона в 1440 мас.ч. трихлорметана. После перемешивания в течение 1/2 при температуре кипения с обратным холодильником реакционную смесь выливали в воду. Органический слой смывали водой (2х), высушивали, отфильтровывали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола, что давало 244 мас.ч. (69%) 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-имидазол-1-ил)этанона; температура плавления 125^оС (промежуточное соединение 1).

б). Смесь из 100 мас.ч. 1,2,3-пропантриола, 70 мас.ч. промежуточного соединения (1), 450 ч. метансульфокислоты и 108 мас.ч. бензола перемешивали в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником с использованием водоотделителя. После охлаждения реакционную смесь добавляли по каплям к перемешиваемому раствору бикарбоната натрия. Продукт экстрагировали трихлорметаном и экстракт промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали, что давало 80 мас.ч. (100%) (цис+транс)-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-ими- дазол-1-илметил)-1,3-диоксолан- 4-метанол (промежуточное соединение 2).

в) К перемешиваемой смеси из 266,5 мас.ч. промежуточного соединения (2), 234 мас. ч. N,N-диэтилэтанамина, 8 мас.ч. N,N-диметил-4-пиридинамина и 1950 мас. ч. дихлорметана добавляли порциями 227 мас.ч. 2-нафталинсульфонилхлорида. Перемешивание продолжали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х). Комбинированные экстракты промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток дважды очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃-СН₃ОН 99:1; высокопроизводительный жидкостный хроматограф; силикагель, СН₂Сl₂-СН₃ОН 99:1). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывали и сушили, что давало 100 мас.ч. (22,8%) цис-[(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метил-2-нафталинсульфоната; температура плавления 125,0^оС (промежуточное соединение 3).

П р и м е р 2. Смесь из 44,6 мас.ч. 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона, 56,0 мач.ч. (2S)-1,2,3-пропантриол 1-(4-метилбензолсульфонат) (эфир), 296 мас.ч. метансульфокислоты и 200 мас.ч. дихлорметана перемешивали при температуре кипячения с обратным холодильником с использованием водоотделителя. После охлаждения реакционную смесь по каплям добавляли к смеси льда с водой, разбавленного карбоната калия и дихлорметана. Органический слой отделяли и водную фазу реэкстрагировали дихлорметаном. Соединенные слои дихлорметана сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток превращали в 4-метилбензолсульфонатную соль в 4-метил-2- пентаноне. Соль перекристаллизовывали из 4-метил-2-пентанона, что давало 20,5 мас. ч. (16,4%) (-)-(2S, цис)-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан- 4-метанол 4-метилбензолсульфоната (сложный эфир) 4-метилбензолсульфоната (соль) (1:1); температура плавления 182,5^оС; (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{Д}}$ =-13,78^о (с=1% в СН₃ОН) (промежуточное соединение 4).

П р и м е р 3. Смесь 40,0 мас.ч. 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)эта- нона, 56,0 мас.ч. (2R)-1,2,3-пропантриол 1-(4-метилбензолсульфоната) (сложный эфир), 370 мас.ч. метансульфокислоты и 133 мас.ч. дихлорметана перемешивали в течение 24 ч при температуре кипения с обратным холодильником и использованием водоотделителя. После охлаждения реакционную смесь добавляли по каплям к смеси карбоната калия, ледяной воды и дихлорметана. Органический слой отделяли, промывали водой, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃). Элюент желательной фракции выпаривали и остаток преобразовывали в 4-метилбензолсульфонатную соль в 4-метил-2-пентаноне. Соль рекристаллизовали из ацетонитрила, что дало 23,1 мас. ч. (20,6% ) (+)-(2R, цис)-2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксол-на- 4-метанол 4-метилбензиолсульфоната (сложный эфир) 4-метилбензолсульфоната (соль, 1:1); температура плавления 183,5^оС; (α) $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{20}}{\text{Д}}$ =+14,43^о (с=1% в СН₃ОН) (промежуточное соединение 5).

П р и м е р 4. а). 40 мас.ч. 2,2-(диметокси)этанамина алкилировали с разбавлением, используя 35 мас.ч. 3-пантанона в смеси 4 мас.ч. катализатора палладия на древесном угле (10%), 2 мас.ч. раствора тиофена в метаноле (4%) и 395 мас.ч. метанола. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали дистилляции (водоструйный насос; 76^оС), что дало 55,7 мас. ч. (83,6%) N-(2,2-диметоксиэтил)-1-этилпропанамина (промежуточное соединение 6).

б). Смесь из 36 мас. ч. фенил (4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фенил)-карба- мат моногидрохлорида, 19,2 мас.ч. промежуточного соединения (6), 4 мас.ч. N,N-диметил-4-пиридинамина, 14,6 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина и 412 мас.ч. 1,4-диоксана перемешивали в течение 3 ч при температуре кипячения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и все оставляли кристаллизоваться. Продукт отфильтровывали, промывали водой, сушили и перемешивали в 122 мас.ч. муравьиной кислоты в течение 3 ч при 70^оС. Все это выпаривали и остаток кипятили в 2-пропаноле и далее очищали колоночной хроматографией (силикагель; СH₂Сl₂-СН₃ОН 99:1). Элюент желательной фракции выпаривали и остаток измельчали в порошок в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывали и высушивали, что давало 29,3 мас.ч. (85,0% ) 1-(1-этилпропил)-1,3-дигидро-3-(4-(4-(4-ме-токсифенил)-1-пиперазинил)фенил- 2Н-имидазол-2-он; температура плавления 195,8^оС (промежуточное соединение 7).

П р и м е р 5. а). Смесь из 10 мас.ч. фенил (4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фе-нил)карбамат моногидрохлорид, 3 мас.ч. 2,2-диэтоксиэтанамина и 100 мас.ч. 1,4-диоксана перемешивали в течение 6 ч при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения осадок отфильтровывали, промывали 1,4-диоксаном и очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃-СН₃ОН 99: 1). Элюент желаемой фракции был подвергнут выпариванию и остаток кристаллизовали из 1,4-диоксана, что давало 3,9 мас.ч. N-(2,2-диметоксиэтил)-N'-(4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фе-нил)-мочеви ны; температура плавления 225^оС (промежуточное соединение 8).

б). Смесь из 70 мас.ч. промежуточного соединения (8), 84 мас.ч. хлористоводородной кислоты, 300 мас.ч. воды и 280 мас.ч. метанола перемешивали в течение 1/2 ч при 80^оС. После охлаждения реакционную смесь оставляли кристаллизоваться. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили, что давало 24,5 мас.ч. (37%) 1,3-дигидро-1-(4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фенил)-2Н-имидазол-2-он моногидрохлорид моногидрат; температура плавления 256,2^оС (промежуточное соединение 9).

в). К перемешиваемой смеси из 12 мас.ч. промежуточного соединения (9), 6,75 мас.ч. 1-бромпропана и 250 мас.ч. диметилсульфоксида добавляли 3 мас.ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%). После перемешивания в течение 2 ч при 60^оС и последующего охлаждения реакционную смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из 1-бутанола. Продукт отфильтровывали и сушили, что давало 7,2 мас. ч. (61% ) 1,3-дигидро-1-(4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)-фенил)-3-пропил- 2Н-имидазол-2-она; температура плавления 214,1^оС (промежуточное соединение 10). Подобным образом промежуточное соединение (9) превращали в 1,3-дигидро-1-(4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фенил)-3-(1-метилпропил)- 2Н-имидазол-2-он; температура плавления 184,0^оС (промежуточное соединение 11).

П р и м е р 6. а). К перемешиваемому раствору из 25,0 мас.ч. 2,2,2-трифторэтанола в 175 мас.ч. N,N-диэтилэтанамина добавляли порциями 62,2 мас.ч. 2-нафталинсульфонилхлорида и затем смесь из 1,5 мас.ч. N,N-диметил-4-пиридинамина и 25 мас.ч. этилацетата. После перемешивания всю ночь при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток перемешивали в воде. Твердое вещество отфильтровывали и растворяли в дихлорметане. Этот раствор высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток последовательно размельчали в порошок с петролейным эфиром и кристаллизовали из 2-пропанола. Продукт отфильтровывали и сушили, что давало 65,3 мас.ч. (89%) 2,2,2-трифторэтил-2-нафталинсульфоната; температура плавле- ния 72,7^оС (промежуточное соединение 12).

б). Смесь из 17,5 мас. ч. промежуточного соединения (9), 16,1 мас.ч. промежуточного соединения (12), 10,6 мас.ч. карботана натрия,
261 мас.ч. 1,3-диметил-2-имидазолидинона и 130,5 мас.ч. метилбензола перемешивали в течение 48 ч при температуре кипения с обратным холодильником с использованием водоотделителя. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой. После добавления некоторого количества петролейного эфира и 4,2 мас. ч. уксусной кислоты, продукт кристаллизовался. Его сушили и очищали колоночной хроматографией (силикагель; СН₂Сl₂/СН₃ОН 99,5:0,5). Элюент требуемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из 4-метил-2-пентанона. Продукт отфильтровывали и сушили, получая 9,0 мас.ч. (41,6%) 1,3-дигидро-1-(4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фенил)-3-(2,2,2- трифторэтил)-2Н-имидазол-2-она; температура плавле- ния 224,1^оС (промежуточное соединение 13).

П р и м е р 7. К перемешиваемому и охлаждаемому (ледяная ванна) количеству в 200 мл раствора трехбромистого бора в дихлорметане 1М добавляли по каплям раствор из 14,6 мас.ч. 1,3-дигидро-1-(4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)фенил)-3-метил-2Н- имидазол-2-она в 665 мас.ч. дихлорметана. Перемешивание продолжали 5 дней при комнатной температуре и затем реакционную смесь выливали в смесь из 200 мас.ч. воды, 158 мас.ч. метанола и 180 мас.ч. гидроокиси аммония. После перемешивания в течение 1 ч, осадок отфильтровывали, промывали дихлорметаном и водой и высушивали (первая фракция продукта). Органический слой фильтрата отделяли и выпаривали. Остаток размельчали в порошок в дихлорметане. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали (вторая фракция). Обе фракции объединяли и кристаллизовали из N,N-диметилформамида, получая 9,6 мас.ч. (68,5%) 1,3-дигидро-1-(4-(4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил)-фенил)-3-метил-2Н- имидазол-2-она; температура плавления 283,1^оС (промежуточное соединение 14).

Согласно той же процедуре также были получены промежуточные вещества, приведенные в табл. 1.

П р и м е р 8. Смесь из 52,8 мас.ч. 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанола, 117,8 мас. ч. 2-нафталинсульфонилхлорида, 294 мас.ч. пиридина и 2,0 мас.ч. N,N-диметил-4-пиридинамина перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и все оставляли кристаллизоваться. Продукт отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из 2-пропанола, что давало 98,2 мас.ч. (76,2%) 2,2,3,3-тетрафторпропил 2-нафталинсульфоната; температура плавления 89,6^оС (промежуточное соединение 27).

П р и м е р 9. а). К охлажденной (ледяная ванна) суспензии 41,7 мас.ч. 2-нафталинсульфонилхлорида в 174 мас. ч. метилбензола добавляли по каплям 20,0 мас. ч. 1,1,1-трифтор-2-пропанола. После перемешивания в течение 1 ч добавляли по каплям смесь из 9,6 мас.ч. дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) и некотором количестве метилбензола при охлаждении на льду. После этого все разбавляли по каплям водой. Органический слой отделяли, высушивали и выпаривали, что давало 53,2 мас.ч. (99,9%) (2,2,2-трифтор-1-метилэтил)-2-нафталинсульфоната (промежуточное соединение 28).

б). Смесь из 17,5 мас.ч. 2,4-дигидро-(4- (4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)-фенил)- 3Н-1,2,4-триазол- 3-она, 22,0 мас.ч. промежуточного соединения (28), 5,0 мас.ч. карбоната лития, 10,0 мас.ч. карбоната натрия, 261 мас.ч. 1,3-диметил-2-имидазолидона и 130,5 мас.ч. метилбензола перемешивали в течение 4 дней при температуре кипячения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью 1500 мас. воды. После добавления 218 мас.ч. 2,2'-оксибиспропана продукт выкристаллизовывали. Маточный раствор отфильтровывали и продукт растворяли в дихлорметане. Последний раствор фильтровали и фильтрат выпаривали, что давало первую фракцию продукта. Маточный раствор экстрагировали с помощью смеси 2,2'-оксибиспропана и метилбензола (1:1). Экстракт высушивали, фильтровали и выпаривали, что давало вторую фракцию продукта. Соединенные фракции очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток выкристаллизовывали из 4-метил-2-пентанона, что давало 6 мас.ч. (26,8%) 2,4-дигидро-4(4-(4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил)-фенил)-2-(2,2,2- трифтор-1-метилэтил)-3Н-1,2,4-триазол-3-она; температура плавления 198,7^оС (промежуточное соединение 29).

в). Смесь из 11,5 мас. ч. промежуточного соединения (29), 522 мас.ч. бромистоводородной кислоты концентрацией 48% и 3,0 мас.ч. сульфита натрия перемешивали всю ночь при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью 1000 мас.ч. воды и в последующем нейтрализовали аммиаком. Осадок отфильтровывали, высушивали и очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃-СН₃СООС₂Н₅-гексан-СН₃ОН 498,5:300: 200:1,5). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из 1-бутанола. Продукт отфильтровывали и высушивали, что давало 8,4 мас. ч. (74,5%) 2,4-дигидро-4-(4-(4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил) фенил)-2-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)- 3Н-1,2,4-триазол-3-она; температура плавления 230,4^оС (промежуточное соединение 30).

Подобным образом промежуточное соединение (27) превращали в 2,4-дигидро-4-(4-(4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил)фенил)-2-(2,2,3,3- тетрафторпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он; температура плавления 214,7^оС (промежуточное соединение 31).

Б. Получение конечных соединений.

П р и м е р 10. Смесь из 4,2 мас.ч. 2,4-дигидро-4-(4-(4-(4-оксифенил)-1-пипера- зинил)фенил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-3Н-1,2,4-триазол-3-она, 1,0 мас. ч. гидроокиси натрия и 135 мас.ч. N,N-диметилформамида перемешивали при 50^оС в атмосфере азота. После добавления воды и 1,6 мас.ч. уксусной кислоты осадок отфильтровывали и растворяли в трихлорметане. Органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃-СН₃ОН 98,5:1,5). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток кристаллизовали из 4-метил-2-пентанона, что давало 4,3 мас.ч. (62%) цис-4-(4-(4-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1, 2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил)метокси)-фенил)-1-пиперазинил)фенил)- 2,4-дигидро-2- (2,2,2-трифторэтил)-3Н-1,2,4-триазол-3-она; температура плавления 177,6^оС (соединение 2).

Подобным образом, используя эквивалентное количество 2-циклопентил-2,4-дигидро-4-(4-(4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил) фенил)-3Н- 1,2,4-триазол-3-она, также получали цис-2-циклопентил-4-(4-(4-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1- илметил)- 1,3-диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-1-пиперазинил)фенил)-2,4-дигидро- 3Н-1,2,4-триазол-3-он; 218,8^оС (соединение 1).

П р и м е р 11. Смесь из 5 мас.ч. цис-(4-(4-(4-((2-2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триа-зол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-1-пиперазинил)фенил)карбамата, 1,8 мас.ч. N-(2,2-диметоксиэтил)-2-бутанамина, 1 мас.ч. N, N-диметил-4-пиридинамина и 100 мас.ч. 1,4-диоксана перемешивали всю ночь при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают и остаток перемешивают в течение 2 ч в 120 мас.ч. муравьиной кислоты при 60^оС. После выпаривания остаток растворяли в дихлорметане и все нейтрализовали раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; СНСl₃-СН₃ОН 99:1). Элюент желаемой фракции выпаривали и остаток дважды кристаллизовали из 4-метил-2-пентанона, что давало 2,8 мас.ч. (55,5%) цис-1-(4-(4-(4-((2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3- диоксолан-4-ил)метокси)фенил)-1-пиперазинил)фенил)-1,3-дигидро-3-(1- метилпропил)-2Н-имидазол-2-она; температура плавления 159,0^оС (соединение 3).

Все соединения приведенные в табл. 2 были получены согласно процедуре, описанной в примере 10.

Фармакологические примеры.

Противогрибковая активность соединений формулы (I) ясно подтверждается данными, полученными в следующих экспериментах. Указанные данные представлены для иллюстрации полезных противогрибковых свойств всех соединений (I), а не для ограничения изобретения относительно широты подвергающихся воздействию микроорганизмов, и не в отношении объема формулы (I).

П р и м е р 12. а) Локальное и оральное лечение вагинального кандидоза у крыс.

Самки крыс Wistar с массой тела 100 г использовались для эксперимента. Они были подвергнуты операции удаления яичников и гистерэктомии и после трехнедельного периода выздоровления им вводили 100 мг эстрадиолундецилата в кунжутном масле подкожно раз в неделю в течение 3 последовательных недель. Вызванный в результате этого псевдо-эструс контролировали путем анализа под микроскопом вагинальных мазков. Пищу и воду им предоставляли вволю. Крыс инфицировали внутривагинально с помощью 8 · 10⁵ клеток Candida albicans, выращиваемых на питательном растворе Сабуро в течение 48 ч при 37^оС и с разбавлением соляным раствором. Дата инфицирования варьировалась от дня +25 до дня +32 после хирургического вмешательства, в зависимости от внешнего вида признаков псевдо-эструса. Исследуемые лекарства применяли локально в 0,2 мл полиэтиленгликоля РЕС 200 дважды в день или орально в РЕС 200 один раз в день в течение трех дней подряд, начиная с третьего дня после инфицирования. Для каждого эксперимента имелись контрольные экземпляры, обработанные плацебо. Результаты были оценены путем взятия вагинальных мазков стерильными тампонами через несколько дней после инфицирования. Тампоны помещали в питательный раствор Сабуро в чашки Петри и инкубировали в течение 48 ч при 37^оС. Когда животные имели отрицательную реакцию к концу эксперимента, то есть не происходил рост Candida albicans, это оказывалось благодаря применению лекарства, так как контрольные экземпляры, обработанные плацебо всегда имели положительную реакцию. В табл. 3 показана минимальная эффективная доза (МЭД) и минимальная эффективная локальная концентрация (МЭЛК) исследуемых лекарств, которые оказались активными до 7 дней после последнего местного применения лекарства.

б). Локальное и оральное лечение микроспороз у морских свинок.

Подготавливали взрослых морских свинок-альбиносов путем зажатия их спинок и инфицирования на скарифицированную кожу процарапыванием пяти поперечных надрезов длиной 3 см с использованием Microsporum canis (штамм RV 14314). Животные размещались поодиночке в проволочных сетчатых клетках, пищу и воду им предоставляли вволю. Исследуемые лекарства вводили локально один раз в день в течение 14 дней подряд, начиная с третьего дня после инфицирования. Оральное лечение начинали в день инфицирования и продолжали по разу в день 14 дней подряд. Для каждого эксперимента имелись контролируемые экземпляры, обрабатываемые плацебо. Животных оценивали 21 день спустя после инфицирования путем анализа под микроскопом кожи и культивированием на агаре Сабуро, содержащем подходящий бактериальный антибиотик и подходящий агент для удаления загрязняющих грибков.

В табл. 4 содержатся минимальная эффективная оральная доза (МЭД) и минимальная эффективная локальная концентрация (МЭЛК) исследуемых лекарств, при которых не было отмечено поражений и при которых культура не росла.

Примеры препаратов.

П р и м е р 13. Капли орально.

500 мас.ч. А.К. растворяли в 0,5 л 2-пропаноксикислоты и 1,5 л 2-пропаноксикислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^оС. После охлаждения до 30-40^оС добавляли 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивали. Затем добавляли раствор из 1750 мас.ч. натрий-сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляли 2,5 л вкусового вещества какао и полиэтиленгликоля, в количестве, достаточном до объема 50 л, получая раствор для орального капельного введения, содержащий 10 мг/мл А.К. Полученный раствор разливали в подходящие сосуды.

П р и м е р 14. Оральный раствор.

9 мас.ч. метил-4-оксибензоата и 1 мас.ч. пропил-4-оксибензоата растворяли в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяли вначале 10 мас.ч. 2,3-диоксибутандикислоты и после этого 20 мас.ч. А.К. Последний раствор был объединен с остающейся частью предшествующего раствора, 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбитола к нему добавляли. 40 мас. ч. натрийсахарина растворяли в 0,5 л воды и добавляли 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяли с предшествующим, воду добавляли в количестве, необходимом до объема в 20 л, получая раствор для орального введения, содержащий 5 мг активного компонента на чайную ложку (5 мл). Полученный раствор разливали в подходящие сосуды.

П р и м е р 15. Капсулы.

20 мас. ч. А.К. 6 мас.ч. натрийлаурилсульфата и 56 мас.ч. крахмала, 56 мас.ч. лактозы, 0,8 мас.ч. коллоидальной двуокиси кремния и 1,2 мас.ч. стеарата магния сильно перемешивали вместе. Полученную смесь затем разливали в 1000 подходящих отвержденных желатиновых капсул, каждая из которых заключает в себе 20 мг активного компонента.

П р и м е р 16. Таблетки с пленочным покрытием.

Приготовление сердцевины таблетки.

Смесь из 100 мас.ч. А.К. 570 мас.ч. лактозы и 200 мас.ч. крахмала хорошо смешивали и после этого увлажняли раствором из 5 мас.ч. натрийдодецилсульфата и 10 мас. ч. поливинилпирролидона (Kollidon-K 90

в примерно 200 мл воды. Влажную порошковую смесь просеивали, сушили и вновь просеивали. Затем добавляли 100 мас. ч. микрокристаллической целлюлозы (Avical

) и 15 мас.ч. гидрированного растительного масла (Sterotex

). Все это хорошо смешивали и прессовали в таблетки, получая 10.000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента.

Покрытие оболочкой.

К раствору из 10 мас.ч. метилцеллюлозы (Methocel 60 HG

) в 75 мл денатурированного этанола добавляли раствор из 5 мас.ч. этилцеллюлозы (Ethoul 22 cps

в 150 мл дихлорметана. Затем добавляли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Растворяли 10 мас.ч. полиэтиленгликоля в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляли к первому и затем добавляли 2,5 мас.ч. октадеканоата магния, 5 мас. ч. поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашивающей суспензии (Opaspray K-1-2109

) и все гомогенизировали. Сердцевины таблеток покрывали полученной таким образом смесью в аппарате для нанесения покрытия.

П р и м е р 17. Инъецируемый раствор.

1,8 мас.ч. метил-4-оксибензоата и 0,2 мас.ч. пропил 4-оксибензоата растворяли примерно в 0,5 л кипящей воды для инъецирования. После охлаждения до примерно 50^оС добавляли при перемешивании 4 мас.ч. молочной кислоты; 0,05 мас. ч. пропиленгликоля и 4 мас.ч. А.К. Раствор охлаждали до комнатной температуры и дополняли водой для инъецирования в количестве, достаточном для 1 л, что давало раствор, содержащий 4 мг/мл А.К. Раствор стерилизовали фильтрованием и разливали в стерильные сосуды.

П р и м е р 18. Суппозитории.

3 мас.ч. А.К. растворяли в растворе из 3 мас.ч. 2,3-диоксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Вместе расплавляли 12 мас.ч. поверхностно-активного вещества (SPAN

и триглицериды (Witepsol 555

в количестве, достаточном до 300 мас. ч. Последнюю смесь смешивали с предыдущим раствором. Полученная в результате смесь заливалась в формы при температуре 37-38^оС для получения суппозиториев, каждый из которых содержит 30 мг/мл А.К.

П р и м е р 19. Инъекцируемый раствор.

60 мас.ч. А.К. и 12 мас.ч. бензилового спирта хорошо смешивали и добавляли кунжутного масла в количестве, достаточном до 1 л, что давало раствор, содержащий 60 мг/мл А.К. Раствор стерилизовали и разливали в стерильные сосуды.

П р и м е р 20. 2%-ная паста.

75 мг стеарилового спирта, 20 мл цетилового спирта, 20 мг сорбитанмоностеарата и 10 мл изопропилмиристата вводят в сосуд с двухстенной рубашкой и нагревают до полного расплавления смеси. Эту смесь добавляют к отдельно приготовленной смеси из очищенной воды, 200 мг пропиленгликоля и 15 мг полисорбата 60, имеющего температуру от 70 до 75^оС, при использовании гомогенизатора для жидкостей. Полученной эмульсии дают охладиться ниже 25^оС при постоянном смешивании. Затем к этой эмульсии добавляют раствор из 20 мг А.К. формулы (I), 1 мг полисорбата 80 и 637 мг очищенной воды и раствор из 1 мг безводного сульфита натрия в очищенной воде, при постоянном смешивании. Пасту гомогенизируют и помещают в соответствующие тюбики.

Дополнительные испытания проводили аналогично указанным в описании, а именно:
Тест А: локальное и оральное лечение вагинального кандидоза у крыс (пример 12а);
Тест Б: локальное и оральное лечение микроспороза у морских свинок (пример 12б);
Тест В: локальное и оральное лечение кандидоза кожи у морских свинок, описанное Ван Кастемом в J. and Thienpont, D. in Sabonraudia 9,17-20,1971;
Тест Г: оральное систематическое лечение кандидоза у морских свинок, описанное Ван Кастемом и др. в Sabourandia, J. Med. Vet. Myc. 23, 189-198, 1985.

Результаты испытаний представлены в табл. 5 как минимальные эффективные дозы для приема орально (мин. Э.Д.) и минимальная концентрация для локального применения (мин. Э.К.).

Приведенные результаты доказывают, что соединения согласно изобретению, в основном, превосходят по своей активности in vivo известные соединения в различных тестах, в особенности, при приеме орально. Наиболее превосходную активность соединения по изобретению проявляют при систематическом лечении кандидоза у морских свинок.

Claims (8)

1. 4/4/4/4/2-(2,4-дифторфенил) -2-(1H-азолилметил)-1,3-диоксолан- 4-ил-(метокси-фенил)-1-пиперазинил/ -фенил/-триазолоны или имидазолоны общей формулы I

где Q - CH или N;
Y - радикал формулы

где R¹ - C₅ - C₇ - циклоаклил или моно- ди- три-, тетра- или C₁ - C₄-пентагалогеналкил;
R² - C₁ - C₆ алкил, C₅ - C₇ - циклоалкил или моно-, ди-, три-, тетра- или C₁ - C₄-пентагалогеналкил.

2. Соединения по п.1, в которых Q - N и заместители на ядре диоксолана имеют цис- конфигурацию.

3. Соединения по п.2, в который R¹ и R² - моно-, ди-, три-, тетра- или C₁ - C₄-пентафторалкил, циклогексил или циклопентил или R² - C₁ - C₄-алкил.

4. Соединения по п.3, в которых R¹ и R² - 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3-тетрафторпропилциклопентил или R₂ - пропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или бутил.

5. Соединения по п.1: цис-2-циклопентил-4-/4/4/-/4-[[2-(2,4-дифторфенил) -2-(1H- 1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил (-метоксифенил)-1-(пиперазинил)фенил] -2,4-дигидро-3H-1,2,4- триазол-3-ОН; цис-1-/4-/4-/4-[[2-(2,4-дифторфенил)-1- пиперазинилфенил] -2,4-дигидро-2-(2,2,2- трифторэтил)-3Н-1,2,4-триазол-3-ОН; цис-1-/4-/4-/4-[ [2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил) -1,3-дигидро-3-(1-метилпропил) -2Н-имидазол-2-ОН.

6. Противогрибковый состав, содеращий активный компонент и физиологически приемлемый наполнитель, отличающийся тем, что в качестве активного компонента он содержит эффективное количество соединения 1 по пп. 1 - 5.

7. Способ борьбы с грибками у теплокровных животных путем системного или местного введения противогрибкового средства для ингибирования действия или задержки роста и развития грибков или разрушения их, отличающийся тем, что в качестве противогрибкового средства используют соединение по пп.1 - 5 в количестве 0,001 - 5% мг/кг веса тела.

8. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что О-алкилируют фенол формулы

где Y имеет указанные значения,
алкилирующим реагентом формулы
Д - СН₂ - W,
где W - реакционноспособная отщепляемая группа, а Д имеет формулу

в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания.

Images